Prezista 75 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Prezista 75 mg
PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, е показан за употреба в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, за лечение на пациенти с инфекция, причинена от човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1) (вж. точка 4.2).
PREZISTA 75 mg, 150 mg и 600 mg таблетки могат да се използват за прилагане на подходящи дозови режими (вж. точка 4.2):
-
за лечението на HIV-1 инфекция при възрастни пациенти, преминали антиретровирусна терапия (Antiretroviral therapy, ART), включително и тези, които са интензивно лекувани преди това;
-
за лечението на HIV-1 инфекция при педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години и с тегло минимум 15 kg.
При вземането на решение за започване на лечение с PREZISTA, едновременно с ниска доза ритонавир, трябва да се обсъди внимателно провежданото преди това лечение при всеки отделен пациент и видовете мутации, свързани с различните средства. Използването на PREZISTA трябва да се ръководи от изследванията на генотипа и фенотипа (когато са възможни) и провежданото преди това лечение (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Лечението трябва да бъде започнато от медицински специалист с опит в лечението на HIV инфекция. След започване на лечение с PREZISTA, пациентите трябва да се съветват да не променят дозата, лекарствената форма или да не прекратяват терапията без да го обсъдят с медицинския си специалист.
Дозировка
PREZISTA трябва винаги да се прилага перорално заедно с ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер (усилвател) и в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти. Следователно, преди започването на лечение с PREZISTA, трябва да бъде направена справка с Кратката характеристика на продукта ритонавир.
PREZISTA е наличен и под формата на перорална суспензия, за употреба при пациенти, които не могат да преглътнат таблетките PREZISTA (моля, вижте Кратка характеристика на продукта за PREZISTA перорална суспензия).
Възрастни пациенти, на които е прилагана ART
Препоръчителната схема на прилагане на PREZISTA е 600 mg два пъти дневно, приемана с ритонавир 100 mg два пъти дневно с храна. Таблетки PREZISTA 75 mg, 150 mg и 600 mg могат да се използват за изграждането на схема от 600 mg два пъти дневно.
Употребата на таблетки от 75 mg и 150 mg за постигане на препоръчителната доза е подходяща, когато има вероятност пациентът да прояви свръхчувствителност към конкретни оцветители или поради затруднено преглъщане на таблетките от 600 mg.
Възрастни пациенти, на които не е прилагана ART
За препоръчваните дози при такива пациенти вижте Кратка характеристика на продукта за таблетки PREZISTA 400 mg и 800 mg.
Педиатрични пациенти, на които не е прилагана ART (на възраст 3-17 години с минимално тегло 15 kg)
В таблицата по-долу са представени дозите PREZISTA и ритонавир в зависимост от теглото при педиатрични пациенти.
| Препоръчителна доза PREZISTA таблетки и ритонавир при педиатрични пациенти (3- 17 г.), на които не е прилагано лечениеa | |
| Тегло (kg) | Доза (веднъж дневно с храна) |
| ≥ 15 kg до < 30 kg | 600 mg PREZISTA/100 mg ритонавир веднъж дневно |
| ≥ 30 kg до < 40 kg | 675 mg PREZISTA/100 mg ритонавир веднъж дневно |
| ≥ 40 kg | 800 mg PREZISTA/100 mg ритонавир веднъж дневно |
a ритонавир перорален разтвор: 80 mg/ml
Педиатрични пациенти, на които е прилагана ART (на възраст 3-17 години с минимално тегло 15 kg)
Препоръчва се употребата на PREZISTA и ритонавир два пъти дневно с храна.
При пациенти, на които са прилагани антиретровирусни лекарствени продукти, но без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAMs*) и с плазмени нива на HIV-1 РНК
< 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетките ≥ 100 клетки x 106/l, може да се приложи схема от PREZISTA с ритонавир веднъж дневно, приети с храна.
* Мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V
В таблицата по-долу са представени базираните на теглото дози на PREZISTA и ритонавир при педиатрични пациенти. Препоръчителната доза на PREZISTA с ниска доза ритонавир не трябва да превишава препоръчителната доза за възрастни (600/100 mg два пъти дневно или 800/100 mg веднъж дневно).
| Препоръчителна доза PREZISTA таблетки и ритонавир при педиатрични пациенти (3- 17 г.), на които е прилагано лечениеa | ||
| Тегло (kg) | Доза (веднъж дневно с храна) | Доза (два пъти дневно с храна) |
| ≥ 15 kg – < 30 kg | 600 mg PREZISTA/100 mgритонавир веднъж дневно | 375 mg PREZISTA/50 mg ритонавир два пъти дневно |
| ≥ 30 kg – < 40 kg | 675 mg PREZISTA/100 mgритонавир веднъж дневно | 450 mg PREZISTA/60 mg ритонавирдва пъти дневно |
| ≥ 40 kg | 800 mg PREZISTA/100 mgритонавир веднъж дневно | 600 mg PREZISTA/100 mgритонавир два пъти дневно |
а ритонавир перорален разтвор: 80 mg/ml
Препоръчва се HIV генотипно изследване при пациенти, на които е прилагана ART. В случай, че HIV генотипното изследване не е възможно, препоръчителната схема на прилагане на PREZISTA/ритонавир при педиатрични пациенти, на които не са прилагани HIV протеазни инхибитори е веднъж дневно и два пъти дневно при пациенти, на които са прилагани HIV протеазни инхибитори.
Употребата на таблетки само от 75 mg и 150 mg или перорална суспензия 100 mg/ml за постигане на препоръчителната доза PREZISTA е подходяща, когато има вероятност пациентът да прояви свръхчувствителност към конкретни оцветители.
Съвет при пропуснати дози
В случай, че доза от PREZISTA и/или ритонавир бъде пропусната до 6 часа от обичайното време за прием, пациентът трябва да бъде инструктиран да приеме колкото е възможно по- скоро с храна предписаната доза PREZISTA и ритонавир. Ако са изминали повече от 6 часа от обичайното време за прием, пропуснатата доза не трябва да се приема и пациентът трябва да продължи по обичайната схема на прилагане.
Тази препоръка се базира на 15 часa полуживот на дарунавир, при наличието на ритонавир и на препоръчвания дозов интервал от приблизително 12 часа.
Ако пациент повърне до 4 часа след приема на лекарството, трябва да вземе друга доза PREZISTA с кобицистат или ритонавир с храна възможно най-скоро. Ако пациент повърне повече от 4 часа след приема на лекарството, не трябва да приема друга доза PREZISTA с кобицистат или ритонавир до следващото обичайно планирано време.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
За приложението при тази популация е налична ограничена информация и затова PREZISTA трябва да се прилага с повишено внимание в тази възрастова група (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Дарунавир се метаболизира от чернодробната система. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с леко (Клас А по класификацията на Child-Pugh) или умерено (Kлас B по класификацията на Child-Pugh) чернодробно увреждане, но PREZISTA трябва да се прилага внимателно при такива пациенти. Няма налични фармакокинетични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Тежкото чернодробно увреждане може да доведе до повишаване на експозицията на дарунавир и до влошаване на профила му на безопасност.
Следователно, PREZISTA не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Kлас C по класификацията на Child-Pugh) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречно увреждане не е необходимо адаптиране на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
PREZISTA/ритонавир не трябва да се прилагат при деца с тегло под 15 kg, тъй като дозата за тази популация не е установена при достатъчен брой пациенти (вж. точка 5.1).
PREZISTA/ритонавир не трябва да се прилагат при деца на възраст под 3 години поради съображения за безопасност (вж. точки 4.4 и 5.3).
В таблиците по-горе е представена схема на приложение на PREZISTA и ритонавир, базирана на теглото.
Бременност и след раждане
Не се налага корекция на дозата на дарунавир/ритонавир по време на бременност и след раждане. PREZISTA/ритонавир може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава потенциалния риск (вж. точки 4.4, 4.6 и 5.2).
Начин на приложение
Пациентите трябва да се инструктират да приемат PREZISTA с ниска доза ритонавир до 30 минути след като приключат с храненето. Видът на храната не оказва влияние върху експозицията на дарунавир (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас С по класификацията на Child-Pugh).
Комбиниране със силни индуктори на CYP3A като на рифампицин с PREZISTA, и ниска доза ритонавир (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение с комбинираният продукт лопинавир/ритонавир (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение с билкови продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) (вж. точка 4.5).
Едновременна употреба на PREZISTA и ниска доза ритонавир с активни вещества, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A и за които повишените плазмени концентрации са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи нежелани реакции. Тези активни вещества включват например:
-
алфузозин
-
амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин
-
астемизол, терфенадин
-
колхицин, когато се използва при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане (вж. точка 4.5)
-
ерго производни (например дихидроерготамин, ергометрин, ерготамин, метилергоновин)
-
елбасвир/гразопревир
-
цизаприд
-
дапоксетин
-
домперидон
-
налоксегол
-
луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (вж. точка 4.5)
-
триазолам, мидазолам приложен перорално (за предпазните мерки при парентерално приложение на мидазолам, вж. точка 4.5)
-
силденафил - когато се използва за лечение на белодробна артериална хипертония, аванафил
-
симвастатин, ловастатин и ломитапид (вж. точка 4.5)
-
тикагрелор (вж. точка 4.5).
Препоръчва се редовно оценяване на вирусологичния отговор. В случай на липса или загуба на вирусологичен отговор трябва да се извърши изследване за резистентност.
PREZISTA винаги трябва да се прилага перорално с ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер и в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти (вж. точка 5.2). Преди започване на лечението с PREZISTA трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта ритонавир.
Увеличението на дозата ритонавир спрямо препоръчваната в точка 4.2 не оказва значителен ефект върху концентрациите на дарунавир. Не се препоръчва да се променя дозата на ритонавир.
Дарунавир се свързва предимно сα1-кисел гликопротеин. Това свързване с протеини е зависимо от концентрацията, показателно за насищане на връзката. Следователно, не може да се изключи протеиново изместване от лекарствени продукти, които се свързват във висока степен с α1-киселия гликопротеин (вж. точка 4.5).
Пациенти, преминали ART – прилагане веднъж дневно
PREZISTA, прилаган в комбинация с кобицистат или ниска доза ритонавир веднъж дневно при пациенти, преминали ART, не трябва да се прилага при пациенти с една или повече мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM) или HIV-1 РНК ≥ 100 000 копия/ml или брой на CD4+ клетките < 100 клетки x 106/l (вж. точка 4.2). Комбинации с оптимизиран основен режим (optimized background regimen, OBR), различни от ≥ 2 нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), не са проучени в тази популация. Няма достатъчно налични данни за пациенти с HIV-1 субтипове, различни от B (вж. точка 5.1).
Педиатрична популация
Не се препоръчва употребата на PREZISTA при педиатрични пациенти на възраст под 3 години или с тегло под 15 kg (вж. точки 4.2 и 5.3).
Бременност
PREZISTA/ритонавир може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава потенциалния риск. Изисква се повишено внимание при бременни жени със съпътстващо лечение, което може допълнително да потисне експозицията на дарунавир (вж. точки 4.5 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст
Тъй като за употребата на PREZISTA при пациенти на възраст 65 и повече години е налична ограничена информация, трябва да се внимава при предписването на PREZISTA на пациенти в старческа възраст, което е отражение на по-голямата честота на понижена чернодробна функция и съпътстващи заболявания или друга терапия (вж. точки 4.2 и 5.2).
Тежки кожни реакции
В хода на програмата за клинично разработване на дарунавир/ритонавир (N=3 063) при 0,4% от пациентите се съобщава за тежки кожни реакции, които може да са придружени с треска и/или повишаване на стойностите на трансаминазите. В редки случаи (< 0,1%) се съобщава за
лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) и синдром на Stevens-Johnson, а по време на постмаркетинговия опит се съобщава за токсична епидермална некролиза и остра генерализирана екзантемна пустулоза. Лечението с PREZISTA трябва да бъде незабавно преустановено, в случай че се появят признаци или симптоми на тежки кожни реакции. Те може да включват, но без да се ограничават до: тежък обрив или обрив, придружен с треска, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, лезии в устната кухина, конюктивит, хепатит и/или еозинофилия.
Обриви се появяват по-често при пациенти, на които е прилагано антиретровирусно лечение и които получават терапевтични схеми, съдържащи PREZISTA/ритонавир + ралтегравир, в сравнение с пациенти, получаващи PREZISTA/ритонавир без ралтегравир или ралтегравир без PREZISTA (вж. точка 4.8).
Дарунавир съдържа сулфонамидна група. PREZISTA трябва да бъде използван внимателно при пациенти с известна алергия към сулфонамиди.
