Eribulin Baxter 0.44 mg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Eribulin 0.44 mg/ml
Ерибулин Baxter е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, които са имали прогресия след поне една химиотерапевтична схема за авансирало заболяване (вж. точка 5.1). Предхождащата терапия трябва да е включвала антрациклин и таксан като адювантно лечение или при наличие на метастази, освен ако пациентите не са били подходящи за тези видове лечение.
Ерибулин Baxter е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен липосарком, които са получили предварителна терапия, съдържаща антрациклин, (освен ако е неподходяща) за авансирало или метастатично заболяване (вж. точка 5.1).
Ерибулин Baxter трябва да се предписва само от квалифициран лекар с опит в правилната употреба на противоракова терапия. Той трябва да се прилага само от подходящо квалифициран медицински специалист.
Дозировка
Препоръчителната доза ерибулин като готов за употреба разтвор е 1,23 mg/m2, която трябва да се прилага интравенозно за 2 до 5 минути на Дни 1 и 8 на всеки 21-дневен цикъл.
Моля, обърнете внимание:
Препоръчителната доза се отнася до активното вещество като база (ерибулин). Изчисляването на индивидуалната доза, която трябва да се приложи на пациента, трябва да бъде въз основа на концентрацията на готовия за употреба разтвор, който съдържа 0,44 mg/ml ерибулин, и препоръчителната доза от 1,23 mg/m2. Препоръките за намаляване на дозата, дадени по-долу, също са посочени като дозата ерибулин, която ще се приложи въз основа на концентрацията на готовия за употреба разтвор.
В основните изпитвания, съответните публикации и в някои други региони, напр. Съединените щати и Швейцария, препоръчителната доза е въз основа на солта (ерибулин мезилат).
Пациентите могат да получат гадене или повръщане. Трябва да се обмисли антиеметична профилактика, включително кортикостероиди.
Отлагане на дозата по време на терапията
Приложението на Ерибулин Baxter на Ден 1 или Ден 8 трябва да се отложи по всяка от следните причини:
-
Абсолютен брой неутрофили (ANC) < 1 x 109 /l
-
Тромбоцити < 75 x 109 /l
-
Степен 3 или 4 нехематологични токсични реакции.
Понижение на дозата по време на терапията
Препоръките за понижение на дозата за повторно лечение са показани на следната таблица.
Препоръки за понижение на дозата
| Нежелана реакция след предхождащо приложение на ерибулин | Препоръчителна доза ерибулин |
| Хематологични: | |
| ANC < 0,5 x 109/l, продължаваща повече от 7 дни | 0,97 mg/m2 |
| ANC < 1 x 109/l неутропения, усложнена от фебрилитет или инфекция | |
| Тромбоцити < 25 x 109/l тромбоцитопения | |
| Тромбоцити < 50 x 109/l тромбоцитопения, усложнена от хеморагия или налагаща трансфузия на кръв или тромбоцити | |
| Нехематологични: | |
| Всяка степен 3 или 4 в предишния цикъл | |
| Повторна поява на някоя хематологична или нехематологична нежелана реакция, както е упоменатопо-горе | |
| Независимо от намалението до 0,97 mg/m2 | 0,62 mg/m2 |
| Независимо от намалението до 0,62 mg/m2 | Да се обсъди спиране |
Дозата ерибулин не трябва да се повишава отново, след като е била намалена.
Пациенти с чернодробно увреждане
Увредена чернодробна функция поради метастази
Препоръчителната доза ерибулин при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh) е 0,97 mg/m2, приложени интравенозно за 2 до 5 минути на Дни 1 и 8 от 21-дневен цикъл. Препоръчителната доза ерибулин при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) е 0,62 mg/m2, прилагани интравенозно за 2 до 5 минути на Дни 1 и 8 от 21-дневен цикъл. Тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) не е проучвана, но се очаква, че е необходимо по-съществено понижение на дозата, ако при тези пациенти се използва ерибулин.
Увредена чернодробна функция поради цироза
Тази група пациенти не са проучвани. Дозите по-горе могат да се използват при лека и умерена степен на увреждане, но се препоръчва стриктно проследяване, тъй като дозите могат да се нуждаят от повторна корекция.
Пациенти с бъбречно увреждане
Някои пациенти с умерена или тежка степен на увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 50 ml/min) могат да имат повишена експозиция на ерибулин и може да се нуждаят от понижение на дозата. За всички пациенти с бъбречно увреждане се препоръчва повишено внимание и внимателно проследяване по отношение на безопасността (Вж. точка 5.2).
Пациенти в старческа възраст
Не се препоръчват специални корекции на дозата въз основа на възрастта на пациента (вж. точка 4.8).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на ерибулин при деца и юноши за показанието рак на гърдата.
Няма съответна употреба на ерибулин в педиатричната популация за показанието сарком на меките тъкани (вж. точка 5.1).
Начин на приложение
Ерибулин Baxter е предназначен за интравенозно приложение. Дозата може да се разреди в най-много 100 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Не трябва да се разрежда в инфузионен разтвор на глюкоза 5%. За указания за разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6. Преди приложението трябва да се осигури добър периферен или централен венозен достъп. Няма данни, че ерибулин мезилат причинява образуване на мехури или дразнене. В случай на екстравазация лечението трябва да е симптоматично. За информация относно работата с цитотоксични лекарствени продукти вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Кърмене
Хематология
Миелосупресията е дозозависима и се манифестира основно като неутропения (точка 4.8). Проследяването на броя на кръвните клетки трябва да се извършва при всички пациенти преди всяка доза ерибулин. Лечението с ерибулин трябва да се започва само при пациенти с брой на неутрофилите ≥ 1,5 x 109/l и тромбоцитите > 100 x 109/l.
