Alyftrek 125 mg + 50 mg + 10 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Alyftrek 125 mg / 50 mg / 10 mg
Alyftrek таблетки е показан за лечение на кистозна фиброза (КФ) при пациенти на възраст 6 и повече години, които имат най-малко една различна от клас I мутация в гена на регулатора на трансмембранната проводимост при кистозна фиброза (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) (вж. точка 5.1).
Alyftrek трябва да се предписва само от медицински специалисти с опит в лечението на КФ. Ако пациентът с КФ има неизвестен генотип, трябва да се приложи точен и валидиран метод за генотипиране, за да се потвърди наличието на най-малко една CFTR мутация, която е чувствителна на базата на клинични и/или in vitrо данни (като се използва тест за
генотипиране) (вж. точка 5.1). Alyftrek трябва да се използва само при хора, диагностицирани с КФ. Диагнозата КФ трябва да се поставя въз основа на диагностичните насоки и клиничната преценка.
Има ограничен брой хора с КФ с мутации, които не са изброени в Таблица 4 и които може да са чувствителни към лечение. В тези случаи може да се обмисли прилагането на лечение, когато лекарят прецени, че потенциалните ползи надвишават потенциалните рискове, и под строг медицински контрол. Това изключва хора с КФ с две мутации от клас I (нулеви) (мутации, за които е известно, че не произвеждат CFTR протеин), тъй като не се очаква те да отговорят на терапията с модулатори (вж. точки 5.1).
Дозировка
Препоръчва се наблюдение на трансаминазите (ALT и AST) и общия билирубин при всички пациенти преди започване на лечението, на всеки 3 месеца през първата година на лечението и ежегодно след това. При пациентите с анамнеза за чернодробно заболяване или повишаване на трансаминазите трябва да се помисли за по-често наблюдение (вж. точка 4.4).
Дозата за възрастни и педиатрични пациенти на възраст 6 и повече години трябва да се определя според Таблица 1.
| Таблица 1: Препоръки за дозиране при пациенти с КФ на възраст 6 и повече години | ||
| Възраст | Тегло | Дневна доза (веднъж дневно) |
| ≥ 6 години | < 40 kg | Три таблетки деутивакафтор 50 mg/тезакафтор 20 mg/ванзакафтор 4 mg |
| ≥ 40 kg | Две таблетки деутивакафтор 125 mg/тезакафтор 50 mg/ванзакафтор10 mg | |
Всяка доза трябва да се приема цялата с храна, съдържаща мазнини, веднъж дневно по приблизително едно и също време всеки ден (вж. „Начин на приложение“).
Пропусната доза
Ако са изминали 6 или по-малко часа от пропускане на доза, тя трябва да се приеме веднага щом е възможно, а на следващия ден да се продължи с първоначалната схема.
Ако са изминали повече от 6 часа от пропускане на доза, тя не трябва да се приема, а на следващия ден да се продължи с първоначалната схема.
Съпътстваща употреба на инхибитори на CYP3A
Когато се прилага едновременно с умерени инхибитори на CYP3A (напр. флуконазол, еритромицин, верапамил) или със силни инхибитори на CYP3A (напр. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин или кларитромицин), дозата трябва да се намали, както е показано в Таблица 2 (вж. точка 4.5).
| Таблица 2: Схема на прилагане при съпътстваща употреба с умерени или силни инхибитори на CYP3A | |||
| Възраст | Тегло | Умерени инхибитори на CYP3A | Силни инхибитори на CYP3A |
| ≥ 6 години | < 40 kg | Две таблетки деутивакафтор50 mg/тезакафтор20 mg/ванзакафтор 4 mg през ден | Две таблетки деутивакафтор50 mg/тезакафтор20 mg/ванзакафтор 4 mg веднъж седмично |
| Таблица 2: Схема на прилагане при съпътстваща употреба с умерени или силни инхибитори на CYP3A | |||
| Възраст | Тегло | Умерени инхибитори на CYP3A | Силни инхибитори на CYP3A |
| ≥ 40 kg | Една таблетка деутивакафтор125 mg/тезакафтор50 mg/ванзакафтор 10 mg през ден | Една таблетка деутивакафтор125 mg/тезакафтор50 mg/ванзакафтор 10 mg веднъж седмично | |
Специални популации
Старческа възраст
Не се препоръчва корекция на дозата при популацията пациенти в старческа възраст (вж. точки 5.2).
Чернодробно увреждане
Лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh)
Не се препоръчва корекция на дозата. Чернодробните функционални показатели трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. точка 5.2).
Умерена степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh)
Употребата не се препоръчва. D-IVA/TEZ/VNZ трябва да се обмисля само когато има ясна медицинска необходимост и ползата надвишава риска. Ако се използва, не се препоръчва корекция на дозата. Чернодробните функционални показатели трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. точка 5.2).
Тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh)
Не трябва да се използва (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с КФ, които имат лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Липсва опит при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или с терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на D-IVA/TEZ/VNZ при деца на възраст под 6 години все още не са установени. Липсват данни от клинични изпитвания. D-IVA/TEZ/VNZ не трябва да се използва при деца на възраст под 1 година поради свързани с безопасността находки от проучвания на тезакафтор при ювенилни плъхове (вж. точка 5.3).
Начин на приложение
За перорално приложение. На пациентите с КФ трябва да се дадат указания да поглъщат таблетките цели. Таблетките не трябва да се дъвчат, разтрошават или разчупват преди поглъщане, защото понастоящем липсват клинични данни в подкрепа на други начини на приложение.
Таблетките трябва да се приемат с храна, съдържаща мазнини. Примери за храни или закуски, съдържащи мазнини, са такива, които са приготвени с масло или различни видове олио или съдържащи яйца, сирена, ядки, пълномаслено прясно мляко или месо (вж. точка 5.2).
По време на лечението трябва да се избягват храни или напитки, съдържащи грейпфрут (вж. точка 4.5).
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Повишени трансаминази и чернодробно увреждане
Случаи на налагаща трансплантация чернодробна недостатъчност се съобщават в рамките на първите 6 месеца на лечението при пациенти със и без вече съществуващо напреднало чернодробно заболяване, които приемат лекарствен продукт, съдържащ елексакафтор, тезакафтор и ивакафтор, който съдържа една еднаква (тезакафтор) и една подобна (ивакафтор) активна съставка като Alyftrek. Повишения на трансаминазите са често срещани при пациентите с КФ и се наблюдават при някои пациенти с КФ, лекувани с D-IVA/TEZ/VNZ (вж. точка 4.8). При пациенти, приемащи IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA, повишенията на трансаминазите понякога са били свързани със съпътстващи повишения на общия билирубин. Препоръчват се оценки на трансаминазите (ALT и AST) и общия билирубин за всички пациенти с КФ преди започване на лечението, на всеки 3 месеца през първата година на лечението и ежегодно след това. При пациентите с КФ с анамнеза за чернодробно заболяване или повишения на трансаминазите трябва да се помисли за по-често наблюдение.
Лечението трябва да се прекъсне и незабавно да се измерят серумните трансаминази и общия билирубин, ако пациентът развие клинични признаци или симптоми, предполагащи чернодробно увреждане (напр. жълтеница и/или тъмна урина, необяснимо гадене или повръщане, болка в десния горен квадрант или анорексия). Приложението трябва да се прекъсне в случай на ALT или AST > 5 × горната граница на нормата (upper limit of normal, ULN) или ALT или AST > 3 × ULN с билирубин > 2 × ULN. Лабораторните резултати трябва да се проследяват внимателно, докато отклоненията изчезнат. След нормализиране трябва да се преценят ползите и рисковете от подновяване на лечението (вж. точка 5.2).
