Kayshild 1 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Kayshild 1 mg
Kayshild е показан като допълнение към диета и физически упражнения за лечение на възрастни с нециротичен, метаболитно асоцииран стеатохепатит (non-cirrhotic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH), с умерена до напреднала степен на чернодробна фиброза (стадии на фиброза F2 до F3).
Дозировка
Поддържащата доза семаглутид 2,4 mg веднъж седмично се достига, като се започне с доза
0,25 mg. За да се намали вероятността от поява на стомашно-чревни симптоми, дозата трябва да се повишава в рамките на 16-седмичен период до поддържаща доза 2,4 mg веднъж седмично (вж. Таблица 1). В случай на значими стомашно-чревни симптоми, обмислете отлагане на повишаването на дозата или намаляване на дозата до предишната доза, докато симптомите се подобрят. Когато симптомите се подобрят, опитайте се да повишите дозата отново.
Таблица 1 График за повишаване на дозата
| Повишаване на дозата | Седмична доза |
| Седмица 1 – 4 | 0,25 mg |
| Седмица 5 – 8 | 0,5 mg |
| Седмица 9 – 12 | 1 mg |
| Седмица 13 – 16 | 1,7 mg |
| Поддържаща доза | 2,4 mg |
Не се препоръчват седмични дози над 2,4 mg.
Пациенти с диабет тип 2
При започване на лечение със семаглутид при пациенти с диабет тип 2 трябва да се обмисли понижаване на дозата на съпътстващо прилаганите инсулин или инсулинови секретагози (като сулфонилурейни производни), за да се намали рискът от хипогликемия, вижте точка 4.4.
Пропусната доза
Ако бъде пропусната доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро и до 5 дни след пропуснатата доза. Ако са изминали повече от 5 дни, пропуснатата доза не трябва да се прилага, а да се продължи със следващата доза в деня от редовния график. При всички случаи пациентът може да възобнови редовното прилагане веднъж седмично. Ако бъдат пропуснати повече дози, при повторно започване трябва да се обмисли намаляване на началната доза.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта. Терапевтичният опит при пациенти на възраст ≥ 75 години е ограничен.
Бъбречно увреждане
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Опитът от употребата на семаглутид при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане е ограничен. Не се препоръчва употребата на семаглутид при пациенти с тежка
степен на бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73m2), включително при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с лека (клас А по Child-Pugh) или умерена степен (клас B по Child-Pugh) на чернодробно увреждане. Опитът от употребата на семаглутид при пациенти с тежка степен (клас С по Child-Pugh) на чернодробно увреждане е ограничен. Не се препоръчва започване на употреба на семаглутид при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане и трябва да се използва внимателно при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2) При пациенти с MASH и запазена чернодробна функция профилът на безопасност е добре установен (вж. точка 4.8). Опитът при пациенти с MASH и F4c (клас А по Child-Pugh), но с подобни резултати относно безопасността, както при пациентите със запазена чернодробна функция в проучванията, е ограничен. Липсва опит при пациенти с MASH и умерена или тежка степен на чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Kayshild при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Подкожно приложение.
Kayshild се прилага веднъж седмично по което и да е време на деня, със или без храна.
Инжектира се подкожно в корема, бедрото или горната част на ръката. Мястото на инжектиране може да се променя. Не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно.
При необходимост денят на седмичното приложение може да се променя, стига интервалът от време между две дози да е поне 3 дни (> 72 часа). След избирането на нов ден, прилагането веднъж седмично трябва да продължи.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да прочетат внимателно указанията за употреба, включени в листовката, преди да прилагат лекарствения продукт.
За допълнителна информация преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Аспирация във връзка с обща анестезия или дълбока седация
Съобщени са случаи на белодробна аспирация при пациенти, получаващи GLP-1 рецепторни агонисти, които са подложени на обща анестезия или дълбока седация. Поради това, преди извършването на процедури с обща анестезия или дълбока седация, трябва да се има предвид повишеният риск от наличие на остатъчно стомашно съдържимо, поради забавено изпразване на стомаха (вж. точка 4.8).
Стомашно-чревни ефекти и дехидратация
Употребата на GLP-1 рецепторни агонисти може да бъде свързана със стомашно-чревни нежелани реакции. Това трябва да се има предвид при лечение на пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като гаденето, повръщането и диарията могат да причинят дехидратация, която в редки случаи може да доведе до влошаване на бъбречната функция (вж. точка 4.8). Пациентите, лекувани със семаглутид трябва да бъдат консултирани относно потенциалния риск от дехидратация във връзка със стомашно-чревни нежелани реакции и да вземат предпазни мерки, за да се избегне изчерпването на течности.
Остър панкреатит
Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP-1 рецепторни агонисти (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат информирани относно характерните симптоми на остър панкреатит. Ако съществуват съмнения за панкреатит, употребата на семаглутид трябва да бъде прекратена, а ако съмненията се потвърдят, лечението със семаглутид не трябва да бъде подновявано. Към пациенти с анамнеза за панкреатит трябва да се подхожда с особено внимание.
При липса на други признаци и симптоми на остър панкреатит, повишените панкреатични ензими сами по себе си не са показателни за остър панкреатит.
Пациенти с диабет тип 2
Семаглутид не трябва да се използва като заместител на инсулина при пациенти с диабет тип 2. Семаглутид не трябва да се прилага в комбинация с други продукти, съдържащи GLP-1 рецепторни агонисти, тъй като този вид комбинация не е оценявана и се счита, че е възможно да съществува повишен риск от нежелани реакции, свързани с предозиране.