Фебрилна неутропения се развива при < 5% от пациентите, лекувани с ерибулин. Пациентите, развили фебрилна неутропения, тежка неутропения или тромбоцитопения, трябва да се лекуват съгласно препоръките в точка 4.2.
Пациентите с аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST) > 3 × горната граница на нормата (ULN) са с по-висока честота на степен 4 неутропения и фебрилна неутропения. Въпреки че данните са ограничени, пациентите с билирубин > 1,5 × горната граница на нормата също имат по-висока честота на степен 4 неутропения и фебрилна неутропения.
При фебрилна неутропения, неутропеничен сепсис, сепсис и септичен шок се съобщават смъртни случаи.
Тежката неутропения може да се овладее чрез употребата на гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF) или еквивалент по преценка на лекаря съгласно съответните ръководства (вж. точка 5.1).
Периферна невропатия
Пациентите трябва да се проследяват стриктно за признаци на периферна моторна и сензорна невропатия. Развитието на тежка периферна невротоксичност изисква отлагане или понижение на дозата (вж. точка 4.2).
При клиничните изпитвания пациентите с предхождаща невропатия, със степен по-висока от степен 2, са изключени. При пациенти с предхождаща невропатия степен 1 или 2 обаче вероятността за развитие на нови или влошаване на симптомите не е по-голяма, отколкото при тези, които са включени в проучването без това състояние.
Удължаване на QT интервала
В едно неконтролирано открито ЕКГ проучване при 26 пациенти удължаване на QT интервала се наблюдава на Ден 8, независимо от концентрацията на ерибулин, без наблюдавано удължаване на QT интервала на Ден 1. Препоръчва се ЕКГ наблюдение, ако се започне терапия при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, с брадиаритмии или съпътстващо лечение с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT интервала, включително клас Ia и III антиаритмични средства, и с електролитни отклонения. Хипокалиемията, хипокалциемията или хипомагнезиемията трябва да се коригират преди започване на ерибулин и тези електролити трябва да се наблюдават периодично по време на терапията. Ерибулин трябва да се избягва при пациенти с вроден синдром на удължен QT интервал.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа 78,9 mg (0,1 ml) алкохол (етанол) във всеки флакон. Количеството в 2 ml от това лекарство е еквивалентно на 2 ml бира или по-малко от 1 ml вино. Малкото количество алкохол в това лекарство няма да има забележими ефекти.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон от 2 ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ерибулин се елиминира главно (до 70%) чрез билиарна екскреция. Транспортният протеин, участващ в този процес, не е известен. Ерибулин не е субстрат на транспортера на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP), транспортера на органичните аниони (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), транспортера на протеина, свързан с множествена лекарствена резистентност (MRP2, MRP4) и на експортната помпа за жлъчни соли (BSEP).
Не се очакват взаимодействия от типа лекарство-лекарство с инхибитори и индуктори на CYP3A4. Експозицията на ерибулин (AUC и Cmax) не се повлиява от кетоконазол, който е CYP3A4 и Р гликопротеин (Pgp) инхибитор, и рифампицин, индуктор на CYP3A4.
Ефекти на ерибулин върху фармакокинетиката на други лекарства
In vitro данните показват, че ерибулин е слаб инхибитор на важния метаболизиращ лекарствата ензим CYP3A4. Липсват данни in vivo. Препоръчва се повишено внимание и наблюдение за нежелани събития при съпътстваща употреба на вещества, които имат тесен терапевтичен прозорец и които се елиминират главно чрез CYP3A4-медииран метаболизъм (напр. алфентанил, циклоспорин, ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус).
Ерибулин не инхибира CYP ензимите CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1 в клинично значими концентрации.
В клинично значими концентрации ерибулин не инхибира BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 транспортер-медиираната активност.
Бременност
Липсват данни от употребата на ерибулин при бременни жени. Ерибулин е ембриотоксичен, фетотоксичен и тератогенен при плъхове. Ерибулин Baxter не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е категорично необходимо, и след внимателна преценка на нуждите на майката и риска за фетуса.
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато получават Ерибулин Baxter, и трябва да използват високо ефективна контрацепция по време на лечението с Ерибулин Baxter и 7 месеца след това.
Мъжете с партньорки с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да не зачеват дете, докато получават Ерибулин Baxter, и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Ерибулин Baxter и 4 месеца след това.
Кърмене
Не е известно дали метаболитите на ерибулин се екскретират в кърмата или в млякото при животни. Не може да се изключи риск за новородените или кърмачетата и затова Ерибулин Baxter не трябва да се използва в периода на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Наблюдава се тестикуларна токсичност при плъхове и кучета (вж. точка 5.3). Мъжете пациенти трябва да потърсят съвет за консервиране на сперма преди лечението поради вероятността за необратим инфертилитет поради терапията с Ерибулин Baxter.
Ерибулин Baxter може да причини нежелани реакции като умора и замаяност, които могат да доведат до леко или умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не използват машини, ако се чувстват уморени или замаяни.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с Ерибулин Baxter, са костномозъчна супресия, проявена като неутропения, левкопения, анемия, тромбоцитопения с асоциирани инфекции. Съобщава се също за поява на нова или влошаване на съществуваща периферна невропатия. Сред съобщаваните нежелани лекарствени реакции са стомашно-чревна токсичност, проявена като анорексия, гадене, повръщане, диария, запек и стоматит. Други нежелани лекарствени реакции включват умора, алопеция, повишени чернодробни ензими, сепсис и синдром на мускулно-скелетна болка.