Пациентите, които подновят лечението след прекъсване, трябва да бъдат наблюдавани внимателно.
При пациенти с КФ с вече съществуващо напреднало чернодробно заболяване (напр. цироза, портална хипертония) D-IVA/TEZ/VNZ трябва да се използва с повишено внимание и само ако ползите превишават рисковете. Ако се използва при такива пациенти, те трябва да бъдат внимателно проследявани след започване на лечението (вж. точка 5.2).
Пациенти, които са спрели или прекъснали лекарствен продукт, съдържащ тезакафтор или ивакафтор поради нежелани реакции
Липсват данни за безопасност за D-IVA/TEZ/VNZ при пациенти, които преди това са спрели или прекъснали лечение с лекарствен продукт, съдържащ тезакафтор или ивакафтор поради нежелани реакции. Ползите и рисковете трябва да се обмислят, преди да се използва
D-IVA/TEZ/VNZ при тези пациенти. Ако D-IVA/TEZ/VNZ се използва при такива пациенти, те трябва да бъдат наблюдавани внимателно според клиничната необходимост.
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва лечение при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане. При пациенти с КФ с умерена степен на чернодробно увреждане трябва да се обмисли употребата на D-IVA/TEZ/VNZ само когато има ясна медицинска необходимост и се очаква ползите да надвишават рисковете. Ако се използва, не е необходима корекция на дозата.
Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане не трябва да бъдат лекувани с
D-IVA/TEZ/VNZ (вж. точка 5.2).
Депресия и други психични разстройства
При пациенти, лекувани с D-IVA/TEZ/VNZ, се съобщава за депресия и тревожност.
В някои случаи се съобщава за подобрение на симптомите след преустановяване на лечението. Пациентите (и обгрижващите ги лица) трябва да бъдат предупредени за необходимостта от наблюдение за депресивно настроение, суицидни мисли, безсъние, тревожност или необичайни промени в поведението и да бъдат посъветвани да уведомят своя лекар при поява на тези симптоми (вж. точка 4.8).
Бъбречно увреждане
Липсва опит с D-IVA/TEZ/VNZ при пациенти с КФ с тежка степен на бъбречно увреждане/терминална бъбречна недостатъчност, ето защо се препоръчва повишено внимание при тази популация (вж. точка 5.2).
Мутации, които няма вероятност да се повлияят от терапия с модулатори
Не се очаква пациенти с генотип, състоящ се от две CFTR мутации, за които е известно, че не произвеждат белтъка CFTR (т.е. две мутации от клас I), да се повлияят от лечението.
Клинични проучвания, сравняващи D-IVA/TEZ/VNZ с TEZ/IVA или IVA
Не е провеждано клинично проучване за пряко сравнение на D-IVA/TEZ/VNZ с TEZ/IVA или IVA при пациенти, които не са носители на варианти на F508del.
Пациенти след органна трансплантация
D-IVA/TEZ/VNZ не е проучван при пациенти с КФ, които са претърпели органна трансплантация. Ето защо употребата при трансплантирани пациенти не се препоръчва. Ако се използва, вижте точка 4.5 за взаимодействията с обичайно употребявани имуносупресори.
Събития, свързани с обрив
Честотата на събития, свързани с обрив, е по-висока при жени, отколкото при мъже, особено при жени, приемащи хормонални контрацептиви. Не може да се изключи ролята на хормоналните контрацептиви за появата на обрив. При пациенти с КФ, които приемат хормонални контрацептиви и получат обрив, трябва да се обмисли прекъсване на лечението с D-IVA/TEZ/VNZ и хормоналните контрацептиви. След отшумяване на обрива трябва да се прецени дали е уместно подновяването на D-IVA/TEZ/VNZ без хормонални контрацептиви. Ако обривът не се появи отново, може да се обмисли подновяване на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.8).
Старческа възраст
Клиничните проучвания с D-IVA/TEZ/VNZ не включват достатъчен брой пациенти с КФ на възраст 65 и повече години, за да се определи дали отговорът при тези пациенти е различен от този при по-млади възрастни. Препоръките за дозиране се основават на фармакокинетичния профил и познанията от проучвания с тезакафтор/ивакафтор (TEZ/IVA) в комбинация с ивакафтор (IVA) и монотерапия с ивакафтор (IVA) (вж. точка 5.2).
Взаимодействия с лекарствени продукти
Индуктори на CYP3A
Очаква се експозициите на ванзакафтор (VNZ), тезакафтор (TEZ) и деутивакафтор (D-IVA) да се понижат при съпътстваща уптореба на умерени или силни индуктори на CYP3A, което евентуално може да доведе до намаляване на ефикасността на D-IVA/TEZ/VNZ. Ето защо не се препоръчва едновременно приложение с умерени или силни индуктори на CYP3A (вж.
точка 4.5).
Инхибитори на CYP3A
Експозицията на VNZ, TEZ и D-IVA се повишава при едновременно приложение с умерени или силни инхибитори на CYP3A. Ето защо дозата трябва да се понижи, когато се използва съпътстващо с умерени или силни инхибитори на CYP3A (вж. точка 4.5).
Катаракта
Случаи на придобито помътняване на лещата без повлияване на зрението се съобщават при пациенти с КФ под 18-годишна възраст, лекувани със схеми, съдържащи ивакафтор (IVA). Въпреки че в някои случаи са налични други рискови фактори (като употреба на кортикостероиди, излагане на радиация), не може да се изключи възможен риск, дължащ се на лечението с IVA. Тъй като D-IVA е деутериран изотополог на IVA, при пациенти с КФ на възраст под 18 години, започващи лечение с D-IVA/TEZ/VNZ, се препоръчват офталмологични прегледи на изходно ниво и за проследяване (вж. точка 5.3).
Помощни вещества с известно действие
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Лекарствени продукти, повлияващи фармакокинетиката на D-IVA/TEZ/VNZ
Индуктори на CYP3A
VNZ, TEZ и D-IVA са субстрати на CYP3A. VNZ и D-IVA са чувствителни субстрати на CYP3A. Съпътстващата употреба на индуктори на CYP3A може да доведе до намалена експозиция, а оттам и до намалена ефикасност на D-IVA/TEZ/VNZ. Не се препоръчва едновременно приложение с умерени или силни индуктори на CYP3A (вж. точка 4.4).
Примери за умерени или силни индуктори на CYP3A са:
-
рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, жълт кантарион
(Hypericum perforatum) и ефавиренц
Инхибитори на CYP3A
Едновременното приложение с итраконазол, силен инхибитор на CYP3A, повишава AUC на VNZ 10,5 пъти, AUC на TEZ от 4,0 до 4,5 пъти и AUC на D-IVA 11,1 пъти. Ето защо дозата
D-IVA/TEZ/VNZ трябва да се понижи, когато се прилага едновременно със силни инхибитори на CYP3A (вж. точка 4.4).
Примери за силни инхибитори на CYP3A са:
-
кетоконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол
-
телитромицин и кларитромицин
Симулации показват, че едновременното приложение с умерени инхибитори на CYP3A може да повиши AUC на VNZ, TEZ и D-IVA приблизително съответно от 2,4 до 3,9 пъти, 2,1 пъти и от 2,9 до 4,8 пъти. Ето защо дозата D-IVA/TEZ/VNZ трябва да се понижи, когато се прилага едновременно с умерени инхибитори на CYP3A (вж. точка 4.4).
Примери за умерени инхибитори на CYP3A са:
-
флуконазол
-
еритромицин
-
верапамил
Едновременното приложение на D-IVA/TEZ/VNZ със сок от грейпфрут, който съдържа една или повече съставки, инхибиращи в умерена степен CYP3A, може да повиши експозицията на VNZ, TEZ и D-IVA. По време на лечението трябва да се избягват храни или напитки, съдържащи грейпфрут (вж. точка 4.2).