Хипогликемия при пациенти с диабет тип 2
Известно е, че инсулинът и сулфонилурейните производни предизвикват хипогликемия. При пациенти, лекувани със семаглутид, в комбинация със сулфонилурейни производни или инсулин, е възможно да има повишен риск от хипогликемия. Рискът от хипогликемия може да бъде понижен чрез намаляване на дозата сулфонилурейно производно или инсулин при започване на лечение с GLP-1 рецепторен агонист. Добавянето на Kayshild при пациенти, лекувани с инсулин, не е оценявано.
Диабетна ретинопатия при пациенти с диабет тип 2
При пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани със семаглутид, е наблюдаван повишен риск от развитие на усложнения на диабетната ретинопатия (вж. точка 4.8). Бързото подобряване на гликемичния контрол е свързано с временно влошаване на диабетната ретинопатия, но други механизми не могат да бъдат изключени. Пациентите с диабетна ретинопатия, които използват семаглутид, трябва да се проследяват внимателно и да се лекуват съобразно клиничните ръководства.
Липсва опит с Kayshild при пациенти с диабет тип 2 с неконтролирана или потенциално нестабилна диабетна ретинопатия. При тези пациенти не се препоръчва лечение с Kayshild.
Неартериитна предна исхемична оптична невропатия (НПИОН)
Данните от епидемиологични проучвания показват повишен риск от неартериитна предна исхемична оптична невропатия (НПИОН) по време на лечението със семаглутид. Няма определен интервал от време след започване на лечението, през който може да се развие НПИОН. Внезапната загуба на зрение трябва да е повод за офталмологично изследване и ако НПИОН се потвърди, лечението със семаглутид трябва да се преустанови (вж. точка 4.8).
Пациенти с гастропареза
Пациентите, лекувани със семаглутид, които имат гастропареза могат да получат по-сериозни или по-тежки стомашно-чревни нежелани събития. Семаглутид трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти, като употребата му не се препоръчва, ако гастропарезата е тежка (вж. точка 4.8).
Непроучвани популации
Безопасността и ефикасността на Kayshild не са изследвани при пациенти:
-
с диабет тип 1,
-
с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.2),
-
с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане и MASH (вж. точка 4.2),
-
със застойна сърдечна недостатъчност клас IV по класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA).
Употребата при тези пациенти не се препоръчва.
Опитът с Kayshild е ограничен при пациенти:
-
на възраст 75 или повече години (вж. точка 4.2),
-
с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2),
-
с възпалително заболяване на червата,
-
MASH и ИТМ < 25 kg/m2 (или ИТМ < 23 kg/m2 за популацията с азиатски произход). Да се използва внимателно при тези пациенти.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Семаглутид забавя изпразването на стомаха и е възможно да повлияе върху абсорбцията на съпътстващо прилагани перорални лекарствени продукти. При семаглутид 2,4 mg обаче не се наблюдава клинично значим ефект върху скоростта на изпразване на стомаха, вероятно поради ефект на развитие на поносимост. Семаглутид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи перорални лекарствени продукти, които изискват бърза стомашно-чревна абсорбция.
Варфарин и други кумаринови производни
Семаглутид не променя общата експозиция или Cmax на R- и S-варфарин след единична доза варфарин (25 mg), а фармакодинамичните ефекти на варфарин, измерени чрез международното нормализирано отношение (international normalised ratio, INR), не се повлияват по клинично значим начин. Все пак се съобщава за случаи на намалено INR при съпътстващо приложение на аценокумарол и семаглутид. След започване на лечение със семаглутид при пациенти на лечение с варфарин или други кумаринови производни се препоръчва често проследяване на INR.
Парацетамол
Фармакокинетичните данни за парацетамол, получени по време на тест със стандартизирано хранене показват, че семаглутид забавя скоростта на изпразване на стомашното съдържимо. След съпътстваща употреба с 1 mg семаглутид AUC0-60min и Cmax на парацетамол се понижават съответно с 27% и 23%. Общата експозиция на парацетамол (AUC0-5ч) не се повлиява. При приложение със семаглутид не се наблюдава клинично значим ефект върху парацетамол. Не е необходимо адаптиране на дозата парацетамол, когато се прилага със семаглутид.
Перорални контрацептиви
Не се очаква семаглутид да понижава ефективността на пероралните контрацептиви. Той не променя общата експозиция на етинилестрадиол и на левоноргестрел до клинично значима степен при едновременното му приложение с комбиниран перорален контрацептивен лекарствен продукт (0,03 mg етинилестрадиол/0,15 mg левоноргестрел). Експозицията на етинилестрадиол не се повлиява. Наблюдава се 20% повишение на експозицията на левоноргестрел в стационарно състояние. Cmax на което и да е от съединенията не се повлиява.
Аторвастатин
Семаглутид не променя общата експозиция на аторвастатин след прилагане на единична доза аторвастатин (40 mg). Cmax на аторвастатин намалява с 38%. Оценено е, че това няма клинично значение.
Дигоксин
Семаглутид не променя общата експозиция или Cmax на дигоксин след единична доза дигоксин (0,5 mg).
Метформин
Семаглутид не променя общата експозиция или Cmax на метформин след прилагане на 500 mg
метформин два пъти дневно за 3,5 дни.
Жени с детероден потенциал
Препоръчва се жените с детероден потенциал да използват контрацепция по време на лечението със семаглутид (вж. точка 4.5).