Хепатотоксичност
При употребата на PREZISTA се съобщава за случаи на лекарствено индуциран хепатит (например остър хепатит, цитолитичен хепатит). В хода на дарунавир/ритонавир програмата за клинично разработване (N=3 063) при 0,5% от пациентите, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия (combination antiretroviral therapy, CART) с PREZISTA/ритонавир, се съобщава за случаи на хепатит. При пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, включително и хроничен активен хепатит В или С, съществува повишен риск от нарушена чернодробна функция, в това число тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля прочетете съответната продуктова информация за тези лекарствени продукти.
Преди започване на терапия с PREZISTA/ритонавир трябва да се проведат подходящи лабораторни изследвания и пациентите трябва да се следят по време на лечението.Трябва да се предвиди често проследяване на стойностите на AST/ALT, при пациенти с установен хроничен хепатит, цироза или при пациенти, чиито стойности на трансаминазите са завишени преди лечението, особено през първите няколко месеца от терапията с PREZISTA/ритонавир.
При наличието на данни за поява на ново или влошаване на съществуващо чернодробно заболяване (клинично значимо повишаване на стойностите на чернодробните ензими и/или симптоми като умора, анорексия, гадене, жълтеница, тъмна урина, болезненост на черния дроб, хепатомегалия) при пациенти, лекувани с PREZISTA/ритонавир, трябва да се вземе своевременно решение за прекъсване или прекратяване на лечението.
Пациенти със съпътстващи заболявания
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на PREZISTA не са установени при пациенти с тежки основни чернодробни нарушения и следователно е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Поради повишаването на плазмената концентрация на несвързания дарунавир, PREZISTA трябва да бъде използван внимателно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Няма специални предупреждения или необходимост от коригиране на дозата на дарунавир/ритонавир при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй като дарунавир и ритонавир се свързват във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е те да бъдат отстранени в значителна степен при хемодиализа или перитонеална диализа. Ето защо, не се изискват специални предпазни мерки или коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).
Пациенти, страдащи от хемофилия
Има съобщения за увеличено кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартроза при пациенти, страдащи от хемофилия тип А и тип В и лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е прилаган допълнително фактор VІІІ. При повече от половината от съобщаваните случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължено или е започнато отново, ако е било прекъснато. Предполага се съществуването на причинно-следствена връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Следователно пациентите, страдащи от хемофилия, трябва да бъдат предупредени за вероятността от увеличено кървене.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се смята за многофакторна (включително употребата на кортикостероиди, консумацията на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесната маса), случаите на остеонекроза са съобщавани особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или продължително приложение на CART. Пациентите трябва да се посъветват да потърсят лекарска консултация ако изпитват ставни болки, скованост на ставите или затруднения при движение.
Възпалителен синдром при имунно възстановяване
При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност, към момента на започване на CART може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени, която да доведе до сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено, подобни реакции са наблюдавани в рамките на първите седмици или месеци след началото на CART. Съответни примери са ретинит, причинен от цитомегаловирус, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (по-рано известна като Pneumocystis carinii). Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценени и ако е необходимо да бъде назначено лечение. В допълнение, реактивиране на херпес симплекс и херпес зостер е наблюдавано в клинични проучвания с PREZISTA, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир.
В условията на имунно възстановяване сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.8).
Взаимодействие с лекарствени продукти
Проведени са няколко проучвания за взаимодействие с дарунавир при дози, по-ниски от препоръчителните. По този начин ефектите на едновременно приложените лекарствени продукти могат да бъдат подценени и да е необходимо клинично проследяване на безопасността. За пълна информация относно взаимодействията с други лекарствени продукти вижте точка 4.5.
Приложението на ефавиренц в комбинация с потенциран PREZISTA веднъж дневно може да доведе до субоптимална Cmin на дарунавир. Ако се налага прием на ефавиренц в комбинация с PREZISTA, трябва да се приложи схема PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.5).
Животозастрашаващи и фатални лекарствени взаимодействия се съобщават при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A и P-гликопротеин (P-gp; вж. точки 4.3 и 4.5).
Таблетките PREZISTA 600 mg таблетки съдържат сънсет жълто FCF (E110), който може да предизвика алергична реакция.
PREZISTA 75 mg, 150 mg, и 600 mg таблетки съдържат по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържат натрий.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Лекарствени продукти, които могат да бъдат повлияни от дарунавир, потенциран с ритонавир
Дарунавир и ритонавир са инхибитори на CYP3A, CYP2D6 и P-gp. Съвместното приложение на дарунавир/ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A и/или CYP2D6 или се транспортират от P-gp, може да доведе до повишена системна експозиция на тези лекарствени продукти, което може да увеличи или удължи техния терапевтичен ефект или нежелани реакции.
Едновременното приложение на дарунавир/ритонавир с лекарствени продукти, които имат активен(и) метаболит(и), образуван(и) чрез CYP3A, може да доведе до понижени плазмени концентрации на тези активни метаболити, потенциално водещи до загуба на терапевтичния им ефект (виж таблицата на взаимодействията по-долу).
PREZISTA, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, не трябва да се прилага в комбинация с лекарствени продукти, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A и за които увеличената системна експозиция е свързана със сериозни и/или животозастрашаващи събития (тесен терапевтичен индекс) (вж. точка 4.3).
Общият усилващ фармакокинетичен ефект на ритонавир се изразява в приблизително 14 пъти повишаване на системната експозиция на дарунавир, когато единична доза от 600 mg дарунавир е приложена перорално в комбинация с ритонавир 100 mg два пъти дневно.
Следователно, PREZISTA трябва да бъде използван единствено в комбинация с ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер (вж. точки 4.4 и 5.2).
Клинично изпитване, при което е използвана комбинация от лекарствени продукти, които се метаболизират от цитохром CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, демонстрира повишение на активността на CYP2C9 и CYP2C19 и инхибиране на активността на CYP2D6 в присъствието на дарунавир/ритонавир, което вероятно се дължи на наличието на ниска доза ритонавир.
Едновременното прилагане на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2D6 (като флекаинид, пропафенон, метопролол), може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези лекарствени продукти, което би могло да засили или удължи техния терапевтичен ефект и нежелани реакции. Едновременното прилагане на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C9 (като варфарин) и CYP2C19 (като метадон), може да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което би могло да отслаби или съкрати техния терапевтичен ефект.
Въпреки че ефектът върху CYP2C8 е проучен само in vitro, едновременното прилагане на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C8 (като паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), може да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което би могло да отслаби или съкрати техния терапевтичен ефект.
Ритонавир инхибира транспортерите P-гликопротеини OATP1B1 и OATP1B3, и съвместното прилагане със субстрати на тези транспортери може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези съединения (напр. дабигатран етексилат, дигоксин, статини и бозентан, вж. таблицата за взаимодействията по-долу).
Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на дарунавир/ритонавир Дарунавир и ритонавир се метаболизират от CYP3A. Очаква се, лекарствените продукти, които индуцират активността на CYP3A да увеличат клирънса на дарунавир и ритонавир, което води до по-ниски плазмени концентрации на дарунавир и ритонавир (например: рифампицин, жълт кантарион, лопинавир). Едновременното приложение на дарунавир и ритонавир с други лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, може да намали клирънса на дарунавир и ритонавир, което може да доведе до повишени плазмени концентрации на дарунавир и ритонавир (например: индинавир, азолови антимикотици като клотримазол). Тези взаимодействия са описани в таблицата за взаимодействията по-долу.
Таблица на взаимодействията
В таблицата по-долу са изброени взаимодействията между PREZISTA/ритонавир и антиретровирусни и неантиретровирусни лекарствени продуктиПосоката на стрелката за всеки фармакокинетичен параметър се основава на 90% доверителен интервал на геометричното средно съотношение, което е в рамките на (↔), под (↓) или над (↑) диапазона 80-125% (“неустановено” с “ND”).
Няколко проучвания за лекарствени взаимодействия (отбелязани с # в таблицата по-долу) са проведени с по-ниски от препоръчваните дози дарунавир или с различна схема на прилагане (вж. точка 4.2 Дозировка). По този начин ефектите върху едновременно прилаганите лекарствени продукти може да бъдат подценени и да е необходимо клинично проследяване на безопасността.
Списъкът с примери на взаимодействия от типа лекарство-лекарство по-долу не е изчерпателен и следователно трябва да се направи справка с продуктовата информация на всички лекарствени продукти, които се прилагат едновременно с PREZISTA, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и специфичните действия, които трябва да се предприемат по отношение на едновременното приложение.
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧВАНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Примери на лекарствени продуктипо терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна (%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| HIV АНТИРЕТРОВИРУСНИ СРЕДСТВА | ||
| Интегразни инхибитори | ||
| Долутегравир | долутегравир AUC ↓ 22% долутегравир C24h ↓ 38% долутегравир Cmax ↓ 11% дарунавир ↔** Използване на фармакокинетичните данни,получени от кръстосани проучвания, сравнени с исторически данни | PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и долутегравир могат да се използват без адаптиране на дозата. |
| Ралтегравир | Някои клинични проучвания показват, че ралтегравир може да доведе до умерено понижение в плазмените концентрации на дарунавир. | Понастоящем ефектът на ралтегравир върху плазмената концентрация на дарунавир не изглежда да е клинично значим. PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и ралтегравир, може да се използва без адаптиране надозата. |
| Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI) | ||
| Диданозин400 mg веднъж дневно | диданозин AUC ↓ 9% диданозин Cmin ND диданозин Cmax ↓ 16% дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↔ дарунавир Cmax ↔ | Едновременно приложение на PREZISTA с ниска доза ритонавир и диданозин може да се използва без адаптиране на дозата. Диданозин е приложен на празен стомах, като трябва да се прилага 1 час преди или 2 часа след приема на PREZISTA/ритонавир по време нахранене. |
| Тенофовир дизопроксил 245 mg веднъж дневно‡ | тенофовир AUC ↑ 22% тенофовир Cmin ↑ 37% тенофовир Cmax ↑ 24% #дарунавир AUC ↑ 21% #дарунавир Cmin ↑ 24% #дарунавир Cmax ↑ 16%(↑ тенофовир от ефекта върху MDR-1транспорта в бъбречните тубули) | При комбиниране на тенофовир дизопроксил с PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, може да е необходимо проследяване на бъбречните функции, особено при пациенти с анамнеза за системно или бъбречно заболяване, или при пациенти приемащи нефротоксичнисредства. |