Ципрофлоксацин
D-IVA/TEZ/VNZ не е оценяван за съпътстваща употреба с ципрофлоксацин. Ципрофлоксацин обаче няма клинично значим ефект върху експозицията на TEZ или IVA и не се очаква да има клинично значим ефект върху експозицията на VNZ или D-IVA. Ето защо не е необходима корекция на дозата при съпътстващо приложение на D-IVA/TEZ/VNZ с ципрофлоксацин.
Лекарствени продукти, повлиявани от VNZ, TEZ и D-IVA
Субстрати на CYP2C9
D-IVA може да инхибира CYP2C9, ето защо се препоръчва наблюдение на международното нормализирано съотношение (international normalized ratio, INR) при едновременна употреба на D-IVA/TEZ/VNZ с варфарин. Други лекарствени продукти, при които експозицията може да се повиши от D-IVA/TEZ/VNZ, са глимепирид и глипизид. Тези лекарствени продукти трябва да се използват с повишено внимание.
Потенциал за взаимодействие с транспортери
D-IVA/TEZ/VNZ не е оценяван за съпътстваща употреба със субстрати на P-гликопротеин
(P-gp). Едновременната употреба на тезакафтор/ивакафтор (TEZ/IVA) с дигоксин, чувствителен субстрат на P-gp, обаче повишава AUC на дигоксина 1,3 пъти. Приложението на
D-IVA/TEZ/VNZ може да повиши системната експозиция на лекарствени продукти, чувствителни субстрати на P-gp, което може да увеличи или удължи техния терапевтичен ефект и нежеланите им реакции. При съпътстваща употреба с дигоксин или други субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс, като например циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус, трябва да се подхожда с повишено внимание и да се извършва подходящо наблюдение.
На базата на данни in vitro VNZ, TEZ и D-IVA имат нисък потенциал за инхибиране на OATP1B1 в клинично значими концентрации. D-IVA има подобен потенциал за инхибиране на OATP1B1 като IVA in vitro. Едновременното приложение на TEZ/IVA с питавастатин, субстрат на OATP1B1, няма клинично значим ефект върху експозицията на питавастатин.
Субстрати на протеина на резистентност на рака на гърдата (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)
VNZ и D-IVA са инхибитори на BCRP in vitro. Съпътстващата употреба на D-IVA/TEZ/VNZ със субстрати на BCRP може да повиши експозицията на тези субстрати, за което обаче няма клинични проучвания. Когато се прилага съпътстващо със субстрати на BCRP, трябва да се подхожда предпазливо и да се извършва подходящо наблюдение.
Хормонални контрацептиви
D-IVA/TEZ/VNZ не е оценяван за съпътстваща употреба с перорални контрацептиви. TEZ в комбинация с IVA и само IVA са проучени с етинил естрадиол/норетиндрон и е установено, че нямат клинично значим ефект върху ексозициите на пероралния контрацептив. На базата на данни in vitro VNZ, TEZ и D-IVA имат нисък потенциал за инхибиране на CYP3A. Не се очаква D-IVA/TEZ/VNZ да има въздействие върху ефикасността на пероралните контрацептиви.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на D-IVA/TEZ/VNZ при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Alyftrek по време на бременност.
Кърмене
Ограничени данни показват, че TEZ се екскретира в кърмата и е определен количествено в плазмата на кърмени новородени/кърмачета на лекувани жени. VNZ се екскретира в млякото на женски плъхове в период на лактация. Ефектът на D-IVA не е оценяван, ограничени данни показват, че IVA се екскретира в кърмата и е определен количествено в плазмата на кърмени новородени/кърмачета на лекувани жени.
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с Alyftrek, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на VNZ, TEZ и D-IVA върху фертилитета при хора. Ефектите на
D-IVA върху фертилитета не са оценявани при плъхове, но IVA има ефект върху фертилитета при женски и мъжки плъхове. VNZ и TEZ нямат ефекти върху фертилитета и индексите за репродуктивна способност при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).
D-IVA/TEZ/VNZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При пациенти с КФ, получаващи TEZ/IVA в комбинация с IVA, а така също IVA като монотерапия (вж. точка 4.8), се съобщава за замайване. Пациенти, получили замайване, трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини, докато симптомите не отзвучат.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции при лица с КФ на възраст 12 и повече години, лекувани с Alyftrek, включват главоболие (15,8%) и диария (12,1%). Честотата на спиране на лечението в клиничните изпитвания поради нежелани реакции е 3,8%. Най-честите нежелани реакции,
водещи до спиране на лечението, са повишена аланин аминотрансфераза (1,5%) и повишена аспартат аминотрансфераза (1,3%).
Най-честите сериозни нежелани реакции, възникнали с Alyftrek, са повишена ALT (0,4%) и повишена AST (0,4%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 3 отразява нежеланите реакции, наблюдавани при употребата на D-IVA/TEZ/VNZ, TEZ/IVA в комбинация с IVA и монотерапия с IVA. Нежеланите реакции са изброени съгласно класификацията на честотата по MedDRA: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Таблица 3: Нежелани лекарствени реакции по предпочитан термин, възникване и честота | ||
| Системо-органен клас | Нежелани реакции | Честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на горните дихателни пътища | много чести |
| Назофарингит | много чести | |
| Грип* | много чести | |
| Ринит | чести | |
| Психични нарушения | Депресия | чести |
| Тревожност* | чести | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие* | много чести |
| Замайване | много чести | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Болка в ухото | чести |
| Дискомфорт в ухото | чести | |
| Тинитус | чести | |
| Хиперемия на тъпанчевата мембрана | чести | |
| Вестибуларно нарушение | чести | |
| Конгестия на ухото | нечести | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Орофарингеална болка | много чести |
| Назална конгестия | много чести | |
| Конгестия на синусите | чести | |
| Фарингеален еритем | чести | |
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болка | много чести |
| Диария* | много чести | |
| Гадене | чести | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишения на трансаминазите | много чести |
| Повишена аланин аминотрансфераза* | чести | |
| Повишена аспартат аминотрансфераза* | чести | |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Обрив* | чести |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Образувание в гърдата | чести |
| Възпаление на гърдата | нечести | |
| Гинекомастия | нечести | |
| Нарушение на гръдното зърно | нечести | |
| Болка в гръдното зърно | нечести | |
| Таблица 3: Нежелани лекарствени реакции по предпочитан термин, възникване и честота | ||
| Системо-органен клас | Нежелани реакции | Честота |
| Изследвания | Бактерии в храчките | много чести |
| Повишена креатин фосфокиназа в кръвта* | чести | |
* Нежелани реакции, наблюдавани в клиничните проучвания с деутивакафтор/тезакафтор/ванзакафтор.
Описание на избрани нежелани реакции
Повишения на трансаминазите
В проучвания 121-102 и 121-103 честотата на максимални стойности на трансаминазите (ALT или AST) > 8 ×, > 5 × или > 3 × ULN е 1,3%, 2,5% и 6,0% с D-IVA/TEZ/VNZ. Честотата на нежеланите реакции с повишения на трансаминазите е 9,0% с D-IVA/TEZ/VNZ. От участниците, лекувани с D-IVA/TEZ/VNZ, 1,5% прекъсват лечението поради повишени трансаминази.
В проучване 121-105, Кохорта В1, при пациенти с КФ на възраст от 6 до под 12 години честотата на максимални стойности на трансаминазите (ALT или AST) > 8 ×, > 5 × и > 3 × ULN е съответно 0%, 1,3% и 3,8%.