Бременност
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Има ограничени данни от употребата на семаглутид при бременни жени. Затова семаглутид не трябва да се използва по време на бременност. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, семаглутид трябва да се прекрати. Лечението със семаглутид трябва да се прекрати поне 2 месеца преди планираната бременност поради дългия му полуживот (вж. точка 5.2).
Кърмене
При плъхове в период на лактация семаглутид се екскретира в млякото. Не може да се изключи риск за кърмачето. Семаглутид не трябва да се използва в периода на кърмене.
Фертилитет
Ефектът на семаглутид върху фертилитета при хора не е известен. Семаглутид не повлиява фертилитета на мъжки плъхове. При женски плъхове са наблюдавани удължаване на естралния цикъл и слабо намаляване на броя овулации при дози, свързани с намаляване на телесно тегло при майката (вж. точка 5.3).
Семаглутид не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, може да се усети замайване, главно по време на периода на повишаване
на дозата (вж. точка 4.8). Шофирането или работата с машини трябва да се извършва внимателно, ако възникне замайване.
Пациенти с диабет тип 2
Ако семаглутид се използва в комбинация със сулфонилурейни производни или инсулин, пациентите трябва да бъдат посъветвани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия, докато шофират или работят с машини (вж. точка 4.4).
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечение със семаглутид във фаза 3 клинично изпитване в MASH (ESSENCE, вж. точка 5.1) са стомашно-чревни нарушения, включително гадене (36,1%), диария (26,8%), запек (22,1%), повръщане (18,5%) и умора (вж. точка „Описание на избрани нежелани реакции“).
Табличен списък на нежеланите реакции
В Таблица 2 са изброени нежеланите реакции, установени при семаглутид. Представените честоти са най-високите, ако се наблюдават разлики при съобщаването между клиничното изпитване фаза 3 в MASH (ESSENCE, вж. точка 5.1), изпитванията за контрол на теглото фаза 3a (STEP 1-4) и от постмаркетингови съобщения.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA и по честота. Категориите по честота се определят като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2 Нежелани реакции
| Системо-органен клас поMedDRA | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | Снеизвестна честота |
| Нарушения на имуннатасистема | Анафилакт ична реакция | |||||
| Нарушения на метаболизм а ихраненето | Хипогликеми я при пациенти с диабет тип 2a | |||||
| Нарушения на нервнатасистема | Главобол иеа,б | Замайванеб Дизестезияа,вДисгеузияб,в | ||||
| Нарушения на очите | Диабетна ретинопатия при пациенти с диабеттип 2a | Неартери итна предна исхемичн а оптична невропатия |
| Системо-органен клас поMedDRA | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | Снеизвестна честота |
| (НПИОН)а,г | ||||||
| Сърдечни нарушения | Хипотония | Ортостат ична хипотони я Повишен асърдечна честотаa,в | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | Повръща неа,б Диарияа,б Запекa,б Гаденеа,б Коремна болкаб,в | Гастритб,в Гастроезофаг еална рефлуксна болестб Диспепсияб Оригванеб ФлатуленциябАбдоминалн а дистензияб Забавено изпразване на стомаха Гастроентери тПовишена липазав | Остър панкреат итa Повишен а амилазав | Чревна непроходим оств,г,д | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Холелитиазаа | |||||
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | Косопадa | Ангиоедем | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умораб,в | Реакции на мястото на инжектиранев |
а) Вижте описание на избрани нежелани реакции по-долу
б) Наблюдава се главно през периода на повишаване на дозата в) Групирани предпочитани термини
г) От постмаркетингови съобщения във връзка с други предлагани на пазара продукти, съдържащи семаглутид
д) Групов термин, включващ предпочитаните термини „чревна непроходимост“, „илеус“,
„непроходимост на тънките черва“
Описание на избрани нежелани реакции
Стомашно-чревни нежелани реакции
Събитията се съобщават най-често по време на повишаване на дозата. В ESSENCE гадене възниква при 36,1% от пациентите, лекувани със семаглутид (12,4% за плацебо), диария при 26,8% (12,2% за плацебо) и повръщане при 18,5% (5,6% за плацебо). Повечето събития са леки до умерени по тежест и с кратка продължителност. Запек възниква при 22,1% от пациентите, лекувани със семаглутид (7,8% за плацебо) и е лек до умерен по тежест и с по-голяма продължителност.
В ESSENCE стомашно-чревните събития водят до трайно прекратяване на лечението при 1,6% от пациентите, лекувани със семаглутид.
В изпитването фаза 3а за контрол на теглото със семаглутид 2,4 mg, през 68-седмичния период на изпитването гадене възниква при 43,9% от пациентите, лекувани със семаглутид (16,1% за плацебо), диария при 29,7% (15,9% за плацебо) и повръщане при 24,5% (6,3% за плацебо).
Повечето събития са леки до умерени по тежест и с кратка продължителност. Запек възниква при 24,2% от пациентите, лекувани със семаглутид (11,1% за плацебо) и е лек до умерен по тежест и с по-голяма продължителност. При пациентите, лекувани със семаглутид, медианата на продължителността на гаденето е 8 дни, на повръщането 2 дни, на диарията 3 дни и на запека 47 дни.
Според данните от изпитванията фаза 3а за контрол на теглото със семаглутид 2,4 mg пациентите с умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR ≥ 30 до < 60 ml/min/1,73m2) може да получат повече стомашно-чревни ефекти при лечение със семаглутид.
Пациентите с гастропареза могат да получат по-сериозни или по-тежки стомашно-чревни ефекти, когато се лекуват със семаглутид.