Табличен списък на нежеланите реакции
Освен ако не е посочено друго, следната таблица показва честотите на нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти с рак на гърдата и сарком на меките тъкани, които са получавали препоръчителната доза при фаза 2 и фаза 3 проучвания.
Категориите честоти се дефинират като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000).
Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляване на честотата. Където възникват реакции от степен 3 и 4, са дадени действителната обща честота и честотата на реакциите от степен 3 и 4.
| Системо-органен клас | Нежелани реакции – всички степени | |||
| Много чести (Честота %) | Чести (Честота %) | Нечести (Честота %) | Редки или с неизвестна честота | |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на пикочните пътища (8,5%)(G3/4: 0,7%)Пневмония (1,6%)(G3/4: 1,0%)Орална кандидоза Орален херпес Инфекция на горните дихателни пътища НазофарингитРинитХерпес зостер | Сепсис (0,5%)(G3/4: 0,5%)аНеутропеничен сепсис(0,2%)(G3/4: 0,2%)аСептичен шок(0,2%)(G3/4: 0,2%)а | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропения (53,6%)(G3/4: 46,0%)Левкопения (27,9%)(G3/4: 17,0%)Анемия (21,8%)(G3/4: 3,0%) | Лимфопения (5,7%)(G3/4: 2,1%)Фебрилна неутропения(4,5%) (G3/4: 4,4%)аТромбоцитопения(4,2%) (G3/4: 0,7%) | *Дисемини-рана интра-васкуларна коагулацияб | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит(22,5%)(G3/4: 0,7%)г | Хипокалиемия (6,8%)(G3/4: 2,0%)Хипомагнезиемия(2,8%) (G3/4: 0,3%)Дехидратация (2,8 %) (G3/4: 0,5%)гХипергликемия Хипофосфатемия Хипокалциемия | ||
| Психични нарушения | Безсъние Депресия | |||
| Нарушения на нервната система | Периферна невропатияв(35,9%) (G3/4: 7,3%)Главоболие (17,5%)(G3/4: 0,7%) | Дизгеузия Замаяност (9,0%) (G3/4: 0,4%)гХипестезия Летаргия Невротоксичност | ||
| Нарушения на очите | Засилено сълзене(5,8%) (G3/4: 0,1%)гКонюнктивит | |||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Вертиго Тинитус | |||
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | |||
| Съдови нарушения | Горещи вълни Пулмонална емболия(1,3%) (G3/4: 1,1%)а | Тромбоза на дълбоките вени | ||
| Системо-органен клас | Нежелани реакции – всички степени | |||
| Много чести (Честота %) | Чести (Честота %) | Нечести (Честота %) | Редки или с неизвестна честота | |
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Диспнея (15,2%)а(G3/4: 3,5%)аКашлица (15,0%)(G3/4: 0,5%)г | Орофарингеална болка ЕпистаксисРинорея | Интерстициална белодробна болест (0,2%)(G3/4: 0,1%) | |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене (35,7%)(G3/4: 1,1%)гЗапек (22,3%)(G3/4: 0,7%)гДиария (18,7%)(G3/4: 0,8%)Повръщане (18,1%)(G3/4: 1,0%) | Коремна болка Стоматит (11,1%) (G3/4: 1,0%)гСухота в устата Диспепсия (6,5%) (G3/4: 0,3%)гГастроезофагеална рефлуксна болест Коремна дистензия | Улцерации в устата Панкреатит | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аспартат аминотрансфераза (7,7%) (G3/4: 1,4%)гПовишена аланин аминотрансфераза (7,6%) (G3/4: 1,9%)гПовишена гама-глутамил трансфераза (1,7%) (G3/4: 0,9%)гХипер-билирубинемия(1,4%) (G3/4: 0,4%) | Хепатотоксич-ност (0,8%)(G3/4: 0,6%) | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопеция | Обрив (4,9%)(G3/4: 0,1%)Сърбеж (3,9%)(G3/4: 0,1%)гНарушение на ноктите Нощно изпотяване Суха кожаЕритем Хиперхидроза Палмарно-плантарна еритродизестезия(1,0%) (G3/4: 0,1%)г | Ангиоедем | **Синдром на Stevens-Johnson/То-ксична епидермал-на некролизаб |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия и миалгия(20,4%) (G3/4: 1,0%)Болки в гърба (12,8%)(G3/4: 1,5%)Болки в крайниците(10,0%)(G3/4: 0,7%)г | Болки в костите (6,7%)(G3/4: 1,2%)Мускулни спазми(5,3%) (G3/4: 0,1%)гМускулно-скелетни болки Мускулно-скелетни болки в гръдния кошМускулна слабост | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Дизурия | Хематурия ПротеинурияБъбречна недостатъчност | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора/Астения(53,2%) (G3/4: 7,7%)Пирексия (21,8%)(G3/4: 0,7%) | Лигавично възпаление (6,4%) (G3/4: 0,9%)гПериферни отоци БолкаВтрисанеБолки в гръдния кош Грипоподобно заболяване | ||
| Системо-органен клас | Нежелани реакции – всички степени | |||
| Много чести (Честота %) | Чести (Честота %) | Нечести (Честота %) | Редки или с неизвестна честота | |
| Изследвания | Намаляване на теглото(11,4%) (G3/4: 0,4%)г | |||
а Включва събития от степен 5.