Събития, свързани с обрив
В проучвания 121-102 и 121-103 честотата на събития, свързани с обрив (напр. обрив, пруритичен обрив), е 11,0% с D-IVA/TEZ/VNZ. Събитията, свързани с обрив, по принцип са леки до умерени по своята тежест. Честотата на събития, свързани с обрив, е 9,4% при мъжете и 13,0% при жените (вж. точки 4.5).
Повишена креатин фосфокиназа
В проучвания 121-102 и 121-103 честотата на максимални стойности на креатин фосфокиназа
> 5 × ULN е 7,9% с D-IVA/TEZ/VNZ. От участниците, лекувани с D-IVA/TEZ/VNZ, 0,2% прекъсват лечението поради повишена креатин фосфокиназа.
Педиатрична популация
Данните за безопасност на D-IVA/TEZ/VNZ в проучване 121-105, Кохорта В1, са оценени при 78 пациенти с КФ на възраст от 6 до под 12 години. Данните за безопасност на
D-IVA/TEZ/VNZ в проучване 121-102 и проучване 121-103 са оценени при 67 пациенти с КФ на възраст от 12 до под 18 години. Профилите на безопасност при педиатрични и възрастни пациенти общо взето си съответстват.
Повишения на трансаминазите
В проучване 121-105, Кохорта В1, при пациенти с КФ на възраст от 6 до под 12 години честотата на максимални стойности на трансаминазите (ALT или AST) > 8 ×, > 5 × и > 3 × ULN е съответно 0,0%, 1,3% и 3,8%. Няма пациенти, лекувани с Alyftrek-, които да са имали повишение на трансаминазите > 3 x ULN, свързано с повишен общ билирубин > 2 x ULN, или да са прекъснали лечението поради повишение на трансаминазите (вж. точка 4.4).
Обрив
По време на проучване 121-105 при пациенти на възраст от 6 до под 12 години 4-ма (5,1%) участници имат най-малко 1 събитие на обрив. Събитията, свързани с обрив, са леки по своята тежест. Тези обриви не водят до спиране или прекъсване на лечението.
Помътняване на лещата
По време на проучване 121-105 при пациенти на възраст от 6 до под 12 години 1 (1,3%) участник с КФ има събитие на помътняване на лещата.
Други специални популации
Профилът на безопасност на D-IVA/TEZ/VNZ в общи линии е подобен при всички подгрупи пациенти, включително при анализ по възраст, пол, процент прогнозиран форсиран експираторен обем за една секунда (ппФЕО1) на изходно ниво и географския регион.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Alyftrek 125 mg / 50 mg / 10 mg
Фармакотерапевтична група: Други продукти за лечение на дихателната система, ATC код: R07AX33
Механизъм на действие
VNZ и TEZ са коректори на CFTR, които се свързват към различни участъци върху CFTR протеина и имат адитивен ефект за улесняване на клетъчното преработване и пренасяне на подбрани мутантни форми на CFTR (включително F508del-CFTR), за да се увеличи количеството на CFTR протеина, доставян до клетъчната повърхност, в сравнение с всяка от двете молекули поотделно. D-IVA потенциира вероятността за отваряне на канала (или гейтинг) на CFTR протеина на клетъчната повърхност.
Комбинираният ефект на VNZ, TEZ и D-IVA се състои в това, че се увеличава количеството и се подобрява функцията на CFTR върху клетъчната повърхност, което води до повишена активност на CFTR, измерена чрез CFTR-медиирания транспорт на хлориди in vitro и чрез хлоридите в потта (sweat chloride, SwCl) при хора с КФ.
Тест за CFTR транспорт на хлориди в тиреоидни клетки на Fischer при плъхове (Fischer Rat Thyroid, FRT), експресиращи мутантен CFTR
Отговорът по отношение на транспорт на хлориди на мутантния CFTR протеин към D-IVA/TEZ/VNZ е определен в електрофизиологични проучвания в камерата на Ussing, като е използван панел от FRT клетъчни линии, трансфектирани с отделни CFTR мутации. D-IVA/TEZ/VNZ повишава хлоридния транспорт във FRT клетки, експресиращи избрани CFTR мутации.
Прагът на отговора по отношение на CFTR транспорта на хлориди in vitro е определен като нетно увеличение с поне 10% от нормата спрямо изходното ниво, тъй като той е прогнозен или в разумна степен се очаква да прогнозира клиничния отговор. За отделните мутации големината на нетната промяна в CFTR-медиирания хлориден транспорт спрямо изходното ниво in vitro не е свързана с величината на клиничния отговор.
При КФ наличието на една CFTR мутация, чувствителна към D-IVA/TEZ/VNZ, въз основа на
in vitro данни в FRT клетки, вероятно ще доведе до клиничен отговор.
В Таблица 4 са изброени CFTR мутациите, включени в показанието за лечение с Alyftrek. Възникването на CFTR мутации, изброени в тази таблица, не трябва да се използва вместо диагнозата кистозна фиброза, нито като единствен определящ фактор за целите на предписването.
| Таблица 4: CFTR мутации, за които е установено, че са чувствителни към D-IVA/TEZ/VNZ въз основа на клинични и/или in vitro данни | ||||
| 1140-1151dup | E116Q | H147del | N1088D | S1118F S1159F⁎ S1159P# S1188L S1251N⁎ S1255P S13F S13P S158N S182R S18I S18N S308P S341P S364P S434P S492F S50P S519G S531P S549I S549N⁎ S549R⁎ S557F S589I S589N# S624R S686Y S737F# S821G S898R S912L#S912L;G1244V‡ S912TS945L⁎ S955P S977F#S977F;R1438W‡ T1036N#T1057R T1086A |
| 1461insGAT | E1221V | H147P | N1195T | |
| 1507_1515del9 | E1228K | H199Q | N1303I | |
| 2055del9 | E1409K | H199R | N1303K¶ | |
| 2183A→G | E1433K | H199Y | N186K | |
| 2789+5G→A† | E193K# | H609L | N187K | |
| 2851A/G | E217G | H609R | N396Y | |
| 293A→G | E264V | H620P | N418S | |
| 3007del6 | E282D | H620Q | N900K | |
| 3131del15 | E292K | H939R# | P1013H | |
| 3132T→G | E384K | H939R;H949L‡ | P1013L | |
| 3141del9 | E403D# | H954P | P1021L | |
| 3143del9 | E474K | I1023R | P1021T | |
| 314del9 | E527G | I105N | P111L | |
| 3195del6 | E56K# | I1139V# | P1372T | |
| 3199del6 | E588V# | I1203V | P140S | |
| 3272-26A→G† | E60K# | I1234L | P205S# | |
| 3331del6 | E822K# | I1234Vdel6aa | P439S | |
| 3410T→C | E831X† | I125T | P499A | |
| 3523A→G | E92K# | I1269N# | P574H | |
| 3601A→C | F1016S# | I1366N# | P5L# | |
| 3761T→G | F1052V# | I1366T | P67L# | |
| 3791C/T | F1074L# | I1398S | P750L | |
| 3849+10kbC→T† | F1078S | I148L | P798S | |
| 3850G→A | F1099L# | I148N | P988R | |
| 3978G→C | F1107L | I148T;H609R‡ | P99L | |
| 4193T→G | F191V# | I175V# | Q1012P | |
| 546insCTA# | F200I | I331N | Q1100P | |
| 548insTAC | F311del# | I336K⁎ | Q1209P | |