Остър панкреатит
Честотата на остър панкреатит, съобщена в ESSENCE, е 0,4% за семаглутид и 0,5% за плацебо. Честотата на остър панкреатит, потвърден чрез експертна оценка, съобщен в клиничните изпитвания фаза 3а за контрол на теглото със семаглутид 2,4 mg, е съответно 0,2% за семаглутид и < 0,1% за плацебо. В SELECT, изпитването за оценка на сърдечносъдовите резултати, честотата на остър панкреатит, потвърден чрез експертна оценка, е 0,2% за семаглутид и 0,3% за плацебо.
Остра жлъчнокаменна болест/холелитиаза
В ESSENCE холелитиаза се съобщава при 1,4% от пациентите, лекувани със семаглутид, и при 0,8% от пациентите на плацебо.
В изпитванията фаза 3а за контрол на теглото със семаглутид 2,4 mg холелитиаза се съобщава при 1,6% и води до холецистит при 0,6% от пациентите, лекувани със семаглутид. За холелитиаза и холецистит се съобщава съответно при 1,1% и 0,3% от пациентите на плацебо.
Главоболие
В ESSENCE главоболие се съобщава при 8% от пациентите, лекувани със семаглутид и при 6,3% от пациентите на плацебо.
В изпитванията фаза 3а за контрол на теглото със семаглутид 2,4 mg главоболие се съобщава при 12,8% от пациентите, лекувани със семаглутид, и при 8,7% от пациентите на плацебо.
Kосопад
В ESSENCE косопад се съобщава при 1,6% от пациентите, лекувани със семаглутид и при 0,5% от пациентите на плацебо.
В изпитванията фаза 3а за контрол на теглото със семаглутид 2,4 mg косопад се съобщава при 2,5% от пациентите, лекувани със семаглутид, и при 1% от пациентите на плацебо. Събитията са основно с лека степен на тежест и повечето пациенти се възстановяват, докато са на продължително лечение. Косопад се съобщава по-често при пациенти с по-голяма загуба на тегло (≥ 20%).
Повишена сърдечна честота
В ESSENCE се наблюдава средно увеличение с 2 удара в минута (bpm) на седмица 72 спрямо средното изходно ниво 75 bpm при пациенти, лекувани със семаглутид. Делът на пациентите с максимално увеличение спрямо изходното ниво ≥ 10 bpm във всяка времева точка по време на периода на лечение е 43,3 % в групата на семаглутид 2,4 mg спрямо 50,4% в групата на плацебо.
В изпитванията фаза 3a за контрол на теглото със семаглутид 2,4 mg се наблюдава средно увеличение с 3 bpm спрямо средното изходно ниво 72 bpm при пациентите, лекувани със семаглутид. Делът на участниците с увеличение на пулса спрямо изходното ниво ≥ 10 bpm във всяка времева точка по време на периода на лечение е 67% в групата на семаглутид спрямо 50,1% в групата на плацебо.
Имуногенност
В съответствие с потенциалните имуногенни свойства на лекарствените продукти, съдържащи протеини или пептиди, пациентите могат да развият антитела след лечение със семаглутид. В ESSENCE делът на пациентите с положителен тест за антисемаглутид антитела в който и да е момент след изходното ниво е нисък (0,4%).
В изпитването фаза 3а за контрол на теглото със семаглутид 2,4 mg делът на пациентите с положителен тест за антисемаглутид антитела в който и да е момент след изходното ниво е нисък (2,9%) и нито един пациент няма антисемаглутид неутрализиращи антитела или анти-семаглутид антитела с неутрализиращ ефект спрямо ендогенния GLP-1 в края на изпитването. По време на лечението високите концентрации на семаглутид може да са намалили чувствителността на теста, следователно рискът от фалшиво отрицателни резултати не може да се изключи. Въпреки това, при участниците с положителен резултат от теста за антитела по време на и след лечението, наличието на антитела е преходно и без забележимо влияние върху ефикасността и безопасността.
Дизестезия
В ESSENCE събития, свързани с клинична картина на променено усещане на кожата, като парестезия, хиперестезия, кожна болка, чувствителна кожа, дизестезия и усещане за парене на кожата, се съобщават при 2,9% от пациентите, лекувани със семаглутид и при 1,5% от пациентите на плацебо.
В изпитванията фаза 3а за контрол на теглото със семаглутид 2,4 mg събития, свързани с клинична картина на променено усещане по кожата, се съобщават при 2,1% от пациентите, лекувани със семаглутид 2,4 mg и 1,2% от пациентите на плацебо.
И в двете програми за клинично разработване събитията са с лека до умерена степен на тежест и повечето пациенти се възстановяват при продължаване на лечението.
Хипогликемия при пациенти с диабет тип 2
В ESSENCE е наблюдавана клинично значима хипогликемия (< 3,0 mmol/l) при 6,1% (0,068 събития/пациентогодина) от пациентите, лекувани със семаглутид, в сравнение с 5% (0,12 събития/пациентогодина) от пациентите на плацебо. Тежка хипогликемия (налагаща външна помощ за възстановяване) при лечение със семаглутид се съобщава при 2,2% от пациентите (0,015 събития/пациентогодина) и с плацебо при 0,5% от пациентите (0,003 събития/пациентогодина).
