Vijoice 50 mg - Granules
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Vijoice 50 mg
Vijoice е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст на и над 2 години с тежки или животозастрашаващи прояви на PIK3CA-свързан спектър на свръхрастеж (PIK3CA-related overgrowth spectrum, PROS), при които се изисква системна терапия.
Лечението с Vijoice трябва да бъде започнато от лекар с опит в лечението на PROS. Дозировка
Възрастни
Препоръчителната доза при възрастни пациенти е 250 mg, приемана веднъж дневно. Лечението трябва да се преустанови при прогресия на заболяването, влошаване на симптомите, свързани с PROS, или при възникване на неприемливи прояви на токсичност, според оценката на лекуващия лекар.
Педиатрична популация (възраст 2 до < 18 години)
Препоръчителната начална доза при педиатрични пациенти е 50 mg, приемана веднъж дневно. Лечението трябва да се преустанови при прогресия на заболяването, влошаване на симптомите, свързани с PROS, или при възникване на неприемливи прояви на токсичност, според оценката на лекуващия лекар.
При педиатрични пациенти на възраст ≥ 6 години трябва да се обмисли повишаване на дозата до 125 mg веднъж дневно за оптимизиране на отговора (клиничен/радиологичен) след
24 седмици лечение с доза 50 mg веднъж дневно. Когато педиатричният пациент навърши
18 години, трябва да се има предвид постепенно повишаване на дозата до 250 mg.
Препоръчителното увеличаване на дозата, съгласно възрастовата група, е показано в Таблица 1.
Таблица 1 Препоръчителни дозови нива при педиатричната популация (възраст 2 до
< 18 години)
| Възраст на пациента (години) | Начална доза | Увеличаване на дозата |
| 2 до < 6 | 50 mg веднъж дневно | Не е приложимо |
| 6 до < 18 | 50 mg веднъж дневно | 125 mg веднъж дневно |
Лекарствената форма 50 mg гранули в саше трябва да се използва само за постигане на доза
50 mg. При възрастни пациенти лекарствената форма 50 mg гранули в саше може да се използва само при намаляване на дозата (вж. Таблица 2). Не трябва да се комбинират повече на брой сашета по 50 mg гранули, за да се постигне доза 125 mg, 200 mg или 250 mg.
Пропусната доза
Ако бъде пропусната доза, тя може да бъде приета непосредствено след хранене и в рамките на 9 часа след времето на обичайния прием. Ако са изминали повече от 9 часа, дозата за съответния ден не трябва да се приема. На следващия ден дозата трябва да се приеме в обичайното време.
Повръщане
Ако пациентът повърне след прием на доза, не трябва да приема допълнителна доза в същия ден, а да поднови обичайната схема на прилагане на следващия ден, в обичайното време.
Промени на дозата
За овладяване на тежки или непоносими нежелани лекарствени реакции (НЛР) може да е необходимо временно прекъсване, намаляване на дозата и/или преустановяване приема на Vijoice.
Препоръчителните намалявания на дозата на Vijoice, в случай на НЛР при възрастни и педиатрични пациенти, са посочени в Таблица 2.
Таблица 2 Препоръки за намаляване на дозата Vijoice при НЛР при възрастни и педиатрични пациенти
| Действие | Доза Vijoice преди намаляване на дозата | Понижена доза Vijoice |
| Възрастни пациенти | ||
| Първо намаляване на дозата | 250 mg веднъж дневно | 125 mg веднъж дневно |
| Второ намаляване надозата | 125 mg веднъж дневно | 50 mg веднъж дневно |
| Педиатрични пациенти | ||
| Намаляване на дозата | 125 mg веднъж дневно | 50 mg веднъж дневно |
| 50 mg веднъж дневно | Не е приложимо | |
Vijoice трябва да се преустанови при възрастни или педиатрични пациенти, които не могат да понасят добре доза 50 mg дневно.
В таблици 3 до 6 са обобщени препоръките за прекъсване на приема, намаляване на дозата или преустановяване на лечението с Vijoice за овладяване на определени НЛР. Клиничната преценка на лекуващия лекар, включително потвърждаване на лабораторните резултати при необходимост, трябва да е водеща в плана за терапевтично поведение при всеки пациент, което се определя въз основа на индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.
Хипергликемия
Консултация с медицински специалист с опит в лечението на хипергликемия трябва винаги да се има предвид и е препоръчителна при пациенти с преддиабет или такива с глюкоза на гладно (ГГ) > 250 mg/dl или 13,9 mmol/l, индекс на телесна маса (ИТМ) ≥ 30 или на възраст
≥ 75 години.
При пациентите с диабет трябва винаги да се провежда консултация с диабетолог или медицински специалист с опит в лечението на хипергликемия.
Таблица 3 Промяна на дозата и овладяване в случай на хипергликемия
| Стойности на ГГ1 | Препоръка при възрастни и педиатрични пациенти |
| Промяна на дозата и лечението трябва да става въз основа единствено на стойностите на ГГ (плазма/кръв). | |
| Степен 1 | Не е необходимо коригиране на дозата Vijoice.Започнете или интензифицирайте пероралното антидиабетно лечение2. |
| Степен 2 | Не е необходимо коригиране на дозата Vijoice.Започнете или интензифицирайте пероралното антидиабетно лечение2.Възрастни пациенти:21 дни на фона на подходящо перорално антидиабетно лечение2,3, намалете дозата Vijoice с 1 дозово ниво и следвайте съответните препоръки според стойността на ГГ.Педиатрични пациенти:21 дни на фона на подходящо перорално антидиабетно лечение2,3, прекъснете лечението с Vijoice до подобряване до степен ≤ 1, следкоето подновете Vijoice при доза 50 mg и следвайте съответните препоръки според стойността на ГГ. |
-
ГГН*-160 mg/dl или
-
ГГН-8,9 mmol/l
-
160-250 mg/dl или
-
8,9-13,9 mmol/l
-
Ако ГГ не спадне до ≤ 160 mg/dl или 8,9 mmol/l в рамките на
-
Ако ГГ не спадне до ≤ 160 mg/dl или 8,9 mmol/l в рамките на
| Степен 3 | Прекъснете лечението с Vijoice.Започнете или интензифицирайте пероралното антидиабетно лечение2 и обмислете приложение на допълнителни антидиабетни лекарствени продукти като инсулин3 за 1-2 дни, докато отзвучи хипергликемията, според клиничните показания.Прилагайте интравенозна хидратация и обмислете подходящо лечение (напр. интервенция по повод на електролитни нарушения / кетоацидоза / хиперосмоларни нарушения).Възрастни пациенти:5 дни на фона на подходящо антидиабетно лечение, възобновете приема на Vijoice на следващото по-ниско дозово ниво.Педиатрични пациенти:5 дни на фона на подходящо антидиабетно лечение, възобновете приема на Vijoice при доза 50 mg. |
| Степен 4 | Прекъснете приема на Vijoice.Започнете или интензифицирайте подходящо антидиабетно лечение2,3 (прилагайте интравенозна хидратация и обмислете подходящо лечение [напр. интервенция по повод на електролитни нарушения / кетоацидоза / хиперосмоларни нарушения]), проверете стойността на ГГ отново след 24 часа и според клиничните показания.преустановете окончателно лечението с Vijoice. |
| *ГГН: горна граница на нормата1 Нивата на глюкозата на гладно (ГГ) са в съответствие със степените на хипергликемия по CTCAE, версия 4.03 CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events).2 Трябва да се започне приложение на подходящи антидиабетни лекарствени продукти като метформин при пациенти ≥ 10 години или инхибитори на SGLT2, или инсулинови сенсибилизатори (като тиазолидиндиони или инхибитори на дипептидил пептидаза-4) при възрастни пациенти, а препоръките за дозиране и титриране на дозата, включени в съответната продуктова информация, трябва да се разгледат заедно с местните ръководства за лечение на диабет.3 Според препоръките в програмата за състрадателна употреба, инсулин може да се приложи за 1-2 дни до отзвучаване на хипергликемията. Това обаче може да не е необходимо в повечето случаи на хипергликемия, индуцирана от алпелизиб, предвид краткия полуживот на алпелизиб и очакванотонормализиране на нивата на глюкоза след прекъсването на приема на Vijoice. | |
-
250-500 mg/dl или
-
13,9-27,8 mmol/l
-
Ако ГГ спадне до ≤ 160 mg/dl или 8,9 mmol/l в рамките на 3 до
-
Ако ГГ не спадне до ≤ 160 mg/dl или 8,9 mmol/l в рамките на 3 до 5 дни на фона на подходящо антидиабетно лечение, се препоръчва консултация с лекар с опит в лечението на хипергликемия.