| 711+3A→G† | F311L# | I336L | Q1291H | |
| A1006E# | F312del | I444S | Q1291R# | |
| A1025D | F433L | I497S | Q1313K | |
| A1067PA1067T# | F508C;S1251N‡#F508del⁎ | I502T⁎ I506L | Q1352HQ151K | |
| A1067V | F508del;R1438W‡ | I506T | Q179K | |
| A107G | F575Y# | I506V | Q237E# | |
| A1081V | F587I | I506V;D1168G‡ | Q237H# | |
| A1087P | F587L | I521S | Q237P | |
| A120T# | F693L(TTG) | I530N | Q30P | |
| A1319E | F87L | I556V | Q359K/T360K‡ | |
| A1374D | F932S | I586V | Q359R# | |
| Таблица 4: CFTR мутации, за които е установено, че са чувствителни към D-IVA/TEZ/VNZ въз основа на клинични и/или in vitro данни | ||||
| A141D | G1047D | I601F# | Q372H | T1086I |
| A1466S | G1047R | I601T | Q452P | T1246I |
| A155P | G1061R | I618N | Q493L | T1299I |
| A234D# | G1069R# | I618T# | Q493R | T1299K |
| A234V | G1123R | I86M | Q552P | T164P |
| A238V | G1173S | I980K# | Q98P | T338I# |
| A309D | G1237V | K1060T# | Q98R# | T351I |
| A349V# | G1244E⁎ | K162E | R1048G | T351S |
| A357T | G1244R | K464E | R1066C | T351S;R851L‡ |
| A455E⁎ | G1247R | K464N | R1066G | T388M |
| A455V | G1249E | K522E | R1066H⁎ | T465I |
| A457T | G1249R# | K522Q | R1066L | T465N |
| A462P | G1265V | K951E | R1066M | T501A |
| A46D | G126D# | L1011S | R1070P | T582S |
| A534E | G1298V | L102R | R1070Q# | T604I |
| A554E# | G1349D# | L102R;F1016S‡ | R1070W# | T908N |
| A559T | G149R | L1065P | R1162Q | T990I |
| A559V A561E | G149R;G576A;R668C‡ | L1065RL1077P⁎ | R117C R117C;G576A;R66 | V1008DV1010D |
| A566D | G178E# | L1227S | 8C‡ | V1153E# |
| A613T | G178R# | L1324P# | R117G# | V11I |
| A62P | G194R# | L1335P# | R117H | V1240G# |
| A72D | G194V# | L137P | R117L# | V1293G# |
| A872E | G213E | L137R | R117L;L997F‡ | V1293I |
| c.1367_1369dupTT | G213E;R668C‡ | L1388P | R117P# | V1415F |
| G | G213V | L1480P# | R1239S | V201M# |
| C225R | G226R | L159S | R1283G | V232A |
| C491R | G239R | L15P# | R1283M# | V232D# |
| C590Y | G253R | L15P;L1253F‡ | R1283S# | V317A |
| C866Y | G27E | L165S | R1438W | V322M |
| D110E# | G27R | L167R | R248K | V392G |
| D110H# | G314E# | L206W⁎ | R258G# | V456A |
| D110N | G314R | L210P | R297Q | V456F |
| D1152A | G424S | L293P | R31L# | V520F |
| D1152H⁎ | G437D | L327P | R334L# | V520I |
| D1270N# | G451V | L32P | R334Q# | V562I;A1006E‡ |
| D1270Y | G461R | L333F | R347H# | V562L |
| D1312G | G461V | L333H | R347L# | V591A |
| D1377H | G463V | L346P# | R347P⁎ | V603F |
| D1445N | G480C | L441P | R352Q⁎ | V920L |
| D192G# | G480D | L453S | R352W# | V920M |
| D192N | G480S | L467F | R516G | V93D |
| D373N | G500D | L558F | R516S | W1098C⁎ |
| D426N | G545R | L594P | R553Q# | W1282G |
| D443Y# | G551A | L610S | R555G | W1282R⁎ |
| D443Y;G576A;R6 | G551D⁎ | L619S | R560S | W202C |
| 68C‡# | G551R | L633P | R560T | W361R |
| D513G | G551S# | L636P | R600S | W496R |
| D529G | G576A;R668C‡# | L88S | R709Q | Y1014C# |
| D565G | G576A;S1359Y‡ | L927P | R74Q# | Y1032C# |
| D567N | G622D# | L967F;L1096R‡ | R74Q;R297Q‡ | Y1032N |
| D572N | G622V | L973F | R74Q;V201M;D12 | Y1073C |
| D579G# | G628A | M1101K⁎ | 70N‡ | Y1092H |
| D58H | G628R | M1101R | R74W# | Y109C |
| D58V | G85E⁎ | M1137R | R74W;D1270N‡# | Y109H |
| Таблица 4: CFTR мутации, за които е установено, че са чувствителни към D-IVA/TEZ/VNZ въз основа на клинични и/или in vitro данни | ||||
| D614G# | G85V | M1137V | R74W;R1070W;D1 | Y109N# |
| D651H | G91R | M1210K | 270N‡ | Y122C |
| D651N | G930E | M150K | R74W;S945L‡ | Y1381H |
| D806G | G970D# | M150R | R74W;V201M‡# | Y161C |
| D924N# | G970S | M152L | R74W;V201M;D12 | Y161D |
| D979A | G970V | M152V# | 70N‡# | Y161S# |
| D979V# | H1054D⁎ | M265R# | R74W;V201M;L99 | Y301C |
| D985H | H1079P | M348K | 7F‡ | Y517C |
| D985Y | H1085P | M394L | R751L# | Y563N⁎ |
| D993A | H1085R | M469V | R75L | Y569C |
| D993G | H1375N | M498I | R75Q;L1065P‡ | Y89C |
| D993Y | H1375P# | M952I# | R75Q;N1088D‡ | Y913C |
| E1104K | H139L | M952T# | R75Q;S549N‡ | Y913S |
| E1104VE1126K E116K# | H139R H146R | M961L | R792G#R792Q R810G | Y919C |
| R851L | ||||
| R933G# | ||||
| S1045Y | ||||
| S108F | ||||
| Има хора с КФ, които са носители на две редки, различни от F508del CFTR мутации, неизброени в Таблица 4. Ако не са носители на две мутации от клас I (нулеви) (мутации, за които е известно, че не произвеждат CFTR протеин) (вж. точка 4.1), те може да се повлияят от лечението. В такива случаи може да се обмисли приложение на Alyftrek, ако лекарят счита, че потенциалните ползи надвишават потенциалните рискове, и под строг медицински контрол.Индивидуалната диагноза КФ трябва да се основава на диагностичните насоки и клинична преценка, тъй като съществува значителна вариабилност във фенотипа при пациенти с един и същ генотип.⁎ Мутации, подкрепени с клинични данни.† Неканонични сплайс мутации, при които ефикасността се екстраполира от клиничните данни за други CFTR модулатори, тъй като тези мутации не подлежат на FRT анализ.‡ Комплексни/съставни мутации, където индивидуален алел от CFTR гена има множество мутации; те съществуват независимо от наличието на мутации в другия алел.¶N1303K е екстраполирана от клинични данни от IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA и е подкрепен от данните от анализа на човешкия бронхиален епител (Human Bronchial Epithelial,(HBE).# Мутациите са екстраполирани от FRT данни при монотрапия с TEZ/IVA или IVA, при която положителен отговор е показателен за клиничен отговор.Неанотирани мутации са включени въз основа на FRT анализ с D-IVA/TEZ/VNZ, при който положителен отговор е показателен за клиничен отговор. | ||||
Фармакодинамични ефекти
Ефекти върху хлоридите в потта
В проучване 121-102 (пациенти с КФ, хетерозиготни за F508del и CFTR мутация, която прогнозира или липса на продукция на CFTR протеин, или CFTR протеин, който не транспортира хлорид, и не е чувствителна към други CFTR модулатори (IVA и TEZ/IVA) in vitro) разликата в лечението с D-IVA/TEZ/VNZ в сравнение с IVA/TEZ/ELX по отношение на средната абсолютна промяна на SwCl от изходното ниво до края на седмица 24 е -8,4 mmol/l (95% CI: -10,5; -6,3; P <0,0001).
