Padcev 20 mg - Powder for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Padcev 20 mg
Мускулно-инвазивен рак на пикочния мехур (MIBC)
Padcev, в комбинация с пембролизумаб, като неоадювантно лечение и след това продължено след радикална цистектомия като адювантно лечение, е показан за лечение на възрастни пациенти с резектабилен мускулно-инвазивен рак на пикочния мехур (MIBC), които не са подходящи за химиотерапия, съдържаща цисплатин.
Нерезектабилен или метастатичен уротелен карцином
Padcev, в комбинация с пембролизумаб, е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен уротелен карцином, които отговарят на условията за химиотерапия, съдържаща платина.
Локално авансирал или метастатичен уротелен карцином
Padcev като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен уротелен карцином, които преди това са получавали химиотерапия, съдържаща платина, и инхибитор на рецептора за програмирана клетъчна смърт 1 или инхибитор на лиганд на програмирана клетъчна смърт 1 (вж. точка 5.1).
Лечението с Padcev трябва да се започне и да се наблюдава от лекар с опит в използването на противоракови терапии. Осигурете добър венозен достъп преди започване на лечението (вж. точка 4.4).
Дозировка
Таблица 1. Препоръчителна доза енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб*
| Показание | Препоръчителна доза енфортумаб ведотин | Продължителност на терапията |
| Неоадювантно и адювантно при мускулно-инвазивен рак на пикочния мехур (MIBC) | Енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg (до максимум 125 mg за пациенти≥ 100 kg) на ден 1 и 8 от 21-дневен цикъл. | Пациенти, неподходящи за лечение с цисплатинНеоадювантно: 3 цикъла или до прогресия на заболяването, която изключва радикална цистектомия с цел излекуване или неприемлива токсичност. |
| Адювантно: 6 цикъла или до рецидив на заболяването, или неприемлива токсичност. | ||
| Нерезектабилен или | Енфортумаб ведотин | До прогресия на заболяването или |
| метастатичен уротелен | 1,25 mg/kg (до максимум | неприемлива токсичност. |
| карцином | 125 mg за пациенти | |
| ≥ 100 kg) на ден 1 и 8 от | ||
| 21-дневен цикъл. |
* Пембролизумаб трябва да се прилага на пациентите след енфортумаб ведотин, когато се прилагат в един и същи ден. Направете справка с кратката характеристика на продукта (КХП) пембролизумаб за допълнителна информация относно дозирането на пембролизумаб.
Таблица 2. Препоръчителна доза енфортумаб ведотин като монотерапия
| Показание | Препоръчителна дозаенфортумаб ведотин | Продължителност на терапията |
| Локално авансирал или | Енфортумаб ведотин | До прогресия на заболяването или |
| метастатичен уротелен | 1,25 mg/kg (до максимум | неприемлива токсичност. |
| карцином | 125 mg за пациенти | |
| ≥ 100 kg) на ден 1, 8 и 15 | ||
| от 28-дневен цикъл. |
Таблица 3. Препоръчително намаляване на дозата на енфортумаб ведотин при нежелани реакции
| Схeма на намаляване на дозата | Дозово ниво |
| Начална доза | 1,25 mg/kg до 125 mg |
| Първо намаляване на дозата | 1,0 mg/kg до 100 mg |
| Второ намаляване на дозата | 0,75 mg/kg до 75 mg |
| Трето намаляване на дозата | 0,5 mg/kg до 50 mg |
Промени на дозата
Таблица 4. Прекъсване на приложението, намаляване на дозата и прекратяване на приложението на енфортумаб ведотин
| Нежелана реакция | Тежест* | Промяна на дозата* |
| Кожни реакции | Съмнения за синдром на Stevens Johnson (SJS) или токсична епидермална некролиза (TEN) илибулозни лезии | Незабавно преустановете приложението и насочете към специализирано лечение. |
| Потвърден SJS или TEN; степен 4 или рецидив на степен 3 | Прекратете окончателно лечението. | |
| Влошаване на Степен 2 Степен 2 с повишена температураСтепен 3 | Таблица 3). | |
| Хипергликемия | Глюкоза в кръвта>13,9 mmol/l (>250 mg/dl) | ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl). |
| Пневмонит/ интерстициална белодробна болест (ИББ) | Степен 2 | ниво (вж. Таблица 3). |
| Степен ≥3 | Прекратете окончателно лечението. | |
| Периферна невропатия | Степен 2 | Таблица 3). |
| Степен ≥3 | Прекратете окончателно лечението. |
-
Преустановете лечението до отзвучаване до степен ≤1.
-
Трябва да се обмисли насочване към специализирано лечение.
-
Възобновете лечението със същата доза или обмислете намаляване на дозата с едно дозово ниво (вж.
-
Преустановете лечението, докато повишеното ниво на глюкоза в кръвта не се подобри до
-
Възобновете лечението със същата доза.
-
Преустановете лечението до отзвучаване до степен ≤1, след което възобновете лечението със същата доза или обмислете намаляване на дозата с едно дозово
-
Преустановете лечението до отзвучаване до степен ≤1.
-
При първа поява възобновете лечението със същата доза.
-
При рецидив преустановете лечението, докато не бъде достигната степен ≤1, след което възобновете лечението при намаление с едно дозово ниво (вж.
*Токсичността е класифицирана по Oбщи терминологични критерии за нежелани събития на Националния институт по ракови заболявания, версия 5.0 (National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)), където степен 1 е лека, степен 2 е умерена, степен 3 е тежка, а степен 4 е животозастрашаваща.
Специални популации
Старческа възраст
При пациенти на възраст ≥65 години не е необходима корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен [креатининов клирънс (CrCL)
>60–90 ml/min], умерена степен (CrCL 30–60 ml/min) или тежка степен (CrCL 15–<30 ml/min) на бъбречно увреждане. Енфортумаб ведотин не е оценяван при пациенти с терминалeн стадий на бъбречна болест (CrCl <15 ml/min) (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане [общ билирубин от 1 до 1,5 × горна граница на нормата (ULN) и всяка стойност на AST или общ билирубин ≤ ULN и AST > ULN]. Енфортумаб ведотин е оценяван само при ограничен брой пациенти с умерено тежка и тежка степен на чернодробно увреждане. Очаква се при чернодробно увреждане да се увеличи системната експозиция на MMAE (цитотоксичното лекарство), поради това пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за възможни нежелани събития. Поради недостатъчното количество данни при пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно увреждане не може да се даде конкретна препоръка за дозиране (вж.
точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на енфортумаб ведотин в педиатричната популация за показанието локално авансирал или метастатичен уротелен карцином и MIBC.
Начин на приложение
Padcev е за интравенозно приложение. Препоръчителната доза трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути. Енфортумаб ведотин не трябва да се прилага като интравенозна струйна или болус инжекция.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Кожни реакции
Кожните реакции имат връзка с енфортумаб ведотин като резултат от свързването му с
Nectin-4, експресиран в кожата. Повишена температура или грипоподобни симптоми могат да са първите признаци на тежка кожна реакция и ако това настъпи, пациентите трябва да бъдат наблюдавани.
Съобщава се за леки до умерени кожни реакции, предимно макулопапулозен обрив при лечение с енфортумаб ведотин. Честотата на кожните реакции е по-висока, когато енфортумаб ведотин е прилаган в комбинация с пембролизумаб в сравнение с енфортумаб ведотин като монотерапия (вж. точка 4.8). Настъпили са също тежки кожни нежелани реакции, включително SJS и TEN, с летален изход при пациенти, лекувани с енфортумаб ведотин, предимно по време на първия цикъл на лечение.
Пациентите трябва да се наблюдават от първия цикъл и през целия период на лечение за кожни реакции. Може да се обмисли подходящо лечение, като например локални кортикостероиди и антихистамини, за леки до умерени кожни реакции. При съмнения за SJS или TEN, или в случай на поява на булозни лезии, незабавно преустановете лечението и насочете към специализирано лечение; хистологичното потвърждение, включително обмисляне на многократни биопсии, е от решаващо значение за ранното разпознаване, тъй като диагнозата и лечението могат да подобрят прогнозата. Прекратете окончателно Padcev при потвърдени случаи на SJS или TEN, степен 4 или рецидивиращи степен 3 кожни реакции. При влошаване на степен 2, степен 2 с повишена температура или степен 3 кожни реакции, лечението трябва да се преустанови до отзвучаване до степен ≤1 и трябва да се обмисли насочване към специализирано лечение. Лечението трябва да се възобнови при същото дозово ниво или да се обмисли намаляване на дозата с едно дозово ниво (вж. точка 4.2).