-
Ако ГГ не спадне до ≤ 160 mg/dl или 8,9 mmol/l в рамките на 21 дни след подходящо антидиабетно лечение2,3, преустановете окончателно лечението с Vijoice.
-
Ако ГГ спадне до ≤ 160 mg/dl или 8,9 mmol/l в рамките на 3 до
-
Ако ГГ не спадне до ≤ 160 mg/dl или 8,9 mmol/l в рамките на 3 до 5 дни на фона на подходящо антидиабетно лечение, се препоръчва консултация с лекар с опит в лечението на хипергликемия, за да определи дали лечението с Vijoice трябва да се поднови или да се преустанови окончателно.
-
Ако ГГ не спадне до ≤ 160 mg/dl или 8,9 mmol/l в рамките на 21 дни след подходящо антидиабетно лечение2,3, преустановете окончателно лечението с Vijoice.
-
Ако отново се появи хипергликемия със степен ≥ 3, обмислете окончателно преустановяване на Vijoice.
-
500 mg/dl или
-
27,8 mmol/l
-
Ако ГГ спадне до ≤ 500 mg/dl или ≤ 27,8 mmol/l, следвайте съответните препоръки при стойност на ГГ степен 3.
-
Ако се потвърди стойност на ГГ > 500 mg/dl или > 27,8 mmol/l,
Обрив
Може да се обмисли профилактично приложение на перорални антихистаминови средства при започване на лечението с Vijoice. Антихистаминовите средства се препоръчват също и за овладяване на симптоми на обрив.
Лечение с кортикостероиди за локално приложение трябва да бъде започнато при поява на първите признаци на обрив, а приложение на системни кортикостероиди трябва да се има предвид в случай на средно тежък до тежък обрив. В зависимост от степента на тежест на обрива, може да е необходимо прекъсване на приема, намаляване на дозата или преустановяване на лечението с Vijoice, както е описано в Таблица 4. Ако се определи, че диагнозата е тежка кожна нежелана реакция (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), Vijoice трябва да се преустанови окончателно (вж. точка 4.4).
Таблица 4 Промяна на дозата и овладяване в случай на обрив
| Степен1 | Препоръка при възрастни и педиатрични пациенти2 |
| Всички степени | Винаги трябва да се има предвид консултация с дерматолог. |
| Степен 1(< 10% от ТП* е с активна проява на кожна токсичност) | Не е необходимо коригиране на дозата Vijoice. Започнете лечение с локални кортикостероиди. Обмислете добавяне на перорални антихистаминови средства за овладяване на симптомите.Ако активният обрив не се подобрява в рамките на28 дни при подходящо лечение, добавете ниска доза системен кортикостероид. |
| Степен 2(10-30% от ТП е с активна проява на кожна токсичност) | Не е необходимо коригиране на дозата Vijoice. Започнете или интензифицирайте лечението с локални кортикостероиди и перорални антихистаминови средства.Обмислете лечение със системни кортикостероиди с ниска доза.Ако обривът се подобри до степен ≤ 1 в рамките на10 дни, системният кортикостероид може да бъде преустановен. |
| Степен 3 (напр. тежък обрив, който не се повлиява от медикаментозно лечение)(> 30% от ТП е с активна проява на кожна токсичност) | Прекъснете приема на Vijoice и започнете или интензифицирайте лечението с локални/системни кортикостероиди и перорални антихистаминови средства.Възрастни пациенти:Педиатрични пациенти: |
-
След подобряване на обрива до степен ≤ 1, възобновете приема на Vijoice на следващото по-ниско дозово ниво.
-
След подобряване на обрива до степен ≤ 1, или възобновете приема на Vijoice при доза 50 mg, докато продължавате лечение с перорални антихистаминови средства, или преустановете окончателно Vijoice.
-
Преустановете окончателно Vijoice, ако:
-
Обривът се появи по време на лечение с антихистаминови средства и дозата им не може да се повиши.
-
Обривът се появи отново в степен ≥ 3.
-
| Степен 4 (напр. тежки кожни нарушения с були, мехури или ексфолиация)(всякакъв % от ТП, свързан със суперинфекция на голяма област, за която е показано интравенозно антибиотично лечение;животозастрашаващи последици) | Преустановете окончателно лечението с Vijoice. |
| *ТП: телесна повърхност1 Степенуването е съгласно CTCAE, версия 5.0.2 Прилагане на антихистаминови средства преди появата на обрив може да намали честотата и тежестта на обрива. | |
Диария или колит
При педиатрични пациенти трябва да се има предвид консултация с лекар с опит в лечението на стомашно-чревни заболявания.
Таблица 5 Промяна на дозата и овладяване в случай на диария или колит
| Степен1 | Препоръка при възрастни и педиатрични пациенти |
| Степен 1 | Не е необходимо коригиране на дозата Vijoice. Започнете подходящо медикаментозно лечение и наблюдавайте според клиничните показания. |
| Степен 2 | Прекъснете приема на Vijoice, докато настъпи подобрение до степен ≤ 1,след което възобновете приема на Vijoice на същото дозово ниво. Започнете или интензифицирайте подходящо медикаментозно лечение и проследявайте според клиничните показания.Възрастни пациенти2:Педиатрични пациенти2:Vijoice при доза 50 mg. |
| Степен 3 | Прекъснете приема на Vijoice, докато настъпи подобрение до степен ≤ 1. Започнете или интензифицирайте подходящо медикаментозно лечение и наблюдавайте според клиничните показания.Възрастни пациенти2,3:Педиатрични пациенти2,3:преустановяване на Vijoice. |
| Степен 4 | Преустановете окончателно лечението с Vijoice3. |
| 1 Степенуването е съгласно CTCAE, версия 5.0.2 При колит степен 2 и 3 обмислете допълнително лечение като например кортикостероиди.3 При диария степен 3 и 4 пациентите трябва да се лекуват съгласно местните стандарти за лечение, включително проследяване на електролитите, прилагане на антиеметици и антидиарийни лекарствени продукти, и/или обемно заместване с течности и добавяне на електролити, според клиничните показания. | |
-
При повторна поява степен ≥ 2 прекъснете приема на Vijoice, докато настъпи подобрение до степен ≤ 1, след което възобновете приема на Vijoice на следващото по-ниско дозово ниво.
-
При повторна поява степен ≥ 2 прекъснете приема на Vijoice, докато настъпи подобрение до степен ≤ 1, след което възобновете приема на
-
След подобряване до степен ≤ 1 възобновете приема на Vijoice на следващото по-ниско дозово ниво.
-
След подобряване до степен ≤ 1, или възобновете приема на Vijoice при доза 50 mg, или окончателно преустановете Vijoice.