В проучване 121-103 (пациенти с КФ, хомозиготни за F508del мутация, хетерозиготни за F508del мутация и гейтинг мутация или мутация с остатъчна функция, или поне една мутация, чувствителна към IVA/TEZ/ELX без F508del мутация) разликата в лечението с
D-IVA/TEZ/VNZ в сравнение с IVA/TEZ/ELX по отношение на средната абсолютна промяна на SwCl от изходното ниво до края на седмица 24 е - 2,8 mmol/l (95% CI: -4,7; -0,9; P <0,0034).
В проучване 121-105, Кохорта B1 (пациенти с КФ на възраст от 6 до под 12 години с поне една мутация, чувствителна към IVA/TEZ/ELX), средната абсолютна промяна на SwCl от изходното ниво до края на седмица 24 е -8,6 mmol/l (95% CI: -11,0; -6,3).
Сърдечносъдови ефекти
Ефект върху QT интервала
При експозиции, съответстващи на максимум 6 пъти тези, наблюдавани с максималната препоръчителна доза VNZ, и дози до 3 пъти над максималните препоръчителни дози на TEZ и D-IVA, QT/QTc интервалът при здрави участници не е удължен до клинично значима степен.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на D-IVA/TEZ/VNZ при пациенти с КФ на възраст 12 и повече години е оценена в две рандомизирани, двойнослепи, контролирани с IVA/TEZ/ELX проучвания фаза 3 (Проучвания 121-102 и 121-103). Фармакокинетичният профил, безопасността и ефикасността на D-IVA/TEZ/VNZ при пациенти с КФ на възраст от 6 до под 12 години са подкрепени с данни от проучвания на D-IVA/TEZ/VNZ при пациенти с КФ на възраст 12 и повече години (Проучвания 121-102 и 121-103) и допълнителни данни от едно открито, проучване фаза 3 (проучване 121-105, Кохорта B1).
Проучвания 121-102 и 121-103
Проучване 121-102 е 52-седмично, рандомизирано, двойносляпо, контролирано с IVA/TEZ/ELX проучване при пациенти с КФ, хетерозиготни за F508del и CFTR мутация, която прогнозира или липса на продукция на CFTR протеин, или CFTR протеин, който не транспортира хлорид, и не е чувствителна към други CFTR модулатори (IVA и TEZ/IVA) in vitro. Общо 398 пациенти с КФ на възраст 12 и повече години получават IVA/TEZ/ELX по време на 4-седмичен въвеждащ период и след това са рандомизирани да получават D-IVA/TEZ/VNZ или IVA/TEZ/ELX през
52-седмичния период на лечение. Средната възраст е 30,8 години (диапазон 12,2 години, 71,6 години; 14,3% на възраст под 18 години) и 41% са жени, а 59% са мъже. След 4-
седмичното въвеждане средният ппФЕО1 на изходно ниво е 67,1 процентни пункта (диапазон: 28,0; 108,6), средният CFQ-R RD скор на изходно ниво е 84,4 (диапазон 22,2; 100), а средната стойност на SwCl на изходно ниво е 53,9 mmol/l (диапазон: 10,0 mmol/l; 113,5 mmol/l).
Проучване 121-103 е 52-седмично, рандомизирано, двойносляпо, контролирано с IVA/TEZ/ELX проучване при пациенти с КФ, които имат един от следните генотипи: хомозиготни за F508del мутация, хетерозиготни за F508del мутация и с гейтинг мутация или мутация с остатъчна функция, или поне една мутация, чувствителна към IVA/TEZ/ELX, без F508del мутация). Общо 573 пациенти с КФ на възраст 12 и повече години получават IVA/TEZ/ELX по време на 4-седмичен въвеждащ период и след това са рандомизирани да получават D-IVA/TEZ/VNZ или IVA/TEZ/ELX през 52-седмичния период на лечение. Средната възраст е 33,7 години (диапазон 12,2 години, 71,2 години; 13,8% на възраст под 18 години) и 48,9% са жени, а 51,1% са мъже.
След 4-седмичния период на въвеждане средният ппФЕО1 на изходно ниво е 66,8 процентни пункта (диапазон: 36,4; 112,5), средният CFQ-R RD скор на изходно ниво е 85,7 (диапазон 27,8; 100), а средната стойност на SwCl на изходно ниво е 42,8 mmol/l (диапазон: 10,0 mmol/l;
113,3 mmol/l).
И в двете проучвания първичната крайна точка оценява неинфериорност на средната абсолютна промяна на ппФЕО1 от изходното ниво до края на седмица 24. Основната вторична
крайна точка оценява превъзходство на средната абсолютна промяна на SwCl от изходното ниво до края на седмица 24.
Вижте Таблица 5 за резюме на основните резултати за ефикасност от проучвания 121-102 и
121-103.
| Таблица 5: Анализи за ефикасност от проучване 121-102 и проучване 121-103 | |||||
| Анализ* | Статистика | Проучване 121-102 | Проучване 121-103 | ||
| D-IVA/ TEZ/VNZN = 196 | IVA/TEZ/ELXN = 202 | D-IVA/ TEZ/VNZN = 284 | IVA/TEZ/ELXN = 289 | ||
| Първични крайни точки | |||||
| ппФЕО1 на изходно ниво(процентни пунктове) | Средна стойност (SD) | 67,0 (15,3) | 67,2 (14,6) | 67,2 (14,6) | 66,4 (14,9) |
| Абсолютна промяна на ппФЕО1 от изходно ниво до края на седмица 24 (процентни пунктове) | n | 187 | 193 | 268 | 276 |
| Средна стойност по метода на най-малките квадрати(LS) (SD) | 0,5 (0,3) | 0,3 (0,3) | 0,2 (0,3) | 0,0 (0,2) | |
| Разлика в среднатастойност по метода на LS, 95% CI | 0,2 (-0,7; 1,1) | 0,2 (-0,5; 0,9) | |||
| P-стойност (1-странна) за неинфериорност† | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Основни вторични крайни точки | |||||
| SwCl на изходно ниво (mmol/l) | Средна стойност (SD) | 53,6 (17,0) | 54,3 (18,2) | 43,4 (18,5) | 42,1 (17,9) |
| Абсолютна промяна на SwCl от изходно ниво до края на седмица 24 (mmol/l) | N | 185 | 194 | 270 | 276 |
| Средна стойност по метода на най-малките квадрати(LS) (SD) | -7,5 (0,8) | 0,9 (0,8) | -5,1 (0,7) | -2,3 (0,7) | |
| Разлика в средната стойност по метода на LS, 95% CI | -8,4 (-10,5; -6,3) | -2,8 (-4,7; -0,9) | |||
| P-стойност (2-странна) | < 0,0001 | 0,0034 | |||
| Таблица 5: Анализи за ефикасност от проучване 121-102 и проучване 121-103 | |||||
| Анализ* | Статистика | Проучване 121-102 | Проучване 121-103 | ||
| D-IVA/ TEZ/VNZN = 196 | IVA/TEZ/ELXN = 202 | D-IVA/ TEZ/VNZN = 284 | IVA/TEZ/ELXN = 289 | ||
| Други вторични крайни точки§ | |||||
| Брой на обострянията на белодробните симптоми от изходно ниво до края наседмица 52 | Брой събития | 67 | 90 | 86 | 79 |
| Честота на събитията на година | 0,32 | 0,42 | 0,29 | 0,26 | |
| Разлика в честотата, 95% CI | -0,10 (-0,24; 0,04) | 0,03 (-0,07; 0,13) | |||
| Абсолютна промяна наCFQ-R RD скора от изходно ниво до края на седмица 24 (точки) | N | 186 | 192 | 268 | 270 |
| Средна стойност по метода на най-малките квадрати(LS) (SD) | 0,5 (1,1) | -1,7 (1,0) | -1,2 (0,8) | -1,2 (0,8) | |
| Разлика в средната стойност по метода на LS, 95% CI | 2,3 (-0,6; 5,2) | -0,1 (-2,3; 2,1) | |||
| ппФЕО1: процент прогнозиран форсиран експираторен обем за 1 секунда; CI: доверителен интервал; SD: стандартно отклонение; SE: стандартна грешка; CFQ-R:RD: Въпросник за кистозна фиброза – ревизиран (респираторен домейн); SwCl: хлориди в поттаБележка: Анализите се основават на цялата анализирана група (full analysis set, FAS). FAS се дефинира като всички рандомизирани участници, които носят целевата мутация на CFTR алела и са получили поне 1 доза от лечението по проучването.* Проведено е 4-седмично въвеждане на IVA/TEZ/ELX, за да се установи изходно ниво в хода на лечението.† Предварително определената граница за неинфериорност е -3,0 процентни точки.§ Неконтролирани за множественост. | |||||
В Проучвания 121-102 и 121-103 средната абсолютна промяна на ппФЕО1 от изходното ниво и абсолютната промяна на хлоридите в потта от изходното ниво през седмица 24 се запазват до седмица 52.