Пневмонит/ИББ
Тежък, животозастрашаващ или летален пневмонит/ИББ е наблюдаван при пациенти, лекувани с енфортумаб ведотин. Честотата на пневмонит/ИББ, включително тежки случаи, е по-висока, когато енфортумаб ведотин е прилаган в комбинация с пембролизумаб в сравнение с енфортумаб ведотин като монотерапия (вж. точка 4.8).
Наблюдавайте пациентите за признаци и симптоми, показателни за пневмонит/ИББ, като хипоксия, кашлица, диспнея или интерстициални инфилтрати при рентгенографски изследвания. При случаи от степен ≥2, трябва да се приложат кортикостероиди (напр., начална доза от 1-2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент, последвано от постепенно намаляване на дозата).
Преустановете лечението с Padcev при пневмонит/ИББ степен 2 и обмислете намаляванe на дозата. Прекратете окончателно Padcev при пневмонит/ИББ степен ≥3 (вж. точка 4.2).
Хипергликемия
Хипергликемия и диабетна кетоацидоза (DKA), включително летални събития, са настъпили при пациенти със или без вече съществуващ захарен диабет, лекувани с енфортумаб ведотин (вж. точка 4.8).
Хипергликемия е настъпила по-често при пациенти с вече съществуваща хипергликемия или висок индекс на телесната маса (≥30 kg/m2). Пациенти с HbA1c ≥8% на изходно ниво са изключени от клиничните проучвания. Нивата на глюкоза в кръвта трябва да се наблюдават преди прилагане и периодично по време на курса на лечение, както е клинично показано, при пациенти със или в риск от захарен диабет или хипергликемия. Ако нивото на глюкоза в кръвта е повишено >13,9 mmol/l (>250 mg/dl), Padcev трябва да се преустанови, докато нивото на глюкоза в кръвта не стане ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl), и да се приложи подходящо лечение (вж. точка 4.2).
Сериозни инфекции и опортюнистични инфекции
Сериозни инфекции, като сепсис или пневмония (включително с летален изход), и опортюнистични инфекции, като например гъбични инфекции, са съобщавани при пациенти, лекувани с Padcev. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на лечението за поява на възможни сериозни и опортюнистични инфекции.
Периферна невропатия
При енфортумаб ведотин има случаи на поява на периферна невропатия, предимно периферна сензорна невропатия, включително реакции степен ≥3 (вж. точка 4.8). Пациенти с вече съществуваща периферна невропатия степен ≥2 са изключени от клиничните проучвания.
Пациентите трябва да се наблюдават за симптоми на новопоявила се или влошаваща се периферна невропатия, тъй като може да изискват отлагане, намаляване на дозата или прекратяване на енфортумаб ведотин (вж. Таблица 3). Padcev трябва да се прекрати окончателно при периферна невропатия степен ≥3 (вж. точка 4.2).
Нарушения на очите
Има случаи на поява на нарушения на очите, предимно сухо око, при пациенти, лекувани с енфортумаб ведотин (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за нарушения на очите. Обмислете профилактика на сухотата в очите с изкуствени сълзи и насочване за офталмологична оценка, ако очните симптоми не отшумят или се влошат.
Екстравазация на мястото на инфузия
Наблюдават се увреждания на кожата и меките тъкани след приложение на енфортумаб ведотин при настъпване на екстравазация (вж. точка 4.8). Осигурете добър венозен достъп преди започване на Padcev и наблюдавайте за възможна екстравазация на мястото на инфузия по време на приложението. Ако настъпи екстравазация, спрете инфузията и наблюдавайте за нежелани реакции.
Ембриофетална токсичност и контрацепция
Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за фетуса (вж.
точки 4.6 и 5.3). Жените с репродуктивен потенциал трябва да бъдат съветвани да си направят тест за бременност в рамките на 7 дни преди започване на лечението с енфортумаб ведотин, да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на поне 6 месеца след неговото спиране. Подложените на лечение с енфортумаб ведотин мъже се съветват да не създават дете по време на лечението и поне 4 месеца след последната доза Padcev.
Информационен пакет за пациента
Предписващият лекар трябва да обсъди с пациента рисковете от терапията с Padcev, включително комбинираната терапия с пембролизумаб. Пациентът трябва да получи листовка и карта на пациента с всяко лекарско предписание.
Не са провеждани официални проучвания за взаимодействия от типа лекарство-лекарство с енфортумаб ведотин. При съпътстващо приложение на енфортумаб ведотин с лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP3A4 (субстрати), няма клинично значим риск за индуциране на фармакокинетични взаимодействия (вж. точка 5.2).
Ефекти на други лекарствени продукти върху енфортумаб ведотин
Инхибитори, субстрати или индуктори на CYP3A4
Въз основа на физиологично базирано фармакокинетично (ФБФК) моделиране се прогнозира, че съпътстващата употреба на енфортумаб ведотин с кетоконазол (комбиниран P-gp и силен CYP3A инхибитор) ще увеличи експозицията на неконюгирания MMAE (Cmax и AUC) в незначителна степен, без промяна в експозицията на ADC. Препоръчва се повишено внимание в случай на съпътстващо лечение с инхибитори на CYP3A4. Пациентите, които получават съпътстващо лечение със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) трябва да се наблюдават внимателно за признаци на токсичност.
Не се прогнозира неконюгираният MMAE да промени AUC на съпътстващи лекарства, които са субстрати на CYP3A4 (напр. мидазолам).
Силните индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, жълт кантарион [Hypericum perforatum]) могат в умерена степен да намалят експозицията на неконюгирания MMAE (вж. точка 5.2).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Препоръчва се извършване на тест за бременност при жени с репродуктивен потенциал в рамките на 7 дни преди започване на лечението. Жените с репродуктивен потенциал трябва да
бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на поне 6 месеца след неговото спиране. Подложените на лечение с енфортумаб ведотин мъже се съветват да не създават дете по време на лечението и поне 4 месеца след последната доза Padcev.
Бременност
Въз основа на находки при проучвания при животни Padcev може да причини вреда на фетуса, когато се прилага при бременни жени. Проучвания за ембриофеталното развитие при женски плъхове показват, че интравенозното приложение на енфортумаб ведотин води до намален брой жизнеспособни фетуси, намален размер на потомството и увеличен брой ранни резорбции (вж. точка 5.3). Padcev не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали енфортумаб ведотин се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с Padcev и в продължение на поне 6 месеца след последната доза.
Фертилитет
Многократно прилагане на енфортумаб ведотин при плъхове предизвиква тестикуларна токсичност и може да промени мъжкия фертилитет. Известно е, че MMAE има анеугенни свойства (вж. точка 5.3). Ето защо се препоръчва на мъже, които се лекуват с този лекарствен продукт, да дадат сперма за замразяване и съхранение преди лечението. Няма данни за ефекта на Padcev върху фертилитета при хора.
Обобщение на профила на безопасност
Енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб
Когато енфортумаб ведотин се прилага в комбинация с пембролизумаб, направете справка с КХП на пембролизумаб преди започване на лечението.
Мускулно-инвазивен карцином на пикочния мехур
Безопасността на енфортумаб ведотин е оценена в комбинация с пембролизумаб при
167 пациенти, които са получили поне една доза енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg в комбинация с пембролизумаб в проучване фаза 3 (EV-303) (вж. таблица 5). Пациентите са с медиана на продължителност на експозицията на комбинацията от енфортумаб ведотин и пембролизумаб 6,3 месеца (диапазон: 0,03 до 19,7 месеца). Медианата на продължителност на експозицията на енфортумаб ведотин самостоятелно е 5,5 месеца (диапазон: 0,03 до 14,1 месеца).
Най-честите нежелани реакции при енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб са: пруритус (47,3%), алопеция (34,7%), диария (34,1%), умора (32,3%), анемия (30,5%), намален
апетит (28,1%), дисгеузия (28,1%), гадене (25,7%), обрив (25,1%), повишени нива на аспартат аминотрансфераза (24%), загуба на тегло (19,8%), повишени нива на аланин аминотрансфераза (19,2%), макулопапулозен обрив (16,2%), суха кожа (15%), хипотиреоидизъм (14,4%), периферна сензорна невропатия (13,8%), хипергликемия (12,6%) и периферна невропатия (10,2%).
Най-честата сериозна нежелана реакция (≥2%) е диария (2,4%). Четирдесет и един процента от пациентите са прекратили окончателно енфортумаб ведотин поради нежелани реакции; най-честата нежелана реакция (≥2%), довела до прекратяване, е периферна сензорна невропатия (2,4%).
Нежелани реакции, водещи до прекъсване на приложението на енфортумаб ведотин, са настъпили при 44% от пациентите. Най-честите нежелани реакции (≥2%), водещи до прекъсване на приложението, садиария (4,2%), обрив (4,2%), неутропения (3,6%), умора (3%),
хипергликемия (3%) и пруритус (2,4%).
Нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата енфортумаб ведотин, са настъпили при 17% от пациентите. Най-честите нежелани реакции (≥2%), водещи до намаляване на дозата, са обрив (2,4%) и загуба на тегло (2,4%).
Нерезектабилен или метастатичен уротелен карцином
Безопасността на енфортумаб ведотин е оценена в комбинация с пембролизумаб при
564 пациенти, които са получили поне една доза енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg в комбинация с пембролизумаб в едно проучване фаза 2 (EV-103) и едно проучване фаза 3 (EV-302) (вж. таблица 5). Пациентите са с медиана на продължителност на експозиция на енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб от 9,4 месеца (диапазон: 0,3 до 34,4 месеца).
Най-честите нежелани реакции при енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб са периферна сензорна невропатия (53,4%), пруритус (41,1%), умора (40,4%), диария (39,2%), алопеция (38,5%), макулопапулозен обрив (36%), понижено тегло (36%), понижен апетит (33,9%), гадене (28,4%), анемия (25,7%), дисгеузия (24,3%), суха кожа (18,1%), повишена аланин аминотрансфераза (16,8%), хипергликемия (16,7%), повишена аспартат аминотрансфераза (15,4%), сухо око (14,4%), повръщане (13,3%), макулозен обрив (11,3%),
хипотиреоидизъм (10,5%) и неутропения (10,1%).
Най-честите сериозни нежелани реакции (≥2%) са диария (3%) и пневмонит (2,3%). Тридесет и шест процента от пациентите са преустановили окончателно приложението на енфортумаб ведотин поради нежелани реакции; най-честите нежелани реакции (≥2%), довели до преустановяване на приложението, са периферна сензорна невропатия (12,2%) и макулопапулозен обрив (2%).
Нежелани реакции, водещи до прекъсване на приложението на енфортумаб ведотин, настъпват при 72% от пациентите. Най-честите нежелани реакции (≥2%), водещи до прекъсване на приложението, са периферна сензорна невропатия (17%), макулопапулозен обрив (6,9%), диария (4,8%), умора (3,7%), пневмонит (3,7%), хипергликемия (3,4%), неутропения (3,2%),
повишена аланин аминотрансфераза (3%), пруритус (2,3%) и анемия (2%).
Нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата на енфортумаб ведотин, настъпват при 42,4% от пациентите. Най-честите нежелани реакции (≥2%), водещи до намаляване на дозата, са периферна сензорна невропатия (9,9%), макулопапулозен обрив (6,4%), умора (3,2%), диария (2,3%) и неутропения (2,1%).
Енфортумаб ведотин като монотерапия
Безопасността на енфортумаб ведотин е оценена като монотерапия при 793 пациенти, които са получили поне една доза енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg в две проучвания фаза 1 (EV-101 и EV-102), три проучвания фаза 2 (EV-103, EV-201 и EV-203) и едно проучване фаза 3 (EV-301) (вж. таблица 5). Пациентите са с медиана на продължителност на експозиция на енфортумаб ведотин от 4,7 месеца (диапазон: 0,3 до 55,7 месеца).
Най-честите нежелани реакции с енфортумаб ведотин са алопеция (47,7%), понижен апетит (47,2%), умора (46,8%), диария (39,1%), периферна сензорна невропатия (38,5%), гадене
(37,8%), пруритус (33,4%), дисгеузия (30,4%), анемия (29,1%), понижено тегло (25,2%), макулопапулозен обрив (23,6%), суха кожа (21,8%), повръщане (18,7%), повишено ниво на аспартат аминотрансфераза (17%), хипергликемия, (14,9%), сухо око (12,7%), повишено ниво на аланин аминотрансфераза (12,7%) и обрив (11,6%).
Най-честите сериозни нежелани реакции (≥2%) са диария (2,1%) и хипергликемия (2,1%). Двадесет и един процента от пациентите са прекратили окончателно енфортумаб ведотин поради нежелани реакции; най-честата нежелана реакция (≥2%), водеща до прекратяване на приложението е периферна сензорна невропатия (4,8%). Нежелани реакции, които водят до прекъсване на приложението се появяват при 62% от пациентите; най-честите нежелани реакции (≥2%), водещи до прекъсване на приложението са периферна сензорна невропатия (14,8%), умора (7,4%), макулопапулозен обрив (4%), повишена стойност на аспартат аминотрансфераза (3,4%), повишена стойност на аланин аминотрансфераза (3,2%), анемия (3,2%), хипергликемия (3,2%), намален брой неутрофили (3%), диария (2,8%), обрив (2,4%) и периферна моторна невропатия (2,1%). При тридесет и осем процента от пациентите се налага намаляване на дозата поради нежелана реакция; най-честите нежелани реакции (≥2%), които водят до намаляване на дозата са периферна сензорна невропатия (10,3%), умора (5,3%), макулопапулозен обрив (4,2%) и понижен апетит (2,1%).
Табличен списък на нежеланите реакции
В тази точка са изброени нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания на енфортумаб ведотин като монотерапия или в комбинация с пембролизумаб, или съобщавани от постмаркетингова употреба на енфортумаб ведотин, подредени по категория по честота. Категориите по честота са дефинирани, както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота, нежеланите реакции са подредени по намаляваща сериозност.
Таблица 5. Нежелани реакции при пациенти, лекувани с енфортумаб ведотин
| Честота | Монотерапия | В комбинация с пембролизумаб |
| Инфекции и инфестации | ||
| Mного чести | Инфекция на пикочните пътища | Инфекция на пикочните пътища |
| Чести | Сепсис, пневмония | Сепсис, пневмония |
| С неизвестначестота1 | Гъбична инфекция | Гъбична инфекция |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||
| Много чести | Анемия | Анемия |
| Чести | Тромбоцитопения, левкопения | Тромбоцитопения, левкопения |
| С неизвестначестота1 | Неутропения, фебрилна неутропения,намален брой неутрофили | Неутропения, фебрилна неутропения,намален брой неутрофили |
| Нарушения на ендокринната система | ||
| Много чести | Хипотиреоидизъм | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||
| Много чести | Хипергликемия, понижен апетит | Хипергликемия, понижен апетит |
| С неизвестначестота1 | Диабетна кетоацидоза | Диабетна кетоацидоза |
| Нарушения на нервната система | ||
| Много чести | Периферна сензорна невропатия,дисгеузия | Периферна сензорна невропатия,дисгеузия |
| Чести | Периферна невропатия, периферна моторна невропатия, периферна сензомоторна невропатия, парестезия, хипоестезия, нарушение на походката, мускулна слабост | Периферна невропатия, периферна моторна невропатия, периферна сензомоторна невропатия, парестезия, хипоестезия, нарушение на походката, мускулна слабост,невротоксичност |
| Нечести | Демиелинизираща полиневропатия, полиневропатия, невротоксичност, моторна дисфункция, дизестезия, мускулна атрофия, невралгия, парализа на перонеалния нерв, загуба на сетивност, усещане за парене покожата, усещане за парене | Дизестезия, полиневропатия, миастения гравис, невралгия, парализа на перонеалния нерв, усещане за парене по кожата |
| Нарушения на очите | ||
| Много чести | Сухо око | Сухо око |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||
| Честота | Монотерапия | В комбинация с пембролизумаб |
| Чести | Пневмонит/ИББ2 | Пневмонит/ИББ2 |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Много чести | Диария, повръщане, гадене | Диария, повръщане, гадене |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||
| Много чести | Алопеция, пруритус, обрив,макулопапулозен обрив, суха кожа | Алопеция, пруритус,макулопапулозен обрив, суха кожа |
| Чести | Лекарствен обрив, ексфолиация на кожата, конюнктивит, булозен дерматит, мехури, стоматит, синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, екзема, еритема, еритематозен обрив, макулозен обрив, папулозен обрив, сърбящобрив, везикулозен обрив | Обрив, ексфолиация на кожата, конюнктивит, булозен дерматит, мехури, стоматит, синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, екзема, еритема, еритематозен обрив, макулозен обрив, папулозен обрив, сърбящобрив, везикуларен обрив, дерматит |
| Нечести | Генерализиран ексфолиативен дерматит, мултиформена еритема, ексфолиативен обрив, пемфигоид, макуловезикулозен обрив, дерматит, алергичен дерматит, контактен дерматит, интертриго, дразнене на кожата, застоен дерматит,хеморагични мехури | Лекарствен обрив, генерализиран ексфолиативен дерматит, мултиформен еритем, ексфолиативен обрив, пемфигоид, алергичен дерматит, контактен дерматит, интертриго, дразнене на кожата, застоен дерматит |
| С неизвестна честота1 | Токсична епидермална некролиза, хиперпигментация на кожата, промяна в цвета на кожата, нарушение на пигментацията, синдром на Stevens-Johnson, епидермална некроза, симетрична интертригинозна и флексуралнаекзантема, свързана с лекарството | Токсична епидермална некролиза, хиперпигментация на кожата, промяна в цвета на кожата, нарушение на пигментацията, синдром на Stevens-Johnson, епидермална некроза, симетрична интертригинозна и флексуралнаекзантема, свързана с лекарството |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||
| Нечести | Миозит | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||
| Много чести | Умора | Умора |
| Чести | Екстравазация на мястото на инфузия | Екстравазация на мястото на инфузия |
| Изследвания | ||
| Много чести | Повишена аланин аминотрансфераза,повишена аспартат аминотрансфераза, понижено тегло | Повишена аланин аминотрансфераза,повишена аспартат аминотрансфераза, понижено тегло |
| Чести | Повишена липаза | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | ||
| Чести | Реакция, свързана с инфузията | Реакция, свързана с инфузията |
1Въз основа на глобалния постмаркетингов опит.