б От спонтанни съобщения
в Включва предпочитаните термини за периферна невропатия, периферна моторна невропатия, полиневропатия, парестезия, периферна сензорна невропатия, периферна сензорномоторна невропатия и демиелинизираща полиневропатия
г Няма събития от степен 4
* Редки
** С неизвестна честота
Като цяло профилите на безопасност при популациите пациенти с рак на гърдата и със сарком на меките тъкани са подобни.
Описание на подбрани нежелани реакции
Неутропения
Наблюдаваната неутропения е обратима и не е кумулативна, като средното време до надира е 13 дни, а средното време до възстановяването от тежката неутропения (< 0,5 x 109/l) е 8 дни. Брой на неутрофилите < 0,5 x 109/l с продължителност повече от 7 дни настъпва при 13% от пациентите с рак на гърдата, лекувани с ерибулин в проучването EMBRACE.
Неутропения се съобщава като нежелано събитие, възникващо по време на лечението (TEAE), при 151/404 (37,4% за всички степени) в популацията със сарком, в сравнение с 902/1559 (57,9% за всички степени) в популацията с рак на гърдата. Комбинираните групирани честоти на TEAE и лабораторните отклонения на неутрофилите са съответно 307/404 (76,0%) и 1314/1559 (84,3%). Медианата на продължителността на лечението е 12,0 седмици за пациентите със сарком и 15,9 седмици за пациентите с рак на гърдата.
При фебрилна неутропения, неутропеничен сепсис, сепсис и септичен шок се съобщават смъртни случаи. При 1963-мата пациенти с рак на гърдата и сарком на меките тъкани, които са получавали ерибулин в препоръчителната доза в клинични изпитвания, има по едно летално събитие с неутропеничен сепсис (0,1%) и с фебрилна неутропения (0,1%). Освен това има 3 летални събития със сепсис (0,2%) и едно със септичен шок (0,1%).
Тежката неутропения може да се лекува с употребата на G-CSF или еквивалент по преценка на лекаря съгласно съответните препоръки. 18% и 13% от пациентите, лекувани с ерибулин, получават G-CSF в двете проучвания фаза 3 на рак на гърдата (съответно Проучвания 305 и 301). В проучването фаза 3 на сарком (Проучване 309) 26% от пациентите, лекувани с ерибулин, получават G-CSF.
Неутропенията води до спиране на лечението при < 1% от пациентите, получаващи ерибулин.
Дисеминирана интраваскуларна коагулация
Съобщават се случаи на дисеминирана интраваскуларна коагулация, обикновено във връзка с неутропения и/или сепсис.
Периферна невропатия
При 1559-мата пациенти с рак на гърдата най-честата нежелана реакция, водеща до спиране на лечението с ерибулин, е периферна невропатия (3,4%). Медианата на времето до степен 2 е 12,6 седмици (след 4 цикъла). От 404-мата пациенти със сарком 2 пациенти прекратяват лечението с ерибулин поради периферна невропатия. Медианата на времето до периферна невропатия степен 2 е 18,4 седмици.
Развитието на степен 3 или 4 периферна невропатия настъпва при 7,4% от пациентите с рак на гърдата и 3,5% от пациентите със сарком. При клиничните проучвания при пациентите с предхождаща невропатия и при тези, които са постъпили в проучването без това състояние,
съществува еднаква вероятност за развитие на нови или влошаване на симптомите. При пациентите с рак на гърдата с предхождаща степен 1 или 2 периферна невропатия честотата на свързана с лечението степен 3 периферна невропатия е 14%.
Хепатотоксичност
При някои пациенти с нормални/абнормни чернодробни ензими преди лечението с ерибулин се съобщават повишени нива на чернодробните ензими при започване на лечение с ерибулин.
Подобни повишения възникват рано при лечението с ерибулин в цикъл 1 – 2 при мнозинството от пациентите, като се смята, че е вероятно да са проява на адаптирането на черния дроб към лечението с ерибулин, а не признак на значителна чернодробна токсичност при повечето пациенти; съобщава се също и за хепатотоксичност.
Специални популации
Популация в старческа възраст
От 1559-мата пациенти с рак на гърдата, лекувани с препоръчителната доза ерибулин, 283 пациенти (18,2%) са на възраст ≥ 65 години. В популацията от 404 пациенти със сарком 90 пациенти (22,3%), лекувани с ерибулин, са на възраст ≥ 65 години. Профилът на безопасност на ерибулин при пациенти в старческа възраст (≥ 65-годишна възраст) е сходен с този на пациентите < 65-годишна възраст с изключение на астения/умора, които показват повишаваща се тенденция с възрастта. Не се препоръчват корекции на дозата за пациенти в старческа възраст.
Пациенти с чернодробно увреждане
Пациентите с ALT или AST > 3 × горната граница на нормата имат по-висока честота на степен 4 неутропения и фебрилна неутропения. Въпреки че данните са ограничени, пациентите с билирубин > 1,5 × горната граница на нормата имат по-висока честота на степен 4 неутропения и фебрилна неутропения (вж. също точки 4.2 и 5.2).
Педиатрична популация
Проведени са три открити проучвания, проучвания 113, 213 и 223, при педиатрични пациенти с рефрактерни или рекурентни солидни тумори и лимфоми, с изключение на тумори на централната нервна система (ЦНС) (вж. точка 5.1).
Безопасността на монотерапията с ерибулин е оценена при 43 педиатрични пациенти, които са получили до 1,58 mg/m2 на Дни 1 и 8 от 21-дневен цикъл (проучвания 113 и 223). Безопасността на ерибулин в комбинация с иринотекан също е оценена при 40 педиатрични пациенти, получаващи 1,23 mg/m2 на Дни 1 и 8, и иринотекан 20 или 40 mg/m2 на Дни 1 до 5 на 21-дневен
цикъл, или 100 или 125 mg/m2 на Дни 1 и 8 на 21-дневен цикъл (проучване 213).
