Kisqali 200 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EF02

Механизъм на действие

Рибоциклиб е селективен инхибитор на циклин-зависимите кинази (CDK) 4 и 6, водещ до стойности на 50% инхибираща концентрация (IC50) съответно 0,01 (4,3 ng/ml) и 0,039 μM (16,9 ng/ml) при биохимична оценка. Тези кинази се активират чрез свързване с D-циклини и играят ключова роля в сигналните пътища, които водят до прогресия на клетъчния цикъл и до клетъчна пролиферация. Комплексът циклин D-CDK4/6 регулира прогресията на клетъчния цикъл чрез фосфорилиране на ретинобластомния протеин (pRb).

In vitro рибоциклиб намалява фосфорилирането на pRb, водейки до арест в G1 фазата на клетъчния цикъл, намалява пролиферацията и фенотипа на стареене в модели, получени от рак на гърдата. In vivo лечението само с рибоциклиб води до регресия на тумора, която корелира с инхибирането на фосфорилирането на pRb.

В проучвания in vivo, използващи получен от пациента модел на естроген рецептор-положителен рак на гърдата ксенографт, комбинациите на рибоциклиб и антиестрогени (т.е. летрозол) водят до превъзходство при инхибиране на туморния растеж, с трайна регресия на тумора и забавено повторно нарастване на тумора след спиране на лечението, сравнено със самостоятелното прилагане на всяко едно от веществата. Когато се прилага на пациенти, рибоциклиб може също да бъде имуномодулиращ, намалявайки регулаторните Т-клетки и относителните нива на CD3+ Т-клетките. В допълнение, in vivo антитуморната активност на рибоциклиб в комбинация с фулвестрант е оценена при мишки с имунен дефицит, носещи ZR751 ER+ човешки ксенографт на рак на гърдата и комбинацията с фулвестрант води до пълно инхибиране на туморния растеж.

Когато се изследва в панел от клетъчни линии на рак на гърдата с известен ER статус, рибоциклиб демонстрира, че е по-ефикасен при ER+ клетъчни линии на рак на гърдата, отколкото при тези, които са ER-. За активността на рибоциклиб в изследваните до момента предклинични модели е бил необходим интактен pRb.

Сърдечна електрофизиология

Събрани са серийни трикратни ЕКГ след прилагане на единична доза и в стационарно състояние, за да се оцени ефектът на рибоциклиб върху QTc интервала при пациенти с авансирал рак. Фармакокинетичният-фармакодинамичен анализ включва общо 997 пациенти, лекувани с рибоциклиб в дози вариращи от 50 до 1 200 mg. Анализът предполага, че рибоциклиб предизвиква зависимо от концентрацията удължаване на QTc интервала.

При пациенти с авансирал или метастатичен рак на гърдата изчислената средна промяна в QTcF интервала спрямо изходното ниво при Kisqali 600 mg в комбинация с НСАИ или фулвестрант е съответно 22,0 msec (90% CI: 20,56; 23,44) и 23,7 msec (90% CI: 22,31; 25,08), при средна геометрична Cmax в стационарно състояние, спрямо 34,7 msec (90% CI: 31,64; 37,78) в комбинация с тамоксифен (вж. точка 4.4).

При пациенти с рак на гърдата в ранен стадий съществува подобно зависимо от концентрацията удължаване на QTc интервала. Изчислената средна промяна в QTcF интервала спрямо изходното ниво е по-ниска при пациенти с рак на гърдата в ранен стадий, лекувани с 400 mg Kisqali, в сравнение с пациенти с авансирал или метастатичен рак на гърдата, лекувани с

600 mg Kisqali.

Клинична ефикасност и безопасност

Рак на гърдата в ранен стадий Проучване CLEE011O12301C (NATALEE)

Kisqali е оценен в рандомизирано, отворено, многоцентрово клинично проучване фаза III за лечение на пре-/постменопаузални жени и мъже с HR-положителен, HER2-отрицателен рак на гърдата в ранен стадий с анатомичен стадий II или III, независимо от нодалния статус, с висок риск от рецидив, в комбинация с ароматазен инхибитор (AI, летрозол или анастрозол) спрямо AI, прилаган самостоятелно, който е:

• анатомичен стадий група IIB-III, или

• анатомичен стадий група IIA, която е:

  • положителна за възли, или

  • отрицателна за възли, с:

    • хистологична степен 3, или

    • хистологична степен 2, с някои от следните критерии:

      - Ki67 ≥20%

      - висок риск при изследване за генетичен подпис

      Жени в пременопауза и мъже са получавали също и гозерелин. При прилагане на TNM критериите, NATALEE включва пациенти с каквото и да е засягане на лимфните възли, или ако няма засягане на лимфни възли, с размер на тумора >5 cm, или размер на тумора 2-5 cm със степен 2 (и висок геномен риск или Ki67 ≥20%) или степен 3.

      Общо 5 101 пациенти, включително 20 мъже, са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или Kisqali 400 mg и AI (n=2 549), или AI прилаган самостоятелно (n=2 552). Пациентите са рандомизирани като са стратифицирани по анатомичен стадий (група II [n=2 154 (42,2%)] спрямо група III [n=2 947 (57,8%)]), предшестващо лечение (неоадювантна/адювантна химиотерапия „Да“ [n=4 432 (86,9%)] спрямо „Не“ [n=669 (13,1%)]), статус по отношение на менопаузата (жени в пременопауза и мъже [n=2 253 (44,2%)] спрямо жени в постменопауза [n=2 848 (55,8%)]) и регион (Северна Америка/Западна Европа/Океания [n=3 128 (61,3%)] спрямо останалия свят [n=1 973 (38,7%)]). Kisqali се прилага перорално в доза 400 mg веднъж дневно в продължение на 21 последователни дни, последвано от 7 дни без лечение, в комбинация с летрозол 2,5 mg или анастрозол 1 mg перорално веднъж дневно в продължение на 28 дни. Гозерелин се прилага в доза 3,6 mg като инжекционен подкожен имплантат, приложен на ден 1 от всеки 28-дневен цикъл. Терапията с Kisqali продължава до завършване на лечение с продължителност 3 години от датата на рандомизиране (приблизително 39 цикъла).

      Пациентите, включени в това проучване, са с медиана на възрастта 52 години (диапазон 24 до 90). 15,2% пациенти са на възраст 65 години и по-възрастни, включително 123 пациенти (2,4%) на възраст 75 години и по-възрастни. Включените пациенти са от европеидната раса (73,4%), азиатци (13,2%), чернокожи или афро-американци (1,7%). Всички пациенти имат функционален статус по ECOG 0 или 1. Общо 88,2% от пациентите са получавали химиотерапия в неоадювантни или адювантни условия и 71,6% са получавали ендокринна терапия в неоадювантни или адювантни условия в рамките на 12 месеца преди включване в проучването.

      Първичната крайна точка на проучването е преживяемост без инвазивно заболяване (invasive disease-free survival, iDFS), определена като времето от рандомизацията до първата поява на: локален инвазивен рецидив на рак на гърдата, регионален инвазивен рецидив, далечен рецидив, смърт (по всяка причина), контралатерален инвазивен рак на гърдата или втори първичен инвазивен рак, неангажиращ гърда (с изключение на базални и плоскоклетъчни карциноми на кожата).

      Първичната крайна точка на проучването е постигната при първичния анализ (заключване на данните 11 януари 2023 г.). Статистически значимо подобрение на iDFS (коефициент на риск: 0,748; 95% CI: 0,618; 0,906; едностранен стратифициран log-rank тест p-стойност 0,0014) е демонстрирано при пациенти, приемащи Kisqali плюс AI в сравнение с AI, прилаган самостоятелно. В подгрупите по анатомичен стадий, менопаузален статус, регион, нодален статус, възраст, раса и предишна адювантна/неоадювантна химиотерапия или хормонални терапии се наблюдават сходни резултати.