В изпитване фаза 3а при възрастни с наднормено тегло или затлъстяване и диабет тип 2
(STEP 2) е наблюдавана клинично значима хипогликемия при 6,2%
(0,1 събития/пациентогодина) от участниците, лекувани със семаглутид, в сравнение с 2,5% (0,03 събития/пациентогодина) от участниците на плацебо. При лечение със семаглутид е наблюдавана хипогликемия както със, така и без съпътстваща употреба на сулфонилурейни производни. Един епизод (0,2% от участниците, 0,002 събития/пациентогодина) е съобщен като тежък при участник без съпътстващо лечение със сулфонилурейни производни. Рискът от хипогликемия се увеличава, когато семаглутид е използван със сулфонилурейни производни.
Диабетна ретинопатия при пациенти с диабет тип 2
При едно 2-годишно клинично изпитване е изследван семаглутид 0,5 mg и 1 mg спрямо плацебо при 3 297 пациенти с диабет тип 2, с висок сърдечносъдов риск, голяма
продължителност на диабета и лошо контролирана глюкоза в кръвта. В това изпитване възникват събития, определени като усложнения на диабетна ретинопатия, при повече пациенти, лекувани със семаглутид (3%), в сравнение с плацебо (1,8%). Това се наблюдава при пациентите, лекувани с инсулин, които имат известна диабетна ретинопатия. Разликата в леченията възниква рано и продължава по време на изпитването.
В ESSENCE нарушения на ретината се съобщават от 3,1% от пациентите, лекувани със семаглутид и от 4,1% от пациентите на плацебо. Малко пациенти съобщават за диабетна ретинопатия (съответно 1,1% и 1,4%).
В изпитване фаза 3а при възрастни с наднормено тегло или затлъстяване и диабет тип 2
(STEP 2) нарушения на ретината се съобщават от 6,9% от пациентите, лекувани със семаглутид 2,4 mg, от 6,2% от пациентите, лекувани със семаглутид 1 mg, и от 4,2% от пациентите на плацебо. Повечето събития са съобщени като диабетна ретинопатия (съответно 4%, 2,7% и 2,7%) и непролиферативна ретинопатия (съответно 0,7%, 0% и 0%).
Неартериитна предна исхемична оптична невропатия (НПИОН)
Резултатите от няколко големи епидемиологични проучвания показват, че експозицията на семаглутид при възрастни с диабет тип 2 е свързана с приблизително двукратно увеличение на относителния риск от развитие на НПИОН, което съответства на приблизително един допълнителен случай на 10 000 човекогодини лечение.
Педиатрична популация
Семаглутид не е проучван при деца и юноши на възраст под 18 години с MASH.
В клинично изпитване, проведено при юноши на възраст 12 до под 18 години с наднормено тегло или затлъстяване при наличие на поне едно, свързано с теглото съпътстващо заболяване, 133 пациенти са с експозиция на семаглутид. Продължителността на изпитването е 68 седмици. Като цяло, честотата, типът и тежестта на нежеланите реакции при юношите са сравними с тези, наблюдавани при възрастната популация. Холелитиаза се съобщава при 3,8% от пациентите, лекувани със семаглутид, и при 0% от пациентите на плацебо.
След 68-седмично лечение не са установени ефекти върху растежа или пубертетното развитие. Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Kayshild 1 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, аналози на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), АТС код: A10BJ06
Механизъм на действие
Семаглутид е аналог на GLP-1 с 94% степен на хомоложност спрямо човешкия GLP-1. Семаглутид действа като GLP-1 рецепторен агонист, който избирателно се свързва към и активира GLP-1 рецептора, прицелен за естествения GLP-1. GLP-1 рецепторите са широко разпространени в целия организъм (напр. панкреас, бъбреци, мозък, сърце, кръвоносни съдове, имунна система и бял дроб); те обаче не се откриват в чернодробните клетки.
Специфичният за черния дроб механизъм на действие е многофакторен и се смята, че се медиира чрез подобряване на метаболитните фактори, включително загуба на тегло, подобряване на глюкозния и липидния метаболизъм и намаляване на възпалението. Семаглутид засяга генната експресия, свързана, както с възпалението, така и с фиброзата, като по този начин променя позитивно протеомния профил на даден индивид с MASH. Освен това семаглутид намалява отлагането на мазнини в черния дроб.
Семаглутид намалява телесното тегло, като намалява апетита и по този начин – енергийния прием. Освен това семаглутид намалява желанието за храни с високо съдържание на мазнини.
Нещо повече, семаглутид понижава нивата на кръвната глюкоза по глюкозозависим механизъм, като стимулира секрецията на инсулин и намалява секрецията на глюкагон при висока кръвна захар. Механизмът на понижаване на кръвната захар включва и леко забавяне на изпразването на стомашното съдържимо в ранната фаза след хранене. При хипогликемия семаглутид намалява секрецията на инсулин и не нарушава секрецията на глюкагон.
Семаглутид има благоприятен ефект върху нивата на липидите в кръвта, което води до понижено систолно кръвно налягане и намалено възпаление. Освен това изследванията при животни показват, че семаглутид забавя развитието на атеросклероза и има противовъзпалително действие в сърдечносъдовата система.
Фармакодинамични ефекти
Активност на заболяването MASH
Семаглутид подобрява показателите, свързани с активността на заболяването MASH чрез намаляване на стеатозата, възпалението и балонирането, оценени чрез хистологично изследване. Освен това семаглутид намалява чернодробната стеатоза, оценена чрез транзиентна еластография (transient elastography, TE) с използване на контролиран атенюиран параметър (Controlled Attenuation Parameter, CAP) и измерване на мастната фракция според протонната плътност чрез ЯМР (Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction, MRI-PDFF).
Наблюдават се и подобрения в нивата на аланин аминотрансферазата (ALT) и аспартат аминотрансферазата (AST).