| Емтрицитабин/тенофо вир алафенамид | Тенофовир алафенамид ↔ Тенофовир ↑ | Препоръчителната доза на емтрицитабин/тенофовир алафенамид е 200/10 mg веднъж дневно, когато се използва с PREZISTA и ниска дозаритонавир. |
| Абакавир Емтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин | Не е проучено. Поради различните пътища за елиминиране на другите NRTI зидовудин, емтрицитабин, ставудин, ламивудин, които се екскретират предимно чрез бъбреците и абакавир, чийто метаболизъм не е медииран от CYP450, не се очакват взаимодействия при комбинирането имс PREZISTA, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир. | PREZISTA, приложен едновременно с ниска доза ритонавир, може да се използва с тези NRTI без адаптиране на дозата. |
| Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) | ||
| Ефавиренц600 mg веднъж дневно | ефавиренц AUC ↑ 21% ефавиренц Cmin ↑ 17% ефавиренц Cmax ↑ 15% #дарунавир AUC ↓ 13% #дарунавир Cmin ↓ 31% # дарунавир Cmax ↓ 15%(↑ ефавиренц от CYP3A инхибиране)(↓ дарунавир от CYP3A индукция) | При комбинирането на ефавиренц с PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, може да се наложи клинично наблюдение на токсичността върху централната нервна система, свързана с повишената експозиция на ефавиренц.Приложението на ефавиренц в комбинация с PREZISTA/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно може да доведе до субоптимална Cmin на дарунавир. Ако се налага прием на ефавиренц в комбинация с PREZISTA/ритонавир, трябва да се приложи схема PREZISTA/ритонавир 600/100 mgдва пъти дневно (вж. точка 4.4). |
| Етравирин100 mg два пъти дневно | етравирин AUC ↓ 37% етравирин Cmin ↓ 49% етравирин Cmax ↓ 32% дарунавир AUC ↑ 15%дарунавир Cmin ↔ дарунавир Cmax ↔ | PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, и етравирин 200 mg два пъти дневноможе да се прилага без адаптиране на дозата. |
| Невирапин200 mg два пъти дневно | невирапин AUC ↑ 27%невирапин Cmin ↑ 47% невирапин Cmax ↑ 18% #дарунавир: концентрациите са всъответствие с историческитe данни.(↑ невирапин от CYP3A инхибиране) | PREZISTA, прилаганедновременно с ниска доза ритонавир и невирапин, може да се прилага без адаптиране на дозата. |
| Рилпивирин150 mg веднъж дневно | рилпивирин AUC↑ 130% рилпивирин Cmin ↑ 178% рилпивирин Cmax ↑ 79% дарунавир AUC ↔дарунавир Cmin ↓ 11% дарунавир Cmax ↔ | PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и рилпивирин, може да се използва без адаптиране на дозата. |
| HIV протеазни инхибитори (PI) – без съвместно прилагане на ниска доза ритонавир † | ||
| Атазанавир300 mg веднъж дневно | атазанавир AUC ↔ атазанавир Cmin↑ 52% атазанавир Cmax ↓ 11% #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔Атазанавир: атазанавир/ритонавир 300/100 mg веднъж дневно сравнено с атазанавир 300 mg веднъж дневно в комбинация с дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно Дарунавир: дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно сравнено с дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно в комбинация с атазанавир300 mg веднъж дневно | PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и атазанавир, може да се използва без адаптиране на дозата. |
| Индинавир800 mg два пъти дневно | индинавир AUC ↑ 23% индинавир Cmin ↑ 125% индинавир Cmax ↔ #дарунавир AUC ↑ 24% #дарунавир Cmin ↑ 44% #дарунавир Cmax ↑ 11%Индинавир: индинавир/ритонавир 800/100 mg два пъти дневно сравнено с индинавир/дарунавир/ритонавир 800/400/100 mg два пъти дневно Дарунавир: дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно сравнено с дарунавир/ритонавир 400/100 mg в комбинация с индинавир 800 mg двапъти дневно | Случаите на непоносимост могат да са основание за адаптиране на дозата на индинавир от800 mg два пъти дневно на600 mg два пъти дневно, когато се комбинира с PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир. |
| Саквинавир1 000 mg два пъти дневно | #дарунавир AUC ↓ 26%#дарунавир Cmin ↓ 42%#дарунавир Cmax ↓ 17% саквинавир AUC ↓ 6% | Не се препоръчва комбинирането на PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, със саквинавир. |
| саквинавир Cmin ↓ 18% | ||
| саквинавир Cmax ↓ 6% | ||
| Саквинавир: саквинавир/ритонавир1 000/100 mg два пъти дневно, сравнено със саквинавир/дарунавир/ритонавир1 000/400/100 mg два пъти дневно Дарунавир: дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно,сравнено с дарунавир/ритонавир 400/100 mg в комбинация със саквинавир 1 000 mgдва пъти дневно. | ||
| HIV протеазни инхибитори (PI) - (със съвместно прилагане на ниска доза ритонавир) † | ||
| Лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно | лопинавир AUC ↑ 9%лопинавир Cmin ↑ 23% лопинавир Cmax ↓ 2% | Поради намаляване на експозицията (AUC) на дарунавир с 40%, подходящите дози за комбинацията не са установени. Следователно, съвместното приложение на PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и комбинирания продукт лопинавир/ритонавир, е противопоказано (вж. точка 4.3) |
| дарунавир AUC ↓ 38%‡ | ||
| дарунавир Cmin ↓ 51%‡ | ||
| Лопинавир/ритонавир 533/133,3 mg два пъти дневно | дарунавир Cmax ↓ 21%‡ лопинавир AUC ↔ лопинавир Cmin ↑ 13% лопинавир Cmax ↑ 11%дарунавир AUC ↓ 41% | |
| дарунавир Cmin ↓ 55% | ||
| дарунавир Cmax ↓ 21% | ||
| ‡ *базирано на стойности на | ||
| ненормализирани дози | ||
| CCR5 АНТАГОНИСТИ | ||
| Маравирок150 mg два пъти дневно | маравирок AUC ↑ 305% маравирок Cmin ND маравирок Cmax ↑ 129%дарунавир, ритонавир концентрациите сав съответствие с историческите данни | Дозата маравирок трябва да е 150 mg два пъти дневно, когато се прилага едновременно с PREZISTA с ниска доза ритонавир. |
| α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Алфузозин | Въз основа на теоретични съображения, се очаква PREZISTA да повиши плазмените концентрации на алфузозин.(CYP3A инхибиране) | Едновременното приложение на PREZISTA с ниска доза ритонавир и алфузозин епротивопоказано (вж. точка 4.3). |
| АНЕСТЕТИЦИ | ||
| Алфентанил | Не е проучено. Метаболизмът на алфентанил се медиира чрез CYP3A и може да бъде инхибиран от PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир. | Съпътстващата употреба на PREZISTA и ниска доза ритонавир може да наложи понижаване на дозата на алфентанил и изисква наблюдение поради риск от продължителна или забавенареспираторна депресия. |
| АНТИСТЕНОКАРНИ/АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системно) Мексилетин Пропафенон | Не е проучено. PREZISTA се очаква да повиши плазмените концентрации на тези антиаритмични средства.(CYP3A и/или CYP2D6 инхибиране) | При едновременното приложение на тези антиаритмични средства с PREZISTA, съвместно с ниска доза ритонавир се препоръчва повишено внимание и ако е възможно, проследяване на терапевтичните концентрации. |
| Амиодарон Бепридил Дронедарон ИвабрадинХинидин Ранолазин | PREZISTA, съвместно приложен с ниска доза ритонавир и амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидинили ранолазин са противопоказани (вж. точка 4.3). | |
| Дигоксин0,4 mg единична доза | дигоксин AUC ↑ 61% дигоксин Cmin ND дигоксин Cmax ↑ 29%(↑ дигоксин от възможното инхибиранена P-gp) | Като се има предвид тесния терапевтичен индекс на дигоксин, се препоръчва първоначално да се предпише най-ниската му възможна доза в случай, че дигоксин се прилага на пациенти на терапия с дарунавир/ритонавир. Дозата на дигоксин трябва да бъде внимателно титрирана до постигане на желания клиничен ефект и при оценка нацялостното клинично състояние на пациента. |
| АНТИБИОТИЦИ | ||
| Кларитромицин 500 mg два пъти дневно | кларитромицин AUC ↑ 57% кларитромицин Cmin ↑ 174% кларитромицин Cmax ↑ 26%#дарунавир AUC ↓ 13% | Трябва да се внимава, когато кларитромицин се комбинира с PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавирПри пациенти с бъбречно увреждане трябва да се направи справка с кратката характеристика на продуктакларитромицин относно препоръчителната доза. |
| #дарунавир Cmin ↑ 1% | ||
| # дарунавир Cmax ↓ 17%концентрации на 14-OH-кларитромицин не се долавят, когато се комбинира с PREZISTA/ритонавир(↑ кларитромицин от CYP3A инхибиране и възможно инхибиране на P-gp). | ||
| АНТИКОАГУЛАНТ/ИНХИБИТОР НА ТРОМБОЦИТНАТА АГРЕГАЦИЯ | ||
| Апиксабан Ривароксабан | Не е проучено. Едновременното приложение на потенциран PREZISTA с тези антикоагуланти може да повиши концентрациите на антикоагулантите. (CYP3A и/или P-gp инхибиране) | Не се препоръчва използването на потенциран PREZISTA, с директни перорални антикоагуланти (DOAC), които се метаболизират от CYP3A4 и се транспортират от P-gp, тъй като това може да доведе доповишен риск от кървене. |
| Дабигатран етексилат Едоксабан | дабигатран етексилат (150 mg): дарунавир/ритонавир 800/100 mg единична доза:дабигатран AUC ↑ 72% дабигатран Cmax ↑ 64%дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно:дабигатран AUC ↑ 18% дабигатран Cmax ↑ 22% | Дарунавир/ритонавир: Трябва да се има предвид клинично наблюдение и/илинамаляване на дозата на DOAC, когато DOAC, транспортиран от P-gp, но неметаболизиран от CYP3A4, включително дабигатран етексилат и едоксабан, се прилага едновременно с PREZISTA/rtv. |
| Тикагрелор | Въз основа на теоретични съображения едновременното приложение на потенциран PREZISTA с тикагрелор може да повиши концентрациите на тикагрелор (инхибиране на CYP3A и/или на P-гликопротеин). | Съпътстващо приложение на потенциран PREZISTA с тикагрелор е противопоказано (вж. точка 4.3) |
| Клопидогрел | Не е проучено. Едновременното приложение на клопидогрел с потенциран PREZISTA се очаква да понижи плазмената концентрация на активния метаболит на клопидогрел, което може да намали антитромбоцитната му активност. | Едновременното приложение на клопидогрел с потенциран PREZISTA не се препоръчва.Употребата на други инхибитори на тромбоцитната агрегация, които не се повлияват от CYP инхибиране или индукция(напр.прасугрел) е препоръчителна. |
| Варфарин | Не е проучено. Концентрациите на варфарин могат да бъдат повлияни при едновременното му приложение с дарунавир с ниска доза ритонавир. | Препоръчва се международното нормализирано съотношение (INR) да бъде наблюдавано, когато варфарин се комбинира с PREZISTA, прилаган едновременно с ниска дозаритонавир. |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Фенобарбитал Фенитоин | Не е проучено. Фенобарбитал и фенитоин се очаква да понижат плазмените концентрации на дарунавир и неговия фармакоенхансер.(индуциране на CYP450 ензими) | PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, не трябва да се прилага в комбинация с тезилекарствени продукти. |
| Карбамазепин 200 mg два пъти дневно | карбамазепин AUC ↑ 45% карбамазепин Cmin ↑ 54%карбамазепин Cmax ↑ 43% дарунавир AUC ↔ | Не се препоръчва адаптиране на дозата за PREZISTA/ритонавир. Ако има нужда от комбиниране на PREZISTA/ритонавир с карбамазепин, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за потенциални нежелани реакции, свързани с карбамазепин.Концентрациите на карбамазепин трябва да се наблюдават и дозата му трябва да бъде титрирана за адекватен отговор. Въз основа на тези находки може да е необходимо намаляване на дозата на карбамазепин с 25% до 50% в присъствието наPREZISTA/ритонавир. |
| дарунавир Cmin ↓ 15% | ||
| дарунавир Cmax ↔ | ||
| Клоназепам | Не е проучено. Едновременното приложение на потенциран PREZISTA с клоназепам може да повишиконцентрациите на клоназепам (инхибиране на CYP3A) | Препоръчва се клинично проследяване, когато потенциран PREZISTA се прилага едновременно с клоназепам. |
| АНТИДЕПРЕСАНТИ | ||
| Пароксетин20 mg веднъж дневно | пароксетин AUC ↓ 39%пароксетин Cmin ↓ 37% | В случай на едновременно прилагане на антидепресанти с PREZISTA и ниска доза ритонавир, препоръчителният подход е титриране на дозата на антидепресанта, въз основа на клиничната оценка на отговора към антидепресанта. В допълнение, пациентите на стабилна доза антидепресанти, които започват лечение с PREZISTA и ниска доза ритонавир трябва да бъдат наблюдавани за отговора към антидепресанта.Препоръчва се клинично проследяване при съвместната употреба на PREZISTA с ниска доза ритонавир и тези антидепресанти, възможно е да се наложи корекция на дозата наантидепресанта. |
| пароксетин Cmax ↓ 36%#дарунавир AUC ↔ | ||
| # дарунавир Cmin ↔ | ||
| Сетралин50 mg веднъж дневно | # дарунавир Cmax ↔ сетралин AUC ↓ 49%сетралин Cmin ↓ 49% | |
| сетралин Cmax ↓ 44%#дарунавир AUC ↔ | ||
| #дарунавир Cmin ↓ 6% | ||
| #дарунавир Cmax ↔ | ||
| Амитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон | Съпътстващата употреба на PREZISTA едновременно с ниска доза ритонавир и тези антидепресанти може да повиши концентрацията на антидепресанта. (CYP2D6 и/или CYP3A инхибиране) | |
| АНТИЕМЕТИЦИ | ||
| Домперидон | Не е проучено. | Едновременното приложение на домперидон с потенциранPREZISTA е противопоказано. |
| АНТИМИКОТИЦИ | ||
| Вориконазол | Не е проучено. Ритонавир може да понижи плазмените концентрации на вориконазол.(индуциране на CYP450 ензими) | Вориконазол не трябва да се комбинира с PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, освен ако оценката на съотношениетополза/риск не оправдае приложението му. |
| Флуконазол Изавуконазол Итраконазол Позаконазол | Не е проучено. PREZISTA може да повиши плазмените концентрации на антимикотиците и позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могат да повишат концентрацията на дарунавир. (CYP3A и/или P-gp инхибиране) | Препоръчва се повишено внимание и клинично наблюдение. Когато е необходимо едновременно приложение, дневната доза итраконазол не трябва да надхвърля 200 mg. |
| Клотримазол | Не е проучено. Съпътстващото системно приложение на клотримазол и PREZISTA, приложен едновременно с ниска доза ритонавир може да повиши плазмените концентрации на дарунавири/или клотримазол. | |
| дарунавир AUC24h ↑ 33% (основано на популационен фармакокинетичен модел) | ||
| АНТИПОДАГРОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Колхицин | Не е проучено. Съпътстващата употреба на колхицин и дарунавир, съвместно с ниска доза ритонавир може да повиши експозицията на колхицин.(CYP3A и/или P-gp инхибиране) | Препоръчва се намаляване на дозата на колхицин или прекъсване на лечението с колхицин при пациенти с нормална бъбречна или чернодробна функция, ако е необходимо приложение на PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир. При пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане прилагането на колхицин едновременно с PREZISTA и ниска доза ритонавир е противопоказано(вж. точки 4.3 и 4.4). |
| АНТИМАЛАРИЙНИ СРЕДСТВА | ||
| Артеметер/Лумефантр ин 80/480 mg, 6 дози на 0, 8, 24, 36, 48 и 60час. | артеметер AUC ↓ 16% артеметер Cmin ↔ артеметер Cmax ↓ 18%дихидроартемизин AUC ↓ 18%дихидроартемизин Cmin ↔дихидроартемизин Cmax ↓ 18% лумефантрин AUC ↑ 175% | Комбинацията от PREZISTA и артеметер/лумефантрин може да се използва без адаптиране на дозата; но поради повишаване експозицията на лумефантрин, комбинацията трябва да се използва с повишено внимание. |
| лумефантрин Cmin ↑ 126% | ||
| лумефантрин Cmax ↑ 65% дарунавир AUC ↔ | ||
| дарунавир Cmin ↓ 13% | ||
| дарунавир Cmax ↔ | ||
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ | ||
| Рифампицин Рифапентин | Не е проучено. Рифапентин и рифампицин са мощни CYP3А4 индуктори и е доказано, че предизвикват силно понижаване на концентрациите на други протеазни инхибитори, което може да доведе до вирусологичен неуспех и развитие на резистентност (CYP450 ензимна индукция). При опитите да се преодолее намалената експозиция чрез увеличаване на дозата на другите протеазни инхибитори, приложени с ниска доза ритонавир, се наблюдава висока честота на чернодробни реакции срифампицин. | Комбинирането на рифапентин с PREZISTA, приложен съвместно с ниска доза ритонавир не се препоръчва.Комбинирането на рифампицин с PREZISTA, който се прилага с ниска доза ритонавир, е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Рифабутин150 mg веднъж на два дни | рифабутин AUC** ↑ 55% рифабутин Cmin** ↑ ND рифабутин Cma **↔xдарунавир AUC ↑ 53% дарунавир Cmin ↑ 68% дарунавир Cmax ↑ 39%** сбор от активните съставки на рифабутин (прекурсор + метаболита 25- O-дезацетил)Изпитването за лекарствени взаимодействия е показало сходни дневни системни експозиции на рифабутин, приложен самостоятелно в доза 300 mg веднъж дневно и приложен в комбинация с PREZISTA/ритонавир (600/100 mg два пъти дневно) в доза150 mg през ден, с около 10-кратно увеличение на дневната експозиция на активния метаболит25-O-дезацетилрифабутин. Освен това AUC на сбора от активните съставки на рифабутин (изходно лекарство + метаболита 25-O-дезацетил) се е увеличила 1,6 пъти, докато Cmax е останала в същите граници.Няма налични данни от сравнение с референтна доза от 150 mg веднъж дневно.(Рифабутин е индуктор и субстрат на CYP3A4. При едновременната употреба на PREZISTA и 100 mg ритонавир с рифабутин (150 mg веднъж на два дни) се наблюдава увеличение на системнатаекспозиция на дарунавир.) | Дозата на рифабутин трябва да се намали със 75% от обичайната доза от 300 mg/дневно (т.е. рифабутин 150 mg веднъж на два дни), а проследяването на нежеланите събития във връзка с употребата на рифабутин трябва да се засили при пациенти, приемащи комбинацията с PREZISTA, съвместно с ритонавир. В случай на проблеми с безопасността трябва да се обмисли допълнително увеличаване на дозовия интервал на рифабутин и/или проследяване на нивата на рифабутин.Трябва да се вземат предвид официалните насоки за подходящо лечение на туберкулоза при пациенти с HIV инфекция.Предвид профила на безопасност на PREZISTA/ритонавир това увеличение на експозицията на дарунавир в присъствието на рифабутин не изисква промяна на дозата на PREZISTA/ритонавир. На базата на фармакокинетично моделиране, това намаляване на дозата със 75% се прилага и ако пациентите получават рифабутин в дози, различни от 300 mg/ден. |
| АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ | ||
| Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин | Не е проучено. Очаква се PREZISTA да повиши плазмените концентрации на тези антинеопластици.(CYP3A инхибиране) | Концентрациите на тези лекарствени продукти могат да се повишат при едновременното приложение PREZISTA с ниска доза ритонавир, което води до възможност за увеличаване на нежеланите събития, обикновено свързвани с тези средства.Трябва да се внимава при комбинирането на всяко едно от тези антинеопластични средства с PREZISTA и ниска доза ритонавир. |
| Еверолимус Иринотекан | Съпътстващата употреба на еверолимус или иринотекан с PREZISTA, прилаган едновременно с ниска дозаритонавир не се препоръчва. | |
| АНТИПСИХОТИЦИ/НЕВРОЛЕПТИЦИ | ||
| Кветиапин | Не е проучено. Очаква се PREZISTA да повиши плазмените концентрации на този антипсихотик.(CYP3A инхибиране) | Съпъпстващата употреба на PREZISTA/с ниска доза ритонавир и кветиапин е противопоказана, тъй като може да повиши токсичността, свързана с кветиапин.Повишената концентрация на кветиапин може да доведе до кома (вж. точка 4.3). |
| Перфеназин Рисперидон TиоридазинЛуразидон Пимозид Сертиндол | Не е проучено. Очаква се PREZISTA да повиши плазмените концентрации на тези антипсихотици.(CYP3A, CYP2D6 и/или P-gp инхибиране) | Когато се прилагат съвместно с PREZISTA и ниска доза ритонавир може да е необходимо намаляване на дозата на тези лекарствени продукти.Съпъпстващото приложение на PREZISTA с ниска доза ритонавир и луразидон, пимозидили сертиндол е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| β-БЛОКЕРИ | ||
| Карведилол Метопролол Тимолол | Не е проучено. Очаква се PREZISTA да повиши плазмените концентрации на тези β-блокери.(CYP2D6 инхибиране) | Препоръчва се клинично проследяване в случаите на съвместно приложение на PREZISTA с β-блокери. Трябвада се обмисли използването на по-ниска доза β-блокер. |
| БЛОКЕРИ НА КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ | ||
| Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил | Не е проучено. PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, се очаква да повиши плазмените концентрации на блокерите на калциевите канали.(CYP3A и/или CYP2D6 инхибиране) | Препоръчва се клинично наблюдение на терапевтичния ефект и нежеланите реакции, когато тези лекарствени продукти се комбинират сPREZISTA с ниска доза ритонавир. |
| КОРТИКОСТЕРОИДИ | ||
| Кортикостероиди, метаболизирани предимно чрез CYP3A (включително бетаметазон, будезонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон) | Флутиказон: в едно клинично изпитване, където ритонавир 100 mg капсули два пъти дневно са прилагани съвместно с 50 μg интраназален флутиказонпропионат (4 пъти дневно) за период от 7 дни при здрави индивиди, плазмените концентрации на флутиказон пропионат се увеличават значително, докато вътрешните нива на кортизола намаляват приблизително с 86% (90% доверителен интервал – 82-89%). Могат да се очакват по-големи ефекти, когато флутиказон се инхалира. Системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Cushing и потискане на надбъбречните жлези, са съобщавани при пациенти, получаващи ритонавир и инхалаторен или интраназален флутиказон. Ефектите от високата системна експозиция на флутиказон върху плазмените нива на ритонавир са неизвестни.Други кортикостероиди: взаимодействието не е проучено. Плазмените концентрации на тези лекарствени продукти може да се повишат при едновременно прилагане с PREZISTA и ниска доза ритонавир, което да доведе до понижаване насерумните концентрации на кортизол. | Съпъпстващата употреба на PREZISTA с ниска доза ритонавир и кортекостероиди (всички пътища на въвеждане), които се метаболизират чрез CYP3A, може да увеличи риска от развитие на системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Cushing и надбъбречна супресия.Не се препоръчва едновременно прилагане с кортикостероиди, които се метаболизират чрез CYP3A, освен ако потенциалната полза за пациента не превишава риска, в който случай пациентите трябва да се наблюдават за системни кортикостероидни ефекти.Трябва да се обмисли употребата на алтернативни кортикостероиди, които са по- слабо зависими от CYP3A метаболизма, напр. беклометазон, особено за дългосрочна употреба. |
| Дексаметазон (системен) | Не е проучено. Дексаметазон може да намали плазмената концентрация на дарунавир.(CYP3A индукция) | Системният дексаметазон трябва да се използва внимателно, когато се комбинира с PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир. |
| ЕНДОТЕЛИН РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Бозентан | Не е проучено. Съпъпстващата употреба на бозентан и PREZISTA, едновременно с ниска доза ритонавир може да повиши плазмената концентрация на бозентан. Очаква се бозентан да понижи плазмената концентрация на дарунавир и/или неговия фармакоенхансер.(CYP3A индукция) | Когато се прилага съпъпстващо с PREZISTA и ниска доза ритонавир, трябва да се проследява поносимостта на пациента към бозентан. |
| АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА ДИРЕКТНО ДЕЙСТВАЩИ СРЕЩУ ВИРУСА НА ХЕПАТИТ С (HCV) | ||
| NS3-4A протеазни инхибитори | ||
| Елбасвир/гразопревир | PREZISTA с ниска доза ритонавир може да повиши експозицията на гразопревир. (CYP3A и OATP1B инхибиране) | Съпъпстващата употреба на PREZISTA с ниска доза ритонавир иелбасвир/гразопревир е противопоказана (вж. точка 4.3). |
| Глекапревир/пибрента звир | Въз основа на теоретични съображения потенциран PREZISTA може да повиши експозицията на глекапревир и пибрентазвир.(P-gp, BCRP и/или OATP1B1/3 инхибиране) | Не се препоръчва едновременно прилагане на потенциран PREZISTA сглекапревир/пибрентазвир. |
| РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ | ||
| Жълт кантарион(Hypericum perforatum) | Не е проучено. Жълтият кантарион се очаква да понижи плазмените концентрации на дарунавир и ритонавир. (CYP450 индукция) | PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, не трябва да се използва съпътстващо с продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) (вж. точка 4.3). Ако пациентът вече приема жълт кантарион, той трябва да се спре и ако е възможно, да се проверят вирусните нива. Експозицията на дарунавир (също и на ритонавир) може да се увеличи при спирането на жълтия кантарион. Индуциращият ефект може да продължи поне 2 седмици след спиране на лечението с жълткантарион. |
| HMG CО–A РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ | ||
| Ловастатин Симвастатин | Не е проучено. Очаква се ловастатин и симвастатин да имат подчертано повишени плазмени концентрации, когато се прилагат заедно с PREZISTA, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир.(CYP3A инхибиране) | Повишените плазмени концентрации на ловастатин или симвастатин може да причинят миопатия, включително рабдомиолиза. Следователно, не се препоръчва съпътстваща употреба на PREZISTA, прилаган съвместно с ниска дозаритонавир, с ловастатин и симвастатин (вж. точка 4.3). |