      Данните от последващ анализ (заключване на данните 21 юли 2023 г.) са обобщени в Таблица 8, криви на Kaplan-Meier за iDFS са представени на Фигура 1. Медианата на продължителността на лечението при окончателния iDFS анализ е приблизително 30 месеца с медиана на периода на проследяване за iDFS 33,3 месеца в двете рамена на проучването.

      Общата преживяемост (ОП) все още не е достигната. Общо 172 пациенти (3,5%) са починали (83/2 525 в рамото на рибоциклиб спрямо 89/2 442 в рамото на AI, прилаган самостоятелно, HR 0,892; 95% CI: 0,661; 1,203).

      Таблица 8 NATALEE – Резултати за ефикасност (iDFS) въз основа на оценката на изследователя (FAS) (заключване на данните 21 юли 2023 г.)

      	Kisqali плюс AI* N=2 549	AI N=2 552
      Преживяемост без инванзивно заболяване (iDFSa)
      Брой пациенти със събитие (n, %)	226 (8,9%)	283 (11,1%)
      Коефициент на риск (95% CI)	0,749 (0,628; 0,892)
      p-стойностб	0,0006
      iDFS на 36–ия месец (%, 95% CI)	90,7 (89,3; 91,8)	87,6 (86,1; 88,9)
      CI=доверителен интервал; N=брой пациенти.a iDFS, определена като времето от рандомизацията до първата поява на: локален инвазивен рецидив на рак на гърдата, регионален инвазивен рецидив, далечен рецидив, смърт (по всяка причина), контралатерален инвазивен рак на гърдата или втори първичен инвазивен рак, неангажиращ гърда (с изключение на базални и плоскоклетъчни карциноми на кожата)б номиналната p-стойност е получена от едностранен стратифициран log-rank тест.* Летрозол или анастрозол

      Фигура 1 NATALEE – Криви на Kaplan-Meier за iDFS въз основа на оценката на изследователя (заключване на данните 21 юли 2023 г.)

      100

      90

      80

      Вероятност за липса на събития %

      70

      60

      50

      40

      30

      20 Лечение

      AI + рибоциклиб

      10 Само AI

      Стратифициран Log-rank

      0

      Събития/Общ брой

      226/2 549

      283/2 552

      р-стойност: 0,0006

      HR (95% CI)

      0,749 (0,628; 0,892)

      Референтна група

      + Цензурирани

      0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

      Време (Месеци)

      AI + рибоциклиб	2549	2350	2273	2204	2100	1694	1111	368	21	0
      Само AI	2552	2241	2169	2080	1975	1597	1067	354	26	0

      AI = ароматазен инхибитор (летрозол или анастрозол)

      р-стойността от стратифицирания log-rank тест е едностранна.

      Има 204 (8,0%) събития за преживяемост без далечно заболяване (distant disease-free survival, DDFS) в рамото на Kisqali плюс AI в сравнение с 256 (10%) събития в рамото на AI, прилаган самостоятелно (HR: 0,749; 95% CI: 0,623; 0,900).

      Авансирал рак на гърдата

      Проучване CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

      Kisqali е оценен в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово клинично проучване фаза III за лечение на постменопаузални жени с HR-положителен, HER2-отрицателен, авансирал рак на гърдата, без предшестваща терапия на авансиралото заболяване, в комбинация с летрозол спрямо летрозол, прилаган самостоятелно.

      Общо 668 пациенти са рандомизирани в отношение 1:1 да получават или Kisqali 600 mg и летрозол (n=334), или плацебо и летрозол (n=334), като са стратифицирани в зависимост от наличието на чернодробни и/или белодробни метастази (Да [n=292 (44%)]) спрямо Не [n=376 (56%)]). Демографските и характеристиките на заболяването на изходно ниво са балансирани и сравними между двете рамена в проучването. Kisqali е прилаган перорално в доза 600 mg дневно в продължение на 21 последователни дни, последвано от 7 дни без лечение, в комбинация с летрозол 2,5 mg веднъж дневно в продължение на 28 дни. На пациентите не е позволено да преминават от плацебо към Kisqali по време на проучването или след прогресия на заболяването.

      Пациентите, включени в проучването, са с медиана на възрастта 62 години (диапазон 23 до 91). 44,2% пациенти са на възраст 65 години и по-възрастни, включително 69 пациенти са по-възрастни от 75 години. Включените пациенти са от европеидната раса (82,2%), азиатци (7,6%) и чернокожи (2,5%). Всички пациенти имат функционален статус по ECOG 0 или 1. При 46,6% от пациентите в рамото на Kisqali е прилагана химиотерапия в неоадювантни или адювантни условия и 51,3% са приемали антихормонална терапия в неоадювантни или адювантни условия преди да бъдат включени в проучването. 34,1% са de novo пациенти. 22,0% от пациентите имат

      заболяване, засягащо само костите, а 58,8% от пациентите имат висцерално заболяване. Пациентите с предшестваща (нео)адювантна терапия с анастрозол или летрозол трябва да са приключили с нея поне 12 месеца преди рандомизацията в проучването.

      Първичен анализ

      Първичната крайна точка на проучването е постигната при плановия междинен анализ, проведен след наблюдаване на 80% от случаите на целева преживяемост без прогресия (ПБП), като са използвани Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - RECIST версия 1.1), въз основа на оценка на изследователя на цялата популация (всички рандомизирани пациенти) и потвърдена от заслепена, независима, централна радиологична оценка.

      Резултатите за ефикасност показват статистически значимо подобрение в ПБП при пациентите, приемащи Kisqali плюс летрозол, спрямо пациентите, приемащи плацебо плюс летрозол, в пълния набор за анализ (коефициент на риск 0,556; 95% CI: 0,429; 0,720; едностранен стратифициран log-rank тест p-стойност 0,00000329) с клинично значим терапевтичен ефект.

      Данните за цялостния здравен статус/качеството на живот показват, че няма значима разлика между рамото на Kisqali плюс летрозол и рамото на плацебо плюс летрозол.

      По-скорошна актуализация на данните за ефикасност (заключване на данните

      02 януари 2017 г.) е предоставена в Таблици 9 и 10.

      Медианата на ПБП е 25,3 месеца (95% CI: 23,0; 30,3) при пациентите, лекувани с рибоциклиб плюс летрозол, и 16,0 месеца (95% CI: 13,4; 18,2) при пациентите, приемащи плацебо плюс летрозол. 54,7% от пациентите, приемащи рибоциклиб плюс летрозол, се оценяват без прогресия на 24-тия месец спрямо 35,9% в рамото на плацебо плюс летрозол.

      Таблица 9 MONALEESA-2 - Резултати за ефикасност (ПБП) въз основа на радиологичната оценка на изследователя (заключване на данните 02 януари 2017 г.)

      	Актуализиран анализ
      	Kisqali плюс летрозолN=334	Плацебо плюс летрозолN=334
      Преживяемост без прогресия
      Медиана на ПБП [месеци](95% CI)	25,3 (23,0; 30,3)	16,0 (13,4; 18,2)
      Коефициент на риск (95% CI)	0,568 (0,457; 0,704)
      p-стойностa	9,63×10-8
      CI=доверителен интервал; N=брой пациентиa p-стойността е получена от едностранен стратифициран log-rank тест.

      Фигура 2 MONALEESA-2 - Криви на Kaplan-Meier за ПБП въз основа на оценката на изследователя (заключване на данните 02 януари 2017 г.)

