Letrogratis 2,5 mg film-coated tablets

Фармакотерапевтична група: Ендокринна терапия. Хормонални антагонисти и сродни средства: ароматазен инхибитор, АТС код: L02BG04

Фармакодинамични ефекти

Елиминирането на естроген-медиираното стимулиране на растежа е предпоставка за повлияване на туморите в случаите, когато растежът на туморната тъкан зависи от наличието на естроген и се прилага ендокринна терапия. При жени в постменопауза естрогените се произвеждат основно под действието на ензима ароматаза, който преобразува надбъбречните андрогени - основно андростендион и тестостерон - в естрон и естрадиол. Следователно, потискането на биосинтезата на естроген в периферните тъкани и в самата туморната тъкан може да бъде постигнато чрез специфичното инхибиране на ензима ароматаза.

Летрозол е нестероиден ароматазен инхибитор. Той инхибира ензима ароматаза, чрез конкурентно свързване с хема на ароматазния цитохром Р450, което води до ограничаване биосинтеза на естроген във всички тъкани, където е наличен.

При здрави жени в постменопауза, единична доза от 0,1 mg, 0,5 mg, и 2,5 mg летрозол понижава серумните нива на естрон и естрадиол със съответно 75%-78% и 78% от базовите нива. Максимално потискане се постига до 48-78 часа.

При пациенти в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, дневните дози от 0,1 до 5 mg намаляват плазмената концентрация на естрадиол, естрон и естрон сулфат със 75-95% при всички лекувани пациенти. С дози от 0,5 mg и по-високи, много от стойностите на естрон и естрон сулфат са под границата на откриване на аналитичния метод, което показва, че при тези дози се постига по-висока степен на потискане на естрогена. Потискането на естрогените се поддържа при всички пациенти по време на целия лечебен курс.

Инхибирането на ароматазата от летрозол е високо специфично. Не се наблюдава. нарушение на стероидогенезата в надбъбречните жлези. He са установени клинично значими изменения в плазмените концентрации на кортизол, алдостерон, 11- дезоксикортизол, 17-хидроксипрогестерон и АСТН или в активността на плазмения ренин, при постменопаузални пациентки, лекувани с дневни дози летрозол от 0,1 до 5 mg. АСТН стимулационният тест, извършен след 6 и 12 седмици лечение с дневни дози от 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, и 5 mg, не показва никакво намаляване на произвеждането на алдостерон или кортизол. Ето защо не се налага добавяне на глюкокортикоид и минералкортикоид.

Не са установени изменения в плазмената концентрация на андрогените (андростенедион и тестостерон) при здрави жени в постменопауза, след приемане на единични дози летрозол от 0,1 mg, 0,5 mg и 2,5 mg или в плазмените концентрации на андростендион при пациентките в постменопауза, лекувани с дневни дози от 0,1 mg до 5 mg, което показва, че блокирането на биосинтеза на естроген не води до кумулиране на андрогенни прекурсори. Плазмените нива на LH и FSH не се повлияват от летрозола при пациентите, нито бива засегната щитовидната функция, оценена чрез тест за захващане на тиротропин (TSH), трийодотиронин (Т4), и тироксин (ТЗ).

Адювантна терапия

ПроучванеBIG1-98

BIG 1-98 е многоцентрово, двойносляпо проучване, при което над 8 000 постменопаузални жени с позитивен за хормонални рецептори рак на гърдата в начален стадий са рандомизирани на едно от следните лечения: А. тамоксифен за 5 години; Б. летрозол за 5 години; В. тамоксифен за 2 години, а след това летрозол за 3 години; Г. летрозол за 2 години, а след това тамоксифен за 3 години.

Първичната крайна точка е преживяемост без заболяване (DFS); вторични крайни точки за ефикасност са време до поява на далечни метастази (TDM), преживяемост без далечни метастази (DDFS), обща преживяемост (OS), преживяемост без системно заболяване (SDFS), инвазивен контралатерален рак на гърдата и време до рецидив на рака на гърдата.