Чернодробна фиброза
Семаглутид намалява плътността на черния дроб, оценена чрез TE, и намалява скора от теста за оценка на повишената чернодробна фиброза (Enhanced Liver Fibrosis, ELF) и нивата на биомаркера на пропептида на колаген тип III (pro-peptide of type III collagen biomarker, Pro-C3).
Липиди на гладно
В сравнение с плацебо семаглутид понижава концентрацията на триглицериди на гладно със 17% и подобрява концентрацията на HDL с 4,7%.
Глюкозна и инсулинова чувствителност
При пациенти с MASH и диабет тип 2 семаглутид намалява HbA1c с 1,1% в сравнение с плацебо (0%).
При пациенти с MASH без диабет тип 2 изчисленото понижение на индекса на инсулинова резистентност при хомеостазния модел за оценка на инсулиновата резистентност (homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR) е по-голямо при семаглутид (-32,5%), отколкото при плацебо (-0,5%).
Глюкозозависима секреция на инсулин и глюкагон
Семаглутид понижава високите концентрации на кръвна захар, като стимулира секрецията на инсулин и намалява секрецията на глюкагон по глюкозозависим механизъм. При приложение на семаглутид скоростта на инсулиновата секреция при пациенти с диабет тип 2 е сравнима с тази при здрави участници.
При индуцирана хипогликемия семаглутид в сравнение с плацебо не променя контрарегулаторните отговори при повишени нива на глюкагон и не нарушава понижаването на нивата на С-пептида при пациенти с диабет тип 2.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на семаглутид са оценени в едно изпитване фаза 3 (ESSENCE) при възрастни пациенти с MASH и F2 или F3.
ESSENCE е 240-седмично, рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, паралелно-групово изпитване. Включените пациенти са с чернодробна биопсия на изходно ниво или скорошна биопсия, показваща клинично значима метаболитно асоциирана стеатозна чернодробна болест (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD), дефинирана като MASH с F2 или F3, и скор от оценката на активността на неалкохолна мастна чернодробна болест (non-alcoholic fatty liver disease activity score, NAS) ≥ 4, със скор 1 или повече за стеатоза, лобуларно възпаление и хепатоцитно балониране. Определянето на ефикасността се основава на ефекта на семаглутид върху намаляването на стеатохепатита (дефинирано като NAS 0 – 1 за възпаление, 0 за балониране и всяка стойност за стеатоза (съгласно мрежата за клинични изследвания при неалкохолен стеатохепатит (non-alcoholic steatohepatitis Clinical Research Network, NASH CRN)) без влошаване на чернодробна фиброза (фиброзата се оценява по скалата за фиброза на NASH CRN от 0 до 4) и поне с една степен подобрение на чернодробната фиброза (дефинирано като
≥ 1 степен подобрение по скалата за оценка на фиброзата на NASH CRN) без влошаване на стеатохепатита (дефинирано като липса на увеличение от изходното ниво в NAS скора за балониране, възпаление или стеатоза), при взетите черодробни биопсии на 72-рата седмица след изходното ниво.
Общо 800 пациенти, рандомизирани на семаглутид (534 пациенти) или плацебо (266 пациенти) в съотношение 2 към 1, са включени в междинния анализ на седмица 72. От тях 31,3% са с MASH и F2, а 68,8% са с MASH и F3 при оценката на изходно ниво. Средната възраст е
56 години и 25,3% са на възраст над 65 години. 57,1% са жени. Средният ИТМ е 34,6 kg/m2, 6,6% са с ИТМ < 25, 72,8% са с ИТМ ≥ 30 и 55,9% са с диабет тип 2. Изходната стойност за чернодробна плътност, оценена чрез TE (средна геом. стойност), е 11,5 kPa; на ELF скора (медиана) - 9,9; на FIB-4 (медиана) - 1,6; на ALT (средна геом. стойност) - 56,8 единици/l и на AST (средна геом. стойност) - 46,6 единици/l.
На седмица 72 семаглутид превъзхожда плацебо по отношение на индуцирането на намаляване на стеатохепатита без влошаване на чернодробната фиброза, по отношение на индуцирането на подобрение на чернодробната фиброза без влошаване на стеатохепатита, както и намаляване на стеатохепатита с подобрение на чернодробната фиброза (вж. Таблица 3). Лечението със семаглутид води също до по-голяма и трайна загуба на тегло и подобрения в резултатите от неинвазивните изследвания на чернодробната функция в сравнение с плацебо на седмица 72 (вж. Таблица 3).
Ефикасност се наблюдава независимо от възрастта, пола, расовата и етническата принадлежност, както и степента на фиброзата на изходно ниво, чернодробната функция, ИТМ, наличието на диабет тип 2 и състоянието на бъбречната функция.