В проучване 113 (фаза 1) най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са понижен брой на белите кръвни клетки, понижен брой на лимфоцитите, анемия и понижен брой на неутрофилите.
В проучване 213 (фаза 1/2) най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са неутропения (фаза 1) и диария, и понижен брой на неутрофилите (фаза 2).
В проучване 223 (фаза 2) най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са понижен брой на неутрофилите, анемия и понижен брой на белите кръвни клетки.
Профилът на безопасност на ерибулин като монотерапия или в комбинация с иринотеканов хидрохлорид в педиатричната популация съответства на известния профил на безопасност на всяко от изпитваните лекарства в популацията на възрастните пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
При един случай на предозиране пациентът по невнимание е получил 7,6 mg ерибулин (приблизително 4 пъти над планираната доза) и след това е развил реакция на свръхчувствителност (степен 3) на Ден 3 и неутропения (степен 3) на Ден 7. И двете нежелани реакции са отшумели с поддържащи мерки.
Няма известен антидот за предозиране на ерибулин. В случай на предозиране пациентът трябва да се проследява стриктно. Лечението на предозирането трябва да включва поддържащи медицински интервенции за лечение на клиничните прояви.
Фармакологични свойства - Eribulin 0.44 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, ATC код: L01XX41
Ерибулин мезилат е инхибитор на микротубулната динамика, отнасящ се към халихондриновия клас на антинеопластичните средства. Той е структурно опростен аналог на халихондрин B, който е естествен продукт, изолиран от морската гъба Halichondria okadai.
Ерибулин инхибира растежната фаза на микротубулите, без да повлиява фазата на скъсяване и секвестира тубулина в непродуктивни агрегати. Ерибулин въздейства чрез тубулин базиран антимитотичен механизъм, водещ до G2/M блок на клетъчния цикъл, разрушаване на митотичното вретено и в крайна сметка до апоптотична клетъчна смърт след продължително и необратимо блокиране на митозата.
Клинична ефикасност
Рак на гърдата
Ефикасността на Ерибулин Baxter при рак на гърдата се подкрепя предимно от две рандомизирани фаза 3 сравнителни проучвания.
762-мата пациенти в основното фаза 3 проучване EMBRACE (Проучване 305) са с локално рецидивирал или метастатичен рак на гърдата и са получавали преди това поне две и максимум пет химиотерапевтични схеми, включително антрациклин и таксан (освен, ако не са противопоказани). Пациентите трябва да са имали прогресия в рамките на 6 месеца от тяхната последна химиотерапевтична схема. HER2 статусът на пациентите е: 16,1% позитивен, 74,2% негативен и 9,7% неизвестен, докато 18,9% от пациентите са тройно негативни. Те са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават ерибулин или лечение по избор на лекаря (treatment of physician’s choice, TPC), което се състои от 97% химиотерапия (26% винорелбин, 18% гемцитабин, 18% капецитабин, 16% таксан, 9% антрациклин, 10% друг вид химиотерапия) или 3% хормонална терапия.
Проучването достига първичната си крайна точка с резултат за обща преживяемост (OS), който е статистически значимо по-добър в групата на ерибулин в сравнение с TPC при 55% от събитията.
Резултатът е потвърден с актуализиран анализ на общата преживяемост, проведен при 77% от събитията.
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
аМодел на Cox за пропорционалност на риска бСтратифицирани по географски регион, HER2/neu статус и предхождаща терапия с капецитабин.
0,2
0,1
0,0
ВРЕМЕ (месеци) БРОЙ ПАЦИЕНТИ В РИСКTPC
Ерибулин
Лечение по избор на
лекаря (TPC)
Ерибулин
ДЯЛ НА ЖИВИТЕ ПАЦИЕНТИ
Проучване 305 – Актуализирани данни за обща преживяемост (ITT популация)
| Параметър за ефикасност | Ерибулин(n=508) | TPC (n=254) |
| Обща преживяемост | ||
| Брой събития | 386 | 203 |
| Медиана (месеци) | 13,2 | 10,5 |
| Коефициент на риск(95% CI)a | 0,805 (0,677, 0,958) | |
| Номинална P стойност(log rank) | 0,014б | |
Според независима оценка, медианата на преживяемост без прогресия (progression free survival, PFS) е 3,7 месеца за ерибулин в сравнение с 2,2 месеца за рамото на TPC (HR 0,865, 95% CI: 0,714, 1,048, p = 0,137). При пациентите, годни за оценка на отговора, честотата на обективен отговор по критериите на RECIST е 12,2% (95% CI: 9,4%, 15,5%) по независима оценка за рамото на ерибулин в сравнение с 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) за рамото на TPC.
Позитивният ефект върху общата преживяемост (OS) се наблюдава както при таксан-рефрактерните, така и при таксан-нерефрактерни пациенти. При актуализацията на OS, HR за ерибулин спрямо TPC е 0,90 (95% CI 0,71, 1,14) в полза на ерибулин за таксан-рефрактерните пациенти и 0,73 (95% CI 0,56, 0,96) за пациентите, които не са таксан-рефрактерни.
Позитивният ефект върху OS се наблюдава както при нелекувани с капецитабин, така и при лекувани преди това с капецитабин пациенти. Актуализираният анализ на OS показва предимство в преживяемостта за групата на ерибулин в сравнение с TPC както при лекувани преди това пациенти с капецитабин с HR 0,787 (95% CI 0,645, 0,961), така и при нелекувани с капецитабин пациенти съответно с HR 0,865 (95% CI 0,606, 1,233).