-
При повторна поява степен ≥ 3 обмислете окончателно
Други прояви на токсичност
Таблица 6 Промяна на дозата и овладяване на други прояви на токсичност (с изключение на хипергликемия, обрив и диария или колит)
| Степен1 | Препоръка при възрастни и педиатрични пациенти |
| Степен 1 или 2 | Не е необходимо коригиране на дозата Vijoice. Започнете подходящомедикаментозно лечение и проследявайте според клиничните показания2,3,4,5. |
| Степен 3 | Прекъснете приема на Vijoice до подобряване до степен ≤ 1.Възрастни пациенти2,3:Педиатрични пациенти4,5: |
| Степен 4 | Преустановете окончателно лечението с Vijoice. |
| 1 Степенуването е съгласно CTCAE, версия 5.0.2 При повишаване на общия билирубин до степен 2 при възрастни пациенти прекъснете приема на Vijoice до възстановяване до степен ≤ 1. Ако подобрението настъпи в рамките на ≤ 14 дни, възобновете приема на същото дозово ниво. Ако подобрението настъпи след > 14 дни, възобновете приема на Vijoice на следващото по-ниско дозово ниво.3 В случай на панкреатит степен 2 и 3 при възрастни пациенти прекъснете приема на Vijoice до подобряване до степен ≤ 1 и го възобновете на следващото по-ниско дозово ниво. Разрешено е само едно намаляване на дозата. При повторна проява на токсичност преустановете окончателно лечението с Vijoice.4 В случай на повишаване на общия билирубин до степен 2 при педиатрични пациенти прекъснете приема на Vijoice до подобряване до степен ≤ 1. Ако подобрението настъпи в рамките на ≤ 14 дни, възобновете приема на същото дозово ниво. Ако подобрението настъпи след > 14 дни, възобновете приема на Vijoice при доза 50 mg (при пациенти, получаващи дози 125 mg или 50 mg).5 В случай на панкреатит степен 2 и 3 при педиатрични пациенти прекъснете приема на Vijoice доподобряване до степен ≤ 1 и възобновете приема на Vijoice при доза 50 mg. При повторна проява на токсичност окончателно преустановете Vijoice. | |
-
След подобряване до степен ≤ 1, възобновете приема на Vijoice на следващото по-ниско дозово ниво.
-
След подобряване до степен ≤ 1, или възобновете приема на Vijoice при доза 50 mg, или окончателно преустановете Vijoice.
-
Ако НЛР се повтори в степен ≥ 3, обмислете окончателно преустановяване на Vijoice.
-
Обмислете консултация с квалифициран лекар, специалист в областта на съответната НЛР.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст на и над 65 години (вж.
точка 5.2). Необходимо е повишено внимание при тази популация, тъй като липсват клинични данни.
Чернодробно увреждане
Според проучване по отношение на чернодробно увреждане при възрастни пациенти с нормална или с нарушена чернодробна функция, при пациенти с лека, умерено тежка или тежка степен на чернодробно увреждане (съответно клас А, В или С по Child-Pugh) не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Според популационен фармакокинетичен (ФК) анализ при възрастни онкологични пациенти, както и възрастни и педиатрични пациенти с PROS, не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека (eGFR 60 до < 90 ml/min/1,73 m2) / (CLcr 60 до < 90 ml/min) или умерено тежка (eGFR 30 до < 60 ml/min/1,73 m2) степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). При пациенти с тежка степен (eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m2) на бъбречно увреждане е необходимо повишено внимание поради липсата на опит с алпелизиб при тази популация.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Vijoice при деца на възраст < 2 години не са установени (вж. точка 5.1). Липсват данни.
Начин на приложение
Vijoice е предназначен за перорално приложение. Трябва да се приема непосредствено след хранене, приблизително по едно и също време всеки ден (вж. точка 5.2).
Гранулите може или да се изсипят директно върху езика, или да се смесят с вода, мляко, ябълков сок, кисело мляко или ябълково пюре (пасирани ябълки) (вж. точка 6.6).
Всяко саше е само за еднократна употреба. Частично количество от гранулите от сашето не трябва да се използва за приготвяне на доза.
Сашето не трябва да се използва, ако целостта му е нарушена.
При пациенти, които не могат да преглъщат, Vijoice може да се приложи чрез сонда за хранене. Гранулите трябва да се приложат чрез силиконова или полиуретанова назогастрална сонда с диаметър 8-12 Fr, или чрез силиконова гастрална сонда с диаметър 12-24 Fr (вж. точка 6.6).
Vijoice гранули в саше и Vijoice филмирани таблетки не трябва да се комбинират, за да се постигне предписана доза 125 mg или 250 mg. За достигане на тези по-високи дози на пациентите трябва да се прилагат филмирани таблетки. Моля, направете справка с кратката характеристика на продукта Vijoice филмирани таблетки.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Свръхчувствителност (включително анафилактична реакция)
Сериозни реакции на свръхчувствителност (включително анафилактична реакция, анафилактичен шок и ангиоедем), проявяващи се със симптоми, включващи, но не ограничени до задух, зачервяване, обрив, повишена температура или тахикардия, са наблюдавани при пациенти, лекувани с Vijoice (вж. точка 4.8). Лечението с Vijoice трябва да бъде окончателно преустановено, без да се възобновява при пациенти със сериозни реакции на свръхчувствителност. Незабавно трябва да се започне подходящо лечение.
Тежки кожни нежелани реакции (SCAR)
Тежки кожни нежелани реакции (SCAR), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS), еритема мултиформе (EM), токсична епидермална некролиза (TEN) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), са възниквали при възрастни пациенти, лекувани с алпелизиб във връзка с онкологични заболявания, и е възможно да възникнат при пациенти, лекувани с Vijoice.
Не трябва да се започва лечение при пациенти с анамнеза за SCAR.
Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на SCAR (напр. продром като повишена температура, грипоподобни симптоми, лигавични лезии или прогресиращ кожен обрив). При възникване на признаци или симптоми на SCAR приемът на Vijoice трябва да бъде прекъснат до установяване на причините за възникване на реакцията. Препоръчва се консултация с дерматолог.
При потвърждаване на SCAR, лечението с Vijoice трябва да бъде преустановено окончателно. Приемът на Vijoice не трябва да бъде възобновяван при пациенти, които са имали SCAR. Ако не е потвърдено наличието на SCAR, може да са необходими промени на дозата Vijoice, локални или системни кортикостероиди, или лечение с перорални антихистаминови средства, както е описано в Таблица 4 (вж. точка 4.2).
Хипергликемия
Случаи на тежка хипергликемия, в някои случаи свързана с хипергликемичен хиперосмоларен некетонен синдром (hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS), са наблюдавани при пациенти, лекувани с Vijoice (вж. точка 4.8). Има случаи на кетоацидоза с летален изход при пациенти, лекувани с алпелизиб във връзка с онкологични заболявания.
Установено е, че наличието на диабет или преддиабетно състояние на изходно ниво, ИТМ ≥ 30 на изходно ниво и възраст ≥ 75 години на изходно ниво са рискови фактори за хипергликемия при пациенти, лекувани с алпелизиб във връзка с онкологични заболявания.
Тъй като хипергликемията може да се развие бързо след започване на лечението, се препоръчва самонаблюдение през първите 4 седмици, особено през първите 2 седмици на лечението, според клиничните показания. В Таблица 7 е посочен конкретен график за проследяване на ГГ.
На всички пациенти трябва да бъдат дадени указания за промени в начина на живот, които могат да намалят хипергликемията (напр. спазване на определени ограничения в диетата и физическа активност).
Таблица 7 График за проследяване на ГГ
| Препоръчителен график за проследяване на нивата на ГГ* и на HbA1c при всички пациенти на лечение с Vijoice | Препоръчителен график за проследяване на нивата на ГГ и на HbA1c при пациенти с диабет, преддиабет, ИТМ ≥ 30 или на възраст ≥ 75 години налечение Vijoice | |
| При скрининга, преди започване на лечение сVijoice | Измерване на ГГ, HbA1c и оптимизиране на нивото на глюкоза в кръвта на пациента (вж. Таблица 3). | |
| След започване на лечение с Vijoice | Проследяване/самонаблюдение на ГГ поне веднъж седмично през първите 2 седмици, след това поне веднъж на всеки4 седмици и както е клинично показано, съгласно указанията на медицинския специалист1. | Проследяване/самонаблюдение на ГГ по-често в продължение на поне две седмици. След това се продължава с проследяването на ГГ колкото често е необходимо, за да се овладее хипергликемията, споредпрепоръките на медицинския специалист1. |
| HbA1c трябва да се проследява на всеки 3 месеца, както е клинично показано. | ||
| Ако се развие хипергликемия след започване на лечение с Vijoice | Редовно проследяване на ГГ, съгласно местните стандарти за лечение и поне докато ГГ спадне до нормални нива. | |
| По време на лечението с антидиабетни средства, проследяването на ГГ трябва да продължи най-малко веднъж седмично в продължение на 8 седмици, след което веднъж на всеки 2 седмици, като проследяването на ГГ трябва да се извършва съгласно указанията налекар с опит в лечението на хипергликемия. | ||
| *ГГ: глюкоза на гладно1 Всяко проследяване на глюкозата трябва да се извършва по преценка на лекаря, според клиничните показания. | ||
Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на хипергликемия (напр. прекомерна жажда, по-често от обикновено уриниране или по-голям обем на урината от обикновено, повишен апетит със загуба на тегло).