Таблица 3 ESSENCE: Резултати на седмица 72
| семаглутид 2,4 mg | плацебо | |
| Цялата анализирана група (N) | 534 | 266 |
| Намаляване на стеатохепатита без влошаване на чернодробната фиброза1 | ||
| Процент (%) респондери2 | 62,9 | 34,3 |
| Разлика (в %-ни точки) спрямо плацебо3 [95% CI] | 28,6 [21,1; 36,2]* | - |
| Подобрение на чернодробната фиброза без влошаване на стеатохепатит4 | ||
| Процент (%) респондери2 | 36,8 | 22,4 |
| Разлика (в %-ни точки) спрямо плацебо3 [95% CI] | 14,4 [7,5; 21,3]* | - |
| Намаляване на стеатохепатита и подобрение на чернодробната фиброза5 | ||
| Процент (%) респондери2 | 32,7 | 16,1 |
| Разлика (в %-ни точки) спрямо плацебо3 [95% CI] | 16,5 [10,2; 22,8]* | - |
| Телесно тегло | ||
| Изходно ниво (kg) | 95,4 | 97,6 |
| Промяна (%) спрямо изходното ниво6 | -10,5 | -2,0 |
| Разлика (в %-ни точки) спрямо плацебо6 [95% CI] | -8,5 [-9,5; -7,4]* | - |
| Плътност на черния дроб, оценена с TE | ||
| Брой пациенти на изходно ниво7 | 417 | 216 |
| Изходно ниво (kPa)8 | 11,5 | 11,6 |
| Промяна (%) спрямо изходното ниво6 | -31,1 | -13,5 |
| Относителна разлика (%) спрямо плацебо6 [95% CI] | -20,4 [-25,9; -14,4] | - |
| ELF скор | ||
| Изходно ниво | 10,0 | 10,0 |
| Промяна спрямо изходното ниво6 | -0,57 | 0,01 |
| Разлика спрямо плацебо6 [95% CI] | -0,57 [-0,68; -0,47] | - |
| ALT | ||
| Изходно ниво (единици/l)8 | 57,1 | 56,4 |
| Промяна (%) спрямо изходното ниво6 | -52,1 | -22,2 |
| Относителна разлика (%) спрямо плацебо6 [95% CI] | -38,5 [-43,4; -33,1] | - |
| AST | ||
| Изходно ниво (единици/l)8 | 46,9 | 45,9 |
| Промяна (%) спрямо изходното ниво6 | -44,9 | -17,1 |
| Относителна разлика (%) спрямо плацебо6 [95% CI] | -33,5 [-37,9; -28,9] | - |
ALT: аланин аминотрансфераза, AST: аспартат аминотрансфераза, ELF: повишена чернодробна фиброза, TE: транзиентна еластография
* p< 0,0001 (некоригирана 2-странна) за превъзходство.
1Намаляването на стеатохепатита се определя като скор от оценката на активността на неалкохолна мастна чернодробна болест (non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score, (NAS) 0–1 за възпаление, 0 за балониране и всяка стойност за стеатоза (съгласно мрежата за клинични изследвания при неалкохолен стеатохепатит (NASH CRN)). Фиброзата се оценява по скалата на NASH CRN за оценка на фиброзата от 0 до 4.
2Липсващите наблюдения са изчислени чрез множествено приписване на стойности (multiple imputation, MI) въз основа на безусловни референтни данни.
3Изчислено с тест на Cochran-Mantel-Haenszel, стратифициран по статус на диабета и фиброзата на изходно ниво.
4Подобрението на фиброзата се определя като подобрение по скалата на NASH CRN за оценка на фиброзата степен ≥ 1. Няма влошаване на стеатохепатит, определено като липса на увеличение на NAS скора спрямо изходното ниво за балониране, възпаление или стеатоза.
5Намаляването на стеатохепатита се дефинира като NAS 0–1 за възпаление, 0 за балониране и всяка стойност за стеатоза (според NASH CRN). Подобрението на фиброзата се определя като подобрение степен ≥ 1 по скалата на NASH CRN за оценка на фиброзата.
6Изчислено с помощта на модел на ковариационен анализ (ANCOVA) с помощта на метод за множествено приписване на стойности въз основа на безусловни референтни данни.
7Пациенти от центрове с налично оборудване
8Средно геометрична стойност
Сърдечносъдова безопасност
Въз основа на резултатите от рандомизираното, двойносляпо, плацебо-контролирано, насочвано от събитията изпитване SELECT, включващо 17 604 пациенти с установено сърдечносъдово заболяване и ИТМ ≥ 27 kg/m2, няма признаци за проблем по отношение на сърдечносъдовата безопасност с коефициент на риск (HR) 0,80, [0,72; 0,90] [95% CI]) за големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE), дефинирани като съставна крайна точка, състояща се от сърдечносъдова смърт (включително неустановена причина за смъртта), нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт. Всеки компонент допринася за намаляването на MACE.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Kayshild в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на неалкохолен стеатохепатит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Разрешаване под условие
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
В сравнение с естествения GLP-1 семаглутид има по-дълъг полуживот, който е около
1 седмица, което го прави подходящ за подкожно приложение веднъж седмично. Основният механизъм за удължаване на полуживота е чрез свързването му с албумин, което води до намаляване на бъбречния клирънс и го предпазва от метаболитно разграждане. Освен това семаглутид е стабилизиран срещу разграждане от ензима DPP-4.
Абсорбция
Средната концентрация на семаглутид в стационарно състояние след подкожно приложение на поддържащата доза семаглутид е приблизително 80 nmol/l при пациенти с MASH и F2 или F3 въз основа на данни от изпитване фаза 3a, при което 90% от пациентите имат средни концентрации между 52 nmol/l и 122 nmol/l. Експозицията на семаглутид в стационарно състояние се увеличава пропорционално при дози от 0,25 mg до 2,4 mg веднъж седмично.
Експозицията в стационарно състояние остава постоянна с времето, според оценката до седмица 72. Сходна експозиция се постига при подкожно приложение на семаглутид в корема, бедрото или в горната част на ръката. Абсолютната бионаличност на семаглутид е 89%.
Разпределение
Средният обем на разпределение на семаглутид след подкожно приложение при пациенти с MASH и F2 или F3 е приблизително 13,7 l. Семаглутид се свързва екстензивно с плазмения албумин (> 99%).