Данни за ефикасност при медиана на проследяване 26 и 60 месеца

Данните в Таблица 4 отразяват резултатите от Първичния основен анализ на проучването (РСА), базиран на данните от рамената на монотерапия (А и Б) и от двете рамена, при които има смяна на терапията (В и Г), при медиана на продължителност на лечението 24 месеца и медиана на проследяване 26 месеца, и при медиана на продължителност на лечението 32 месеца и медиана на проследяване 60 месеца.

Процентът на 5-годишната преживяемост без заболяване е 84% при летрозол и 81,4% при тамоксифен.

Таблица 4 Първичен анализ на проучването: Преживяемост без заболяване и обща преживяемост при средно проследяване от26месеца и средно проследяване от 60 месеца (ITT популация)

Резултати при медиана на проследяване 96 месеца (само рамената на монотерапия) Получените при анализа на рамената на монотерапия (МАА) дългосрочни данни относно ефикасността на летрозол като монотерапия спрямо тамоксифен като монотерапия (медиана на продължителност на адювантната терапия: 5 години) са представени в Таблица 5.

Таблица 5 Анализ на рамената на монотерапия: Преживяемост без заболяване и обща преживяемост при медиана на проследяване 96 месеца (ITT популация)

¹Log rank тест, стратификация по начин на рандомизация и прилагане на химиотерапия (yes/no)

²Преживяемост без заболяване - събития: локорегионален рецидив, далечни метастази, инвазивен контралатерален рак на гърдата, вторична (не на гърдата), първична неоплазма, смърт поради друга причина без предшестваща неоплазма.

³Наблюдения в рамото на тамоксифен, цензурирани кам датата на селективно преминаване на летрозол.

Анализ на секвентната терапия(STA)

Анализът на секвентната терапия (STA) се отнася до втория основен въпрос на BIG 1 - 98, а именно дали секвенираното прилагане на тамоксифен и летрозол превъзхожда монотерапията. Няма сигнификантни разлики по отношение на DFS, OS, SDFS и DDFS при смяна на терапията спрямо монотерапията (Таблица 6).

Таблица 6 Анализ на секвентната терапия по отношение на преживяемост без заболяване при прилагане на летрозол като първо ендокринно средство (STA популация със смяна на терапията)

¹Дефиниция по протокол, включително втора първична неоплазма, която не е на гърдата, след смяната на терапията/ след две година

²Коригиран чрез прилагане на химиотерапия

Няма сигнификантна разлика по отношение на DFS, OS, SDFS и DDFS при нито един от STA на сдвоените сравнения на рандомизацията (Таблица 7).

Таблица 7 Анализ на секвентната терапия от рандомизацията(STA-R)поотношение на преживяемостта без заболяване(ITTSTA-Rпопулация)

ПроучванеD2407

Проучване D2407 е отворено, рандомизирано, многоцентрово проучване за безопасност след разрешаване за употреба, планирано да сравни ефектите на адювантната терапия с летрозол и тамоксифен върху костната минерална плътност (КМП) и серумния липиден профил. При общо 262 пациенти е назначено да получават или летрозол в продължение на 5 години или тамоксифен продължение на 2 години, а след това летрозол в продължение на 3 години.

На 24-ия месец е установена статистически значима разлика по отношение на първичната крайна точка КМП в областта на лумбалните прешлени (L2-L4), показваща медиана на понижение 4,1% за летрозол спрямо медиана на повишение 0,3% за тамоксифен.

При нито един от пациентите с нормална КМП на изходно ниво не е наблюдавано развитие на остеопороза в хода на 2-годишното лечение и само при 1 пациент с остеопения на изходно ниво (Т скор от -1,9) е наблюдавано развитие на остеопороза по време на лечението (оценка чрез централен преглед).

Резултатите за обща КМП на бедрената кост са подобни на тези за лумбалните прешлени, но по-слабо изразени.

Няма статистически значима разлика между леченията по отношение на честотата на фрактурите - 15% в рамото на летрозол и 17% в рамото на тамоксифен.

В рамото на тамоксифен медианата на нивата на общия холестерол се понижава с 16% спрямо изходните стойности след 6 месеца и това понижение се поддържа при следващите визити до 24 месеца. В рамото на летрозол нивата на общия холестерол остават относително постоянни в течение на времето, давайки статистически значима разлика в полза на тамоксифен във всяка времева точка.