2Включва: остър респираторен дистрес синдром, автоимунно белодробно заболяване, имуномедиирано белодробно заболяване, интерстициално белодробно заболяване, засенчване на белия дроб, организираща пневмония, пневмонит, белодробна фиброза, белодробна токсичност, белодробна саркоидоза и саркоидоза.
Описание на избрани нежелани реакции
Имуногенност
Общо 159 пациенти са изследвани за имуногенност към енфортумаб ведотин след приложение на енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб за лечението на MIBC; при 3 пациенти е потвърдено, че са положителни на изходно ниво за антилекарствени антитела (ADA), а от пациентите, които са отрицателни на изходно ниво (n=156), общо 2 (1,3%) са положителни след изходното ниво.
Общо 490 пациенти са изследвани за имуногенност срещу енфортумаб ведотин след приложение на енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб за лечението на нерезектабилен или метастатичен уротелен карцином; при 24 пациенти е потвърдено, че са положителни на изходно ниво за антилекарствени антитела (ADA), а от пациентите, които са отрицателни на изходно ниво (n = 466), общо 14 (3%) са положителни след изходното ниво.
Общо 697 пациенти са изследвани за имуногенност към енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg като монотерапия; при 16 пациенти е потвърдено, че са положителни на изходно ниво за антилекарствени антитела (ADA), а от пациентите, които са отрицателни на изходно ниво (n=681), общо 24 (3,5%) са положителни след изходното ниво.
Честотата на образуването на анти-енфортумаб ведотин антитела, възникващи по време на лечението, е консистентна, когато се оценява след прилагане на енфортумаб ведотин като монотерапия и в комбинация с пембролизумаб.
Поради ограничения брой пациенти с антитела срещу Padcev не могат да се направят заключения за потенциалния ефект на имуногенността върху ефикасността, безопасността или фармакокинетиката.
Кожни реакции
В клинични проучвания на енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб кожни реакции настъпват при 89% (648) от 731 пациенти и повечето от тези кожни реакции включват макулопапулозен обрив, макулозен обрив, обрив и папулозен обрив. Тежки (степен 3 или 4) кожни реакции се наблюдават при 19% (135) от пациентите (степен 3: 17%, степен 4: 2%). При един пациент е настъпило летално събитие на токсична епидермална некролиза. Медианата на времето до началото на тежките кожни реакции е 1,6 месеца (диапазон: 0,1 до 17,2 месеца). От пациентите, при които настъпват кожни реакции и има данни относно възстановяването им (n=496), при 76% има пълно възстановяване, при 16% има частично подобрение, а при 8% няма подобрение към момента на последната им оценка. 24 % от пациентите имат остатъчни кожни реакции при последната оценка, при 25% от които има случаи степен ≥2.
В клиничните проучвания на енфортумаб ведотин като монотерапия кожни реакции се наблюдават при 57% (452) от всичките 793 пациенти, лекувани с енфортумаб ведотин
1,25 mg/kg. Тежки (степен 3 или 4) кожни реакции се наблюдават при 14% (108) от пациентите и по-голямата част от тези реакции включват макулопапулозен обрив, стоматит, еритематозен обрив, обрив или лекарствен обрив. Медианата на времето до началото на тежки кожни реакции е 0,7 месеца (диапазон: от 0,1 до 8,2 месеца). Сериозни кожни реакции се наблюдават при 4,3% (34) от пациентите. От пациентите, при които настъпват кожни реакции и за които
има данни относно възстановяване (n=366), при 61% има пълно възстановяване, при 24% – частично подобрение, а при 15% няма подобрение към момента на последната им оценка. 39% пациенти имат остатъчни кожни реакции при последната оценка, 38% от които имат случаи от степен ≥2.
Пневмонит/ИББ
В клинични проучвания на енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб, пневмонит/ИББ е възникнал при 9,4 % (69) от 731 пациенти. Тежък (степен 3 или 4)
пневмонит/ИББ е възникнал при 20 пациенти (степен 3: 2,3%, степен 4: 0,4%). Пневмонит/ИББ е довел до прекратяване на лечението с енфортумаб ведотин при 2,1% от пациентите. При трима пациенти е настъпило летално събитие поради пневмонит/ИББ. Медианата на времето до поява на която и да е степен на пневмонит/ИББ е 4,1 месеца (диапазон: 0,3 до 26,2 месеца).
В клинични проучвания на енфортумаб ведотин като монотерапия, пневмонит/ИББ е възникнал при 3,3% (26) от 793 пациенти, лекувани с енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg. По-малко от 1% от
пациентите са имали тежък (степен 3 или 4) пневмонит/ИББ (степен 3: 0,5%, степен 4: 0,3%). Пневмонит/ИББ са довели до преустановяване на енфортумаб ведотин съответно при 0,5% от пациентите. Няма смъртни случаи от пневмонит/ИББ. Медианата на времето до поява на която и да е степен пневмонит/ИББ е 2,7 месеца (диапазон от 0,6 до 6,0 месеца) а медианата на продължителност на пневмонит/ИББ е 1,6 месеца (диапазон от 0,1 до 43,0 месеца). От
26 пациенти, които са развили пневмонит/ИББ, при 8 (30,8%) симптомите са отзвучали.
Хипергликемия
В клиничните проучвания на енфортумаб ведотин като монотерапия, хипергликемия (ниво на глюкоза в кръвта >13,9 mmol/l) се наблюдава при 17% (133) от всичките 793 пациенти, лекувани с енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg. Сериозни случаи на хипергликемия възникват при 2,5% от пациентите, 7% от пациентите развиват тежка (степен 3 или 4) хипергликемия и при 0,3% от пациентите настъпват летални събития, едно събитие, дължащо се на хипергликемия и едно на диабетна кетоацидоза. Честотата на поява на хипергликемия степен 3-4 се увеличава консистентно при пациенти с по-висок индекс на телесната маса и при пациенти с по-висок хемоглобин A1C (HbA1c) на изходно ниво. Медианата на времето до началото на хипергликемия е 0,5 месеца (диапазон: от 0 до 20,3 месеца). От пациентите, които са преживели хипергликемия и за които има данни относно възстановяването им (n=106), при 66% има пълно възстановяване, при 19% има частично подобрение, а при 15% няма подобрение към момента на последната им оценка. 34% от пациентите имат остатъчна хипергликемия при последната оценка, 64% от които имат случаи от степен ≥2.
Периферна невропатия
В клиничните проучвания на енфортумаб ведотин като монотерапия периферна невропатия се наблюдава при 53% (422) от всичките 793 пациенти, лекувани с енфортумаб ведотин
1,25 mg/kg. При пет процента от пациентите настъпва тежка (степен 3 или 4) периферна невропатия, включително сензорни и моторни събития. Медианата на времето до началото на периферна невропатия степен ≥2 е 5 месеца (диапазон: от 0,1 до 20,2 месеца). От пациентите, които са имали невропатия и за които има данни относно възстановяването им (n=340), при 14% има пълно възстановяване, при 46% – частично подобрение, а при 41% няма подобрение
към момента на последната им оценка. 86% от пациентите имат остатъчна невропатия при последната оценка, 51% от които имат случаи от степен ≥2.