Безопасността на Vijoice при пациенти с диабет тип 1 и неконтролиран диабет тип 2 не е установена. При пациенти с анамнеза за захарен диабет може да е необходимо интензифициране на антидиабетното лечение и те трябва да бъдат проследявани стриктно.
В зависимост от тежестта на хипергликемията може да е необходимо прекъсване на приема на Vijoice, намаляване на дозата или преустановяване на лечението, както е описано в Таблица 3 (вж. точка 4.2).
Пневмонит
Пневмонит, включително сериозни случаи на пневмонит/остра интерстициална белодробна болест, са наблюдавани при възрастни пациенти, лекувани с алпелизиб във връзка с онкологични заболявания и е възможно да се развият при пациенти, лекувани с Vijoice.
Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават незабавно за всякакви нови или влошени респираторни симптоми. При пациенти с нови или влошени респираторни симптоми, или със съмнение, че са развили пневмонит, лечението с Vijoice трябва незабавно да се прекъсне и пациентът да бъде оценен за пневмонит. Диагноза неинфекциозен пневмонит трябва да се има предвид при пациенти с неспецифични респираторни признаци и симптоми, като хипоксия, кашлица, задух или интерстициални инфилтрати, установени чрез рентгенологично изследване, и при които чрез съответни изследвания са изключени инфекции, неоплазми и други причини. Лечението с Vijoice трябва окончателно да се преустанови при всички пациенти с потвърден пневмонит.
Диария или колит
Тежка диария и свързаните с нея клинични последици като дехидратация и остра бъбречна недостатъчност, и колит са наблюдавани при възрастни пациенти по време на лечение с алпелизиб във връзка с онкологични заболявания и е възможно да възникнат при пациенти, лекувани с Vijoice.
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за диария и други симптоми на колит като коремна болка и слуз или кръв в изпражненията. Въз основа на тежестта на диарията или колита може да се наложи прекъсване на приема на Vijoice, понижаване на дозата или преустановяване на лечението, както е описано в Таблица 5 (вж. точка 4.2).
Пациентите трябва да бъдат съветвани да започнат лечение против диария, да повишат пероралния прием на течности и да уведомят своя лекар, ако възникне диария или други симптоми на колит, докато приемат Vijoice. При пациентите с колит може да се налага допълнително лечение като кортикостероиди, действащи локално в червата, и/или системни кортикостероиди.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с алпелизиб и най-малко 1 седмица след спиране на лечението с алпелизиб. Тъй като понастоящем не е известно дали алпелизиб може да намали ефективността на системно действащите хормонални контрацептиви, жените, използващи хормонални контрацептиви, трябва да използват също и бариерен метод (вж. точка 4.6).
Пациенти от мъжки пол със сексуални партньорки, които са бременни, възможно е да са бременни или биха могли да забременеят, трябва да използват презерватив при сексуален контакт по време на лечението с алпелизиб и най-малко 1 седмица след спиране на лечението с алпелизиб (вж. точка 4.6).
Педиатрична популация
Дългосрочните ефекти на Vijoice върху растежа и развитието при педиатрични пациенти на възраст 2 до < 18 години с PROS не са известни.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на саше, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Лекарствени продукти, които могат да повишат плазмените концентрации на алпелизиб
Инхибитори на протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein,
BCRP)
Алпелизиб е субстрат на BCRP in vitro. BCRP участва в хепатобилиарния експорт и секрецията в червата на алпелизиб, поради което инхибирането на BCRP в черния дроб и червата при елиминирането може да доведе до повишение на системната експозиция на алпелизиб. Поради това се препоръчва повишено внимание и проследяване за прояви на токсичност по време на съпътстващо лечение с инхибитори на BCRP (напр. циклоспорин).
Лекарствени продукти, които могат да намалят плазмените концентрации на алпелизиб
Средства, понижаващи киселинността
Съпътстващото приложение на Н2 рецепторния антагонист ранитидин в комбинация с приложена перорално единична доза 300 mg алпелизиб, препоръчителна при онкологични заболявания, леко намалява бионаличността на алпелизиб и понижава общата експозиция на алпелизиб. При прием на ранитидин в присъствието на бедна на мазнини, нискокалорична (БМНК) храна AUCinf се понижава средно с 21%, а Cmax с 36%. При прием на ранитидин в отсъствието на храна ефектът е по-изразен, като понижението на AUCinf е с 30%, а на Cmax с 51% в сравнение с прием на гладно без едновременно приложение на ранитидин. При популационен ФК анализ не се наблюдава значим ефект върху фармакокинетиката на алпелизиб при едновременното приложение на средства, понижаващи киселинността, в т.ч. инхибитори на протонната помпа, Н2 рецепторни антагонисти и антиацидни средства. Поради това алпелизиб може да се прилага едновременно със средства, понижаващи киселинността, при условие че алпелизиб се приеме непосредствено след хранене (вж. точка 4.2).
Индуктори на CYP3A4
Приложение веднъж дневно на 600 mg рифампицин (силен индуктор на CYP3A4) за 7 дни, последвано от едновременно приложение с единична перорална доза 300 mg алпелизиб на ден 8, понижава Cmax на алпелизиб с 38% и AUC с 57% при здрави възрастни (N=25).
Едновременното приложение на 600 mg рифампицин веднъж дневно за 15 дни с алпелизиб 300 mg веднъж дневно, който се започва от ден 8 до ден 15, понижава Cmax на алпелизиб в стационарно състояние с 59% и AUC със 74%.
Едновременното приложение със силен индуктор на CYP3A4 понижава AUC на алпелизиб, което може да намали ефикасността на алпелизиб. Едновременното приложение на алпелизиб със силни индуктори на CYP3A4 (напр. апалутамид, карбамазепин, ензалутамид, митотан, фенитоин, рифампицин, жълт кантарион [Hypericum perforatum]) трябва да се избягва и трябва да се обмисли избор на алтернативен лекарствен продукт за съпътстващо приложение, който няма или има минимален потенциал за индуциране на CYP3A4.
Лекарствени продукти, чиито плазмени концентрации могат да бъдат повлияни от алпелизиб
Субстрати на CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6
Не е необходимо коригиране на дозата при едновременно приложение на алпелизиб със субстрати на CYP3A4 (напр. еверолимус, мидазолам), субстрати на CYP2C8 (напр. репаглинид), субстрати на CYP2C9 (напр. варфарин) или субстрати на CYP2C19 (напр. омепразол). За субстрата на CYP2B6 (напр. бупропион) не се наблюдават съответните промени в експозицията, когато се прилага едновременно с алпелизиб, но резултатите трябва да се разглеждат с повишено внимание поради ограничените данни (вж. точка 5.2).
В проучване за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“, при едновременно приложение на алпелизиб и еверолимус, чувствителен субстрат на CYP3A4, е потвърдено, че няма клинично значими ФК взаимодействия (понижение на AUC с 11,2%) между алпелизиб и субстрати на CYP3A4. Не е наблюдавана промяна в експозицията на еверолимус при приложение на алпелизиб при дози в диапазона от 250 до 300 mg.
При здрави участници едновременното приложение на субстрат на CYP2C9 (S-варфарин) с алпелизиб повишава експозицията на S-варфарин средно с 34% и 19% съответно за AUCinf и Cmax, в сравнение със самостоятелното приложение на S-варфарин, което показва, че алпелизиб е слаб инхибитор на CYP2C9.
Вещества, които са субстрати на транспортери
In vitro оценките показват, че алпелизиб (и/или неговият метаболит BZG791) притежава потенциал да инхибира действието на лекарствените транспортери OAT3 и чревните BCRP и P-gp. Алпелизиб трябва да се прилага с повишено внимание в комбинация с чувствителни субстрати на тези транспортери, с тесен терапевтичен индекс, тъй като алпелизиб може да повиши системната експозиция на тези субстрати.