Разширена адювантна терапия (МА-17)

В едно многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване (МА-17) над 5 100 жени в постменопаузата с рецептор-положителен или неустановен първичен рак на гърдата, които за завършили адювантна терапия с тамоксифен (4,5 до 6 години), са рандомизирани на летрозол или плацебо в продължение на 5 години.

Първичната крайна точка е преживяемост без заболяване, дефинирана като интервала между рандомизацията и най-ранната поява на локорегионален рецидив, далечни метастази или контралатерален рак на гърдата.

Първият планиран междинен анализ при медиана на проследяване около 28 месеца (25% от пациентите са проследени в продължение на поне 38 месеца) показва, че летрозол значимо намалява риска от рецидив на рак на гърдата с 42% спрямо плацебо (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; Р=0,00003). Предимство в полза на летрозол се наблюдава независимо от статуса на лимфните възли. Няма статистически значима разлика по отношение на общата преживяемост: (летрозол 51 смъртни случая; плацебо 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Затова, след първия междинен анализ проучването е разслепено и продължава като отворено, и на пациентите от плацебо рамото е позволено да преминат на лечение с летрозол в продължение на 5 години. Над 60% от подходящите пациенти (без заболяване при разслепяването) избират да преминат на терапия с летрозол. Крайният анализ включва 1 551 жени, преминали от лечение с плацебо към лечение с летрозол при медиана 31 месеца (граници от 12 до 106 месеца) след приключване на адювантната терапия с тамоксифен. Медианата на продължителност на лечението с летрозол след смяната на терапията е 40 месеца.

Крайният анализ, проведен при медиана на проследяване 62 месеца, потвърждава сигнификантната редукция на риска от рецидив на рак на гърдата при летрозол.

Таблица 8 Преживяемост без заболяване и обща преживяемост (Модифицирана ITT популация)

В МА-17 подпроучването за костна плътност, при което са прилагани едновременно калций и витамин D, се наблюдава по-голамо намаление на КМП спрямо изходното ниво при летрозол спрямо плацебо. Единствената статистически значима разлика възниква на 2-рата година и е в общата КМП на бедрената кост (медиана на понижение 3,8% за летрозол спрямо медиана на понижение 2,0% за плацебо).

В МА-17 подпроучването за липидния статус няма сигнификантна разлика между летрозол и плацебо по отношение на общия холестерол или отделните липидни фракции.

В актуализирано подпроучване за качеството на живот, няма сигнификантни разлики между леченията по отношение на скора за физическо състояние, скора за психично състояние или в някой от основните скорове от SF-36 скалата. В MENQOL скалата, значително повече жени от рамото на летрозол, спрямо рамото на плацебо, са по- притеснени (общо, през първата година от лечението) от симптомите, поризхождащи от потискането на естрогените - горещи вълни и вагинална сухота. Симптомът, тревожещ най-много пациенти и в двете терапевтични рамена, е мускулни болки, при статистически значима разлика в полза на плацебо.

Неоадювашпна терапия

Проведено е двойносляпо изпитване (Р024) при 337 жени в постменопауза с рак на гърдата, рандомизирани да приемат или летрозол 2,5 mg в продължение на 4 месеца или тамоксифен в продължение на 4 месеца. На изходно ниво всички пациенти са с тумор в стадий Т2-Т4с, NO-2, МО, ER и/или PgR-позитивен и нито един от пациентите не е преценен като подходяща за съхраняващо гърдата оперативно лечение. Въз основа на клиничната оценка е наблюдавано обективно повлияване при 55% от пациентите в рамото на летрозол, спрямо 36% в рамото на тамоксифен (Р<0,001). Тази находка е потвърдена ехографски (летрозол 35% спрямо тамоксифен 25%, Р=0,04) и чрез мамография (летрозол 34% спрямо тамоксифен 16%, Р<0,001). При общо 45% от пациентите в групата на летрозол спрямо 35% от пациентите от групата па тамоксифен (Р=0,02) е проведено съхраняващо гърдата оперативно лечение). По време на 4- месечния предоперативен период на лечение при 12% от пациентите, лекувани с летрозол и 17% от пациентите, лекувани с

тамоксифен е установена прогресия на заболяването при клинична оценка.