      Време на цензуриране Рибоциклиб (N=334) Плацебо (N=334)

      Брой събития - Рибоциклиб: 140, Плацебо: 205 Коефициент на риск = 0,568; 95% CI [0,457; 0,704]

      Медиана по Kaplan-Meier - Рибоциклиб: 25,3 месеца; Плацебо: 16,0 месеца

      Log-rank p-стойност = 9,63*10^(-8)

      100

      Вероятност за липса на събития (%)

      80

      60

      40

      20

      0

      0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

      Време (месеци)

      Брой пациенти, все още изложени на риск
      Време 0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
      Рибоциклиб 334	294	277	257	240	227	207	196	188	176	164	132	97	46	17	11	1	0
      Плацебо 334	279	265	239	219	196	179	156	138	124	110	93	63	34	10	7	2	0

      Проведени са серия от предварително определени подгрупови анализи на ПБП в зависимост от прогностичните фактори и характеристиките на изходно ниво, за да се изследва вътрешното съответствие на терапевтичния ефект. Намаляване на риска от прогресия на заболяването или смърт в полза на рамото на Kisqali плюс летрозол се наблюдава във всички отделни пациентски подгрупи по възраст, раса, предшестваща адювантна или неоадювантна химиотерапия или хормонална терапия, ангажиране на черния дроб и/или белия дроб и наличие само на метастатично костно заболяване. Това е видно при пациентите с чернодробни и/или белодробни метастази (HR 0,561 [95% CI: 0,424; 0,743], медиана на преживяемостта без прогресия [мПБП] 24,8 месеца за Kisqali плюс летрозол спрямо 13,4 месеца само за летрозол) и без чернодробни и/или белодробни метастази (HR 0,597 [95% CI: 0,426; 0,837], мПБП

      27,6 месеца спрямо 18,2 месеца).

      Актуализираните резултати за честотата на общ отговор и честотата на клинична полза са представени в Таблица 10.

      Таблица 10 MONALEESA-2 - Резултати за ефикасност (ЧОО, ЧКП) въз основа на оценката на изследователя (заключване на данните 02 януари 2017 г.)

      Анализ	Kisqali плюс летрозол(%, 95% CI)	Плацебо плюс летрозол(%, 95% CI)	p-стойностc
      Пълен набор за анализ	N=334	N=334
      Честота на общотговорa	42,5 (37,2; 47,8)	28,7 (23,9; 33,6)	9,18 × 10-5
      Честота на клинична ползаb	79,9 (75,6; 84,2)	73,1 (68,3; 77,8)	0,018
      Пациенти с измеримозаболяване	n=257	n=245
      Честота на общ отговорa	54,5 (48,4; 60,6)	38,8 (32,7; 44,9)	2,54 × 10-4
      Честота на клиничнаползаb	80,2 (75,3; 85,0)	71,8 (66,2; 77,5)	0,018
      a ЧОО: Честота на общ отговор = процент пациенти с пълен отговор + частичен отговорb ЧКП: Честота на клинична полза = процент пациенти с пълен отговор + частичен отговор (+ стабилно заболяване или непълен отговор/непрогресивно заболяване ≥24 седмици)c p-стойностите са получени от едностранен Cochran-Mantel-Haenszel хи-квадрат тест

      Финален анализ на ОП

      Резултатите от този финален анализ на ОП на цялата популация в проучването са представени в Таблица 11 и Фигура 3.

      Таблица 11 MONALEESA-2 - Резултати за ефикасност (ОП) (заключване на данните

      10 юни 2021 г.)

      Обща преживяемост,цялата популация в проучването	Kisqali плюс летрозолN=334	Плацебо плюс летрозолN=334
      Брой събития – n [%]	181 (54,2)	219 (65,6)
      Медиана на ОП [месеци](95% CI)	63,9 (52,4; 71,0)	51,4 (47,2; 59,7)
      Коефициент на рискa (95% CI)	0,765 (0,628; 0,932)
      p-стойностб	0,004
      Честота на липса на събития при ОП, (%) (95%CI)
      24 месеца	86,6 (82,3; 89,9)	85,0 (80,5; 88,4)
      60 месеца	52,3 (46,5; 57,7)	43,9 (38,3; 49,4)
      72 месеца	44,2 (38,5; 49,8)	32,0 (26,8; 37,3)
      CI=доверителен интервалa Коефициентът на риск е получен по стратифицирания модел на Cox PHб p-стойността е получена от едностранен log-rank тест (p<0,0219 за потвърждаване на превъзходство по отношение на ефикасността). Стратифицирането е направено по статус за наличие на белодробни и/или чернодробни метастази чрез IRT (интерактивна технология заотговор)

      Време на цензуриране Рибоциклиб (N = 334) Плацебо (N = 334)

      Брой събития

      Рибоциклиб: 181, Плацебо: 219

      Коефициент на риск = 0,765 95% CI [0,628; 0,932]

      Медиана по Kaplan-Meier

      Рибоциклиб: 63,9 месеца

      Плацебо: 51,4 месеца

      Log-rank p-стойност = 0,004

      Вероятност за липса на събития (%)

      Фигура 3 MONALEESA-2 - Криви на Kaplan-Meier за ОП в цялата популация (заключване на данните 10 юни 2021 г.)

      Време Рибоциклиб Плацебо

      Брой пациенти, все още изложени на риск

      Време (месеци)

      Log-rank тестът и моделът на Cox PH са стратифицирани по белодробни и/или чернодробни метастази чрез IRT.

      Едностранната P-стойност е получена чрез стратифициран log-rank тест.

      Проучване CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

      Kisqali е оценен в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово клинично проучване фаза III при лечение на жени в пре- и перименопауза с хормон рецептор-положителен, HER2-отрицателен авансирал рак на гърдата в комбинация с НСАИ или тамоксифен плюс гозерелин спрямо плацебо в комбинация с НСАИ или тамоксифен плюс гозерелин. Пациентите в MONALEESA-7 не са приемали преди това хормонална терапия за лечение на авансирал рак на гърдата.

      Общо 672 пациенти са рандомизирани в отношение 1:1 да приемат или Kisqali 600 mg плюс НСАИ/тамоксифен плюс гозерелин (n=335), или плацебо плюс НСАИ/тамоксифен плюс гозерелин (n=337), стратифицирани въз основа на: наличието на чернодробни и/или белодробни метастази (Да [n=344 (51,2%)] спрямо Не [n=328 (48,8%)]), предшестваща химиотерапия за авансирало заболяване (Да [n=120 (17,9%)] спрямо Не [n=552 (82,1%)]) и хормонална съпътстваща комбинирана терапия (НСАИ и гозерелин [n=493 (73,4%)] спрямо тамоксифен и гозерелин [n=179 (26,6%)]). Демографските и характеристиките на заболяването на изходно ниво са балансирани и сравними между рамената в проучването. Kisqali се прилага перорално в доза 600 mg дневно в продължение на 21 последователни дни, последвано от 7 дни без лечение, в комбинация с НСАИ (летрозол 2,5 mg или анастрозол 1 mg) или тамоксифен

      (20 mg), приети перорално веднъж дневно в продължение на 28 дни и гозерелин (3,6 mg), приложен подкожно на всеки 28 дни, до настъпване на прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. На пациентите не е позволено да преминават от лечение с плацебо към лечение с Kisqali по време на проучването или при прогресия на заболяването. Смяната на съпътстващата хормонална комбинирана терапия също не е позволена.

      Пациентите, включени в проучването имат медиана на възрастта 44 години (диапазон 25 до 58) и 27,7% от пациентите са на възраст под 40 години. Повечето от включените пациенти са от европеидната раса (57,7%), азиатци (29,5%) или чернокожи (2,8%) и почти всички пациенти (99,0%) имат функционален статус по ECOG 0 или 1 на изходно ниво. Преди включване в проучването, от тези 672 пациенти 14% са приемали предшестваща химиотерапия за метастатично заболяване, 32,6% от пациентите са получавали химиотерапия като адювантна

      терапия, а 18,0% като неоадювантна; 39,6% са приемали хормонална терапия като адювантна терапия, а 0,7% като неоадювантна. В проучване E2301 40,2% от пациентите имат de novo метастатично заболяване, 23,7% имат само костно заболяване, а 56,7% имат висцерално заболяване.