Хормонални контрацептиви
Не са провеждани клинични проучвания за оценка на потенциала за взаимодействие от типа
„лекарство-лекарство“ между алпелизиб и хормонални контрацептиви. Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни здрави доброволци и онкологични пациенти (вж. точка 5.2).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за период от най-малко 1 седмица след спиране на лечението. Тъй като понастоящем не е известно дали алпелизиб може да намали ефективността на системно действащите хормонални контрацептиви, жените, използващи хормонални контрацептиви, трябва да използват също и бариерен метод.
Пациентите от мъжки пол със сексуални партньорки, които са бременни, възможно е да са бременни или биха могли да забременеят, трябва да използват презерватив при сексуален контакт по време на лечението с Vijoice и най-малко 1 седмица след спиране на лечението.
Бременност
Липсват данни от употребата на алпелизиб при бременни жени. Въпреки това механизмът на действие на алпелизиб предполага риск от вродени малформации. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Vijoice не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената налага лечение с алпелизиб.
Преди започване на лечение с Vijoice трябва да се потвърди липсата на бременност при жени с детероден потенциал.
Кърмене
Не е известно дали алпелизиб се екскретира в кърмата.
Поради възможните сериозни нежелани реакции при кърмачето, се препоръчва жените да не кърмят през периода на лечение и най-малко 1 седмица след последната доза Vijoice.
Фертилитет
Няма клинични данни за ефектите на алпелизиб върху фертилитета. Въз основа на данните от проучванията за токсичност и фертилитет при многократно прилагане при животни, алпелизиб може да увреди фертилитета при пациенти от мъжки и женски пол с репродуктивен потенциал (вж. точка 5.3).
Vijoice повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При възрастни пациенти, лекувани с алпелизиб във връзка с онкологични заболявания, са наблюдавани умора и замъглено зрение, които могат да се появят и при пациенти, лекувани с Vijoice. Пациентите трябва да бъдат съветвани да са с повишено внимание при шофиране и работа с машини, ако по време на лечението почувстват умора или имат замъглено зрение.
Обобщение на профила на безопасност
При възрастни пациенти, включени в ретроспективните проучвания на медицински данни на пациенти, най-честите НЛР (от всички степени) са хипергликемия (27,8%), диария (27,8%), главоболие (22,2%), стоматит (16,7%), алопеция (16,7%), дерматит (16,7%), сухота на кожата (16,7%) и гадене (11,1%). НЛР степен 3-4 са понижени фосфати в кръвта (11,1%), дехидратация (5,6%), повишен креатинин в кръвта (5,6%) и повишена глюкоза (5,6%). Сериозни НЛР (от всички степени) са дехидратация (5,6%) и хипергликемия (5,6%). НЛР алопеция (от всички степени) води до намаляване на дозата (5,6%). НЛР, които водят до прекъсване на приема (от всички степени), са повръщане (5,6%), гадене (5,6%), сухота на лигавиците (5,6%) и главоболие (5,6%).
При педиатрични пациенти, включени в ретроспективните проучвания на медицински данни на пациенти, най-честите НЛР (от всички степени) са стоматит (23,1%) и диария (12,8%). НЛР степен 3-4 не са съобщавани. Сериозни НЛР (от всички степени) са повръщане (2,6%) и дехидратация (2,6%). НЛР, които водят до прекъсване на приема (от всички степени), са повръщане (2,6%) и дехидратация (2,6%).
Най-честите НЛР при педиатрични пациенти, включени в интервенционалното клинично проучване фаза II (от всички степени) са коремна болка (33,7%), главоболие (30,3%), диария (28,1%) и повръщане (24,7%). НЛР степен 3-4 са повишена липаза (3,4%), намален апетит (1,1%) и диария (1,1%). Сериозни НЛР (от всички степени) са диария (1,1%), главоболие (1,1%) и обрив (1,1%). Прекъсване на приема поради НЛР се наблюдава при 9,0% от пациентите; най-честите НЛР, при които се налага прекъсване на приема, са повръщане (2,2%), обрив (2,2%) и диария (2,2%). НЛР, които водят до окончателно преустановяване (от всички степени), са алопеция (2,2%) и намален апетит (1,1%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Списъкът на нежеланите реакции се основава на данни от ретроспективни проучвания на медицински данни на пациенти, при 18 възрастни и 39 педиатрични пациенти, които са лекувани с алпелизиб в програма за състрадателна употреба с начална доза 250 mg при възрастни пациенти и 50 mg при педиатрични пациенти. Медианата на продължителност на експозицията е 42 месеца (диапазон: 3,4 до 74,8 месеца). Списъкът на нежелани реакции се основава също на данни от интервенционално клинично проучване фаза II при 89 педиатрични пациенти (включително 82 пациенти на възраст 6 до < 18 години и 7 пациенти на възраст
2 до < 6 години), които са лекувани с алпелизиб с начална доза 50 mg, с медиана на продължителността на експозиция приблизително 30 месеца. Във всеки системо-органен клас НЛР са подредени по честота, като първи са най-честите реакции. Във всяка група по честота НЛР са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Освен това съответната категория по честота на всяка нежелана реакция се основава на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 8 НЛР, наблюдавани при пациенти, които получават Vijoice
| Нежелана лекарствена реакция | Сборни данни от ретроспективния период за EPIK-P1 и EPIK-P3* | EPIK-P21 | Най-високата категория на | |
| Възрастни пациентиN = 18 | Педиатрични пациентиN = 39 | Педиатрични пациентиN = 89 | честота при възрастни и педиатрични пациенти | |
| Всички степениn (%) | Всички степениn (%) | Всички степениn (%) | ||
| Нарушения на имунната система | ||||
| Свръхчувствителност# | - | - | - | Чести |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||||
| Хипергликемия2 | 5 (27,8) | 3 (7,7) | 6 (6,7) | Много чести |
| Намален апетит | 1 (5,6) | 0 | 10 (11,2) | Много чести |
| Дехидратация | 1 (5,6) | 1 (2,6) | - | Чести |
| Нарушения на нервната система | ||||
| Главоболие | 4 (22,2) | 0 | 27 (30,3) | Много чести |
| Стомашно-чревни нарушения | ||||
| Диария | 5 (27,8) | 5 (12,8) | 25 (28,1) | Много чести |
| Повръщане | 1 (5,6) | 1 (2,6) | 22 (24,7) | Много чести |
| Стоматит | 3 (16,7) | 9 (23,1) | 17 (19,1) | Много чести |
| Гадене | 2 (11,1) | 1 (2,6) | 15 (16,9) | Много чести |
| Коремна болка | 1 (5,6) | 0 | 30 (33,7) | Много чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||||
| Обрив3 | - | - | 10 (11,2) | Много чести |
| Дерматит4 | 3 (16,7) | 1 (2,6) | 12 (13,5) | Много чести |
| Суха кожа | 3 (16,7) | 2 (5,1) | 3 (3,4) | Много чести |
| Алопеция | 3 (16,7) | 0 | 11 (12,4) | Много чести |
| Акне5 | 1 (5,6) | 0 | 4 (4,5) | Чести |
| Пруритус | 0 | 1 (2,6) | 2 (2,2) | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||||
| Сухота на лигавиците6 | 1 (5,6) | 1 (2,6) | 2 (2,2) | Чести |
| Изследвания7 | ||||
| Понижени фосфати в кръвта | 11 (61,1) | 27 (69,2) | 2 (2,2) | Много чести |
| Понижен калций в кръвта8,9 | 12 (66,7) | 25 (64,1) | 17 (19,1) | Много чести |
| Повишен креатинин в кръвта | 2 (11,1) | 19 (48,7) | 22 (24,7) | Много чести |
| Повишен гликиран хемоглобин9 | 12 (66,7) | 11 (28,2) | 5 (5,6) | Много чести |
| Повишена глюкоза | 4 (22,3) | 8 (20,5) | 27 (30,3) | Много чести |
| Повишена липаза10 | - | - | 22 (24,7) | Много чести |