Второто фаза 3 проучване на метастатичен рак на гърдата на по-ранен стадий на лечение, Проучване 301, е открито, рандомизирано проучване при пациенти (n = 1 102) с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата за изследване на ефикасността на монотерапия с ерибулин в сравнение с монотерапия с капецитабин по отношение на OS и PFS като съставна първична крайна точка. Пациентите са получавали до три предходни схеми химиотерапия, включващи и антрациклин, и таксан, и максимум две за напреднало заболяване, като процентът пациенти, получили 0, 1 или 2 предишни лечения с химиотерапия за метастатичен рак на гърдата, е съответно 20,0%, 52,0% или 27,2%. HER2-статуса на пациентите е: 15,3% позитивен, 68,5% негативен и 16,2% неизвестен, докато 25,8% от пациентите са тройно негативни.
1,0
Ерибулин0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
аМодел на Cox за пропорционалност на риска
бСтратифицирани по географски регион, HER2/neu статус
0,3
0,2
0,1
0,0
ВРЕМЕ (месеци) БРОЙ ПАЦИЕНТИ В РИСККапецитабин
Ерибулин
Капецитабин
Проучване 301 – Обща преживяемост (ITT популация)
| Параметър за ефикасност | OS в ITT популацията | |
| Ерибулин(n=554) | Капецитабин(n=548) | |
| Брой събития | 446 | 459 |
| Медиана (месеци) | 15,9 | 14,5 |
| Коефициент на риск(95% CI)a | 0,879 (0,770, 1,003) | |
| P стойност (log rank) | 0,056б | |
Преживяемостта без прогресия, определена чрез независима оценка, е подобна между ерибулин и капецитабин с медиани съответно 4,1 месеца спр. 4,2 месеца (HR 1,08; [95% CI: 0,932, 1,250]). Честотата на обективен отговор, определена чрез независима оценка, също е подобна между ерибулин и капецитабин; 11,0% (95% CI: 8,5, 13,9) в групата на ерибулин и 11,5% (95% CI: 8,9, 14,5) в групата на капецитабин.
Общата преживяемост при пациентите сред HER2 негативни и HER2 позитивни пациенти в групата на ерибулин и контролната група в Проучване 305 и Проучване 301 е дадена по-долу:
| Параметър за ефикасност | Проучване 305 Актуализирани данни за обща преживяемост ITT популация | |||
| HER2 негативен | HER2 позитивен | |||
| Ерибулин(n = 373) | TPC (n = 192) | Ерибулин(n = 83) | TPC (n = 40) | |
| Брой събития | 285 | 151 | 66 | 37 |
| Медиана (месеци) | 13,4 | 10,5 | 11,8 | 8,9 |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,849 (0,695, 1,036) | 0,594 (0,389, 0,907) | ||
| р-стойност (log rank) | 0,106 | 0,015 | ||
| Параметър за ефикасност | Проучване 301 Обща преживяемост ITT популация | |||
| HER2 негативен | HER2 позитивен | |||
| Ерибулин(n = 375) | Капецитабин(n = 380) | Ерибулин(n = 86) | Капецитабин(n = 83) | |
| Брой събития | 296 | 316 | 73 | 73 |
| Медиана (месеци) | 15,9 | 13,5 | 14,3 | 17,1 |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,838 (0,715, 0,983) | 0,965 (0,688, 1,355) | ||
| р-стойност (log rank) | 0,030 | 0,837 | ||
Бележка: Едновременна анти -HER2 терапия не е включена в Проучване 305 и Проучване 301.
Липосарком
Ефикасността на ерибулин при липосарком се подкрепя от основното проучване на сарком фаза 3 (Проучване 309). Пациентите в това проучване (n = 452) имат локално рецидивиращ, неоперабилен и/или метастатичен сарком на меките тъкани от един от двата подвида – лейомиосарком или липосарком. Пациентите са получили най-малко две предварителни схеми химиотерапия, едната от които трябва да е била антрациклин (освен ако не е противопоказно).
Пациентите трябва да са имали прогресия в рамките на 6 месеца от последната схема химиотерапия. Те са рандомизирани 1:1 да получават или ерибулин 1,23 mg/m2 в дни 1 и 8 от 21-дневен цикъл, или дакарбазин 850 mg/m2, 1000 mg/m2 или 1200 mg/m2 (дозата се определя от изследователя преди рандомизирането) на всеки 21 дни.
В Проучване 309 при пациентите, рандомизирани да получават ерибулин, се наблюдава статистически значимо подобрение в OS в сравнение с контролното рамо. Това означава 2-месечно подобрение на медианата на OS (13,5 месеца за пациентите, лекувани с ерибулин, спрямо 11,5 месеца за пациентите, лекувани с дакарбазин). Няма значима разлика в преживяемостта без прогресия или общата степен на отговор между рамената на лечение в общата популация.