Проучване 121-105
Проучване 121-105 е открито проучване при пациенти с КФ с поне една мутация, чувствителна към IVA/TEZ/ELX. Кохорта B1 е оценена за безопасност, поносимост и ефикасност на
D-IVA/TEZ/VNZ при общо 78 пациенти с КФ на възраст от 6 до под 12 години (средна възраст 9,1 години (диапазон 6,2 години до 12,0 години, 43,6% жени, 56,4% мъже) по време на 24-седмичен период на лечение. В Кохорта B1 всички участници са на IVA/TEZ/ELX на изходно ниво. Средният ппФЕО1 на изходно ниво при IVA/TEZ/ELX е 99,7 процентни пункта (диапазон: 29,3; 146,0), средният CFQ-R RD скор на изходно ниво при IVA/TEZ/ELX е 84,8 (диапазон 16,7; 100), а средната стойност на SwCl на изходно ниво при IVA/TEZ/ELX е
40,4 mmol/l (диапазон: 11,5 mmol/l, 109,5 mmol/l).
В проучване 121-105, Кохорта В1, безопасността и поносимостта са първични крайни точки. Крайните точки за ефикасност включват абсолютната промяна на ппФЕО1 и абсолютната промяна на скора на респираторния домейн CFQ-R и брой обостряния на белодробните симптоми (PEx) до края на седмица 24.
Вижте Таблица 6 за резюме на резултатите за ефикасност.
| Таблица 6: Анализи за ефикасност, проучване 121-105 (Кохорта B1) | ||
| Анализ | Статистика | D-IVA/TEZ/VNZ N = 78 |
| Вторични крайни точки за ефикасност | ||
| ппФЕО1 на изходно ниво | Средна стойност (SD) | 99,7 (15,1) |
| SwCl на изходно ниво | Средна стойност (SD) | 40,4 (20,9) |
| Абсолютна промяна на ппФЕО1 отизходно ниво до края на седмица 24 (процентни пункта) | Средна разлика по метода на LS (95% CI) | 0,0 (-2,0; 1,9) |
| Абсолютна промяна на SwCl от изходно ниво до седмица 24 (mmol/l) | Средна разлика по метода LS (95% CI) | -8,6 (-11,0; -6,3) |
| Абсолютна промяна на скора на респираторния домейн CFQ-R от изходнониво до края на седмица 24 (точки) | Средна разлика по метода на LS (95% CI) | 3,9 (1,5; 6,3) |
| Брой на обострянията на белодробните симптоми до края на седмица 24 | Честота на събитията на година | 0,15 |
| CI: доверителен интервал; ппФЕО1: процент прогнозиран форсиран експираторен обем за 1 секунда; SD: стандартно отклонение; CFQ-R: Въпросник за кистозна фиброза - ревизиран | ||
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с D-IVA/TEZ/VNZ в една или повече подгрупи на педиатричната популация при кистозна фиброза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на VNZ, TEZ и D-IVA е подобна при здрави възрастни участници и пациенти с КФ. След започване на прилагане на D-IVA/TEZ/VNZ веднъж дневно плазмените концентрации достигат стационарно състояние в рамките на 20 дни за VNZ, 8 дни за TEZ и
8 дни за D-IVA.
При прилагане на D-IVA/TEZ/VNZ в стационарно състояние индексът на кумулиране въз основа на AUC е приблизително 6,09 за VNZ, 1,92 за TEZ и 1,74 за D-IVA. Основните фармакокинетични параметри на D-IVA/TEZ/VNZ в стационарно състояние при пациенти с КФ на възраст 12 и повече години са дадени в Таблица 7.
| Таблица 7: Средни (SD) фармакокинетични параметри на VNZ, TEZ и D-IVA в стационарно състояние при пациенти с КФ на възраст 12 и повече години | |||
| Доза | Активно вещество | Cmax (μg/ml) | AUC0-24h (μg∙h/ml) |
| D-IVA 250 mg /TEZ100 mg /VNZ 20 mg | VNZ | 0,812 (0,344) | 18,6 (8,08) |
| TEZ | 6,77 (1,24) | 89,5 (28,0) | |
| D-IVA | 2,33 (0,637) | 39,0 (15,3) | |
| SD: стандартно отклонение; Cmax: максимална наблюдавана концентрация; AUC0-24h: площ под кривата концентрация-време в стационарно състояние | |||
Абсорбция
VNZ, TEZ и D-IVA се абсорбират с медиана (диапазон) на времето до максимална концентрация (tmax) приблизително съответно 7,80 часа (3,70 до 11,9 часа), 1,60 часа (1,40 до
1,70 часа) и 3,7 часа (2,7 до 11,4 часа).
Експозицията на VNZ (AUC) се повишава приблизително 4 до 6 пъти, когато се прилага с храни, съдържащи мазнини, в сравнение с приема на гладно. Експозицията на D-IVA се повишава приблизително 3 до 4 пъти, когато се прилага с храни, съдържащи мазнини, в сравнение с приема на гладно, но храната няма клинично значим ефект върху експозицията на TEZ (вж. точка 4.2).
Разпределение
VNZ и D-IVA са > 99% свързани с плазмените протеини предимно с албумин и алфа 1-кисел гликопротеин. TEZ е приблизително 99% свързан с плазмените протеини, предимно с албумин.
След перорално приложение на D-IVA/TEZ/VNZ средният (SD) привиден обем на разпределение на VNZ, TEZ и D-IVA е съответно 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) и 157 l (47,3). VNZ, TEZ and D-IVA не се разпределят преференциално в човешките еритроцити.
Биотрансформация
VNZ се метаболизира в значителна степен при хора главно чрез CYP3A4/5. VNZ няма съществени циркулиращи метаболити.
TEZ се метаболизира в значителна степен при хора главно чрез CYP3A4/5. След перорално приложение на единична доза 100 mg 14C-TEZ при здрави участници мъже M1-TEZ, M2-TEZ и M5-TEZ са трите основни циркулиращи метаболита на TEZ при хора. M1-TEZ има подобна активност като тази на TEZ и се счита за фармакологично активен. M2-TEZ е много по-малко фармакологично активен от TEZ или M1-TEZ, а M5-TEZ не се счита за фармакологично активен. Друг, второстепенен, циркулиращ метаболит, M3-TEZ, се образува чрез директно глюкурониране на TEZ.