Нарушения на очите
В клиничните проучвания за енфортумаб ведотин като монотерапия при 30% от пациентите настъпват симптоми на сухо око по време на лечението с енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg. Лечението при 1,5% от пациентите е преустановено, а при 0,1% от пациентите е прекратено окончателно поради сухо око. Тежка (степен 3) сухо око е наблюдавана само при 3 пациенти (0,4%). Медианата на времето до началото на сухо око е 1,7 месеца (диапазон: от 0 до
30,6 месеца). Специални популации
Старческа възраст
Енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб е изследван при 202 пациенти на възраст
<65 години и 529 пациенти на възраст ≥65 години. Като цяло, честотата на нежеланите събития е по-висока при пациенти на възраст ≥ 65 години в сравнение с тези на възраст < 65 години, особено по отношение на сериозните нежелани събития (съответно 58,8% и 40,1%) и събития от степен ≥ 3 (съответно 79,8% и 65,3%).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Padcev 20 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01FX13
Механизъм на действие
Енфортумаб ведотин е конюгат антитяло-лекарство (ADC), насочен към Nectin-4 – адхезионен протеин, който се намира по повърхността на уротелните ракови клетки. Състои се от изцяло човешко IgG1 капа антитяло, конюгирано с разрушаващото микротубулите вещество MMAE чрез разцепващ се от протеази малеимидокапроил валин-цитрулин линкер. Неклинични данни предполагат, че противораковото действие на енфортумаб ведотин се дължи на свързването на ADC с експресиращи Nectin-4 клетки, последвано от интернализация на ADC-Nectin-4 комплекса и освобождаване на MMAE чрез протеолитично разцепване. Освобождаването на
MMAE разрушава микротубулната мрежа в клетката, индуцирайки впоследствие арест на клетъчния цикъл и апоптоза, и имуногенна клетъчна смърт. MMAE, освободен от таргетните клетки на енфортумаб ведотин, може да премине в близките нискоекспресиращи Nectin-4 клетки, което води до цитотоксична клетъчна смърт. Комбинацията от енфортумаб ведотин с инхибитори на PD-1 води до повишена антитуморна активност в съответствие с комплементарните механизми на индуцирана от MMAE клетъчна цитотоксичност и индуциране на имуногенна клетъчна смърт, плюс повишена регулация на имунната функция чрез инхибиране на PD-1.
Сърдечна електрофизиология
При препоръчителната доза от 1,25 mg/kg енфортумаб ведотин не удължава средния QTc интервал до клинично значима степен на база на ЕКГ данните от проучване при пациенти с авансирал уротелен карцином.
Клинична ефикасност и безопасност
Енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб
Неоадювантно и адювантно лечение на пациенти с мускулно-инвазивен рак на пикочния мехур, неподходящи за лечение с цисплатин.
EV-303 (KEYNOTE-905)
Ефикасността на Padcev в комбинация с пембролизумаб като неоадювантно лечение и последващо продължаване след радикална цистектомия (RC) като адювантно лечение е оценена в проучването EV-303 (KEYNOTE-905), открито, рандомизирано, многоцентрово проучване фаза 3, което включва пациенти, получили неоадювантно и адювантно лечение с енфортумаб ведотин и пембролизумаб, сравнено с RC и дисекция на тазови лимфни възли (PLND).
Основните критерии за включване са нелекуван преди това cT2 - T4aN0M0 или cT1 - T4aN1M0 мускулно-инвазивен рак на пикочния мехур (MIBC) при пациенти, които не са подходящи за или са отказали химиотерапия, съдържаща цисплатин, и са подходящи за RC и PLND, независимо от PD-L1 статуса. Пациенти с активно автоимунно заболяване, изискващо системно лечение в рамките на 2 години преди терапията, или със заболяване, налагащо имуносупресия, не са били подходящи за участие.
Пациентите са били рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават неоадювантно и адювантно лечение с енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб, неоадювантна и адювантна монотерапия с пембролизумаб или само RC и PLND. Проверката на хипотезите е актуализирана, като се приоритизира сравнението между рамото с енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб и рамото само с RC и PLND по отношение на преживяемост без събитие (EFS); поради това рандомизацията към рамото с монотерапия с пембролизумаб е прекратена преждевременно. Оценката на ефикасността се базира на сравнението между следните терапевтични рамена:
-
Енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб (n=170): Неоадювантно приложение на енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg като интравенозна инфузия за 30 минути на ден 1 и 8 и неоадювантно приложение на пембролизумаб 200 mg за 30 минути на ден 1 от всеки 3-седмичен (21-дневен) цикъл за 3 цикъла. След RC и PLND адювантно приложение на
енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg за 30 минути на ден 1 и 8 от всеки 3-седмичен (21-дневен) цикъл за 6 цикъла и адювантно приложение на пембролизумаб 200 mg за 30 минути на ден 1 от всеки 3-седмичен (21-дневен) цикъл за 14 цикъла.
-
Само RC и PLND (n=174).
Лечението продължава до завършване на лечението, прогресия на заболяването, която изключва провеждането на RC и PLND, непровеждане или отказ от RC и PLND, рецидив на заболяването в адювантната фаза или настъпване на неприемлива токсичност. Оценката на туморния статус е проведена на изходно ниво, в рамките на 5 седмици преди RC и PLND и
6 седмици след операцията. След RC и PLND оценка на туморния статус е проведена на всеки 12 седмици до 2 години, а след това на всеки 24 седмици. Рандомизацията е стратифицирана по стадий на тумора (T2N0 спрямо T3/T4aN0 спрямо T1 - T4aN1), пациентът подходящ ли е за лечение с цисплатин (неподходящи за цисплатин спрямо подходящи, но отказали) и географски регион (Съединени щати спрямо Европейски съюз спрямо останалата част от света).
Медианата на възрастта е 73 години (диапазон: 46 до 87 години); 78% са мъже, а 78% – бели. Пациентите на изходно ниво имат функционален статус по Източната кооперативна онкологична група (ECOG) 0 – 1 (86%) или 2 (14%). При четиридесет и седем процента
CPS ≥10, а при 52% – CPS <10. Осемнадесет процента са със стадий T2N0, 77% – T3/T4aN0 и 5% – T1 - T4aN1. При четиридесет и един процента от пациентите креатининовият клирънс на изходно ниво е съответно ≥60 ml/min, при 59% – <60 ml/min, но ≥30 ml/min, а при 0,3% –
<30 ml/min. Деветдесет и един процента от пациентите са с хистология на уротелен карцином; 4% имат уротелен карцином със сквамозна диференциация, 3% имат уротелен карцином с жлезиста диференциация и 2% имат уротелен карцином с други вариантни хистологична характеристика.
В общата популация 149 (88%) пациенти в рамото с енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб и 156 (90%) пациенти в рамото само с RC и PLND са преминали RC и PLND. От пациентите, лекувани с енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб, 100 пациенти са започнали адювантно лечение, а 43 пациенти са завършили всички планирани цикли.
Първичният измерител на резултатите за ефикасност е преживяемост без събитие (EFS), оценена чрез заслепен независим централен преглед (blinded independent central review, BICR). Вторичните измерители на резултатите за ефикасност включват обща преживяемост (OS) и честота на патологичен пълен отговор (pCR), оценени чрез заслепен независим патологичен преглед (BIPR).
Проучването показа статистически значимо подобрение в EFS, OS и pCR при пациенти, лекувани неоадювантно и адювантно с енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб, в сравнение само с RC и PLND. Медианата на времето за проследяване за това проучване е
18,5 месеца (диапазон: 0,6 до 53,7 месеца).
Таблица 6, фигури 1 и 2 обобщават резултатите за ефикасност за EV-303.
Таблица 6. Резултати за ефикасност в EV-303
| Крайна точка | Padcev + пембролизумабn=170 | Само RC + PLNDn=174 |
| Преживяемост без събитиеа | ||
| Брой (%) пациенти със събития | 48 (28,2) | 95 (54,6) |
| Медиана в месеци (95% CI)б | NR (37,3, NR) | 15,7 (10,3, 20,5) |
| Коефициент на рискв (95% CI) | 0,40 (0,28, 0,57) | |
| 1-странна p-стойностг | <0,0001 | |
| Обща преживяемост | ||
| Брой (%) пациенти със събития | 38 (22,4) | 68 (39,1) |
| Медиана в месеци (95% CI)б | NR (NR, NR) | 41,7 (31,8, NR) |
| Коефициент на рискв (95% CI) | 0,50 (0,33, 0,74) | |
| 1-странна p-стойностг | 0,0002 | |
| Патологичен пълен отговор | ||
| Брой пациенти с pCR | 97 | 15 |
| Честота на pCR (%) (95% CI) | 57,1 (49,3, 64,6) | 8,6 (4,9, 13,8) |
| Изчислена разлика между леченията (%) (95% CI)e | 48,3 (39,5, 56,5) | |
| 1-странна p-стойностд | <0,000001 | |
NR = Не е достигната
а. Преживяемост без събитие (EFS) се определя като времето от рандомизацията до настъпването на някое от следните събития: рентгенографска прогресия на заболяването, която изключва провеждането на радикална операция, оценена чрез BICR преди RC + PLND; непровеждане на операция при участници с остатъчно мускулно-инвазивно заболяване и наличие на рентгенографски установено заболяване; наличие на макроскопско остатъчно заболяване по време на операцията (хирургът не може да извърши радикална операция поради нерезектабилен тумор или новооткрито метастатично заболяване); локален или далечен рецидив след RC и PLND, оценен чрез КТ или ЯМР от BICR и/или чрез биопсия – ако биопсията не е възможна заради безопасността на участника, провеждането само на КТ или ЯМР е достатъчно; смърт по каквато и да е причина.