      Проучването достига първичната крайна точка в първичния анализ, проведен след 318 случая на преживяемост без прогресия (ПБП) въз основа на оценката на изследователя като са използвани критериите RECIST версия 1.1 в целия набор за анализ (всички рандомизирани пациенти). Първичните резултати за ефикасност се подкрепят от резултатите по отношение на ПБП въз основа на заслепена, независима, централна радиологична оценка. Медианата на времето на проследяване към момента на първичния анализ на ПБП е 19,2 месеца.

      В цялата популация в проучването резултатите за ефикасност демонстрират статистически значимо подобрение на ПБП при пациентите, приемащи Kisqali плюс НСАИ/тамоксифен плюс гозерелин спрямо пациентите, получаващи плацебо плюс НСАИ/тамоксифен плюс гозерелин (коефициент на риск 0,553; 95% CI: 0,441; 0,694; p-стойност 9,83x10^-8, получена чрез едностранен стратифициран log-rank тест) с клинично значим терапевтичен ефект. Медианата на ПБП е 23,8 месеца (95% CI: 19,2; NE) при пациентите, лекувани с Kisqali плюс НСАИ/тамоксифен плюс гозерелин, и 13,0 месеца (95% CI: 11,0; 16,4) при пациентите, получаващи плацебо плюс НСАИ/тамоксифен плюс гозерелин.

      Разпределението на ПБП е обобщено чрез кривите на Kaplan-Meier за ПБП на Фигура 4.

      Фигура 4 MONALEESA-7 – Криви на Kaplan-Meier за ПБП в цялата популация въз основа на оценката на изследователя

      Вероятност за липса на събития (%)

      Време на цензуриране Рибоциклиб (N=335) Плацебо (N=337)

      Брой събития

      Рибоциклиб: 131, Плацебо: 187 Коефициент на риск = 0,553 95% CI [0,441; 0,694]

      Медиана по Kaplan-Meier

      Рибоциклиб: 23,8 месеца

      Плацебо: 13,0 месеца

      Log-rank p-стойност = 9,83*10^(-8)

      Време (месеци)

      Брой пациенти, все още изложени на риск

      Време (месеци) Рибоциклиб Плацебо

      Резултатите за ПБП въз основа на заслепена независима централна радиологична оценка на случайно избрана извадка на приблизително 40% от рандомизираните пациенти са в подкрепа на първичните резултати за ефикасност въз основа на оценката на изследователя (коефициент на риск 0,427; 95% CI: 0,288; 0,633).

      По времето на първичния анализ на ПБП данните за общата преживяемост не са били готови с

      89 (13%) смъртни случая (HR 0, 916 [95% CI: 0,601; 1,396]).

      Честотата на общ отговор (ЧОО) според оценката на изследователя въз основа на RECIST версия 1.1 е по-висока в рамото на Kisqali (40,9%; 95% CI: 35,6; 46,2) спрямо рамото на плацебо (29,7%; 95% CI: 24,8; 34,6, p=0,00098). Наблюдаваната честота на клинична полза (ЧКП) е по-висока в рамото на Kisqali (79,1%; 95% CI: 74,8:83,5) спрямо рамото на плацебо (69,7%; 95%

      CI: 64,8:74,6; p=0,002).

      В анализ на предварително определени подгрупи на 495 пациенти, приемащи Kisqali или плацебо в комбинация с НСАИ плюс гозерелин, медианата на ПБП е 27,5 месеца (95% CI: 19,1; NE) в подгрупата на Kisqali плюс НСАИ и 13,8 месеца (95% CI: 12,6; 17,4) в подгрупата на плацебо плюс НСАИ [HR: 0,569; 95% CI: 0,436; 0,743]. Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 12, а кривите на Kaplan-Meier за ПБП са представени на Фигура 5.

      Таблица 12 MONALEESA-7 – Резултати за ефикасност (ПБП) при пациенти, приемащи НСАИ

      	Kisqali плюс НСАИ плюс гозерелин N=248	Плацебо плюс НСАИ плюс гозерелин N=247
      Преживяемост без прогресияa
      Медиана на ПБП [месеци] (95% CI)	27,5 (19,1; NE)	13,8 (12,6; 17,4)
      Коефициент на риск (95% CI)	0,569 (0,436; 0,743)
      CI=доверителен интервал; N=брой пациенти; NE = Не е оценимо.a ПБП въз основа на радиологична оценка на изследователя

      Фигура 5 MONALEESA-7 – Криви на Kaplan-Meier за ПБП въз основа на оценката на изследователя при пациенти, получаващи НСАИ

      Вероятност за липса на събития (%)

      Време на цензуриране Рибоциклиб (N=248) Плацебо (N=247)

      Брой събития

      Рибоциклиб: 92, Плацебо: 132

      Коефициент на риск = 0,569 95% CI [0,436; 0,743]

      Медиана по Kaplan-Meier

      Рибоциклиб: 27,5 месеца

      Плацебо: 13,8 месеца

      Време (месеци)

      Брой пациенти, все още изложени на риск

      Време (месеци) Рибоциклиб Плацебо

      Резултатите за ефикасност по отношение на честотата на общ отговор (ЧОО) и честотата на клинична полза (ЧКП) според оценката на изследователя въз основа на RECIST версия 1.1 са представени в Таблица 13.

      Таблица 13 MONALEESA-7 – Резултати за ефикасност (ЧОО, ЧКП) въз основа на оценката на изследователя при пациенти, получаващи НСАИ

      Анализ	Kisqali плюс НСАИ плюс гозерелин(%, 95% CI)	Плацебо плюс НСАИ плюс гозерелин(%, 95% CI)
      Пълен набор за анализ	N=248	N=247
      Честота на общ отговор (ЧОО)a	39,1 (33,0; 45.2)	29,1 (23,5; 34,8)
      Честота на клинична полза(ЧКП)b	80,2 (75,3; 85,2)	67,2 (61,4; 73,1)
      Пациенти с измеримо заболяване	n=192	n=199
      Честота на общ отговорa	50,5 (43,4; 57,6)	36,2 (29,5; 42,9)
      Честота на клинична ползаb	81,8 (76,3; 87,2)	63,8 (57,1; 70,5)
      aЧОО: Честота на общ отговор = процент пациенти с пълен отговор + частичен отговорbЧКП: Честота на клинична полза = процент пациенти с пълен отговор + частичен отговор + (стабилно заболяване или непълен отговор/непрогресивно заболяване ≥24 седмици)

      Резултатите в подгрупата на Kisqali плюс НСАИ съответстват между отделните подгрупи, обособени във основа на възрастта, расата, предшестваща адювантна/неоадювантна химиотерапия или хормонална терапия, ангажиране на черния дроб и/или белия дроб и наличие само на метастатично костно заболяване.

      По-пълна актуализация на данните за обща преживяемост (заключване на данните

      30 ноември 2018 г.) е представена в Таблица 14 и Фигури 6 и 7.

      Във втория анализ за ОП проучването постига ключовата си вторична крайна точка, като демонстрира статистически значимо подобрение на ОП.

      Таблица 14 MONALEESA-7 – Резултати за ефикасност (ОП) (заключване на данните

      30 ноември 2018 г.)

      	Актуализиран анализ
      Обща преживяемост,цялата популация в проучването	Kisqali 600 mg N=335	ПлацебоN=337
      Брой събития – n [%]	83 (24,8)	109 (32,3)
      Медиана на ОП [месеци](95% CI)	NE (NE; NE)	40,9 (37,8; NE)
      Коефициент на риск (95% CI)	0,712 (0,535; 0,948)
      p-стойностa	0,00973
      Обща преживяемост, НСАИ подгрупа	Kisqali 600 mg n=248	Плацебоn=247
      Брой събития – n [%]	61 (24,6)	80 (32,4)
      Медиана на ОП [месеци](95% CI)	NE (NE; NE)	40,7 (37,4; NE)
      Коефициент на риск (95% CI)	0,699 (0,501; 0,976)
      CI=доверителен интервал, NE=Не е оценимо, N=брой пациенти;ap-стойността е получена чрез едностранен log-rank тест, стратифициран по белодробни и/или чернодробни метастази, предшестваща химиотерапия за авансирало заболяване ихормонална терапия чрез IRT (интерактивна технология за отговор).