| Аторвастатин10 mg веднъж дневно | аторвастатин AUC ↑ 3-4 пъти аторвастатин Cmin ↑≈5,5-10 пъти аторвастатин Cmax ↑ ≈2 пъти# дарунавир/ритонавир | Когато е необходимо приложение на аторвастатин и PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, препоръчва се да се започне с доза на аторвастатина от 10 mg веднъж дневно. Едно постепенно увеличение на дозата аторвастатин може да бъде направено в зависимост отклиничния отговор. |
| Правастатин40 mg единична доза | правастатин AUC ↑ 81%¶ правастатин Cmin ND правастатин Cmax ↑ 63%¶ до петкратно увеличение е наблюдавано в ограничена подгрупа от пациенти | Когато е необходимо приложение на правастатин и PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, се препоръчва започване с най-ниската възможна доза правастатин и след това титриране до желанияклиничен ефект, с едновременно проследяване на безопасността. |
| Розувастатин10 mg веднъж дневно | розувастатин AUC ↑ 48%║розувастатин Cmax ↑ 144%║║ въз основа на публикувани данни сдарунавир/ритонавир | Когато е необходимо приложение на розувастатин и PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, се препоръчва започване с най-ниската възможна доза розувастатин и след това титриране до желания клиничен ефект, с едновременнопроследяване на безопасността. |
| ДРУГИ ЛИПИДОМОДИФИЦИРАЩИ СРЕДСТВА | ||
| Ломитапид | Въз основа на теоретични съображения се очаква потенциран PREZISTA да повиши експозицията на ломитапид при едновременно приложение. (инхибиране на CYP3A) | Едновременното приложение е противопоказано (вж. точка 4.3) |
| Н2-РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Ранитидин150 mg два пъти дневно | #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔ | PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, може да се прилага в комбинация с Н2-рецепторни антагонисти без адаптиране надозата. |
| ИМУНОСУПРЕСОРИ | ||
| Циклоспорин Сиролимус ТакролимусЕверолимус | Не е проучено. Експозицията на тези имуносупресори ще се увеличи при съпътстващото им приложение с PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир.(CYP3A инхибиране) | В случай на комбинирано приложение трябва да бъде провеждано терапевтично мониториране нивата на имуносупресора.Не се препоръчва съпътстваща употреба на еверолимус и PREZISTA, приложен едновременно с ниска дозаритонавир. |
| ИНХАЛАТОРНИ БЕТА АГОНИСТИ | ||
| Салметерол | Не е проучено. Съпътстващата употреба на салметерол и дарунавир, съвместно с ниска доза ритонавир може да повиши плазмената концентрация на салметерол. | Съпътстващата употреба на салметерол и PREZISTA съвместно с ниска доза ритонавир не се препоръчва. Комбинацията може да доведе до повишен риск от сърдечно- съдови нежелани събития със салметерол, включително удължаване на QT-интервала, палпитации и синусоватахикардия. |
| НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ/ ЛЕЧЕНИЕ НА ОПИОИДНА ЗАВИСИМОСТ | ||
| Метадон индивидуални дози, вариращи от 55 mg до 150 mg веднъж дневно | R(-) метадон AUC ↓ 16% R(-) метадон Cmin ↓ 15% R(-) метадон Cmax ↓ 24% | Когато се започва едновременно прилагане с PREZISTA/ритонавир, не се изисква коригиране на дозата на метадон. Все пак може да е необходима повишена доза метадон, когато се прилага съпътстващо за по-дълъг период от време, поради индукция на метаболизма от ритонавир.Затова се препоръчва клинично проследяване, тъй като поддържащото лечение при някои пациенти може да изисквакорекция. |
| Бупренорфин/налоксо н8/2 mg–16/4 mg веднъж дневно | бупренорфин AUC ↓ 11% бупренорфин Cmin ↔ бупренорфин Cmax ↓ 8% норбупренорфин AUC ↑ 46% норбупренорфин Cmin ↑ 71% норбупренорфин Cmax ↑ 36% налоксон AUC ↔налоксон Cmin ND налоксон Cmax ↔ | Клинично значимо увеличение на фармакокинетичните параметри на норбупренорфина не е установено.Може да не е необходимо коригиране на дозата бупренорфин, когато се започва едновременно прилагане на PREZISTA/ритонавир, но се препоръчва внимателно клинично наблюдение запризнаци на опиоидна токсичност. |
| Фентанил Оксикодон Трамадол | Въз основа на теоретични съображения се очаква, че потенциран PREZISTA може да повиши плазмените концентрации на тези аналгетици. (инхибиране на CYP2D6 и/или CYP3A) | Препоръчва се клинично проследяване, когато потенциран PREZISTA се прилага едновременно с тези аналгетици. |
| ЕСТРОГЕН-БАЗИРАНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Дроспиренон Етинилестрадиол(3 mg/0,02 mg веднъж дневно)Етинилестрадиол Норетиндрон35 µg/1 mg веднъж дневно | Не е проучено с дарунавир/ритонавир.етинилестрадиол AUC ↓ 44%β етинилестрадиол Cmin ↓ 62%β етинилестрадиол Cmax ↓ 32%β норетиндрон AUC ↓ 14%β норетиндрон Cmin ↓ 30%β норетиндрон Cmax ↔ββ с дарунавир/ритонавир | Когато PREZISTA се прилага едновременно с продукти, съдържащи дроспиренон, се препоръчва клинично проследяване поради възможност за хиперкалиемия.Препоръчват се алтернативни или допълнителни контрацептивни мерки, когато естроген-базирани контрацептиви се прилагат едновременно с PREZISTA и ниска доза ритонавир.Пациентите, които използват естрогени като хормонална заместителна терапия, трябва да бъдат клинично наблюдавани за признаци на естрогенендефицит. |
| ОПИОИДНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Налоксегол | Не е проучено. | Едновременното приложение на потенциран PREZISTA и налоксегол е противопоказано. |
| ФОСФОДИЕСТЕРАЗИ, ИНХИБИТОРИ НА ТИП 5 (PDE-5) | ||
| За лечение на еректилна дисфункция Аванафил Силденафил Тадалафил Варденафил | В едно изпитване за лекарствени взаимодействия#, е наблюдавана сравнима системна експозиция на силденафил при единичен прием на 100 mg силденафил, самостоятелно или при единичен прием на 25 mg силденафил, прилаган едновременно с PREZISTA и ниска доза ритонавир. | Комбинацията на аванафил и PREZISTA съвместно с ниска доза ритонавир е противопоказана (вж. точка 4.3). Съпътстващата употреба на други инхибитори на PDE5 за лечение на еректилна дисфункция с PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, трябва да става с повишено внимание. Ако има показания за Съпътстващата употреба на PREZISTA, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, със силденафил, варденафил или тадалафил, препоръчва се силденафил да бъде в единична доза, ненадхвърляща 25 mg за 48 часа, варденафил да бъде в единична доза, ненадхвърляща 2,5 mg за 72 часа, а тадалафил да бъде вединична доза, ненадхвърляща 10 mg за 72 часа. |
| За лечение на белодробна артериална хипертония Силденафил Тадалафил | Не е проучено. Съпътстващата употреба на силденафил или тадалафил за лечение на белодробна артериална хипертония съвместно с дарунавир с ниска доза ритонавир може да повиши плазмените концентрации на силденафил и тадалафил.(CYP3A инхибиране) | Не е установена безопасна и ефективна доза на силденафил за лечение на белодробна артериална хипертония, приложена едновременно с PREZISTA и ниска доза ритонавир. Съществува повишена възможност за нежелани събития, свързани със силденафил (включително зрителни смущения, хипотония, удължена ерекция и синкоп). Ето защо едновременната употреба на PREZISTA с ниска доза ритонавир и силденафил използван за лечение на белодробна артериална хипертония е противопоказана (вж. точка 4.3). Едновременно прилагане на тадалафил за лечение на белодробна хипертония с PREZISTA и нискадоза ритонавир не се препоръчва. |
| ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА | ||
| Омепразол20 mg веднъж дневно | #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔ | PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, може да се прилага в комбинация с инхибитори на протонната помпа без коригиране на дозата. |
| СЕДАТИВНИ СРЕДСТВА/ХИПНОТИЦИ | ||
| Буспирон Клоразепат Диазепам Естазолам Флуразепам Мидазолам (парентерален) ЗолпидемМидазолам (перорален) Триазолам | Не е проучено. Седативни средства/хипнотици екстензивно се метаболизират от CYP3А. Едновременното приложение с PREZISTA/ритонавир може да причини значително повишение на концентрацията на тези лекарствени продукти.Едновременната употреба на парентерално приложен мидазолам с PREZISTA, съвместно с ниска доза ритонавир, може да причини значително повишение на концентрацията на този бензодиазепин. Данните от едновременната употреба на парентерално приложен мидазолам с други протеазни инхибитори предполагат възможност за 3-4 кратно повишение на плазмените нива на мидазолам. | Препоръчва се клинично наблюдение, когато се прилага PREZISTA едновременно с тези седативни средства/хипнотици, като трябва да се обмисли по- ниска доза за седативните средства/хипнотиците.Ако PREZISTA, съвместно с ниска доза ритонавир се приложи едновременно с парентерално приложен мидазолам, това трябва да се направи в интензивно или такъв тип отделение, което осигурява непосредствено клинично наблюдение и подходящо медицинско лечение в случай на респираторна депресия и/или продължително седиране. Трябва да се обмисли корекция на дозата на мидазолам, особено ако се прилага повече от една доза мидазолам.Приложението на PREZISTA и ниска доза ритонавир с триазолам или перораленмидазолам е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| ЛЕЧЕНИЕ НА ПРЕЖДЕВРЕМЕННА ЕЯКУЛАЦИЯ | ||
| Дапоксетин | Не е проучено. | Едновременното приложение на потенциран PREZISTA с дапоксетин е противопоказано. |
| УРОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВА | ||
| Фезотеродин Солифенацин | Не е проучено. | Да се прилага с повишено внимание. Да се проследява за нежелани реакции по отношение на фезотеродин и солифенацин. Може да е необходимо понижаване на дозата нафезотеродин и солифенацин. |
(фоз)ампренавир и типранавир) не са проучени при пациенти с HIV. Във връзка с настоящите указания за лечение, двойна терапия с протеазни инхибитори по принцип не се препоръчва.
‡ Проучването е проведено с тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg веднъж дневно.
Бременност
По правило когато се взема решение за използване на антиретровирусни средства за лечение на HIV инфекция при бременни жени и впоследствие за намаляване на риска от предаване на HIV по вертикален път на новороденото, трябва да се вземат под внимание данните от проучванията с животни, както и клиничният опит при бременни жени.
Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания с дарунавир при бременни жени след раждането. Проучванията при животни не показват преки вредни ефекти по
отношение на бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането и постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
PREZISTA, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, трябва да се използва по време на бременност единствено, ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск.
Кърмене
Не е известно дали дарунавир се екскретира в кърмата. Проучвания при плъхове показват, че дарунавир се екскретира в млякото и при високи нива (1 000 mg/kg/дневно) води до токсичност в потомството.
Поради потенциала от нежелани реакции при кърмачета, жените трябва да бъдат инструктирани да не кърмят, ако приемат PREZISTA.
За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на дарунавир върху фертилитета при хора. При прилагане на дарунавир при плъхове не се наблюдава ефект върху чифтосването или фертилитета (вж. точка 5.3).
PREZISTA в комбинация с ритонавир не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при някои пациенти, чиито лечебни схеми включват PREZISTA, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, се съобщава за замаяност и това трябва да се има предвид, когато се обсъжда способността на пациента да шофира или да работи с машини (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
В хода на програмата за клинично разработване (N=2 613 лекувани досега пациенти, които са започнали терапия с PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно), при 51,3% от пациентите се появява минимум една нежелана реакция. Общата средна продължителност на лечението е 95,3 седмици. Най-честите нежелани реакции, съобщавани в клинични проучвания и спонтанни съобщения са диария, гадене, обрив, главоболие и повръщане. Най-често наблюдаваните сериозни реакции са остра бъбречна недостатъчност, инфаркт на миокарда, възпалителен синдром при имунно възстановяване, тромбоцитопения, остеонекроза, диария, хепатит и пирексия.
В анализ на седмица 96 профилът на безопасност на PREZISTA/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, прилагани при нелекувани досега пациенти, е подобен на този, който се наблюдава при PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, прилагани при вече лекувани пациенти, с изключение на гаденето, което се наблюдава по-често при нелекувани досега пациенти.