D-IVA се метаболизира предимно чрез CYP3A4/5, като образува двата основни циркулиращи метаболита - M1-D-IVA и M6-D-IVA. M1-D-IVA има приблизително една пета от активността на D-IVA и се счита за фармакологично активен. M6-D-IVA не се счита за фармакологично активен.
Елиминиране
След перорално приложение на D-IVA/TEZ/VNZ средните (SD) стойности на привидния клирънс на VNZ, TEZ и D-IVA са съответно 1,18 (0,455) l/час, 0,937 (0,338) l/час и
6,52 (2,77) l/час. Средните стойности (SD) на терминалния полуживот на VNZ, TEZ и D-IVA след приложение на таблетките, съдържащи комбинацията с фиксирани дози D-IVA/TEZ/VNZ, са приблизително съответно 54,0 (10,1) часа, 92,4 (23,1) часа и 17,3 (2,67) часа. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ средните стойности (SD) на ефективния полуживот на VNZ, TEZ и D-IVA след приложение на таблетките, съдържащи комбинацията с фиксирани дози D-IVA/TEZ/VNZ при пациенти с КФ са приблизително съответно 92,8 (30,2) часа,
22,5 (5,85) часа и 19,2 (8,71) часа. Отделяне
След перорално приложение само на 14C-VNZ основната част от радиоактивността (91,6%) се елиминира посредством фецеса, предимно под формата на метаболити.
След перорално приложение само на 14C-TEZ основната част от дозата (72%) се екскретира във фецеса (непроменена или като M2-TEZ), а около 14% се възстановяват в урината (предимно като M2-TEZ), което води до средно общо възстановяване на 86% до 26 дни след прилагане.
Предклиничните данни показват, че основната част от 14C-D-IVA се екскретира във фецеса. Основните екскретирани метаболити на D-IVA са M1-D-IVA и M6-D-IVA. Очаква се
екскрецията на D-IVA при хора да бъде подобна на тази на IVA, като се има предвид подобната структура (деутериран изотополог) и неклиничните данни.
След перорално приложение само на 14C-IVA по-голямата част от IVA (87,8%) се елиминира с фецеса след метаболитно преобразуване. Има минимално елиминиране на IVA и неговите метаболити с урината (само 6,6% от IVA се възстановяват в урината).
Чернодробно увреждане
D-IVA/TEZ/VNZ не е проучен при лица с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh). След единична доза D-IVA/TEZ/VNZ участниците с умерена степен на чернодборно увреждане имат приблизително 30% по-ниски общи експозиции на VNZ, сравними общи експозиции на TEZ и 20% по-ниски общи експозиции на D-IVA в сравнение със здрави лица със съответстващи демографски характеристики.
Бъбречно увреждане
Уринарната екскреция на VNZ, TEZ и D-IVA е пренебрежима (вж. „Елиминиране“).
VNZ самостоятелно или в комбинация с TEZ и D-IVA не е проучван при лица с КФ с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR под 30 ml/min) или при лица с КФ с терминална бъбречна болест. Въз основа на популационен фармакокинетичен (ФК) анализ екпозицията на VNZ е подобна при пациенти с лека (N = 126; eGFR 60 до под 90 ml/min/1,73 m2) и умерена степен на бъбречно увреждане (N = 2; eGFR 30 до под 60 ml/min/1,73 m2) в сравнение с тези с нормална бъбречна функция (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 или по-голяма).
Въз основа на популационен фармакокинетичен (ФК) анализ екпозицията на TEZ е подобна при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (N = 172; eGFR 60 до под 90 ml/min/1,73 m2) и умерена степен на бъбречно увреждане (N = 8; eGFR 30 до под 60 ml/min/1,73 m2) в сравнение с тези с нормална бъбречна функция (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 или по-голяма).
Въз основа на популационен фармакокинетичен (ФК) анализ екпозицията на D-IVA е подобна при пациенти с лека (N = 132; eGFR 60 до под 90 ml/min/1,73 m2) и умерена степен на бъбречно увреждане (N = 2; eGFR 30 до под 60 ml/min/1,73 m2) в сравнение с тези с нормална бъбречна функция (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 или по-голяма) (вж. точка 4.2).
Расова принадлежност
Расовата принадлежност няма клинично значим ефект върху експозицията на VNZ въз основа на популационен ФК анализ при бели (N = 664) и цветнокожи (N = 44) участници. Популацията цветнокожи участници се състои от 9 чернокожи или афроамериканци, 7 азиатци, 7 със смесен расов произход, 2 американски индианци или коренни жители на Аляска, 2 с друг етнически произход и 17, за които не е събрана информация.
Много ограничени популационни ФК данни показват сравнима експозиция на TEZ при бели (N = 652) и цветнокожи (N = 8) участници. Популацията цветнокожи участници се състои от 5 чернокожи или афроамериканци и 3 коренни жители на Хавай или други тихоокеански острови.
Расовата принадлежност няма клинично значим ефект върху ФК на D-IVA при пациенти от бялата раса (N = 670) и други (N = 41) раси, различни от бялата, въз основа на популационен ФК анализ. Различните от бялата раса включват 18 чернокожи или афроамериканци, 2 азиатци, 3 със смесен расов произход, 1 с друг етнически произход и 17, за които не е събрана информация.
Пол
Въз основа на популационен ФК анализ няма клинично значими разлики в експозицията на VNZ (433 мъже в сравнение с 275 жени), TEZ и D-IVA между мъжете и жените.
Старческа възраст
Клиничните проучвания с D-IVA/TEZ/VNZ включват 2 пациента с КФ на възраст 65 и повече години. Този брой не е достатъчен, за да се определи дали отговорът при тези пациенти е различен от този при по-млади пациенти с КФ (вж. точки 4.4).
Педиатрични пациенти с КФ на възраст от 6 до под 18 години
Експозицията на VNZ, TEZ и D-IVA, наблюдавана в проучвания фаза 3, определена с използване на популационен ФК анализ, е показана по възрастови групи в Таблица 8. Експозицията на VNZ, TEZ и D-IVA при възрастовата група от 6 до од 18 години е в диапазона, наблюдаван при възастни с КФ.
| Таблица 8: Средна (SD) експоциция на ванзакафтор, тезакафтор и деутивакафтор по възрастови групи | ||||||
| Възрастова група | Тегло | Доза | VNZ AUC0-24h(μg∙h/ml) | TEZAUC0-24h(μg∙h/ml) | M1-TEZAUC0-24h, ss(μg∙h/ml) | D-IVA AUC0-24h(μg∙h/ml) |
| От 6 до<12 години | < 40 kg(N = 70) | VNZ 12 mgведнъж дневно/ TEZ 60 mgведнъж дневно/D-IVA 150 mgведнъж дневно | 13,0 (4,90) | 69,1 (20,7) | 163 (42,2) | 30,2 (11,6) |
| > 40 kg(N = 8) | VNZ 20 mgведнъж дневно/ TEZ 100 mgведнъж дневно/D-IVA 250 mgведнъж дневно | 18,6 (7,49) | 101 (33,7) | 162 (51,5) | 48,5 (18,7) | |
| От 12 до<18 години | -(N = 66) | VNZ 20 mgведнъж дневно/ TEZ 100 mgведнъж дневно/D-IVA 250 mgведнъж дневно | 15,8 (6,52) | 93,0 (32,5) | 149 (41,2) | 37,1 (15,3) |
| ≥ 18 години | -(N = 414) | 19,0 (8,22) | 89,0 (27,2) | 130 (35,2) | 39,3 (15,3) | |
| SD: стандартно отклонение; AUC0-24h: площ под кривата концентрация-време в стационарно състояние | ||||||