б. Въз основа на оценки по метода на Каплан-Майер.
в. Въз основа на стратифициран регресионен модел на Cox с метода на Efron за обработка на едновременни събития, като лечението е включено като ковариата.
г. Въз основа на стратифициран log-rank тест.
д. Въз основа на стратифициран метод на Miettinen и Nurminen.
Фигура 1: Графика на Каплан-Майер за преживяемост без събития, EV -303
Рамо на лечение Padcev + пембро RC + PLND100
90
Преживяемост без събития (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Брой в риск
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Време в месеци
Padcev + пембро 170 140 116 73 56 42 35 16 3 0 RC + PLND 174 116 84 48 33 22 14 9 1 0Фигура 2. Графика на Каплан-Майер за обща преживяемост, EV -303
Рамо на лечение Padcev + пембро RC + PLND100
90
Обща преживяемост (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
| Брой в риск | |||||||||
| Padcev + пембро 170 | 159 | 144 | 94 | 68 | 56 | 45 | 28 | 10 | 0 |
| RC + PLND 174 | 150 | 130 | 75 | 54 | 45 | 30 | 18 | 6 | 0 |
Време в месеци
Нелекуван преди това локално авансирал или метастатичен уротелен карцином
EV-302 (KEYNOTE-A39)
Ефикасността на Padcev в комбинация с пембролизумаб е оценена в проучване EV-302 (KEYNOTE-A39), открито, рандомизирано, многоцентрово проучване фаза 3, включващо
886 пациенти с нерезектабилен или метастатичен уротелен карцином, които не са получавали предшестваща системна терапия за локално авансирало или метастатично заболяване.
Пациенти, които са получавали неоадювантна химиотерапия, или пациенти, които са получавали адювантна химиотерапия след цистектомия, са включени в проучването, ако рецидивът е настъпил >12 месеца след приключване на терапията. Пациентите са считани за неподходящи за цисплатин, ако са имали поне един от следните критерии: скорост на гломерулна филтрация (GFR) между 30 – 59 ml/min, функционално състояние по скалата на ECOG ≥2, загуба на слуха степен ≥2 или сърдечна недостатъчност от клас III по скалата на Нюйоркската кардиологична асоциация (NYHA).
Пациентите са рандомизирани 1:1 за получаване на енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб (рамо A) или гемцитабин и химиотерапия на основата на платина (цисплатин или карбоплатин) (рамо B). Пациентите в рамо А са получили енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути в ден 1 и 8 от 21-дневен цикъл, последван от пембролизумаб 200 mg в ден 1 от 21-дневен цикъл приблизително 30 минути след енфортумаб ведотин. Пациентите в рамо B са получили гемцитабин 1 000 mg/m2, приложен в ден 1 и 8 от 21-дневен цикъл с цисплатин 70 mg/m2 или карбоплатин (AUC = 4,5 или
5 mg/ml/min според местните указания), приложен в ден 1 от 21-дневен цикъл. Лечението е продължило до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или завършване на максималния брой цикли на лечение (химиотерапия – 6 цикъла; пембролизумаб – 35 цикъла; енфортумаб ведотин – без зададен максимум).
Пациентите, рандомизирани в рамото на гемцитабин и химиотерапия на основата на платина, са имали право да получават поддържаща имунотерапия (напр. авелумаб). Рандомизацията е стратифицирана по допустимост на цисплатин (подходящи спрямо неподходящи), експресия на PD-L1 (CPS ≥10 спрямо CPS <10) и наличие на чернодробни метастази (налични спрямо отсъстващи). Експресията на PD-L1 се основава на теста PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit.
Пациентите са изключени от проучването, ако имат активни метастази в ЦНС, продължаваща сензорна или моторна невропатия ≥ степен 2, неконтролиран диабет, дефиниран като хемоглобин A1C (HbA1c) ≥8% или HbA1c ≥7% със свързани симптоми на диабет, автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия, пневмонит или други форми на интерстициална белодробна болест.
Медианата на възрастта е 69 години (диапазон: 22 до 91 години); 77% са мъже; и повечето са от бялата (67%) или азиатци (22%). Функционално състояние по ECOG на пациентите е 0 (49%), 1 (47%) или 2 (3%) на изходно ниво. Четиридесет и седем процента от пациентите имат документиран изходен HbA1c <5,7%. На изходно ниво 95% от пациентите имат метастатичен уротелен карцином и 5% от пациентите имат нерезектабилен уротелен карцином. Седемдесет и два процента от пациентите имат висцерални метастази на изходно ниво, включително 22% с чернодробни метастази. Осемдесет и пет процента от пациентите имат хистология на уротелен карцином (UC), 6% имат смесена сквамозна диференциация на UC и 2% имат смесени други хистологични варианти на UC. Четиридесет и шест процента от пациентите не са подходящи за цисплатин и 54% са подходящи за цисплатин по време на рандомизацията. Изследвани са
877 пациенти с тъкан, която може да бъде оценена за експресия на PD-L1, 58% от които пациенти са имали тумори, които са експресирали PD-L1 със CPS ≥10, а 42% са имали тумори, които са експресирали PD-L1 със CPS <10. Медианата на проследяването е 17,3 месеца (диапазон: 0,3 до 37,2 месеца).
Измерителите на първичните резултати за ефикасност са обща преживяемост (OS) и преживяемост без прогресия (PFS), оценени от BICR съгласно RECIST v1.1. Измерителите на
вторичните резултати за ефикасност включват честота на обективния отговор (ORR), оценена от BICR съгласно RECIST v1.1.
Проучването показва статистически значими подобрения при OS, PFS и ORR за пациенти, рандомизирани на енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб в сравнение с гемцитабин и химиотерапия на основата на платина.
Таблица 7, фигури 3 и 4 обобщават резултатите за ефикасност за EV-302.
Таблица 7. Резултати за ефикасност в EV-302
| Крайна точка | Padcev + пембролизумабn = 442 | Гемцитабин + платина n = 444 |
| Обща преживяемост | ||
| Брой (%) пациенти със събития | 133 (30,1) | 226 (50,9) |
| Медиана в месеци (95% CI)a | 31,5 (25,4; -) | 16,1 (13,9; 18,3) |
| Коефициент на рискб (95% CI) | 0,468 (0,376; 0,582) | |
| 2-странна p-стойноств | <0,00001 | |
| Преживяемост без прогресияг | ||
| Брой (%) пациенти със събития | 223 (50,5) | 307 (69,1) |
| Медиана в месеци (95% CI)a | 12,5 (10,4; 16,6) | 6,3 (6,2; 6,5) |
| Коефициент на рискб (95% CI) | 0,450 (0,377; 0,538) | |
| 2-странна p-стойноств | <0,00001 | |
| Честота на обективен отговор (CR + PR)г,е | ||
| Потвърдена ORR (%) (95% CI)д | 67,7 (63,1; 72,1) | 44,4 (39,7; 49,2) |
| 2-странна p-стойностж | <0,00001 | |
| Продължителност на отговораг,е | ||
| Медиана в месеци (95% CI)a | NR (20,2; -) | 7,0 (6,2; 10,2) |
NR = Не е достигната.
а. Въз основа на метода на комплементарна log-log трансформация (Collett, 1994 г.).
б. Въз основа на стратифицирания модел на Cox за пропорционалност на рисковете. Коефициентът на риск <1 е в полза на рамото на енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб.
в. Въз основа на стратифициран логаритмично преобразуван рангов тест. г. Оценено от BICR с помощта на RECIST v1.1.
д. Въз основа на метода на Clopper-Pearson (Clopper, 1934 г.).
е. Включва само пациенти с измеримо заболяване на изходно ниво (n = 437 за енфортумаб ведотин в комбинация с пембролизумаб, n = 441 за гемцитабин плюс платина). Продължителността на отговора е оценена при пациентите, които са отговорили на лечението.
ж. Въз основа на теста на Cochran-Mantel-Haenszel, стратифициран по експресия на PD-L1, приложимост на цисплатин и чернодробни метастази.