| Степенуването е съгласно CTCAE, версия 4.03.1 Данните от EPIK-P2 се отнасят до периода на лечение с алпелизиб, който включва педиатрични пациенти, които са получили поне една доза алпелизиб, включително пациенти, които са преминали от плацебо към алпелизиб след 16-седмичния плацебо-контролиран период.2 Хипергликемия: включва хипергликемия, повишен гликиран хемоглобин и повишена глюкоза в кръвта.3 Обрив: включва обрив, еритемен обрив, макулозен обрив, макулопапулозен обрив и папулозен обрив. Обрив се съобщава при 13,8% от възрастните пациенти, лекувани с непрепоръчителната доза алпелизиб 125 mg в EPIK-P2.4 Дерматит: включва дерматит, лекарствен обрив и екзема.5 Акне: включва акне и акнеформен дерматит.6 Сухота на лигавиците: включва сухота на устата и вулвовагинална сухота.7 Честотите на лабораторните термини отразяват процента пациенти, които са имали най-лошите лабораторни стойности след изходното ниво.8 За този показател са използвани коригирани стойности на калций.9 Няма данни за степен по CTCAE.10 Повишена липаза се съобщава при 23,8% от възрастните пациенти, лекувани с непрепоръчителната доза алпелизиб125 mg в EPIK-P2.* Четиридесет пациенти в EPIK-P3 продължават лечение с алпелизиб в периода на проспективно наблюдение.Допълнителни данни за безопасност от 3-годишния анализ на периода на проспективно наблюдение в EPIK-P3, с допълнителна медиана на продължителност на експозицията 39,1 месеца (диапазон: 17-42 месеца) не показват допълнителни НЛР или клинично значими лабораторни отклонения.# Нежелани лекарствени реакции, съобщавани извън наблюдаваната популацията за безопасност в EPIK-P1/EPIK-P2/EPIK-P3. Категорията по честота е определена от проучването EPIK-P2, съгласно Ръководството за съставяне на КХП от 2009 г., точка 4.8, Нежелани реакции от спонтанни съобщения. | ||||
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Стомашно-чревни нежелани реакции
При пациентите, включени в ретроспективните проучвания на медицински данни на пациенти, които са имали поне едно събитие с диария (10/57), медианата на времето до появата на диария от каквато и да е степен е 61,3 седмици (диапазон: 3,3 до 123,1 седмици) и 12,4 седмици (диапазон: 2,4 до 133,4 седмици) съответно при възрастни и педиатрични пациенти. Диария степен 2 (максималната степен) се съобщава при 2,6% от педиатричните пациенти.
Антидиарийни лекарствени продукти за овладяване на симптомите са използвани при 11,1% от възрастните пациенти (вж. точка 4.2).
При педиатричните пациенти, включени в интервенционалното клинично проучване фаза II, които са имали поне едно събитие с диария (25/89), медианата на времето до появата на диария от каквато и да е степен е 14,1 седмици (диапазон: 0,1 до 71,1 седмици). Диария степен 2 и степен 3 се съобщава съответно при 3,4% и 1,1% пациенти. Максималната степен е степен 3.
Антидиарийни лекарствени продукти за овладяване на симптомите са използвани при 13,5% от педиатричните пациенти (вж. точка 4.2).
Алопеция
При възрастните пациенти, включени в ретроспективните проучвания на медицински данни на пациенти, които са имали поне едно събитие на алопеция (3/18), медианата на времето до появата на алопеция от каквато и да е степен е 31,6 седмици (диапазон: 13,0 до 34,0 седмици). При възрастни пациенти, включени в интервенционалното клинично проучване фаза II, лекувани с непрепоръчителната доза алпелизиб 125 mg, се съобщава за алопеция при 36,3% от пациентите.
При педиатричните пациенти, включени в интервенционалното клинично проучване фаза II, които са имали поне едно събитие на алопеция (11/89), медианата на времето до появата на алопеция от каквато и да е степен е 40,4 седмици (диапазон: 3,6 до 110,6 седмици).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Нежеланите реакции, свързани с предозиране при лечение на онкологични заболявания, съответстват на профила на безопасност на алпелизиб и включват хипергликемия, гадене, астения и обрив.
Лечение
Прилагането на общи симптоматични и поддържащи мерки трябва да започне при всички случаи на предозиране, в които е необходимо. Няма известен антидот на Vijoice.
Фармакологични свойства - Vijoice 50 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, инхибитори на фосфатидилинозитол-3-киназата (PI3K), ATC код: L01EM03
Механизъм на действие
Алпелизиб е α-специфичен инхибитор на фосфатидилинозитол-3-киназата (PI3Kα) от клас I. Мутации с придобиване на функция (gain-of-function) в гена, кодиращ каталитичната α-субединица на PI3K (PIK3CA), предизвикват активиране на PI3Kα и AKT сигнализацията, клетъчна трансформация и образуване на тумори при in vitro и in vivo модели.
Установено е, че соматични активиращи мутации в PIK3CA, водещи до генетичен мозаицизъм, индуцират спектър на свръхрастеж и малформации, включващи широка група клинично разпознаваеми нарушения, известни като PROS.
Клинична ефикасност и безопасност
EPIK-P1
Vijoice е оценен в ретроспективно проучване на медицински данни на пациенти при
57 пациенти на възраст на и над 2 години с PROS, които са получавали Vijoice като част от програма за състрадателна употреба. Подходящите пациенти са с клинични прояви на PROS, които са оценени от лекуващия лекар като тежки или животозастрашаващи и изискващи лечение, и имат документирано доказателство за мутация на PIK3CA гена.
EPIK-P1 включва 18 възрастни пациенти, при които препоръчителната доза Vijoice е 250 mg. Проучването включва също 39 педиатрични пациенти (на възраст 2 до < 18 години), от които 35 приемат препоръчителната начална доза Vijoice 50 mg. При двадесет и пет процента (25,6%) от педиатричните пациенти се налага поне едно повишение на дозата Vijoice по време на проучването.
При включване в проучването медианата на възрастта на пациентите е 14 години (диапазон: 2
до 50 години). 19,3% от пациентите са на възраст 2 до < 6 години, 21,1% са на възраст 6 до
< 12 години, 28,1% са на възраст 12 до < 18 години, а 31,6% са на възраст ≥ 18 години; 57,9% са от женски пол. От включените пациенти 93,0% са с вроден свръхрастеж, а при 7,0% началото на свръхрастеж се проявява в ранно детство. Пациентите имат разнородни прояви на PROS, включително вроден липоматозен свръхрастеж, съдови малформации, епидермални невуси и сколиоза/скелетни/гръбначни аномалии – синдром на Клоувс (CLOVES; 73,7%), мегаленцефалия-капилярна малформация и полимикрогирия (MCAP; 14,0%), синдром на Klippel-Trenaunay (KTS; 8,8%), инфилтрираща липоматоза на лицето (FIL; 5,3%), мегаленцефалия-капилярна малформация (MCM; 1,8%) и други (3.5%). Седем процента (7,0%) от пациентите имат съпътстващи прояви на CLOVES и MCAP.
Медианата на продължителност на експозиция на Vijoice е 18,1 месеца (диапазон: 3,4 до
49,9 месеца) при всички пациенти, 19,2 месеца (диапазон: 8 до 49,9 месеца) при възрастни пациенти и 18 месеца (диапазон: 3,4 до 41,8 месеца) при педиатрични пациенти. Седемдесет и девет процента (78,9%) от всички пациенти, 83,3% от възрастните пациенти и 76,9% от педиатричните пациенти получават Vijoice в продължение на повече от 12 месеца.
Основната крайна точка за ефикасност в проучването е процентът пациенти с радиологичен отговор на седмица 24, определен чрез независим централен радиологичен преглед (independent central radiology review, ICRR), дефиниран като достигане на ≥ 20% намаление спрямо изходното ниво на сумата на измеримия обем на таргетни лезии (1 до 3 лезии), при условие нито една отделна таргетна лезия да няма увеличение ≥ 20% спрямо изходното ниво и при липса на прогресия на нетаргетни лезии, както и без нови лезии.