      Фигура 6 MONALEESA-7 – Криви на Kaplan Meier за окончателния анализ за ОП

      (заключване на данните 30 ноември 2018 г.)

      Вероятност за липса на събития (%)

      Време на цензуриране Рибоциклиб (N=335) Плацебо (N=337)

      Брой събития

      Рибоциклиб: 83, Плацебо: 109

      Коефициент на риск = 0,712 95% CI [0,535; 0,948]

      Медиана по Kaplan-Meier Рибоциклиб: NE Плацебо: 40,9 месеца

      Log-rank p-стойност = 0,00973

      Време (месеци) Рибоциклиб Плацебо

      Брой пациенти, все още изложени на риск

      Време (Месеци)

      Log-rank тестът и Cox моделът са стратифицирани по белодробни и/или чернодробни метастази, предшестваща химиотерапия за авансирало заболяване и хормонална комбинирана терапия чрез IRT

      Фигура 7 MONALEESA-7 – Криви на Kaplan Meier за окончателния анализ за ОП при пациенти, получаващи НСАИ (заключване на данните

      30 ноември 2018 г.)

      Вероятност за липса на събития (%)

      Време на цензуриране Рибоциклиб (N=248) Плацебо (N=245)

      Брой събития

      Рибоциклиб: 61, Плацебо: 80

      Коефициент на риск = 0,699 95% CI [0,501; 0,976]

      Медиана по Kaplan-Meier Рибоциклиб: NE Плацебо: 40,7 месеца

      Време (Месеци) Рибоциклиб Плацебо

      Брой пациенти, все още изложени на риск

      Време (Месеци)

      Коефициентът на риск се основава на нестрацифицирания модел на Cox.

      В допълнение, вероятността от прогресия при следваща линия на лечение или смърт (ПБП2) при пациенти, които по-рано в проучването са приемали рибоциклиб, е по-малка, в сравнение с пациентите в рамото на плацебо с коефициент на риск 0,692 (95% CI: 0,548; 0,875) в цялата популация в проучването. Медианата за ПБП2 е 32,3 месеца (95% CI: 27,6; 38,3) в рамото на плацебо и не е достигната (95% CI: 39,4; NE) в рамото на рибоциклиб. Подобни резултати са наблюдавани в подгрупата на НСАИ, с коефициент на риск 0,660 (95% CI: 0,503; 0,868) и медиана за ПБП2 32,3 месеца (95% CI: 26,9; 38,3) в рамото на плацебо спрямо недостигнатите проценти (95% CI: 39,4; NE) в рамото на рибоциклиб.

      Проучване CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

      Kisqali е оценен в рандомизирано в съотношение 2:1, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово клинично проучване фаза III при 726 жени в постменопауза с хормон

      рецептор-положителен, HER2-отрицателен авансирал рак на гърдата, които не са приемали или са приемали само една линия предшестваща хормонална терапия в комбинация с фулвестрант спрямо фулвестрант, прилаган самостоятелно.

      Пациентите, включени в това проучване, имат медиана на възрастта 63 години (диапазон 31 до 89). 46,7% от пациентите са на възраст 65 години и по-възрастни, включително 13,8% пациенти на възраст 75 години и по-възрастни. Включените пациенти са от европеидната раса (85,3%), азиатци (8,7%) или чернокожи (0,7%) и почти всички пациенти (99,7%) имат функционален статус по ECOG 0 или 1. В проучването са включени пациенти, които ще провеждат първа или втора линия терапия (19,1% от тях имат de novo метастатично заболяване). Преди да бъдат включени в проучването 42,7% от пациентите са получавали химиотерапия като адювантна терапия, а 13,1% като неоадювантна терапия, докато 58,5% са получавали хормонална терапия като адювантно лечение, а 1,4% като неоадювантно лечение и 21% са получавали предшестваща хормонална терапия за лечение на авансирал рак на гърдата. В проучване F2301 21,2% имат само костно заболяване, а 60,5% имат висцерално заболяване.

      Първичен анализ

      Проучването достига първичната крайна точка в първичния анализ, проведен след 361 случая на преживяемост без прогресия (ПБП) въз основа на оценката на изследователя като са използвани критериите RECIST версия 1.1 в целия набор за анализ (всички рандомизирани пациенти, заключване на данните 03 ноември 2017 г.). Медианата на времето на проследяване към момента на първичния анализ е 20,4 месеца.

      Първичните резултати за ефикасност показват статистически значимо подобрение на ПБП при пациентите, приемащи Kisqali плюс фулвестрант, спрямо пациентите, получаващи плацебо плюс фулвестрант, в пълния набор за анализ (коефициент на риск 0,593; 95% CI: 0,480; 0,732; p-стойност 4,1x10^-7, получена чрез едностранен стратифициран log-rank тест) с изчислено 41% понижение на относителния риск за прогресия или смърт в полза на рамото на Kisqali плюс фулвестрант.

      Първичните резултати за ефикасност са подкрепени от заслепена независима централна радиологична оценка на случайно избрана извадка на 40% от рандомизираните пациенти (коефициент на риск 0,492; 95% CI: 0,345; 0,703).

      Детайлна актуализация на ПБП е извършена по време на втория междинен анализ на ОП, а актуализираните ПБП резултати за общата популация и за подгрупите с предшестваща хормонална терапия са обобщени в Таблица 15, а кривите на Kaplan-Meier са представени на Фигура 8.

      Таблица 15 MONALEESA-3 (F2301)– Актуализирани резултати за ПБП въз основа на оценка на изследователя (заключване на данните 03 юни 2019 г.)

      	Kisqali плюс фулвестрантN=484	Плацебо плюс фулвестрантN=242
      Преживяемост без прогресия в общата популация на проучването
      Брой събития – n [%]	283 (58,5)	193 (79,8)
      Медиана на ПБП [месеци] (95% CI)	20,6 (18,6; 24,0)	12,8 (10,9; 16,3)
      Коефициент на риск (95% CI)	0,587 (0,488; 0,705)
      Първа линия на лечение подгрупаa	Kisqali плюс фулвестрантn=237	Плацебо плюс фулвестрантn=128
      Брой събития - n [%]	112 (47,3)	95 (74,2)
      Медиана на ПБП [месеци](95% CI)	33,6 (27,1; 41,3)	19,2 (14,9; 23,6)
      Коефициент на риск (95% CI)	0,546 (0,415; 0,718)
      Втора линия на лечение или подгрупа с ранен рецидивб	Kisqali плюс фулвестрантn=237	Плацебо плюс фулвестрантn=109
      Брой събития - n [%]	167 (70,5)	95 (87,2)
      Медиана на ПБП [месеци](95% CI)	14,6 (12,5; 18,6)	9,1 (5,8; 11,0)
      Коефициент на риск (95% CI)	0,571 (0,443; 0,737)
      CI= доверителен интервала пациенти с de novo авансирал рак на гърдата без предшестваща хормонална терапия и пациенти с рецидив след 12 месеца от приключването на (нео)адювантнa хормонална терапия.б пациенти с рецидив на заболяването по време на адювантна терапия или в рамките на 12 месеца след приключване на (нео)адювантна хормонална терапия, и пациенти с настъпила прогресия назаболяването след една линия на хормонална терапия за авансирало заболяване.

      Фигура 8 MONALEESA-3 (F2301) – Криви на Kaplan-Meier за ПБП въз основа на оценката на изследователя (FAS) (заключване на данните 03 юни 2019 г.)