Първа линия на терапия:

Проведено е едно контролирано, двойносляпо изпитване за сравнение на летрозол 2.5 mg с тамоксифен 20 mg като първа линия на лечение при жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий. При 907 жени, летрозол превъзхожда тамоксифен по отношение на времето до прогресията на заболяването (първична крайна точка), общия обективен отговор, времето до терапевтичен неуспех и клиничната полза.

Тези резултати са обобщени в Таблица 9:

Таблица 9 Резултати при медиана на проследяване 32 месеца

Времето до прогресията е сигнификантно по-дълго и честотата на терапевтично повлияване е сигнификантно по-висока при летрозол, независимо от това, дали е прилагана или не адювантна антиестрогенна терапия. Времето до прогесия на заболяването е сигнификантно по-дълго при летрозол, независимо от основната локализацията на заболяването. Медианата на времето до прогресия е 12,1 месеца при летрозол и 6,4 месеца при тамоксифен при пациенти само със заболяване на меките тъкани, и медиана 8,3 месеца при летрозол и 4,6 месеца при тамоксифен при пациенти с висцерални метастази.

При прогресия на заболяването дизайнът на проучването позволява преминаване на пациентите на другата терапия или прекратяване на участието в проучването. Приблизително 50% от пациентите преминават в другото терапевтично рамо, като преминаването завършва на практика до 36 месеца. Медианата на времето до преминаване на другата терапия е 17 месеца (от летрозол към тамоксифен) и 13 месеца (от тамоксифен към летрозол).

Приложението на летрозол като първа линия на лечение при рак на гърдата в напреднал стадий води до медиана на общата преживяемост 34 месеца спрямо 30 месеца за тамоксифен (logrank тест Р=0,53, несигнификантно). Липсата на предимство за летрозол по отношение на общата преживяемост може да бъде обяснена с кръстосания дизайн на проучването.

Втора линия на терапия:

Проведени са две добре контролирани клинични изпитвания за сравнение на две дози летрозол (0.5 mg и 2.5 mg) с мегестрол ацетат и аминоглутетимид съответно, при жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, преди това подложени на лечение с антиестрогени.

Времето до прогресия на заболяването не се различава значително между летрозола 2,5 mg и мегестрол ацетат (Р=0,07). Статистически значими различия са наблюдавани в полза на летрозол 2,5 mg в сравнение с мегестрол ацетат в общия обективен ту морен отговор (24% спрямо 16%, P=0,04), и във времето до настъпване на терапевтичния неуспех (Р=0,04). Общата преживяемост не се различава значимо в двете рамена. (Р=0,2).

Във второто изпитване, степента на отговор не показва статистически значима разлика между летрозол 2,5 mg и аминоглутетимид (P=0,06). Летрозол 2,5 mg превъзхожда статистически аминоглутетимид относно времето до прогресията (P=0,008), времето за достигане на терапевтичен неуспех (/’=0,003) и общата преживяемост (P=0,002).

Рак на гърдата при мъже

Употребата на летрозол при мъже с рак на гърдата не е проучвана.

Летрозол се абсорбира бързо и напълно от гастроинтестиналния тракт (средна абсолютна бионаличност: 99,9%). Храната слабо понижава скоростта на абсорбция (средно tmax 1 час на гладно спрямо 2 часа след хранене; и средно Сmax = 129 ± 20,3 nmol/litre на гладно спрямо 98,7 ± 18,6 nmol/1 след хранене), но степента (AUC) на абсорбция остава непроменена. Незначителният ефект върху скоростта на абсорбция не се смята за клинично релевантен и следователно летрозол може да се приема независимо от храненето.