Лечебните ефекти на ерибулин са ограничени до пациентите с липосарком (45% дедифиренциран, 37% миксоиден/кръглоклетъчен и 18% плеоморфен в Проучване 309) на базата на предварително планирани подгрупови анализи на OS и PFS. Няма разлика в ефикасността между ерибулин и дакарбазин при пациентите с авансирал или метастатичен лейомиосарком.
| Проучване 309Подгрупа с липосарком | Проучване 309 Подгрупа с лейомиосарком | Проучване 309ITT популация | ||||
| Ерибулин(n=71) | Дакарбазин(n=72) | Ерибулин(n=157) | Дакарбазин(n=152) | Ерибулин(n=228) | Дакарбазин(n=224) | |
| Обща преживяемост | ||||||
| Брой събития | 52 | 63 | 124 | 118 | 176 | 181 |
| Медиана (месеци) | 15,6 | 8,4 | 12,7 | 13,0 | 13,5 | 11,5 |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,511 (0,346, 0,753) | 0,927 (0,714, 1,203) | 0,768 (0,618, 0,954) | |||
| Номиналнаp-стойност | 0,0006 | 0,5730 | 0,0169 | |||
| Преживяемост без прогресия | ||||||
| Брой събития | 57 | 59 | 140 | 129 | 197 | 188 |
| Медиана (месеци) | 2,9 | 1,7 | 2,2 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,521 (0,346, 0,784) | 1,072 (0,835, 1,375) | 0,877 (0,710, 1,085) | |||
| Номиналнаp-стойност | 0,0015 | 0,5848 | 0,2287 | |||
Проучване 309 - Обща преживяемост в подгрупата с липосарком
1,0
ВЕРОЯТНОСТ ЗА ПРЕЖИВЯЕМОСТ0,8
Ерибулин
0,6
0,4
Дакарбазин
0,2
0,0
Време (месеци)БРОЙ ПАЦИЕНТИ В РИСК:
Ерибулин Дакарбазин
Проучване 309 – Преживяемост без прогресия в подгрупата с липосарком
1,0
ВЕРОЯТНОСТ ЗА ПРЕЖИВЯЕМОСТ0,8
Ерибулин
0,6
0,4
0,2
Дакарбазин
0,0
Време (месеци)БРОЙ ПАЦИЕНТИ В РИСК:
Ерибулин Дакарбазин
Педиатрична популация
Рак на гърдата
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ерибулин във всички подгрупи на педиатричната популация за показанието рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Сарком на меките тъкани
Ефикасността на ерибулин е оценена, но не е установена при три открити проучвания:
Проучване 113 е открито, многоцентрово проучване фаза 1 за установяване на дозата за оценка на ерибулин при педиатрични пациенти с рефрактерни или рекурентни солидни тумори и лимфоми, с изключение на тумори на ЦНС. Общо 22 педиатрични пациенти (диапазон на възрастта: от 3 до 17 години) са включени и лекувани. На пациентите е приложен интравенозно ерибулин на Дни 1 и 8 на 21-дневен цикъл при три дозови нива (0,97, 1,23 и 1,58 mg/m2).
Максималната поносима доза (MTD)/препоръчителната доза във фаза 2 (RP2D) ерибулин е определена като 1,23 mg/m2 на Дни 1 и 8 на 21-дневен цикъл.
Проучване 223 е открито, многоцентрово проучване фаза 2 за оценка на безопасността и предварителна оценка на активността на ерибулин при педиатрични пациенти с рефрактерен или рекурентен рабдомиосарком (rhabdomyosarcoma, RMS), сарком на меките тъкани, различен от рабдомиосарком (non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS) или сарком на Ewing (Ewing sarcoma, EWS). Двадесет и един педиатрични пациенти (диапазон на възрастта: от 2 до 17 години) са включени и лекувани с ерибулин при доза 1,23 mg/m2 интравенозно на Дни 1 и 8 на 21-дневен цикъл (RP2D от проучване 113). Никой от пациентите не постига частичен отговор (PR) или пълен отговор (CR).
Проучване 213 е открито, многоцентрово проучване фаза 1/2 за оценка на безопасността и ефикасността на ерибулин в комбинация с иринотеканов хидрохлорид при педиатрични пациенти с рецидивирали/рефрактерни солидни тумори, с изключение на тумори на ЦНС (фаза 1), както и за оценка на ефикасността на комбинирана терапия при педиатрични пациенти с рецидивирал/рефрактерен RMS, NRSTS и EWS (фаза 2). В това проучване са включени и лекувани общо 40 педиатрични пациенти. Във фаза 1 са включени и лекувани 13 педиатрични пациенти (диапазон на възрастта: от 4 до 17 години); RP2D е установена като ерибулин
1,23 mg/m2 на дни 1 и 8 с иринотеканов хидрохлорид 40 mg/m2 на Дни 1 до 5 на 21-дневен цикъл. Във фаза 2 са включени и лекувани 27 педиатрични пациенти (диапазон на възрастта: от 4 до 17 години) при RP2D. Трима пациенти имат потвърден PR (1 пациент във всяка от RMS, NRSTS и EWS хистологичните кохорти). Честотата на обективен отговор (ORR) е 11,1%.
В трите педиатрични проучвания не са наблюдавани нови сигнали във връзка с безопасността (вж. точка 4.8); поради малките популации пациенти обаче не могат да бъдат направени категорични заключения.
Разпределение
Фармакокинетиката на ерибулин се характеризира с бърза фаза на разпределение, последвана от продължителна фаза на елиминиране със среден терминален полуживот приблизително 40 часа. Той има голям обем на разпределение (граници на средните стойности от 43 до 114 l/m2).
Ерибулин се свързва слабо с плазмените протеини. Свързването на ерибулин с плазмените протеини (100 – 1000 ng/ml) варира от 49% до 65% в човешката плазма.
Биотрансформация
Непромененият ерибулин е основното циркулиращо вещество в плазмата след приложение на 14С-маркиран ерибулин на пациенти. Концентрациите на метаболити представляват < 0,6% от изходното вещество, което потвърждава, че няма основни метаболити на ерибулин при хората.
Елиминиране
Ерибулин има нисък клирънс (граници на средните стойности от 1,16 до 2,42 l/час/m2). Не се наблюдава значимо кумулиране на ерибулин при седмично приложение. Фармакокинетичните свойства не са дозо- или времезависими в дозовия диапазон на ерибулин от 0,22 до 3,53 mg/m2.