Фигура 3. Графика на Каплан Мейер за обща преживяемост, EV-302
Padcev + пембро Плат + гем Padcev + пембро цензурирани Плат + гем цензурирани100
90
Обща преживяемост (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
Брой в риск
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Време (месеци)
Padcev + пембро 442 426 409 394 376 331 270 222 182 141 108 67 36 22 12 8 1 1 1 Плат + гем 444 423 393 356 317 263 209 164 125 90 60 37 25 18 12 7 6 2 1Фигура 4. Графика на Каплан Мейер за преживяемост без прогресия, EV-302
Padcev + пембро Padcev + пембро цензурирани Плат + гем Плат +гем цензурирани100
Преживяемост без прогресия (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
| Padcev + пембро | 442 409 361 303 253 204 167 132 102 73 | 45 | 33 | 17 | 6 | 3 | 1 | |
| Плат + гем | 444 380 297 213 124 78 56 41 30 19 | 8 | 6 | 5 | 3 | 2 | 1 | 1 |
Брой в риск
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Време (месеци)
Енфортумаб ведотин като монотерапия
Предходно лекуван локално авансирал или метастатичен уротелен карцином
EV-301
Ефикасността на Padcev като монотерапия е оценена в EV-301 – открито, рандомизирано, многоцентрово проучване фаза 3, в което са включени 608 пациенти с локално авансирал или метастатичен уротелен карцином, които преди това са били на химиотерапия, съдържаща платина, и инхибитор на рецептора за програмирана клетъчна смърт 1 (PD-1) или инхибитор на лиганд на програмирана клетъчна смърт 1 (PD-L1). Първичната крайна точка на проучването е обща преживяемост (OS), а вторичните крайни точки включват преживяемост без прогресия (PFS) и честота на обективен отговор (ORR) [PFS и ORR са изчислени чрез оценка от изследовател, използвайки RECIST v1.1]. Пациентите са рандомизирани 1:1 за получаване на енфортумаб ведотин 1,25 mg/kg в дни 1, 8 и 15 от 28-дневен цикъл или една от следните химиотерапии по преценка на изследователя: доцетаксел 75 mg/m2 (38%), паклитаксел
175 mg/m2 (36%) или винфлунин 320 mg/m2 (25%) в ден 1 от 21-дневен цикъл.
Пациентите са изключени от проучването, ако имат активни метастази в ЦНС, продължаваща сензорна или моторна невропатия ≥ степен 2, известна анамнеза за инфекция с човешки имунодефицитен вирус (HIV) (HIV 1 или 2), активен хепатит В или С, или неконтролиран диабет, дефиниран като HbA1c ≥8% или HbA1c ≥7% със свързани симптоми на диабет.
Медианата на възрастта е 68 години (диапазон: от 30 до 88 години), 77% са мъже и повечето пациенти са от бялата (52%) или от монголоидната раса (33%). Всички пациенти имат функционално състояние по скалата на ECOG 0 (40%) или 1 (60%) на изходно ниво. Деветдесет и пет процента (95%) от пациентите имат метастатична болест и 5% имат локално авансирало заболяване. Осемдесет процента от пациентите имат висцерални метастази, включително 31% са с чернодробни метастази. Седемдесет и шест процента от пациентите имат хистология на уротелен карцином/преходноклетъчен карцином (TCC), 14% имат смесен уротелен карцином и приблизително 10% имат други хистологични варианти. Общо 76 (13%) от пациентите са получавали ≥3 линии предишна системна терапия. Петдесет и два процента (314) от пациентите са получавали преди инхибитор на PD-1, 47% (284) са получавали преди инхибитор на PD-L1 и допълнителен 1% (9) от пациентите са получавали инхибитори както на PD-1, така и на PD-L1. Само 18% (111) от пациентите са имали отговор на предишна терапия с инхибитор на PD-1 или PD-L1. Шестдесет и три процента (383) от пациентите са получавали преди базирани на цисплатин терапии, 26% (159) са получавали преди базирани на карбоплатин терапии и допълнителни 11% (65) са получавали базирани както на цисплатин, така и на карбоплатин терапии.
В таблица 8 са обобщени резултатите за ефикасност от проучването EV-301 след медиана на проследяване 11,1 месеца (95% CI: 10,6 до 11,6).
Таблица 8. Резултати за ефикасност от EV-301
| Крайна точка | Padcev N=301 | Химиотерапия N=307 |
| Обща преживяемост | ||
| Брой (%) пациенти със събития | 134 (44,5) | 167 (54,4) |
| Медиана в месеци (95% CI) | 12,9 (10,6; 15,2) | 9,0 (8,1; 10,7) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,702 (0,556; 0,886) | |
| 1-странна p-стойност | 0,00142а | |
| Преживяемост без прогресияб | ||
| Брой (%) пациенти със събития | 201 (66,8) | 231 (75,2) |
| Медиана в месеци (95% CI) | 5,6 (5,3; 5,8) | 3,7 (3,5; 3,9) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,615 (0,505; 0,748) | |
| 1-странна p-стойност | <0,00001в | |
| Честота на обективния отговор (CR + PR)б | ||
| ORR (%) (95% CI) | 40,6 (35,0; 46,5) | 17,9 (13,7; 22,8) |
| 1-странна p-стойност | <0,001г | |
| Процент пациенти с пълен отговор (%) | 4,9 | 2,7 |
| Процент пациенти с частичен отговор (%) | 35,8 | 15,2 |
| Продължителност на отговора за респондерите | ||
| Медиана в месеци (95% CI) | 7,4 (5,6; 9,5) | 8,1 (5,7; 9,6) |
а. Предварително определена граница на ефикасност = 0,00679; 1-странно (коригирана за наблюдаваните 301 смъртни случаи)
б. Според оценката на изследователя с помощта на RECIST v1.1
в. Предварително определена граница на ефикасност = 0,02189; 1-странно (коригирана за наблюдаваните 432 PFS1 събития)
г. Предварително определена граница на ефикасност = 0,025; 1-странно (коригирана за 100% информационна фракция)
1,0
Вероятност за преживяемост
0,8
0,6
0,4
0,2
Фигура 5. Графика на Каплан Мейер за обща преживяемост, EV-301
Брой в риск
0,0
Padcev Padcev цензурирани ХимиотерапияХимиотерапия цензурирани
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 16 17 22 23 24
Продължителност на общата преживяемост (месеци)
Padcev 301 286 272 257 246 234 222 190 158 130 105 85 63 52 42 33 23 15 7 4 3 2 1 1 0 Химиотерапия 307 288 274 250 238 219 198 163 131 101 84 66 51 44 32 29 16 11 6 4 2 2 1 0 0Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с енфортумаб ведотин във всички подгрупи на педиатричната популация при уротелен карцином (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Разпределение
Изчисленият среден обем на разпределение в стационарно състояние на ADC е 12,8 l след 1,25 mg/kg енфортумаб ведотин. In vitro свързването на неконюгиран MMAE с протеините в
човешката плазма варира от 68% до 82%. Неконюгираният MMAE няма вероятност да измести или да бъде изместен от лекарствени продукти с висока степен на свързване с протеините. In vitro проучванията показват, че неконюгираният MMAE е субстрат на P-гликопротеина.
Биотрансформация
Малка част от неконюгиран MMAE, освободен от енфортумаб ведотин, се метаболизира.
In vitro данните показват, че метаболизмът на неконюгирания MMAE настъпва преди всичко чрез оксидиране чрез CYP3A4.
Елиминиране
Средният клирънс на ADC и неконюгирания MMAE при пациентите е съответно 0,11 l/h и 2,11 l/h. Елиминирането на ADC показва мултиекспоненциално намаляване с полуживот 3,6 дни. Елиминирането на неконюгиран MMAE изглежда е ограничено от скоростта му на освобождаване от енфортумаб ведотин. Елиминирането на неконюгиран MMAE показва мултиекспоненциално намаляване с полуживот 2,6 дни.
Екскреция
Екскрецията на неконюгиран MMAE се извършва предимно чрез фецеса и в по-малка степен чрез урината. След единична доза от друг ADC, който съдържа неконюгиран MMAE, приблизително 24% от общия приложен неконюгиран MMAE се възстановява във фецеса и урината като непроменен неконюгиран MMAE за 1-седмичен период. По-голямата част от възстановения неконюгиран MMAE се екскретира чрез фецеса (72%). Подобен профил на екскреция се очаква за неконюгиран MMAE след приложение на енфортумаб ведотин.
Специални популации
Старческа възраст
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че възрастта [диапазон: от 24 до 90 години; 60% (450/748) >65 години, 19% (143/748) >75 години] няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на енфортумаб ведотин.
Раса и пол
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ расата [69% (519/748) бяла, 21% (158/748) монголоидна, 1% (10/748) негроидна и 8% (61/748) друга или неизвестна] и полът [73% (544/748) мъже] нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на енфортумаб ведотин.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на ADC и неконюгирания MMAE е оценена след приложението на 1,25 mg/kg енфортумаб ведотин при пациенти с лека степен (CrCL >60–90 ml/min), умерена
степен (CrCL 30–60 ml/min) и тежка степен (CrCL 15–<30 ml/min) на бъбречно увреждане. Не се наблюдават значими разлики в експозицията (AUC) на ADC или неконюгирания MMAE при пациенти с лека степен, умерена степен или тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Енфортумаб ведотин не е оценяван при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (CrCl <15 ml/min).