      Брой събития Рибоциклиб+Фулвестрант: 283,

      Плацебо+Фулвестрант: 193

      Коефициент на риск = 0,587 95% CI [0,488; 0,705]

      Медиана по Kaplan-Meier

      Рибоциклиб+Фулвестрант: 20,6 месеца

      Плацебо+Фулвестрант: 12,8 месеца

      Време на цензуриране Рибоциклиб+Фулвестрант (N=484) Плацебо+Фулвестрант (N=242)

      100

      Вероятност за преживяемост без събития (%)

      80

      60

      40

      20

      0

      0		2	4	6	8	10 12	14	16	18	20 22 24 26 28	30	32	34	36	38	40	42	44	46
      										Време (месеци)
      Рибоциклиб	484	403	364	346	323	305 282	258	239	225	205 198 181 174 159	156	149	127	92	65	29	11	4	0
      Плацебо	242	195	168	156	144	134 116	106	98	88	82 68 62 59 51	47	45	41	21	13	6	2	1	0

      Резултатите за ефикасност по отношение на честотата на общ отговор (ЧОО) и честотата на клинична полза (ЧКП) според оценката на изследователя въз основа на RECIST версия 1.1 са представени в Таблица 16.

      Таблица 16 MONALEESA-3 - Резултати за ефикасност (ЧОО, ЧКП) въз основа на оценката на изследователя (заключване на данните 03 ноември 2017 г.)

      Анализ	Kisqali плюс фулвестрант (%, 95% CI)	Плацебо плюс фулвестрант(%, 95% CI)
      Пълен набор за анализ	N=484	N=242
      Честота на общ отговор (ЧОО)a	32,4 (28,3; 36,6)	21,5 (16,3; 26,7)
      Честота на клинична полза(ЧКП)б	70,2 (66,2; 74,3)	62,8 (56,7; 68,9)
      Пациенти с измеримозаболяване	n=379	n=181
      Честота на общ отговорa	40,9 (35,9; 45,8)	28,7 (22,1; 35,3)
      Честота на клинична ползаб	69,4 (64,8; 74,0).	59,7 (52,5; 66,8)
      а ЧОО: пропорцията пациенти с пълен отговор + частичен отговорб ЧКП: пропорцията пациенти с пълен отговор + частичен отговор + (стабилно състояние на заболяването или непълен отговор/непрогресивно заболяване ≥24 седмици)

      Коефициентите на риск въз основа на анализ на предварително определени подгрупи пациенти, лекувани с Kisqali плюс фулвестрант, показват съпоставими ползи при различните подгрупи, обособени въз основа на възрастта, наличие на предшестващо лечение (при ранно или авансирало заболяване), предшестваща адювантна/неоадювантна химиотерапия или хормонална терапия, ангажиране на черния дроб и/или белия дроб и наличие само на метастатично костно заболяване.

      Анализ на ОП

      Във втория анализ на ОП проучването изпълнява вторичните си крайни точки, като демонстрира статистически значимо подобрение в ОП.

      Резултатите от този окончателен анализ на ОП в цялата популация на проучването и от анализа на подгрупите са представени в Таблица 17 и Фигура 9.

      Таблица 17 MONALEESA-3 (F2301) – Резултати за ефикасност (ОП) (заключване на данните 03 юни 2019 г.)

      	Kisqali плюс фулвестрант	Плацебо плюс фулвестрант
      Цялата популация на проучването	N=484	N=242
      Брой събития - n [%]	167 (34,5)	108 (44,6)
      Медиана на ОП [месеци](95% CI)	NE, (NE; NE)	40 (37; NE)
      Коефициент на риск (95% CI)a	0,724 (0,568; 0,924)
      p-стойностб	0,00455
      Първа линия на лечение подрупа	n=237	n=128
      Брой събития - n [%]	63 (26,6)	47 (36,7)
      Коефициент на риск (95% CI)в	0,700 (0,479; 1,021)
      Втора линия на лечение или подгрупа с ранен рецидив	n=237	n=109
      Брой събития - n [%]	102 (43,0)	60 (55,0)
      Коефициент на риск (95% CI)в	0,730 (0,530; 1,004)
      NE = Не е оценимоa Коефициентът на риск е получен чрез Cox PH модел, стратифициран по белодробни и/или чернодробни метастази, предшестваща хормонална терапия.б Едностранната р-стойност е получена чрез log-rank тест, стратифициран по белодробни и/или чернодробни метастази, предшестваща хормонална терапия чрез IRT. Р-стойността е едностранна и е сравнена с праг от 0,01129, определен от Lan-DeMets (O’Brien-Fleming) алфа-функцията за разпределение за общо ниво на значимост от 0,025.в Коефициентът на риск е получен чрез нестратифициран Cox PH модел.

      Фигура 9 MONALEESA-3 (F2301) – Криви на Kaplan-Meier за ОП (цялата анализирана група [FAS]) (заключване на данните 03 юни 2019 г.)

      Време на цензуриране Рибоциклиб+Фулвестрант (N=484) Плацебо+Фулвестрант (N=242)

      Брой събития

      Рибоциклиб+Фулвестрант: 167, Плацебо+Фулвестрант: 108

      Коефициент на риск = 0,724 95% CI [0,568; 0,924]

      Медиана по Kaplan-Meier Рибоциклиб+Фулвестрант: NE Плацебо+Фулвестрант: 40,0 месеца

      Log-rank p-стойност = 0,00455

      Вероятност за преживяемост без събития (%)

      100

      80

      60

      40

      20

      0

      Рибоциклиб Плацебо

      0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48

      Време (месеци)

      484 470 454 444 436 428 414 402 397 389 374 365 348 334 326 309 300 287 237 159 92 41 14 2 0

      242 233 227 223 218 213 207 199 194 187 184 174 169 159 155 147 141 134 107 64 37 14 3 0 0

      Log-rank тестът и Cox моделът са стратифицирани по белодробни и/или чернодробни метастази, предшестваща химиотерапия за авансирало заболяване и хормонална терапия в комбинация с IRT.

      Времето до прогресия на фона на последваща линия на лечение или смърт (ПБП2) при пациенти в рамото с Kisqali е по-дълго в сравнение с пациентите в рамото с плацебо (HR: 0,670 [95% CI: 0,542; 0,830]) в цялата популация на проучването. Медианата за ПБП2 е 39,8 месеца (95% CI: 32,5; NE) за рамото с Kisqali и 29,4 месеца (95% CI: 24,1; 33,1) за рамото с плацебо.

      Проучване CLEE011A3201C (RIGHT Choice)

      RIGHT Choice е рандомизирано, отворено проучване фаза II (N=222), сравняващо комбинацията от рибоциклиб плюс НСАИ (летрозол или анастрозол) плюс гозерелин (n=112) спрямо комбинирана химиотерапия (доцетаксел плюс капецитабин, паклитаксел плюс гемцитабин или капецитабин плюс винорелбин, n=110) при жени в пре- или перименопауза с HR-положителен, HER2-отрицателен авансирал рак на гърдата, за които е била показана комбинирана химиотерапия. Пациентите не са получавали преди това хормонална терапия, с изключение на LHRH агонист, нито химиотерапия за авансирал рак на гърдата.

      Първичната крайна точка преживяемост без прогресия (ПБП) е постигната към момента на първичния анализ (дата на заключване на данните: 12 април 2022 г.) със статистически значимо подобрение на ПБП в рамото на рибоциклиб плюс НСАИ в сравнение с рамото на комбинирана химиотерапия (HR: 0,536; 95% CI: 0,363; 0,793; едностранен стратифициран log-rank тест

      p-стойност=0,000727). Медианата на ПБП е 24,0 месеца в рамото на рибоциклиб плюс НСАИ спрямо 12,3 месеца в рамото на комбинирана химиотерапия.