Ерибулин се елиминира основно чрез билиарна екскреция. Транспортният протеин, участващ в екскрецията, понастоящем не е известен. Предклиничните проучвания in vitro показват, че ерибулин се транспортира чрез Pgp. Доказано е обаче, че в клинично значими концентрации ерибулин не е инхибитор на Pgp in vitro. Освен това, in vivo, едновременното приложение на кетоконазол, инхибитор на Pgp, няма никакво въздействие върху експозицията на ерибулин (AUC и Cmax). In vitro проучвания показват също, че ерибулин не е субстрат на OCT1.
След приложение на 14С-маркиран ерибулин на пациенти приблизително 82% от дозата се елиминира във фецеса, а 9% в урината, което показва, че бъбречният клирънс не е значим път на елиминиране на ерибулин.
Непромененият ерибулин представлява по-голяма част от общата радиоактивност във фецеса и урината.
Чернодробно увреждане
Едно проучване оценява фармакокинетиката на ерибулин при пациенти с лека (клас A по Child-Pugh; n = 7) и умерена степен (клас B по Child-Pugh; n = 4) на чернодробно увреждане поради чернодробни метастази. В сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция (n = 6), експозицията на ерибулин нараства 1,8 пъти и 3 пъти при пациенти съответно с лека и умерена степен на чернодробно увреждане. Приложението на Ерибулин Baxter в доза 0,97 mg/m2 на пациенти с лека степен на чернодробно увреждане и 0,62 mg/m2 на пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане води до малко по-висока експозиция, отколкото след доза от
1,23 mg/m2 на пациенти с нормална чернодробна функция. Ерибулин Baxter не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh). Няма проучване при пациенти с чернодробно увреждане поради цироза. Вижте точка 4.2 за препоръки за дозиране.
Бъбречно увреждане
При някои пациенти с умерена или тежка степен на увредена бъбречна функция се наблюдава повишена експозиция на ерибулин, с висока вариабилност между участниците.
Фармакокинетиката на ерибулин е оценена в едно проучване фаза 1, при пациенти с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс: ≥ 80 ml/min; n = 6), умерена (30-50 ml/min; n = 7) или тежка степен (15-< 30 ml/min; n = 6) на бъбречно увреждане. Креатининовият клирънс е изчислен по формулата на Cockcroft-Gault. При пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане се наблюдава 1,5-пъти (90% CI: 0,9-2,5) по-висока, коригирана за доза AUC(0-inf). Вижте точка 4.2 за препоръки за лечение.
Педиатрична популация
Данните за плазмените концентрации на ерибулин са получени от 83 педиатрични пациенти (диапазон на възрастта: от 2 до 17 години) с рефрактерни/рецидивирали и рекурентни солидни тумори и лимфоми, които получават ерибулин в проучвания 113, 213 и 223. ФК на ерибулин при педиатрични пациенти е сравнима с тази при възрастни пациенти със STS и пациенти с
други видове тумори. Експозицията на ерибулин при педиатрични пациенти е сходна с експозицията при възрастни пациенти. Прилаганият съпътстващо иринотекан не оказва ефект върху ФК на ерибулин при педиатрични пациенти с рефрактерни/рецидивирали и рекурентни солидни тумори.
Фармацевтични данни - Eribulin 0.44 mg/ml
Етанол, безводен Вода за инжекции
Хлороводородна киселина, концентрирана (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворени флакони
2 години.
Срок на годност в периода на използване
Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване на неразредения разтвор в спринцовка за период до 4 часа при 15 – 25 °C и 24 часа при 2 °C – 8 °C.
Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване на разредения разтвор за период до 24 часа при 15 – 25 °C и 72 часа при 2 °C – 8 °C.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са
отговорност на потребителя и обикновено не трябва да са повече от 24 часа при 2 °C – 8 °C,
освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява под 30 °C.
За условията на съхранение след първоначално отваряне или разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Еднодозов флакон от 5 ml от стъкло тип I, с покрита с тефлон запушалка от бутилова гума, с отчупваща се алуминиева обкатка, съдържащ 2 ml разтвор.
Видът опаковка е картонена кутия с 1 флакон.
Ерибулин Baxter е цитотоксичен, противораков лекарствен продукт и, както при всички други токсични съединения, с него трябва да се работи с повишено внимание. Препоръчва се употребата на ръкавици, очила и защитно облекло. Ако кожата влезе в контакт с разтвора, той трябва незабавно да се отмие старателно с вода и сапун. Ако влезе в контакт с лигавици, лигавиците трябва да се изплакнат обилно с вода. Ерибулин Baxter трябва да се приготвя и прилага само от персонал с подходящо обучение за работа с цитотоксични средства. Бременни жени от персонала не трябва да работят с Ерибулин Baxter.
Като се използва асептична техника, Ерибулин Baxter може да се разреди до 100 ml с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. След прилагане се препоръчва интравенозната система да се промие с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, за да се гарантира приложението на цялата доза. Той не трябва да се смесва с други лекарства и не трябва да се разрежда в глюкоза 5% инфузионен разтвор.
Ако за приложението на продукта използвате острие, вижте инструкциите, предоставени от производителя на изделието. Ерибулин флакони имат запушалка 13 mm. Избраното изделие трябва да е съвместимо с малки запушалки за флакони.
Флаконите Ерибулин Baxter са само за еднократна употреба. Неизползваното количество от Ерибулин Baxter трябва да се изхвърли.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.