Допълнителните крайни точки за ефикасност включват продължителност на отговора (duration of response, DOR), дефинирана като времето от първия документиран отговор до датата на първата документирана прогресия на заболяването или смърт поради всякаква причина.
Резултатите за ефикасност при възрастни, педиатрични и общо за всички пациенти са представени в Таблица 9. Първичният анализ е извършен на подгрупа от популацията за ефикасност (N=37), включваща 32 пациенти без липсващи данни за отговор на седмица 24 (пълен анализ на случая).
Таблица 9 Обобщение на резултатите за ефикасност в EPIK-P1
| Параметри за ефикасност | Възрастни пациенти | Педиатрични пациенти | Всички пациенти |
| Първичен анализ1, 2 | |||
| Пациенти с отговор на седмица 24, % (n/N) | 55,6 (5/9) | 30,4 (7/23) | 37,5 (12/32) |
| 95% CI | 21,2; 86,3 | 13,2; 52,9 | 21,1; 56,3 |
| Продължителност на отговора (DOR) | |||
| Медиана в месеци (диапазон) | NR (2,8+; 29,7+) | NR (0,03+; 42,9+) | NR (0,03+; 42,9+) |
| % ≥ 6 месеца | 40 | 71 | 58 |
| % ≥ 12 месеца | 20 | 71 | 50 |
| NR: Не е достигната+: цензурирано наблюдение1 На изходно ниво 81% от пациентите имат 1 таргетна лезия, 16% имат 2 таргетни лезии, а 3% имат 3 таргетни лезии.2 Както е определено от ICRR. | |||
При двама педиатрични пациенти се е наложила хирургична операция, поради прогресия на клиничното заболяване (не е потвърдено радиологично) след седмица 24. Нито един от пациентите не е развил нова лезия, докато получава Vijoice по време на проучването. В края на проучването 91,2% от всички пациенти (88,9% от възрастните пациенти и 92,3% от педиатричните пациенти) все още получават Vijoice.
EPIK-P3
EPIK-P3 е многоцентрово, открито, интервенционално проучване фаза II (предшествано от ретроспективен, неинтервенционален период) при възрастни и педиатрични пациенти с тежки или животозастрашаващи усложнения на PROS, които са лекувани с Vijoice в рамките на програма за състрадателна употреба, участвали са в EPIK-P1 и продължават да приемат лечение с алпелизиб след края на EPIK-P1. Това е проучване, предимно свързано с безопасността, което включва някои резултати за ефикасност като вторични крайни точки.
Медианата на продължителността на експозиция на Vijoice е 6,7 години (диапазон: 0,4 до 9,5). Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Vijoice в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на PROS съгласно Плана за педиатрично изследване (Paediatric Investigation Plan, PIP) P/0412/2022, за разрешеното показание (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Разрешаване под условие
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Фармакокинетиката на алпелизиб филмирани таблетки е проучвана при пациенти на възраст на и над 2 години с PROS, при схема с перорален прием на доза в диапазона от 50 mg до 250 mg дневно след хранене.
Абсорбция
След перорален прием на алпелизиб с храна, медианата на времето до достигане на пикова плазмена концентрация (Tmax) е 3,0 часа. Храната влияе на абсорбцията на алпелизиб при високи дози, като Vijoice трябва да се приема веднага след хранене, приблизително по едно и също време всеки ден (вж. точки 4.2 и 6.6).
Относителна бионаличност
За разтрошена филмирана таблетка, приложена като перорална суспензия във вода, не е доказана биоеквивалентност с интактна филмирана таблетка. В сравнително проучване за относителна биоеквивалентност, обаче, при доза 300 mg, препоръчителна при онкологични заболявания, суспензията на разтрошени таблетки показва сходна експозиция спрямо тази на интактни таблетки (съотношение на Cmax 1,00; съотношение на AUC 0,96), което показва, че няма клинично значими разлики в експозицията.
Алпелизиб 50 mg гранули са биоеквивалентни на алпелизиб 50 mg филмирани таблетки след хранене с БМНК храна, което показва, че няма клинично значима разлика в скоростта и степента на абсорбция на алпелизиб между двете лекарствени форми, когато се приемат с храна.
Ефект на храната
Абсорбцията на алпелизиб се влияе от храна при високи дози. При здрави възрастни доброволци, след перорално приложение на единична доза 300 mg алпелизиб, препоръчителна при онкологични заболявания, в сравнение с прием на гладно, приемът с богата на мазнини, висококалорична (БМВК) храна повишава AUCinf със 73% и Cmax с 84%, а БМНК храна повишава AUCinf със 77% и Cmax със 145%. Възможната причина за ефекта на храната е повишената разтворимост в стомашно-чревния тракт от жлъчката, секретирана в отговор на приема на храна, независимо от съдържанието на мазнини или калории в храната.
Не се наблюдава клинично значим ефект на храната върху фармакокинетиката на алпелизиб след единична перорална доза 50 mg алпелизиб под формата на гранули, приета с БМНК храна, в сравнение с прием на гладно.
Разпределение
Алпелизиб се свързва в умерена степен с протеините, с 10,8% свободна фракция, независимо от концентрацията. Алпелизиб се разпределя еднакво между червените кръвни клетки и плазмата, при средно съотношение кръв/плазма in vivo 1,03. Тъй като алпелизиб е субстрат на човешките ефлуксни транспортери, не се очаква преминаване през кръвно-мозъчната бариера. Обемът на разпределение на алпелизиб в стационарно състояние след перорален прием (Vss/F), изчислен чрез популационно ФК моделиране, е приблизително 136 литра при референтен пациент с PROS (жена, нормална бъбречна функция, 61 kg).
Биотрансформация
В in vitro проучвания е доказано, че образуването в резултат на хидролиза на метаболит BZG791 чрез химична и ензимна хидролиза на амиди е основен метаболитен път, след който следва CYP3A4-медиирано хидроксилиране. Хидролизата на алпелизиб протича системно чрез химичен разпад и ензимна хидролиза посредством широко разпространени ензими с висок капацитет (естерази, амидази, холинестерази), които не са ограничени до черния дроб.
Медиираните чрез CYP3A4 метаболити и глюкурониди представляват около 15% от дозата; BZG791 представлява около 40-45% от дозата. Останалата част от дозата, която се открива като непроменен алпелизиб в урината и фецеса, или се екскретира под формата на алпелизиб, или не се абсорбира.
Елиминиране
Полуживотът на алпелизиб, изчислен чрез популационно ФК моделиране, е 7,7 часа при референтен пациент с PROS (жена, нормална бъбречна функция, 61 kg).
В проучване за баланс на масите при хора, след перорално приложение, алпелизиб и неговите метаболити се откриват основно във фецеса (81,0%) като алпелизиб или под формата на метаболита BZG791. Екскрецията в урината е незначителна (13,5%) с 2% непроменен алпелизиб. След единична перорална доза [14C]-алпелизиб 94,5% от цялата приета радиоактивна доза се възстановява в рамките на 8 дни.
Линейност/нелинейност
Установено е, че фармакокинетиката е линейна по отношение на дозата и времето при прием след хранене на доза между 30 и 450 mg. След многократно прилагане експозицията на алпелизиб (AUC) в стационарно състояние е само малко по-висока от тази след единична доза, със среден коефициент на кумулиране 1,3 до 1,5, при схема на прилагане веднъж дневно.
Метаболитно взаимодействие
Субстрати на CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6
В проучване за взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“, едновременното приложение при многократно прилагане на алпелизиб 300 mg с единична доза на чувствителни субстрати на CYP3A4 (мидазолам), CYP2C8 (репаглинид), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP2B6 (бупропион), приложени като коктейл, показва, че няма клинично значимо ФК взаимодействие. Данните за субстрата на CYP2B6 (бупропион) трябва да се тълкуват с повишено внимание поради малкия размер на извадката.