      Вторичните крайни точки включват честота на общ отговор (ЧОО) и време до отговор (TTR), определени въз основа на оценката на местния изследовател, без потвърждение чрез образни изследвания. Непотвърдената ЧОО е 65,2% в рамото на рибоциклиб плюс НСАИ спрямо 60,0% в рамото на комбинирана химиотерапия. Медианата на TTR е 4,9 месеца в рамото на рибоциклиб плюс НСАИ спрямо 3,2 месеца в рамото на комбинирана химиотерапия.

      Към крайната дата на заключване на данните (10 май 2023 г.) данните за ОП са недостатъчни, с 34 смъртни случая (30,4%) в рамото на рибоциклиб плюс НСАИ и 29 смъртни случая (26,4%) в рамото на комбинирана химиотерапия. Медианата на ОП не е достигната нито в рамото на рибоциклиб плюс НСАИ (95% CI, 38,6 месеца, NE), нито в рамото на комбинирана химиотерапия (95% CI: 30,8 месеца, NE); HR: 0,92, 95% CI: 0,56; 1,52.

      Пациенти в старческа възраст

      От всички пациенти, приемащи Kisqali в проучванията MONALEESA-2 и MONALEESA-3, репрезентативен процент от пациентите са на възраст ≥65 години и ≥75 години (вж. точка 5.1). Като цяло не се наблюдават различия между безопасността или ефективността на Kisqali при тези пациенти и по-младите пациенти (вж. точка 4.2).

      Пациенти с бъбречно увреждане

      В трите основни проучвания (MONALEESA-2, MONALEESA-3 и MONALEESA-7) 510 (53,8%) пациенти с нормална бъбречна функция, 341 (36%) пациенти с лека степен на бъбречно увреждане и 97 (10,2%) пациенти с умерено тежка степен на бъбречно увреждане са лекувани с рибоциклиб. Не са включени пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане. Резултатите за ПБП са съпоставими при пациентите с лека и с умерено тежка степен на бъбречно увреждане, които са приемали рибоциклиб с начална доза 600 mg, в сравнение с тези, с нормална бъбречна функция. Профилът на безопасност като цяло е съпоставим при кохортите с различна степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.8).

      Педиатрична популация

      Проучване CLEE011Q12101

      Проведено е многоцентрово проучване фаза I/II, за да се оцени ефикасността и безопасността на комбинацията рибоциклиб с TOTEM при педиатрични (4 до <18 години, n=10) и млади възрастни (18 до 20 години, n=2) пациенти с рецидивирал или рефрактерен (r/r) невробластом (NB), или други солидни тумори (включително алвеоларен рабдомиосарком/рабдомиосарком, злокачествен глиом, злокачествен астроцитом, глиобластом и медулобластом). Tри кохорти са завършили фаза I, в частта за определяне на дозата, в която са проучвани следните схеми на прилагане при 28-дневен цикъл на лечение: рибоциклиб 200 mg/m²/ден (дни 1 до 21) плюс топотекан 0,75 mg/m²/ден и темозоломид 150 mg/m²/ден (дни 1 до 5) (едновременно прилагане);

      рибоциклиб 100 mg/m²/ден (дни 6 до 21) след топотекан 0,75 mg/m²/ден и темозоломид

      150 mg/m²/ден (дни 1 до 5) (последователно прилагане); рибоциклиб 100 mg/m²/ден (дни 1 до

      14) плюс топотекан 0,75 mg/m²/ден и темозоломид 100 mg/m²/ден (дни 1 до 5) (едновременно прилагане). Медианата на възрастта на пациентите е 14 години (n=12), 7 са от женски пол. Не е наблюдаван обективен отговор. В това проучване не е било възможно да се определят максималната поносима доза (maximum tolerated dose, MTD) и препоръчителната доза за фаза II (recommended phase II dose, RP2D), поради дозолимитираща токсичност (dose-limiting toxicity, DLT). Не са наблюдавани нови сигнали за безопасност.

      Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Kisqali във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката на рибоциклиб е изследвана при пациенти с авансирал рак след перорално приложение на дневни дози от 50 mg до 1 200 mg. Здравите доброволци приемат единични перорални дози, вариращи от 400 mg до 600 mg, или многократни дневни дози (8 дни) по

400 mg.

Абсорбция

Средно геометричната абсолютна бионаличност на рибоциклиб след единична перорална доза

600 mg при здрави доброволци е 65,8%.

Времето за достигане на Cmax (Tmax) след перорално приложение на рибоциклиб е между 1 и

4 часа. Рибоциклиб има малко повече от пропорционално повишаване на експозицията (Cmax и AUC) в изследвания дозов интервал (50 до 1 200 mg). При многократно прилагане веднъж дневно стационарно състояние обикновено се постига след 8 дни и рибоциклиб кумулира със средно геометричен индекс на кумулиране 2,51 (интервал: 0,97 до 6,40).

Ефект на храната

Сравнено с прием на гладно, пероралното приложение на единична доза рибоциклиб 600 mg филмирани таблетки с богата на мазнини, висококалорична храна не повлиява скоростта и степента на абсорбция на рибоциклиб.

Разпределение

Свързването на рибоциклиб с човешките плазмени протеини in vitro е приблизително 70% и е независимо от концентрацията (10 до 10 000 ng/ml). Рибоциклиб се разпределя еднакво между червените кръвни клетки и плазмата със средно съотношение кръв/плазма in vivo 1,04.

Привидният обем на разпределение в стационарно състояние (Vss/F) е 1 090 l въз основа на популационен фармакокинетичен анализ.

Биотрансформация

In vitro и in vivo проучвания показват, че при хора рибоциклиб се елиминира главно чрез чернодробен метаболизъм предимно чрез CYP3A4. След перорално приложение на единична доза 600 mg [¹⁴C] рибоциклиб при хора основните метаболитни пътища на рибоциклиб включват окисление (деалкилиране, C и/или N-оксигениране, окисление (-2H)) и комбинации. Конюгатите от фаза II на метаболитите на рибоциклиб от фаза I се образуват чрез N-ацетилиране, сулфатиране, цистеинова конюгация, гликозилиране и глюкурониране.

Рибоциклиб е основното циркулиращо лекарствено вещество в плазмата. Главните циркулиращи метаболити включват метаболит M13 (CCI284, N-хидроксилиране), M4 (LEQ803, N-деметилиране) и M1 (вторичен глюкуронид). Клиничното действие (фармакологично и по отношение на безопасност) на рибоциклиб се дължи предимно на основното лекарство с пренебрежим принос на циркулиращите метаболити.

Рибоциклиб се метаболизира екстензивно като непромененото лекарствено вещество представлява 17,3% и 12,1% от приложената доза съответно в изпражненията и урината. Метаболит LEQ803 е значим метаболит в екскретите и представлява приблизително 13,9% и 3,74% от приложената доза съответно в изпражненията и урината. Редица други метаболити се откриват както в изпражненията, така и в урината в минимални количества (≤2,78% от приложената доза).

Елиминиране

Средно геометричният ефективен плазмен полуживот (въз основа на индекса на кумулиране) е 32,0 часа (63% CV), а средно геометричният изчислен перорален клирънс (CL/F) е 25,5 l/hr (66% CV) в стационарно състояние и доза 600 mg при пациенти с авансирал рак. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ експозицията на рибоциклиб при пациенти с рак на гърдата в ранен стадий се очаква да е малко по-ниска от тази при пациенти с авансирал рак на гърдата, лекувани със същата доза. Средно геометричният изчислен терминален плазмен полуживот (T1/2) на рибоциклиб варира от 29,7 до 54,7 часа, а средно геометричният CL/F на рибоциклиб варира от 39,9 до 77,5 l/hr при доза 600 mg в проучвания при здрави доброволци.

Рибоциклиб и неговите метаболити се елиминират предимно чрез изпражненията, с малък принос на бъбречния път на елиминиране. При 6 здрави доброволци от мъжки пол, след перорално приложение на единична доза [¹⁴C] рибоциклиб, 91,7% от общата приложена радиоактивна доза се открива в рамките на 22 дни; изпражненията са основният път за екскреция (69,1%), а 22,6% от дозата се открива в урината.