Гаденето преминава с лека интензивност. В анализ на седмица 192 при нелекувани досега пациенти, при които средната продължителност на лечението с PREZISTA/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно е 162,5 седмици, не са установени нови данни за безопасността.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове (SOC) и категория по честота. Във всяка категория по честота, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите по честота са определени, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки
(≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Нежелани реакции, наблюдавани с дарунавир/ритонавир в клинични изпитвания и в постмаркетинговия период
| MedDRA системо-органен клас Категория по честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | |
| нечести | херпес симплекс |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| нечестиредки | тромбоцитопения, неутропения, анемия, левкопенияповишаване на броя на еозинофилите |
| Нарушения на имунната система | |
| нечести | възпалителен синдром при имунно възстановяване, (лекарствена) свръхчувствителност |
| Нарушения на ендокринната система | |
| нечести | хипотиреоидизъм, повишаване на тиреоид- стимулиращия хормон в кръвта |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| чести нечести | захарен диабет, хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, хиперлипидемияподагра, анорексия, понижен апетит, намаляване на телесното тегло, увеличаване на телесното тегло, хипергликемия, резистентност към инсулин, намаляване на липопротеините с висока плътност, повишен апетит, полидипсия, повишаване на лактатдехидрогеназата в кръвта |
| Психични нарушения | |
| чести нечестиредки | безсъниедепресия, дезориентация, тревожност, нарушение на съня, необичайни сънища, кошмари, намалено либидосъстояние на обърканост, променливо настроение, безпокойство |
| Нарушения на нервната система | |
| чести нечестиредки | главоболие, периферна невропатия, замаяностлетаргия, парестезия, хипоестезия, промяна на вкуса, нарушение на вниманието, увреждане на паметта, сънливостсинкоп, конвулсии, загуба на вкуса, нарушаване на фазите на съня |
| Нарушения на очите | |
| нечестиредки | конюнктивална хиперемия, сухи очинарушение на зрението |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| нечести | световъртеж |
| Сърдечни нарушения | |
| нечести | инфаркт на миокарда, ангина пекторис, удължен QT- интервал на електрокардиограмата, тахикардия |
| редки | остър инфаркт на миокарда, синусова брадикардия, палпитации |
| Съдови нарушения | |
| нечести | хипертония, зачервяване на лицето |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| нечестиредки | диспнея, кашлица, епистаксис, раздразнено гърлоринорея |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| много чести честинечестиредки | диарияповръщане, гадене, болка в корема, повишаване на нивото на амилазата в кръвта, диспепсия, раздуване на корема, флатуленцияпанкреатит, гастрит, гастро-езофагеална рефлуксна болест, афтозен стоматит, повдигане, сухота в устата, коремен дискомфорт, запек, повишаване на липазата, оригване, нарушена чувствителност на устатастоматит, хематемеза, хейлит, сухи устни, обложен език |
| Хепато-билиарни нарушения | |
| чести нечести | повишена аланин-аминотрансферазахепатит, цитолитичен хепатит, хепатална стеатоза, хепатомегалия, повишена трансаминаза, повишена аспартат-аминотрансфераза, повишен билирубин в кръвта, повишена алкална фосфатаза в кръвта,повишена гама-глутамилтрансфераза |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| честинечестиредкис неизвестна честота | обрив (включително макуларен, макулопапулозен, папулозен, еритематозен и пруритичен обрив), пруритусангиоедем, генерализиран обрив, алергичен дерматит, уртикария, екзема, еритема, хиперхидроза, нощно изпотяване, алопеция, акне, суха кожа, пигментация на ноктитеDRESS, синдром на Stevens-Johnson, мултиформен еритем, дерматит, себореен дерматит, кожни лезии, ксеродерматоксична епидермална некролиза, остра генерализирана екзантематозна пустулоза |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| нечестиредки | миалгия, остеонекроза, мускулни спазми, мускулна слабост, болка в ставите, болки в крайниците, остеопороза, повишена креатин-фосфокиназа в кръвтамускулно-скелетна скованост, артрит, скованост на ставите |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| нечестиредки | остра бъбречна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, нефролитиаза, повишен креатинин в кръвта, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, полакиуриянамален бъбречен креатининов клирънс |
| редки | кристална нефропатия§ |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| нечести | еректилна дисфункция, гинекомастия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| чести нечестиредки | астения, уморапирексия, болка в гърдите, периферен едем, неразположение, топли вълни, раздразнителност, болкастудени тръпки, неестествено усещане, ксероза |
§ нежелана реакция, установена в постмаркетингови условия. Според указанията относно кратката характеристика на продукта (издание 2, м. септември 2009 г.) честотата на тази нежелана реакция в постмаркетингови условия е определена с използване на „Правилото на 3“.
Описание на избрани нежелани реакции
Обрив
В проведените клинични проучвания обривите са предимно леки до умерени, често се появяват през първите 4 седмици от лечението и изчезват с продължаване приема на лекарството. За случаи на тежки кожни реакции вижте предупрежденията в точка 4.4.
По време на програмата за клинично разработване на ралтегравир, прилаган при лекувани досега пациенти, независимо от причинно-следствената връзка, обриви се наблюдават по-често при терапевтични схеми, съдържащи PREZISTA/ритонавир + ралтегравир, в сравнение със съдържащите PREZISTA/ритонавир без ралтегравир или ралтегравир без PREZISTA/ритонавир. Обриви, считани от изследователя за свързани с лекарството, настъпват с подобна честота. Експозиционно-коригираната честота на обривите (при всички причинно- следствени връзки) е съответно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациентогодини (ПГ), а свързаната с лекарството честота на обривите е съответно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПГ. Обривите, наблюдавани в клинични проучвания, са леки до умерени по тежест и не водят до прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
Нарушения на мускулно-скелетната система
Увеличена креатин фосфокиназа (CPK), миалгия, миозит и рядко рабдомиолиза се съобщават при употребата на протеазни инхибитори, особено в комбинация с NRTI.
Съобщени са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължително приложение на CART. Честотата на тези случаи е неизвестна (вж. точка 4.4).
Възпалителен синдром при имунно възстановяване
При пациенти, инфектирани с вируса на HIV, с тежка имунна недостатъчност, в момента на започване на CART, може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава
е по-променливо и тези събития може да възникнат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Кървене при пациенти с хемофилия
Има съобщения за увеличено спонтанно кървене при пациенти, страдащи от хемофилия, които получават антиретровирусни протеазни инхибитори (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Оценката на безопасността при педиатрични пациенти е направена на базата на 48-седмичен анализ на данните за безопасност от три Фаза ІІ изпитвания. Оценени са следните популации пациенти (вж. точка 5.1):
-
80 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, с вече прилагана ART, на възраст от 6 до 17 години и с минимално тегло 20 kg, които са приемали PREZISTA таблетки с ниска доза ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.
-
21 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, с вече прилагана ART, на възраст от 3 до < 6 години и телесно тегло между 10 и < 20 kg (16 участници с тегло от 15 kg до
20 kg), които са приемали PREZISTA перорална суспензия с ниска доза ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.
-
12 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, на които не е прилагана ART, на възраст от 12 до 17 години и с минимално тегло 40 kg, които са получавали PREZISTA таблетки с ниска доза ритонавир веднъж дневно в комбинация с други антиретровирусни средства (вж. точка 5.1).
Като цяло профилът на безопасност при тези педиатрични пациенти е подобен на профила, наблюдаван при популацията от възрастни.
Други специални популации
Пациенти, ко-инфектирани с вируса на хепатит В и/или вируса на хепатит С
От 1 968 лекувани преди това пациенти, получаващи PREZISTA, прилаган съвместно с ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, 236 са били инфектирани едновременно и с хепатит В или С. При инфектираните и с хепатит пациенти има по-голяма вероятност за повишаване на чернодробните трансаминази в началото и по време на лечението, отколкото при пациентите без хроничен вирусен хепатит (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Опитът от остро предозиране с PREZISTA, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, при човека е ограничен. Единични дози до 3 200 mg дарунавир под формата на перорален разтвор самостоятелно и до 1 600 mg дарунавир под форма на таблетки в комбинация с ритонавир, са прилагани на здрави доброволци без появата на неблагоприятни симптоматични ефекти.
Няма специфичен антидот при предозиране с PREZISTA. Лечението на предозиране с PREZISTA се състои от общи поддържащи мерки, включително контрол на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента. Тъй като дарунавир се свързва във висока степен с протеини, е малко вероятно диализата да бъде от полза за значително отстраняване на активното вещество.
Фармакологични свойства - Prezista 75 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, протеазни инхибитори, АТС код: J05AE10.
Механизъм на действие
Дарунавир представлява инхибитор на димеризацията и на каталитичната активност на HIV-1 протеазата (KD от 4,5 x 10-12M). Той селективно инхибира деленето на HIV-кодираните Gag-Pol полипротеини в инфектираните с вируса клетки, като по този начин предотвратява образуването на зрели инфекциозни вирусни частици.
In vitro антивирусна активност
Дарунавир показва активност срещу лабораторни щамове и клинични изолати на HIV-1 и лабораторни щамове на HIV-2 при остро инфектирани Т-клетъчни линии, човешки периферни мононуклеарни клетки и човешки моноцити/макрофаги при стойности на средната ефективна концентрация (ЕС50) от 1,2 до 8,5 nM (0,7 до 5,0 ng/ml). Дарунавир показва антивирусна активност in vitro срещу широк спектър от HIV-1 група М (A, B, C, D, E, F, G) и група О- първични изолати, при стойности на ЕС50 от < 0,1 до 4,3 nM.
Тези стойности на ЕС50 са доста под 50% от концентрациите за клетъчна токсичност в диапазона от 87 μМ до > 100 μМ.
Резистентност
In vitro селекцията на резистентни към дарунавир вируси от изходния HIV-1 тип е продължителна (> 3 години). Селектираните вируси не могат да се развиват в присъствието на дарунавир при концентрации над 400 nM. Вирусите, селектирани в тези условия и показващи намалена чувствителност към дарунавир (от 23 до 50 пъти), имат 2 до 4 аминокиселинни замествания в протеазния ген. Намалената чувствителност към дарунавир при новопоявилите се вируси при селекцията не може да се обясни с появата на тези протеазни мутации.
Данните от клинични изпитвания при пациенти, преминали ART (изпитване TITAN и сборен анализ на проучвания POWER 1, 2 и 3 и DUET 1 и 2), показват, че вирусологичният отговор към PREZISTA, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, намалява, когато на изходно ниво присъстват три или повече мутации, свързани с резистентност към дарунавир (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V) или когато тези мутации се развият по време на лечението.
Увеличението на изходната многократна промяна (fold change, FC) на дарунавир в EC50 е свързано с намаляването на вирусологичния отговор. Определени са долна и горна клинична прагова стойност – 10 и 40. Изолатите с изходна FC ≤ 10 са чувствителни, изолатите с FC > 10- 40 са с намалена чувствителност, а изолатите с FC > 40 са резистентни (вж. Клинични резултати).
Вируси, изолирани от пациенти на PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно с вирусологичен неуспех, получили ребаунд, които са били чувствителни към типранавир на изходно ниво, в голяма част от случаите са останали чувствителни към него и след лечението.
Най-ниските степени на развитие на резистентен HIV вирус се наблюдават при пациенти, на които досега не е прилагана ART и които за първи път се лекуват с дарунавир в комбинация с друга ART.
В таблицата по-долу са показани развитието на HIV-1 протеазни мутации и загубата на чувствителност към протеазни инхибитори (PI) в случаите на вирусологичен неуспех в крайна точка на проучвания ARTEMIS, ODIN и TITAN.
| ARTEMISСедмица 192 | ODINСедмица 48 | TITANСедмица 48 | ||
| PREZISTA/рито навир800/100 mg веднъж дневно N=343 | PREZISTA/ритона вир800/100 mg веднъж дневно N=294 | PREZISTA/ритон авир600/100 mg два пъти дневноN=296 | PREZISTA/ритона вир600/100 mg два пъти дневноN=298 | |
| Общ брой случаи на | 55 (16,0%) | 65 (22,1%) | 54 (18,2%) | 31 (10,4%) |
| вирусологичен | ||||
| неуспехa, n (%) | ||||
| Пациенти с ребаунд | 39 (11,4%) | 11 (3,7%) | 11 (3,7%) | 16 (5,4%) |
| Пациенти без | 16 (4,7%) | 54 (18,4%) | 43 (14,5%) | 15 (5,0%) |
| супресия | ||||
| Брой пациенти с вирусологичен неуспех и сдвоен генотип изходно ниво/крайна точка, развили мутацииb като крайна точка, n/N | ||||
| Основни (главни) мутации, свързани с протеазните инхибитори Мутации, свързани с резистентност към протеазни инхибитори (PIRAM) | 0/434/43 | 1/607/60 | 0/424/42 | 6/2810/28 |
| Брой пациенти с вирусологичен неуспех и сдвоен фенотип изходно ниво/крайна точка, проявили загуба на чувствителност към протеазни инхибитори като крайна точка в сравнение с изходно ниво, n/N | ||||
| Протеазен инхибитор | ||||
| дарунавир | 0/39 | 1/58 | 0/41 | 3/26 |
| ампренавир | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/22 |
| атазанавир | 0/39 | 2/56 | 0/40 | 0/22 |
| индинавир | 0/39 | 2/57 | 0/40 | 1/24 |
| лопинавир | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/23 |
| саквинавир | 0/39 | 0/56 | 0/40 | 0/22 |
| типранавир | 0/39 | 0/58 | 0/41 | 1/25 |
-
Цензуриран алгоритъм TLOVR (време на загуба на вирусологичен отговор) без вирусологичен неуспех на базата на HIV-1 РНК < 50 копия/ml, с изключение на TITAN (HIV-1 РНК < 400 копия/ml)
-
Списъци на IAS-USA
Кръстосана резистентност
FC на дарунавир е по-малка от 10 на 90% от 3 309-те клинични изолата, резистентни към ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и/или типранавир, което показва, че вирусите, резистентни към повечето протеазни инхибитори остават чувствителни към дарунавир.
При неуспех от вирусологичното лечение в изпитването ARTEMIS не е наблюдавана кръстосана резистентност с друг протеазен инхибитор.
Клинични резултати
Възрастни пациенти
За резултати от клинични проучвания при възрастни пациенти, на които не е прилагана ART, вижте Кратка характеристика на продукта за PREZISTA 400 mg и 800 mg таблетки или
100 mg/ml перорална суспензия.