Биотрансформация
Преди да се екскретира, семаглутид екстензивно се метаболизира чрез протеолитично разцепване на пептидната верига и последващо бета-окисление на страничната верига от мастни киселини. Ензимът неутрална ендопептидаза (neutral endopeptidase, NEP) е идентифициран като един от активните ензими, свързани с метаболизма.
Елиминиране
Основните пътища на екскреция на веществата, свързани с метаболизма на семаглутид са чрез урината и изпражненията. Приблизително 3% от абсорбираната доза се екскретира с урината като непроменен семаглутид.
Клирънсът на семаглутид при пациенти с MASH и F2 или F3 е приблизително 0,05 l/h. С полуживот на елиминиране приблизително 1 седмица, семаглутид остава в кръвообращението около 7 седмици след последната доза 2,4 mg.
Специални популации
Старческа възраст
Възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на семаглутид, въз основа на данни от фаза 2 и фаза 3 изпитвания, включващи пациенти на възраст 18 – 80 години.
Пол, раса и етническа принадлежност
Полът (494 жени, 326 мъже), расата (бели и други (641 пациенти), от азиатски произход
(179 пациенти)) и етническата принадлежност (от испански или латиноамерикански произход (137 пациенти), които не са от испански или латиноамерикски произход (683 пациенти)) не оказват влияние върху фармакокинетиката на семаглутид въз основа на данни от фаза 2 и фаза 3 изпитвания.
Телесно тегло
Телесното тегло оказва влияние върху експозицията на семаглутид. По-високото телесно тегло е свързано с по-малка експозиция; разлика в телесното тегло от 20% между отделни хора води до приблизително 19% разлика в експозицията. Седмичната доза семаглутид 2,4 mg осигурява адекватни системни експозиции в диапазона на телесното тегло 42,7−206 kg.
Бъбречно увреждане
Бъбречното увреждане не оказва клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на семаглутид. Това е установено с единична доза семаглутид 0,5 mg при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане (лека, умерена, тежка или пациенти на диализа) в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Това е установено също и при пациенти с MASH и лека до умерена степен на бъбречно увреждане въз основа на данни от фаза 2 и фаза 3 изпитвания.
Чернодробно увреждане
Чернодробното увреждане не оказва никакво влияние върху експозицията на семаглутид. Фармакокинетиката на семаглутид е оценена в проучване с единична доза семаглутид 0,5 mg при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане (лека (клас А по Child-Pugh), умерена (клас В по Child-Pugh), тежка (клас С по Child-Pugh)) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция.
Чернодробна фиброза
Степента на чернодробна фиброза (F1 до F4c) не оказва никакво влияние върху експозицията на семаглутид въз основа на данни от фаза 2 и фаза 3 изпитвания.
Статус на диабета
Диабет тип 2 не оказва никакво влияние върху експозицията на семаглутид въз основа на данни от фаза 2 и фаза 3 изпитвания.
Имуногенност
Развитие на антисемаглутид антитела при лечение със семаглутид настъпва рядко (вж. точка 4.8) и отговорът изглежда не повлиява фармакокинетиката на семаглутид.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на семаглутид при деца и юноши с MASH на възраст под 18 години не са проучвани.
Фармакокинетичните свойства на семаглутид са оценени в клинично изпитване при юноши със затлъстяване или наднормено тегло и при наличие на поне едно, свързано с теглото съпътстващо заболяване, на възраст 12 до < 18 години (124 пациенти, телесно тегло
61,6 - 211,9 kg). Експозицията на семаглутид при юноши е подобна на тази при възрастни със затлъстяване или наднормено тегло.
Фармацевтични данни - Kayshild 1 mg
Динатриев фосфат дихидрат Пропиленгликол
Фенол
Хлороводородна киселина (за корекция на рН) Натриев хидроксид (за корекция на рН)
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Преди употреба: 3 години.
След първата употреба: 6 седмици. Да се съхранява под 30 °С или в хладилник (2 °С до 8 °С).
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да се съхранява далеч от охлаждащия елемент. Да не се замразява.
Когато не се използва, писалката да се съхранява с поставена капачка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след първата употреба на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Стъклен патрон с обем 1,5 ml или 3 ml (стъкло тип I), затворен в единия край с гумена запушалка (хлоробутил), а в другия край с алуминиева капачка с вложен ламиниран гумен диск (бромобутил/полиизопрен). Патронът е поставен в предварително напълнена писалка за еднократна употреба, направена от полипропилен, полиоксиметилен, поликарбонат и акрилонитрил бутадиен стирен.
Опаковка с 1 предварително напълнена писалка и 4 игли за еднократна употреба NovoFine Plus.
Kayshild не трябва да се използва, ако разтворът не изглежда бистър и безцветен. Писалката не трябва да се използва, ако е била замразявана.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Писалката е за многократна употреба. Тя съдържа четири (4) дози. След инжектиране на 4-те дози все още може да има останал разтвор в писалката, въпреки че е приложен правилно.
Останалият разтвор е недостатъчен за доза и писалката трябва да се изхвърли.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да изхвърлят инжекционната игла след всяка инжекция съгласно местните изисквания и да съхраняват писалката Kayshild без прикрепена инжекционна игла. Това може да предотврати запушване на иглите, замърсяване, инфекция, изтичане на разтвор и неточно дозиране.
Писалката е предназначена за употреба само от едно лице.
Kayshild може да се прилага с игли 30G, 31G и 32G за еднократна употреба с дължина до 8 mm.