Линейност/нелинейност

Рибоциклиб има малко повече от пропорционално повишаване на експозицията (Cmax и AUC) в дозовия интервал от 50 mg до 1 200 mg както след прилагане на единична доза, така и при многократно прилагане. Този анализ е ограничен поради малкия размер на извадките при повечето кохорти с различни дози, като повечето от данните идват от кохортата на доза 600 mg.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Влиянието на бъбречната функция върху фармакокинетиката на рибоциклиб е оценено в проучване при бъбречно увреждане, което включва 14 здрави участници с нормална бъбречна функция (абсолютна скорост на гломерулна филтрация (absolute Glomerular Filtration Rate), [aGFR] ≥ 90 ml/min), 8 участници с лека степен на бъбречно увреждане (аGFR 60 до

< 90 ml/min), 6 участници с умерено тежка степен на бъбречно увреждане (aGFR 30 до

< 60 ml/min), 7 участници с тежка степен на бъбречно увреждане (aGFR 15 до <30 ml/min) и

3 участници с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD) (aGFR <15 ml/min) при единична доза рибоциклиб 400 mg.

AUCinf се повишава 1,6 пъти, 1,9 пъти и 2,7 пъти, а Cmax се повишава 1,8 пъти, 1,8 пъти и

2,3 пъти при пациенти с лека, умерено тежка и тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение с експозицията при участници с нормална бъбречна функция. Тъй като проучванията за ефикасност и безопасност на рибоциклиб включват голяма част пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.1), данните от участниците с умерено тежка или тежка степен на бъбречно увреждане в проучването за бъбречно увреждане също са сравнени и със сборни данни за участниците с нормална бъбречна функция и лека степен на бъбречно увреждане. В сравнение със сборните данни за участниците с нормална бъбречна функция и лека степен на бъбречно увреждане AUCinf се повишава 1,6 пъти и 2,2 пъти, а Cmax се повишава съответно

1,5 пъти и 1,9 пъти при участници с умерено тежка и тежка степен на бъбречно увреждане. Разликата в кратността при участници с ESRD не е изчислена поради малкия брой участници, но резултатите показват подобна или леко повишена експозиция на рибоциклиб в сравнение с участниците с тежка степен на бъбречно увреждане.

Ефектът на бъбречната функция върху фармакокинетиката на рибоциклиб също е оценен и при пациенти с авансирал или метастатичен рак на гърдата, включени в проучвания за ефикасност и безопасност, в които пациентите са получавали начална доза 600 mg (вж. точка 5.1). В подгрупов анализ на фармакокинетичните данни от проучванията при пациенти с авансирал или метастатичен рак на гърдата след перорално приложение на 600 mg рибоциклиб като единична доза или при многократно прилагане, AUCinf и Cmax на рибоциклиб при пациенти с лека (n=57) или умерено тежка (n=14) степен на бъбречно увреждане, са сравними с AUCinf и Cmax при пациенти с нормална бъбречна функция (n=86), което предполага липса на клинично значим ефект на леката или умерено тежка степен на бъбречно увреждане върху експозицията на рибоциклиб.

Чернодробно увреждане

Въз основа на фармакокинетично проучване при участници без рак с чернодробно увреждане леката степен на чернодробно увреждане не оказва влияние върху експозицията на рибоциклиб (вж. точка 4.2). Средната експозиция на рибоциклиб се повишава по-малко от 2 пъти при пациентите с умерено тежка (средно геометрично отношение [СГО]: 1,44 за Cmax; 1,28 за AUCinf) и тежка (СГО: 1,32 за Cmax; 1,29 за AUCinf) степен на чернодробно увреждане (вж.

точка 4.2).

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, който включва 160 пациенти с авансирал или метастатичен рак на гърдата с нормална чернодробна функция и 47 пациенти с лека степен на чернодробно увреждане, леката степен на чернодробно увреждане не оказва влияние върху експозицията на рибоциклиб, което допълнително подкрепя данните от специалното проучване при чернодробно увреждане. Рибоциклиб не е проучван при пациенти с рак на гърдата, с умерено тежка или тежка степен на чернодробно увреждане.

Влияние на възрастта, теглото, пола и расата

Популационен фармакокинетичен анализ показва, че няма клинично значими ефекти на възрастта, телесното тегло или пола върху системната експозиция на рибоциклиб, които да изискват коригиране на дозата. Данните относно различията във фармакокинетиката, дължащи се на расата, са прекалено оскъдни, за да се правят заключения.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на рибоциклиб е оценена при педиатрични (n=10) и млади възрастни (n=2) пациенти с рецидивирал или рефрактерен невробластом, или други солидни тумори в частта за определяне на дозата в проучване фаза I/II на Kisqali в комбинация с TOTEM при едновременно или последователно прилагане (вж. точка 5.1). Експозицията на рибоциклиб се повишава с увеличаване на дозата от 100 до 200 mg/m²/ден с Tmax между 1 и 4 часа при всички пациенти.

При доза рибоциклиб 100 mg/m²/ден при едновременно прилагане на ТОТЕМ, средно

геометричният CL/F на рибоциклиб в стационарно състояние е 35,4 l/h (69% CV), а средно геометричният индекс на кумулиране е 1,06 (53,9% CV) (n=5).

Данни за взаимодействия in vitro

Влияние на рибоциклиб върху цитохром P450 ензимите

In vitro рибоциклиб е обратим инхибитор на CYP1A2, CYP2E1 и CYP3A4/5 и зависим от времето инхибитор на CYP3A4/5 при клинично значими концентрации. Изследванията in vitro показват, че рибоциклиб няма потенциал да инхибира активността на CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 при клинично значими концентрации. Рибоциклиб няма потенциал за зависимо от времето инхибиране на CYP1A2, CYP2C9 и CYP2D6.

In vitro данните показват, че рибоциклиб няма потенциал да индуцира UGT ензимите или CYP ензимите CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 чрез PXR. Поради тази причина е малко вероятно Kisqali да повлияе субстратите на тези ензими. In vitro данните не са достатъчни да се изключи потенциал на рибоциклиб да индуцира CYP2B6 чрез CAR.

Влияние на транспортерите върху рибоциклиб

Рибоциклиб е субстрат на P-gp in vitro, но въз основа на данни от проучване за баланс на масите, инхибирането на P-gp или BCRP е малко вероятно да окаже влияние върху експозицията на рибоциклиб при терапевтични дози. Рибоциклиб не е субстрат на чернодробните ъптейк транспортери OATP1B1, OATP1B3 или OCT-1 in vitro.

Влияние на рибоциклиб върху транспортерите

In vitro изследвания показват, че рибоциклиб има потенциал да инхибира активността на лекарствените транспортери P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Рибоциклиб не инхибира OAT1, OAT3 или MRP2 in vitro в клинично значими концентрации.

Ядро на таблетката

Микрокристална целулоза Кросповидон тип А

Хидроксипропилцелулоза, частично заместена Магнезиев стеарат

Силициев диоксид, колоиден безводен Филмово покритие

Железен оксид, черен (E172) Железен оксид, червен (E172) Соев лецитин (Е322)

Поли(винилов алкохол) (частично хидролизиран) Талк

Титанов диоксид (E171) Ксантанова гума

Неприложимо

2 години

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.

Блистери от PVC/PCTFE (поливинилхлорид/полихлоротрифлуороетилен) или PA/Al/PVC (полиамид/алуминий/поливинилхлорид), съдържащи 14 или 21 филмирани таблетки.

Единични опаковки, съдържащи 21, 42, 63, 126 или 189 филмирани таблетки и групови

опаковки, съдържащи 63 (3 опаковки по 21), 126 (3 опаковки по 42) или 189 (3 опаковки по 63) филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.