Ефикасност на PREZISTA 600 mg два пъти дневно, прилаган съвместно със 100 mg ритонавир два пъти дневно при пациенти, лекувани с ART
Доказателствата за ефикасност на PREZISTA, прилаган едновременно с ритонавир (600/100 mg два пъти дневно), при пациенти, на които е приложена ART, са базирани на анализа на седмица 96 от Фаза III изпитване TITAN при пациенти, нелекувани с лопинавир, които са били
на ART, анализа на седмица 48 от Фаза III изпитване ODIN при пациенти, преминали ART, без мутации, свързани с резистентност към дарунавир и анализа на седмица 96 от Фаза IIb, проучвания POWER 1 и 2 при пациенти, преминали ART, с високо ниво на резистентност към протеазни инхибитори.
TITAN е рандомизирано, контролирано, открито Фаза III изпитване, сравняващо едновременното прилагане на PREZISTA с ритонавир (600/100 mg два пъти дневно), спрямо лопинавир/ритонавир (400/100 mg два пъти дневно), при HIV-1 инфектирани възрастни пациенти, на които е приложена ART, но не са лекувани с лопинавир. И при двете рамена е използван оптимална основна схема (OBR), съставена най-малко от 2 антиретровирусни средства (NRTI с или без NNRTI).
В таблицата по-долу са изложени данни за ефикасността от анализ на седмица 48 от изпитването TITAN.
| TITAN | |||
| Резултати | PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно + OBRN=298 | лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно + OBRN=297 | Разлика в лечението (95% CI от разликата) |
| HIV-1 РНК < 50 копия/mla | 70,8% (211) | 60,3% (179) | 10,5%(2,9; 18,1)b |
| медиана на промяна в броя на CD4+ клетки спрямо изходнитестойности (x 106/l)c | 88 | 81 | |
-
Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
-
Въз основа на нормална приблизителна стойност на разликата в процента на отговорите
-
NC=F
На седмица 48 не по-малка ефективност на вирусологичния отговор към лечението с PREZISTA/ритонавир, изразен като процент на пациентите с плазмено ниво на HIV-1 РНК
< 400 и < 50 копия/ml е демонстрирана (в предварително определената граница от 12% не по- малка ефективност) и в двете популации – ITT и OP. Тези резултати се потвърждават и при анализа на данните на седмица 96 от лечението в изпитване TITAN, където 60,4% от пациентите в рамото на PREZISTA /ритонавир имат ниво на HIV-1 РНК < 50 копия /ml на седмица 96 в сравнение с 55,2% в рамото на лопинавир/ритонавир [разлика: 5,2%, 95% CI (-2,8; 13,1)].
ODIN е Фаза III, рандомизирано, открито проучване, сравняващо PREZISTA/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно с PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно при HIV-1 инфектирани пациенти, преминали ART, чиито резултати от скрининг теста за генотипна резистентност не сочат мутации, свързани с резистентност към дарунавир (т.е. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) и скринингово ниво на HIV-1 РНК
> 1 000 копия/ml. Анализът на ефикасността е направен въз основа на данните на седмица 48 от лечението (вж. таблицата по-долу). И при двете рамена е използван OBR ≥ 2 нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза (NRTI).
| ODIN | |||
| Резултати | PREZISTA/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно + OBRN=294 | PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно + OBRN=296 | Разлика в леченията (95% CI за разликата) |
| HIV-1 РНК | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1; 8,5)b |
| < 50 копия/mla | |||
| С изходно ниво на | |||
| HIV-1 РНК | |||
| (копия/ml) | |||
| < 100 000 | 77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3,0; 11,9) |
| ≥ 100 000 | 35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2; 7,7) |
| С изходен брой на | |||
| CD4+ клетки (x106/l)≥ 100 | 75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1; 10,3) |
| < 100 | 57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5; 17,8) |
| С HIV-1 субтип | |||
| Тип B | 70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4; 15,6) |
| Тип AE | 90,5% (38/42) | 91,2% (31/34) | -0,7% (-14,0; 12,6) |
| Тип C | 72,7% (32/44) | 78,8% (26/33) | -6,1% (-2,6; 13,7) |
| Другc | 55,2% (16/29) | 83,3% (25/30) | -28,2% (-51,0; -5,3) |
| средна промяна в броя на CD4+ клетките спрямо изходнитестойности (x 106/l)e | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
-
Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
-
Въз основа на нормална приблизителна стойност на разликата в процента на отговорите
-
Субтипове A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF и CRF06_CPX
-
Разлика в средните стойности
-
Приписана стойност от продължаващо последно наблюдение
На седмица 48 от лечението с PREZISTA/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно не е демонстрирано превъзходство на вирусологичния отговор, изразен като процент на пациентите с плазмено ниво на HIV-1 РНК < 50 копия/ml (в предварително определена 12% граница за липса на превъзходство) в сравнение с двете популации на лечение с PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно – ITT и OP.
PREZISTA/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно при пациенти, преминали ART, не трябва да се прилага при пациенти с една или повече мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM) или HIV-1 РНК ≥ 100 000 копия/ml или брой на CD4+ клетки < 100 клетки x 106/l (вж. точки 4.2 и 4.4). Няма достатъчно налични данни за пациенти с HIV-1 субтипове, различни от B.
Проучванията POWER 1 и POWER 2 са рандомизирани, контролирани проучвания, сравняващи PREZISTA, прилаган едновременно с ритонавир (600/100 mg два пъти дневно) и контролна група от инфектирани с HIV-1 пациенти с неуспех в повече от един режим, съдържащ протеазен инхибитор, които приемат протеазни инхибитори с режим по избор на изследователя. И в двете проучвания е използван оптимална основна схема (OBR), съдържаща минимум 2 нуклеозидни инхибиторa на обратната транскриптаза (NRTI) с или без енфувиртид (ENF).
В таблицата по-долу са изложени данните за ефикасност от анализите на седмици 48 и 96 от комбинираните проучвания POWER 1 и POWER 2
| POWER 1 и POWER 2 сборни данни | ||||||
| Седмица 48 | Седмица 96 | |||||
| Резултати | PREZISTA/ритонавир 600/100 mgдва пъти дневно n=131 | Контро лна група n=124 | Разлика при лечението | PREZISTA/ритонавир 600/100 mgдва пъти дневно n=131 | Контро лна група n=124 | Разлика при лечението |
| HIV РНК | 45,0% | 11,3% | 33,7% | 38,9% | 8,9% | 30,1% |
| < 50 копия/mla | (59) | (14) | (23,4%; 44,1%)c | (51) | (11) | (20,1; 40,0)c |
| Средна промяна в | 103 | 17 | 86 | 133 | 15 | 118 |
| броя на CD4+клетките спрямо | (57; 114)c | (83,9; 153,4)c | ||||
| изходните | ||||||
| стойности (x | ||||||
| 106/l)b |
-
Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
-
Според продължаване на наблюдението след получаване на последните данни
-
95% доверителни интервали
Анализите на данните до седмица 96 от лечението в изпитвания POWER показва устойчива антиретровирусна ефикасност и имунологична полза.
От 59 пациенти, които отговарят на лечението с пълна супресия на вируса (< 50 копия/ml) на седмица 48, 47 пациенти (80% от тези, които отговарят на лечението на седмица 48) продължават да отговарят на лечението и на седмица 96.
Изходен генотип или фенотип и вирусологичен отговор
Изходният генотип и изходните FC на дарунавир (промяна в чувствителността спрямо нормата) са прогностичен фактор за вирусологичния резултат.
Съотношение (%) от пациентите с отговор (HIV-1 РНК < 50 копия/ml на 24 седмица) към PREZISTA, прилаган с ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, според изходния генотипаи изходните FC на дарунавир и при употреба на енфувитрид (ENF): резултат от анализа на проучванията POWER и DUET.
| Брой на изходните мутацииa | Изходна FC на дарунавирb | |||||||
| Отговор (HIV-1 РНК < 50 копия/ml на седмица 24)%, n/N | Всички граници | 0-2 | 3 | ≥ 4 | Всички граници | ≤ 10 | 10-40 | > 40 |
| Всички пациенти | 45% | 54% | 39% | 12% | 45% | 55% | 29% | 8% |
| 455/1 014 | 359/660 | 67/172 | 20/171 | 455/1 014 | 364/659 | 59/203 | 9/118 | |
| Пациенти, които | ||||||||
| не са | 39% | 50% | 29% | 7% | 39% | 51% | 17% | 5% |
| приемали/лекувани | 290/741 | 238/477 | 35/120 | 10/135 | 290/741 | 244/477 | 25/147 | 5/94 |
| преди това с ENFc | ||||||||
| Пациенти, | 60% | 66% | 62% | 28% | 60% | 66% | 61% | 17% |
| нелекувани досега | 165/273 | 121/183 | 32/52 | 10/36 | 165/273 | 120/182 | 34/56 | 4/24 |
| с ENFd | ||||||||
-
Брой на мутациите от списъка с мутации, свързани с намален отговор към PREZISTA/ритонавир (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V или L89V)
-
Многократна промяна в EC50
-
„Пациенти, които не са приемали/лекувани преди това с ENF” са пациенти, които не са приемали ENF или такива, които приемат ENF, но не за първи път
-
„Пациенти, нелекувани досега с ENF” са пациенти, които употребяват ENF за първи път
Педиатрични пациенти
За резултати от клинични проучвания при педиатрични пациенти на които не е прилагано ART, на възраст от 12 до 17 години, вижте Кратката характеристика на продукта PREZISTA 400 и 800 mg таблетки или PREZISTA 100 mg/ml перорална суспензия.
Педиатрични пациенти, получавали ART, на възраст от 6 до < 18 години и с минимално тегло 20 kg
DELPHI е открито Фаза II изпитване, оценяващо фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на PREZISTA с ниска доза ритонавир при 80 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция на възраст от 6 до 17 години и с минимално тегло 20 kg, получили ART. Тези пациенти са получавали PREZISTA/ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства (вж. точка 4.2 за препоръчвани дози в зависимост от теглото).
Вирусологичният отговор е определен като намалено вирусно натоварване на плазмената HIV- 1 РНК с минимум 1,0 log10 спрямо изходните стойности.
В това проучване на пациентите с риск от прекратяване на терапията поради непоносимост към ритонавир перорален разтвор (напр. нетърпимост към вкуса) е било разрешено да преминат към прием на капсули. От 44 пациенти, приемащи ритонавир перорален разтвор, 27 са преминали към прием на капсула 100 mg и са надвишили дозата ритонавир спрямо теглото, но без промени в наблюдаваната безопасност.
| DELPHI | |
| Резултати на седмица 48 | PREZISTA/ритонавир N=80 |
| HIV-1 РНК < 50 копия/mla | 47,5% (38) |
| Средна промяна в броя на CD4+ клетките спрямо изходните стойностиb | 147 |
-
Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
-
При незавършване се отбелязва неуспех: пациентите, които са прекъснали по-рано, се отбелязват с промяна, равна на 0
Съгласно цензурирания алгоритъм TLOVR 24 (30,0%) пациенти са имали вирусологичен неуспех, от които 17 (21,3%) са с рецидив, а 7 (8,8%) – с липсващ предшестващ отговор.
Педиатрични пациенти на възраст от 3 до < 6 години, които са получавали ART Фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на PREZISTA/ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства, при 21 инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти, получавали ART, на възраст от 3 до < 6 години и тегло от 10 kg до
< 20 kg, са оценени в отворено Фаза II изпитване ARIEL. Пациентите са подложени на базиран на теглото терапевтичен режим с два приема дневно, пациентите с тегло от 10 kg до < 15 kg приемат доза дарунавир/ритонавир 25/3 mg/kg два пъти дневно, а тези с тегло от 15 kg
до < 20 kg – 375/50 mg два пъти дневно. На седмица 48 вирусологичния отговор, дефиниран като процент от пациентите с доказан плазмен вирусен товар < 50 HIV-1 РНК копия/ml, е бил оценен при 16 педиатрични пациенти с тегло от 15 kg до < 20 kg и 5 педиатрични пациенти с тегло от 10 kg до < 15 kg, получавали PREZISTA/ритонавир в комбинация с други антиретровирусни средства (вж. точка 4.2 препоръки за дозиране на килограм телесно тегло).
| ARIEL | ||
| Резултати на седмица 48 | PREZISTA/ритонавир | |
| 10 kg до < 15 kg N=5 | 15 kg до < 20 kg N=16 | |
| HIV-1 РНК < 50 копия/mla | 80,0% (4) | 81,3% (13) |
| Промяна в процента CD4+ спрямо изходните стойностиb | 4 | 4 |
| Средна промяна в брой на CD4+клетките спрямо изходните стойностиb | 16 | 241 |
-
Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
-
NC=F
Данните за ефикасност при педиатричните пациенти под 15 kg са ограничени и не могат да се правят препоръки за дозировката.