При здрави участници, едновременното приложение на субстрат на CYP2C9 (S-варфарин) при многократно прилагане на алпелизиб 300 mg в стационарно състояние, повишава експозицията на S-варфарин средно с 34% и 19% съответно за AUCinf и Cmax, в сравнение със самостоятелното приложение на S-варфарин. Това показва, че алпелизиб е слаб инхибитор на CYP2C9.
В проучване за взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“ с чувствителния субстрат на CYP3A4 и P-gp еверолимус, при пациенти с авансирали солидни тумори, AUC се понижава с 11,2%. Не се очаква клинично значима промяна в резултат на лекарствено взаимодействие със субстрати на CYP3A4.
Индуктори на CYP3A4
В проучване за взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“, едновременното приложение на алпелизиб и рифампицин, силен индуктор на CYP3A4, потвърждава, че съществува клинично значимо ФК взаимодействие между алпелизиб и силни индуктори на CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Взаимодействие, базирано на транспортери
Въз основа на in vitro данни инхибиране на бъбречния транспортер на органични аниони OAT3 от алпелизиб (и/или от неговия метаболит BZG791) не може да бъде изключено при пациенти, приемащи терапевтична доза.
Алпелизиб показва само слабо инхибиране in vitro на широко разпространените ефлуксни транспортери (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), чернодробни транспортери (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) и бъбречни транспортери (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Тъй като системните концентрации в стационарно състояние (или концентрациите в порталната кръв) на несвързаното вещество при терапевтичната доза и при максималната поносима доза са значително по-ниски от експериментално установените константи на инхибиране на несвързаното вещество или IC50, инхибирането не е клинично значимо. Поради високите нива на концентрация на алпелизиб в чревния лумен не може напълно да се изключи въздействие върху чревните транспортери на P-gp и BCRP.
Специални популации
Ефект на възрастта и пола
Популационните ФК анализи въз основа на данни от възрастни онкологични пациенти, както и възрастни и педиатрични пациенти с PROS, показват, че не се предвижда ефектите на възрастта и пола върху системната експозиция на алпелизиб да налагат коригиране на дозата.
Ефект на телесното тегло
Популационните ФK анализи въз основа на данни от възрастни онкологични пациенти, както и възрастни и педиатрични пациенти с PROS, показват, че привидният клирънс и обемът на разпределение на алпелизиб се увеличават с телесното тегло. В резултат на това по-ниското телесно тегло е свързано с по-висока системна експозиция, докато по-високото телесно тегло е свързано с по-ниска експозиция при една и съща доза. Въз основа на наличните данни степента на този ефект не се счита за клинично значима и не дава основание за коригиране на дозата при възрастни пациенти с PROS.
Педиатрична популация (под 18 години)
Наблюдаваните ФК данни в стационарно състояние при педиатрични пациенти с PROS ясно показват ефект на телесното тегло върху експозицията на алпелизиб. При педиатрични пациенти на възраст 6 до < 18 години, лекувани с алпелизиб 50 mg веднъж дневно, средната стойност на AUC24h в стационарно състояние намалява от приблизително 7 250 ng·h/ml при пациенти с тегло < 30 kg до 2 540 ng·h/ml при пациенти ≥ 60 kg (≈65% намаление), а средната стойност на Cmax,ss намалява от около 747 ng/ml до 300 ng/ml (≈60% намаление).
Фармакокинетиката на алпелизиб при педиатрични пациенти на възраст под 2 години не е установена.
Старческа възраст
Въз основа на популационен ФК анализ при онкологични пациенти и пациенти с PROS, включващ 174 онкологични пациенти на възраст 65 и повече години, при максимална възраст 87 години, не се предвижда клинично значим ефект на възрастта върху системната експозиция на алпелизиб. Липсват ФК данни при пациенти с PROS в старческа възраст.
Раса/етнически произход
Популационният ФК анализ на данни от възрастни онкологични пациенти, както и възрастни и педиатрични пациенти с PROS, включващ 542 пациенти от европеидната раса, 107 пациенти от азиатски произход, 12 пациенти чернокожи или афроамериканци, 21 пациенти от друга раса и 15 пациенти с неизвестна раса показва че няма клинично значим ефект на расата върху системната експозиция на алпелизиб.
Популационният ФК анализ на данни от възрастни онкологични пациенти, както и възрастни и педиатрични пациенти с PROS, включващ 105 пациенти от испаноамерикански или латиноамерикански етнически произход, 523 пациенти, които не са от испаноамерикански или латиноамерикански етнически произход, и 69 пациенти с неизвестен етнически произход показва че няма клинично значим ефект на етническия произход върху системната експозиция на алпелизиб.
Чернодробно увреждане
ФК проучване при възрастни участници с нормална или нарушена чернодробна функция показва, че умерено тежка и тежка степен на чернодробно увреждане не оказва клинично значим ефект върху експозицията на алпелизиб (вж. точка 4.2). При участници с тежка степен на чернодробно увреждане пиковата експозиция на алпелизиб е сравнима с тази при здрави участници (средногеометрично съотношение на Cmax [geometric mean ratio, GMR]=1,00), а общата експозиция на алпелизиб е приблизително с 26% по-висока (AUClast GMR=1,26, AUCinf GMR=1,25).
Бъбречно увреждане
Популационният ФК анализ на данни от възрастни онкологични пациенти, както и възрастни и педиатрични пациенти с PROS, включващ 433 пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR
≥ 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥ 90 ml/min), 198 пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (eGFR 60 до < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 до < 90 ml/min) и 66 пациенти с умерено тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR 30 до < 60 ml/min/1,73 m2), показва, че леката и умерено тежката степен на бъбречно увреждане не оказват влияние върху експозицията на алпелизиб, което да налага коригиране на дозата. Липсват ФК данни за пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Vijoice 50 mg
Микрокристална целулоза (E460)
Манитол (E421)
Натриев нишестен гликолат Хипромелоза (E464) Магнезиев стеарат (E470b)
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналното саше, за да се предпази от светлина.
Сашета от PET/Al/PE (полиетилентерефталат/алуминий/полиетилен) фолио. Опаковки, съдържащи 28 сашета.
Указания за приготвяне и прилагане на гранули за перорално приложение
При пациенти, на които е предписана дневна доза 50 mg, Vijoice гранули трябва да се прилагат по един от следните начини:
-
Изсипете съдържанието на едно саше директно върху езика и го преглътнете с приблизително 50 до 150 ml вода. Ако е необходимо, изплакнете устата с още вода и преглътнете, така че да не останат частици в устата.
-
Изсипете съдържанието на едно саше в чаша. Добавете 5 до 15 ml течност (само вода, мляко или ябълков сок) или мека храна (само ябълково пюре или кисело мляко) и приложете сместа незабавно. Изплакнете чашата с приблизително 10 до 40 ml от същата течност или мека храна. Приложете сместа незабавно и се уверете, че е приета цялата доза. Ако останат частици, повторете докато бъде приложена цялата доза.
Изхвърлете сместа, ако не бъде приложена до 2 часа след приготвяне. Указания за приготвяне и прилагане на гранули чрез сонда за хранене
При пациенти, които не могат да преглъщат, Vijoice може да се приложи чрез сонда за хранене. Vijoice гранули трябва да се приложат чрез силиконова или полиуретанова назогастрална сонда с диаметър 8-12 Fr (максимална оценена дължина на сондата: 160 cm), или чрез силиконова гастрална сонда с диаметър 12-24 Fr (максимална оценена дължина на сондата: 3,5 cm) (вж. точка 4.2).
Vijoice гранули трябва да се приготвят и приложат по следния начин:
-
Изсипете съдържанието на едно саше в чаша. Добавете 20 ml вода и разбъркайте с лъжица, докато се получи смес. Направете сместа само с вода.
-
Веднага след приготвяне изтеглете сместа от чашата със спринцовка и я приложете чрез сондата за хранене.
-
След прилагане на гранулите чрез сондата за хранене добавете 20 ml вода в същата чаша. Разбъркайте течността със същата лъжица, за да се ресуспендират евентуално останали частици. Изтеглете съдържанието на чашата със същата спринцовка и го приложете чрез сондата за хранене. Ако има останали частици, повторете тази стъпка.
-
Изхвърлете сместа, ако не бъде приложена до 60 минути след приготвяне.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.