Свързването на летрозол с плазмените протеини е приблизително 60%, предимно с албумин (55%). Концентрацията на летрозола в еритроцитите е около 80% от тази в плазмата. След приемане на 2,5 mg изотопно маркиран ¹⁴С-летрозол, приблизително 82% от радиоактивността в плазмата се дължи на непроменено вещество. По тази причина системната експозиция на метаболитите е ниска. Летрозол се разпределя в тъканите бързо и екстензивно. Привидният обем на разпределение в стационарно състояние е около 1,87±0,47 l/kg.

Основният път на елиминиране на летрозола е метаболитен клирънс до фармакологично неактивен карбинол метаболит (CLm - 2.1 l/h), но той е относително бавен в сравнение с чернодробния кръвен поток (около 90 l/h). Установено е, че цитохром Р450 изоензими ЗА4 и 2А6 са способни да конвертират летрозол до този метаболит. Формирането на второстепенни неидентифицирани метаболити и директната бъбречна и фекална екскреция играят незначителна роля в цялостното елиминиране на летрозола. В рамките на две седмици след приемане на 2,5 mg ¹⁴С- маркиран летрозол от здрави доброволки в постменопауза, 88,2 ± 7,6% от радиоактивността е възстановена в урината и 3,8 ± 0,9% във фекалиите. Най-малко 75% от радиоактивността, възстановена в урината за период до 216 часа (84,7 ± 7,8% от дозата), се дължат на глюкуронид на карбиноловия метаболит, около 9% - на два неидентифицирани метаболита и 6% - на непроменен летрозол.

Привидният терминален полуживот в плазмата е около 2 до 4 дни. След ежедневно приемане на 2,5 mg нивата в стационарно състояние се достигат от 2 до 6 седмици. Плазмените концентрации в стационарно състояние са около 7 пъти по-високи от концентрациите, измерени след прием на еднократна доза от 2,5 mg, докато са само 1,5 до 2 пъти по-високи от стойностите в стационарно състояние, очаквани при концентрациите, измерени след единична доза, което показва слаба нелинейност във фармакокинетиката на летрозол при прилагане на 2,5 mg дневно. Тъй като нивата в стационарно състояние се запазват във времето, може да се заключи, че няма постоянно кумуриране на летрозол.

Специални популации

Старческа възраст

Възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на летрозол.

Бъбречно увреждане

В изпитване, включващо 19 доброволци с различна степен на засягане на бъбречната функция (24-часов креатининов клирънс 9 до 116 ml/min) не е установен ефект върху фармакокинетиката на летрозол след единична доза от 2,5 mg.

В допълнение към това проучване, оценяващо влиянието на летрозол при бъбречно увреждане, е извършен ковариационен анализ, базиран на данните от две пилотни изпитвания (AR/BC2 и AR/BC3). Изчисленият креатининов клиръс (КК) [за изпитване AR/BC2 в диапазон: 19 до 187 ml/min; за изпитване AR/BC3 в диапазон: 10 до 180 ml/min] не показва статистически значима връзка с минималните плазмени нива на летрозол при стационарно състояние (Cmin). Освен това, при резултатите от изпитванията AR/BC2 и AR/BC3 върху метастатичен рак на гърдата втора линия на лечение, липсват доказателства за нежелани ефекти на летрозол на КК или увреждането на бъбречната функция.

Поради това не е необходимо коригиране на дозата при пациенти е бъбречно увреждане (КК >10 ml/min). Информацията за пациети с тежко бъбречно увреждане (КК <10 ml/min) е ограничена.

Чернодробно увреждане

В подобно изпитване, включващо субекти с различна степен на засягане на чернодробната функция, средните стойности на AUC на доброволците с умерено чернодробно увреждане (Клас В по Child-Pugh) са с 37% по-високи в сравнение със здрави субекти, но все пак в границите, наблюдавани при субекти е нормална чернодробна функция. В изпитване, сравняващо фармакокинетиката на летрозол след единична перорална доза при осем участници мъже с цироза на черния дроб и тежко чернодробно увреждане (Клас С по Child-Pugh) със здрави доброволци (N=8), AUC и t1/2 се увеличават съответно до 95 и 187%. Поради тази причина летрозол трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко чернодробно увреждане и след преценка на съотношението полза/риск за всеки отделен пациент.