Бременност и след раждане
Дарунавир/ритонавир (600/100 mg два пъти дневно или 800/100 mg веднъж дневно) в комбинация с основен режим, са оценени в клинично проучване при 36 бременни жени (18 във всяко рамо) по време на втория и третия триместър и след раждането. Вирусологичният отговор е запазен през целия период на проучването в двете рамена. Няма настъпило предаване от майка на дете, при децата, родени от 31 пациентки, които са останали на
антиретровирусното лечение до раждането. Няма нови клинично значими находки за безопасността в сравнение с познатия профил на безопасност на дарунавир/ритонавир при възрастни инфектирани с HIV-1 (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2).
Фармакокинетичните свойства на дарунавир, прилаган съвместно с ритонавир, са оценени при здрави възрастни доброволци и при пациенти, инфектирани с HIV-1. Експозицията на дарунавир е по-висока при пациенти, инфектирани с HIV-1, отколкото при здравите индивиди. Повишената експозиция на дарунавир при пациенти, инфектирани с HIV-1, в сравнение със здравите индивиди, може да бъде обяснена с по-високите концентрации на α1-кисел гликопротеин (AAG) при пациентите, инфектирани с HIV-1, което води до по-голямо свързване на дарунавир с плазмения α1-кисел гликопротеин и следователно до по-високи плазмени концентрации.
Дарунавир се метаболизира основно от цитохром CYP3A. Ритонавир инхибира CYP3A и по този начин значително увеличава плазмените концентрации на дарунавир.
Абсорбция
Дарунавир се абсорбира бързо след перорално приложение. Максималните плазмени концентрации на дарунавир в присъствието на ниска доза ритонавир като цяло се достигат в рамките на 2,5-4,0 часа.
Абсолютната бионаличност при перорално приложение на единична доза от 600 mg дарунавир, приложен самостоятелно, е приблизително 37% и се увеличава приблизително до 82% в присъствието на 100 mg ритонавир два пъти дневно. Общият ефект на фармакокинетично усилване от ритонавир е приблизително 14 пъти повишение на системната експозиция на дарунавир, когато единична доза от 600 mg дарунавир е приложена перорално в комбинация със 100 mg ритонавир два пъти дневно (вж. точка 4.4).
Когато се прилага без храна, относителната бионаличност на дарунавир в присъствието на ниска доза ритонавир е 30% по-ниска в сравнение с приема с храна. Следователно, PREZISTA таблетки трябва бъде приеман с ритонавир и с храна. Видът на храната не се отразява на експозицията на дарунавир.
Разпределение
Дарунавир се свързва приблизително 95% с плазмените протеини. Дарунавир се свързва главно с плазмения α1-кисел гликопротеин (AAG).
След интравенозно приложение, обемът на разпределение на самостоятелно приложен дарунавир е 88,1 ± 59,0 l (средни стойности ± стандартно отклонение) и се увеличава до 131 ± 49,9 l (средни стойности ± стандартно отклонение) в присъствието на 100 mg ритонавир, приеман два пъти дневно.
Биотрансформация
In vitro експериментални проучвания с човешки чернодробни микрозоми (HLM) показват, че дарунавир се подлага основно на оксидативен метаболизъм. Дарунавир се метаболизира в значителна степен от чернодробната CYP-система и почти изключително от изозима CYP3A4. Едно изпитване с 14C-дарунавир при здрави доброволци показва, че основна част от радиоактивността в плазмата след единична доза дарунавир/ритонавир 400/100 mg се дължи на основното активно вещество. Най-малко три оксидативни метаболита на дарунавир са идентифицирани при хора, като всички показват активност, която е поне 10 пъти по-малка от активността на дарунавир срещу изходната форма на HIV (див тип вирус).
Елиминиране
След приема на единична доза 14С-дарунавир с ритонавир 400/100 mg, приблизително 79,5% и 13,9% от приложената доза 14С-дарунавир може да бъде намерена съответно в изпражненията и
урината. Непромененият дарунавир представлява около 41,2% и 7,7% от приложената доза съответно в изпражненията и урината. Терминалният елиминационен полуживот на дарунавир е приблизително 15 часа, когато е комбиниран с ритонавир.
Клирънсът на дарунавир при интравенозно приложение, приложен самостоятелно (150 mg) и в присъствието на ниска доза ритонавир, е съответно 32,8 l/h и 5,9 l/h.
Специални популации
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на дарунавир в комбинация с ритонавир два пъти дневно при
74 педиатрични пациенти, на които е прилагано лечение, на възраст 6-17 години и с минимално тегло 20 kg показва, че резултатът от приложените дози PREZISTA/ритонавир в зависимост от теглото води до експозиция на дарунавир, подобна на тази при възрастни пациенти, приемащи PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).
Фармакокинетиката на дарунавир в комбинация с ритонавир два пъти дневно при
14 педиатрични пациенти, на които вече е прилагано лечение, на възраст 3 до < 6 години и с минимално тегло от 15 kg до < 20 kg показва, че приложените дози PREZISTA/ритонавир в зависимост от теглото води до експозиция на дарунавир, подобна на тази при възрастни пациенти, приемащи PREZISTA/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).
Фармакокинетиката на дарунавир в комбинация с ритонавир, приеман веднъж дневно при 12 педиатрични пациенти, на които не е прилагана ART, на възраст от 12 до < 18 години и с минимално тегло 40 kg, показва че PREZISTA/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно води до експозиция на дарунавир сравнима с тази, постигната при възрастни пациенти, получаващи
PREZISTA/ ритонавир 800/100 mg веднъж дневно. Затова същата доза веднъж дневно може да се използва и при юноши, които са получавали лечение, на възраст от 12 до < 18 години и с минимално тегло 40 kg без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM)* и с плазмено ниво на HIV-1 РНК < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетките ≥ 100 клетки x 106/l (вж. точка 4.2).
* Мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V
Фармакокинетиката на дарунавир в комбинация с ритонавир, приеман веднъж дневно при 10 педиатрични пациенти, на които е прилагано лечение, на възраст от 3 до < 6 години и с минимално тегло от 14 до < 20 kg, показва, че дозите в зависимост от теглото водят до експозиция на дарунавир, сравнима с тази, постигната при възрастни пациенти, получаващи PREZISTA/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2). В допълнение,
фармакокинетичното моделиране и симулация на експозициите на дарунавир при педиатрични пациенти, на възраст от 3 до < 18 години потвърждават, че експозициите на дарунавир са наблюдавани в клинични проучвания и позволяват идентифицирането на дозата в зависимост от теглото при схеми на прилагане веднъж дневно на PREZISTA/ритонавир при педиатрични пациенти, с минимално тегло 15 kg, независимо дали са лекувани или не с ART, без
DRV-RAM* и с плазмено ниво на HIV-1 РНК < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетките
≥ 100 клетки x 106/l (вж. точка 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V
Пациенти в старческа възраст
Популационният фармакокинетичен анализ при инфектирани с HIV пациенти показва, че фармакокинетиката на дарунавир не се различава значително при изследваната възрастова група (18 до 75 години) пациенти, инфектирани с HIV (n=12, възраст ≥ 65) (вж. точка 4.4). Все пак при пациентите над 65 години са налице само ограничени данни.
Пол
Популационният фармакокинетичен анализ показва малко по-голяма експозиция на дарунавир (16,8%) при жените, инфектирани с HIV в сравнение с мъжете. Тази разлика няма клинична значимост.
Бъбречно увреждане
Резултатите от едно проучване на масовия баланс с 14C-дарунавир с ритонавир показва, че приблизително 7,7% от приложената доза дарунавир се екскретира в урината непроменен.
Въпреки че дарунавир не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане, популационният фармакокинетичен анализ показва, че фармакокинетиката на дарунавир не се повлиява значително при инфектирани с HIV пациенти с умерено бъбречно нарушение (CrCl между 30- 60 ml/min, n=20) (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Дарунавир се метаболизира и елиминира основно в черния дроб. Едно изпитване при многократно приложение на PREZISTA, прилаган съвместно с ритонавир (600/100 mg) два пъти дневно, показва, че общите плазмени концентрации на дарунавир при индивиди с леко (Клас А по класификацията на Child-Pugh, n=8) и умерено (Клас В по класификацията на Child- Pugh, n=8) чернодробно увреждане, са сравними с тези при здрави индивиди. Същевременно концентрациите на несвързания дарунавир са съответно приблизително 55% (Клас А по класификацията на Child-Pugh) и 100% (Клас B по класификацията на Child-Pugh) по-високи.
Клиничното значение на това повишение не е известно, следователно PREZISTA трябва да се използва внимателно при такива пациенти. Ефектът на тежкото чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на дарунавир все още не е проучен (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).
Бременност и след раждане
Експозицията на общия дарунавир и ритонавир, след прием на дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно и дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, като част от
антиретровирусна схема като цяло е по-ниска по време на бременност в сравнение с тази след раждането. Въпреки това, за несвързания (т.е. активен) дарунавир, фармакокинетичните параметри намаляват по-слабо по време на бременност в сравнение с тези след раждането, поради повишение на несвързаната фракция на дарунавир по време на бременност в сравнение с тази след раждането.
| Фармакокинетични резултати на общия дарунавир след приложение на дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, като част от антиретровирусна схема, по време на втория триместър на бременността, на третия триместър на бременността ислед раждането | |||
| Фармакокинетика на общия дарунавир(средно ± SD) | Втори триместър набременността (n=12)a | Трети триместър набременността (n=12) | След раждане(6-12 седмици) (n=12) |
| Cmax, ng/ml | 4 668 ± 1 097 | 5 328 ± 1 631 | 6 659 ± 2 364 |
| AUC12h, ng.h/ml | 39 370 ± 9 597 | 45 880 ± 17 360 | 56 890 ± 26 340 |
| Cmin, ng/ml | 1 922 ± 825 | 2 661 ± 1 269 | 2 851 ± 2 216 |
-
n=11 за AUC12h
Фармакокинетични резултати на общия дарунавир след приложение на дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, като част от антиретровирусна схема,по време на втория триместър на бременността, на третия триместър на бременността и след раждането Фармакокинетика на общия дарунавир(средно ± SD) Втори триместър на бременността(n=17) Трети триместър на бременността(n=15) След раждане (6-12 седмици)(n=16) Cmax, ng/ml 4 964 ± 1 505 5 132 ± 1 198 7 310 ± 1 704 AUC24h, ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241 Cmin, ng/ml 1 248 ± 542 1 075 ± 594 1 473 ± 1 141 При жени, приемащи дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно по време на втория триместър на бременността, средните интра-индивидуални стойности на общия дарунавир Cmax, AUC12h и Cmin са съответно 28%, 26% и 26% по-ниски, в сравнение с тези след раждането; по
време на третия триместър на бременността, стойностите на общия дарунавир Cmax, AUC12h и Cmin са съответно 18%, 16% по-ниски и 2% по-високи, в сравнение с тези след раждането.
При жени, приемащи дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно по време на втория триместър на бременността, средните интра-индивидуални стойности на общия дарунавир Cmax, AUC24h и Cmin са съответно 33%, 31% и 30% по-ниски, в сравнение с тези след раждането; по време на третия триместър на бременността, стойностите на общия дарунавир Cmax, AUC24h и Cmin са съответно 29%, 32% и 50% по-ниски, в сравнение с тези след раждането.
Фармацевтични данни - Prezista 75 mg
PREZISTA 75 mg филмирани таблетки Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза
Силициев диоксид, колоиден безводен Кросповидон
Магнезиев стеарат
Покритие на таблетката
Поли(винил алкохол) – частично хидролизиран Макрогол 3350
Титанов диоксид (E171) Талк
PREZISTA 150 mg филмирани таблетки Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза
Силициев диоксид, колоиден безводен Кросповидон
Магнезиев стеарат
Покритие на таблетката
Поли(винил алкохол) – частично хидролизиран Макрогол 3350
Титанов диоксид (E171) Талк
PREZISTA 600 mg филмирани таблетки Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза
Силициев диоксид, колоиден безводен Кросповидон
Магнезиев стеарат
Покритие на таблетката
Поли(винил алкохол) – частично хидролизиран Макрогол 3350
Титанов диоксид (E171) Талк
Сънсет жълто FCF (E110)
PREZISTA 75 mg филмирани таблетки
Непрозрачна, бяла пластмасова бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с вместимост 160 ml, съдържаща по 480 таблетки, затворена със защитена от деца запушалка от полипропилен (PP).
Опаковка от една бутилка.
PREZISTA 150 mg филмирани таблетки
Непрозрачна, бяла пластмасова бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с вместимост 160 ml, съдържаща по 240 таблетки, затворена със защитена от деца запушалка от полипропилен (PP).
Опаковка от една бутилка.
PREZISTA 600 mg филмирани таблетки
Непрозрачна, бяла пластмасова 160 ml бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE), съдържаща по 60 таблетки, затворена със защитена от деца запушалка от полипропилен (PP). Опаковка от една бутилка.