Чернодробно увреждане
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ с използване на данни от клинични проучвания при пациенти с метастатичен уротелен карцином, няма значителни разлики в експозицията на ADC и има съответно 37% и 16% увеличение на средните концентрации на неконюгирания MMAE при пациенти с лекуван преди и нелекуван преди локално авансирал или метастатичен уротелен карцином с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин от 1 до 1,5 × ULN и всяка стойност на AST или общ билирубин ≤ ULN и AST > ULN) в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция. Енфортумаб ведотин е проучен само при ограничен брой пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (n=5) или тежка степен на чернодробно увреждане (n=1). Ефектът на умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (общ билирубин >1,5 × ULN и всяка стойност на AST) или чернодробна трансплантация върху фармакокинетиката на ADC или неконюгирания MMAE е неизвестен.
Прогнози от физиологично базирано фармакокинетично моделиране
Прогнозира се, че съпътстващата употреба на енфортумаб ведотин с кетоконазол (комбиниран P-gp и силен CYP3A инхибитор) ще увеличи Cmax и AUC на неконюгирания MMAE в минимална степен, без промяна в експозицията на ADC.
Прогнозира се, че съпътстващата употреба на енфортумаб ведотин с рифампин (комбиниран P-gp и силен CYP3A индуктор) ще понижи в умерена степен Cmax и AUC на неконюгирания MMAE, без промяна в експозицията на ADC. Пълният ефект на рифампин върху Cmax на неконюгиран MMAE може да е подценен при ФБФК модела.
Прогнозира се, че съпътстващата употреба на енфортумаб ведотин няма да окаже влияние върху мидазолам (чувствителен CYP3A субстрат). In vitro проучвания, с използване на човешки чернодробни микрозоми, показват, че неконюгираният MMAE инхибира CYP3A4/5, но не и другите изоформи на CYP450. Неконюгираният MMAE не индуцира основните CYP450 изоензими в човешките хепатоцити.
In vitro проучвания
In vitro проучванията показват, че неконюгираният MMAE е субстрат и не е инхибитор на ефлуксния транспортер P-гликопротеин (P-gp). In vitro проучванията определят, че неконюгираният MMAE не е субстрат на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP), свързания с множествена лекарствена резистентност протеин 2 (MRP2), транспортиращите органични аниони полипептиди 1B1 или 1B3 (OATP1B1 или OATP1B3), транспортера на органични катиони 2 (OCT2) или транспортера на органични аниони 1 или 3 (OAT1 или OAT3). Неконюгираният MMAE не е инхибитор на експортната помпа за жлъчни соли (BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 или OATP1B3 в клинично значими концентрации.
Фармацевтични данни - Padcev 20 mg
Хистидин
Хистидинов хидрохлорид монохидрат Трехалоза дихидрат
Полисорбат 20
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
4 години
Реконституиран разтвор във флакона
От микробиологична гледна точка след реконституиране разтворът от флакона(ите) трябва да се добави в инфузионния сак веднага. Ако не се използват веднага, периодът и условията на съхранение преди употреба на реконституираните флакони са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа в хладилник при 2 °C до 8 °C. Да не се замразява.
Разреден в инфузионния сак разтвор за прилагане
От микробиологична гледна точка след разреждането в инфузионния сак разреденият разтвор в сака трябва да се приложи на пациента веднага. Ако не се използва веднага, периодът и условията на съхранение преди употреба на разредения разтвор за прилагане са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 16 часа в хладилник при 2 °C до 8 °C, включително времето за инфузията. Да не се замразява.
Неотворени флакони
Да се съхранява в хладилник (2 ºC до 8 ºC). Да не се замразява.
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон Padcev 20 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
10 ml флакон от стъкло тип I със сива гумена запушалка от бромобутил, 20 mm алуминиева обкатка със зелен пръстен и зелено капаче. Всяка кутия съдържа 1 флакон.
Флакон Padcev 30 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
10 ml флакон от стъкло тип I със сива гумена запушалка от бромобутил, 20 mm алуминиева обкатка със сребрист пръстен и жълто капаче. Всяка кутия съдържа 1 флакон.
Указания за приготвяне и приложение
Реконституиране в еднодозов флакон
-
Следвайте процедурите за правилна работа и изхвърляне на противоракови лекарствени продукти.
-
Използвайте подходяща асептична техника за реконституиране и приготвяне на разтвори за прилагане.
-
Изчислете препоръчителната доза въз основа на теглото на пациента, за да определите броя на необходимите флакони със съответното количество на активното вещество (20 mg или 30 mg).
-
Реконституирайте всеки флакон по следния начин и по възможност насочете потока на стерилната вода за инжекции по стените на флакона, а не директно върху лиофилизирания прах:
а. Флакон 20 mg: добавете 2,3 ml стерилна вода за инжекции за получаване на 10 mg/ml енфортумаб ведотин.
б. Флакон 30 mg: добавете 3,3 ml стерилна вода за инжекции за получаване на 10 mg/ml енфортумаб ведотин.
-
Бавно въртете всеки флакон, докато съдържанието се разтвори напълно. Оставете реконституирания(те) флакон(и) в покой за поне 1 минута, докато мехурчетата изчезнат. Не разклащайте флакона. Не излагайте на пряка слънчева светлина.
-
Проверете визуално разтвора за видими частици и промяна на цвета. Реконституираният разтвор трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен до светложълт и без видими частици. Изхвърлете флаконите с видими частици или промяна на цвета.
Разтваряне в инфузионен сак
-
Изтеглете изчисленото количество на дозата реконституиран разтвор от флакона(ите) и го прехвърлете в инфузионен сак.
-
Разредете енфортумаб ведотин с едно от изброените: глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор, натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или Рингер лактат инжекционен разтвор. Размерът на инфузионния сак трябва да позволява да се побере достатъчно разтворител, за да се постигне крайна концентрация от 0,3 mg/ml до 4 mg/ml енфортумаб ведотин.
Разреденият разтвор за прилагане енфортумаб ведотин е съвместим с инфузионни сакове от поливинилхлорид (PVC), етилвинилацетат, полиолефин, като напр. полипропилен (PP), или инфузионни банки от полиетилен (PE), полиетилен терефталат, модифициран с гликол, и инфузионни системи от PVC с пластификатор (бис(2-етилхексил) фталат (DEHP) или трис(2-етилхексил) тримелитат (TOTM)), PE и с филтърни мембрани (размер на порите: 0,2-1,2 μm) от полиетерсулфон, поливинилиден дифлуорид или смесени целулозни естери.
-
Смесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане. Не разклащайте сака. Не излагайте на пряка слънчева светлина.
-
Преди употреба проверете визуално инфузионния сак за видими частици или промяна на цвета. Реконституираният разтвор трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен до светложълт и без видими частици. Не използвайте инфузионния сак, ако се наблюдават видими частици или промяна на цвета.
-
Изхвърлете неизползваното количество, останало в еднодозовите флакони.
Приложение
-
Прилагайте инфузията в продължение на 30 минути през интравенозна система. Не прилагайте като интравенозна струйна или болус инжекция.
Не са наблюдавани несъвместимости на реконституирания разтвор със затворена система за трансфер на лекарства, съставена от акрилонитрил бутадиен стирен (ABS), акрил, активен въглен, етилен пропилен диен мономер, метакрилат ABS, поликарбонат, полиизопрен, полиоксиметилен, PP, силикон, неръждаема стомана, термопластичен еластомер.
-
Не прилагайте едновременно други лекарствени продукти през същата инфузионна система.
-
Препоръчва се по време на приложението да се използва вграден филтър или филтър за спринцовка (размер на порите: 0,2-1,2 μm, препоръчителни материали: полиетерсулфон, поливинилидин дифлуорид, смесени целулозни естери).
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C66: Злокачествено новообразувание на уретера,
C67.0: Триъгълник на пикочния мехур,
C67.1: Купол на пикочния мехур,
C67.2: Латерална стена на пикочния мехур,
C67.3: Предна стена на пикочния мехур,
C67.4: Задна стена на пикочния мехур,
C67.5: Шийка на пикочния мехур,
C67.6: Отвор на уретера (орифициум),
C67.7: Урахус,
C67.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на пикочния мехур,
C67.9: Пикочен мехур, с неуточнена локализация,
C68.0: Уретра,
C68.1: Парауретрални жлези,
C68.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на пик…