Litfulo 50 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Litfulo 50 mg
Litfulo е показан за лечение на тежка алопеция ареата при възрастни и юноши на възраст 12 години и по-големи (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започне и да се следи от медицински специалисти с опит в диагностиката и лечението на алопеция ареата.
Дозировка
Препоръчителната доза е 50 mg веднъж дневно.
Съотношението полза/риск от лечението трябва да бъде преоценявано на редовни интервали при всеки пациент.
Трябва да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти без данни за терапевтична полза след 36 седмици.
Лабораторно проследяване
Таблица 1. Указания относно лабораторни изследвания и проследяване
| Лабораторни изследвания | Указания за проследяване | Действие |
| Брой на | Лечението трябва да се | |
| тромбоцитите | прекрати, ако броят на | |
| Преди започване на лечението, | тромбоцитите е | |
| 4 седмици след започване и след това в | < 50 × 103/mm3. | |
| Лимфоцити | съответствие с рутинните грижи за | Лечението трябва да се |
| пациента. | прекъсне, ако ALC е | |
| < 0,5 × 103/mm3 и може да се | ||
| възобнови, след като ALC се | ||
| възстанови над тази | ||
| стойност. |
Съкращения: ALC = абсолютен брой на лимфоцитите
Започване на лечението
Лечението с ритлецитиниб не трябва да се започва при пациенти с абсолютен брой на лимфоцитите (ALC) < 0,5 × 103/mm3 или брой на тромбоцитите < 100 × 103/mm3 (вж. точка 4.4).
Прекъсване или прекратяване на лечението
Ако пациентът развие сериозна или опортюнистична инфекция, приемът на ритлецитиниб трябва да се прекъсне до овладяване на инфекцията (вж. точка 4.4).
Възможно е да е необходимо прекъсване или прекратяване на лечението за овладяване на хематологичните отклонения, както е описано в таблица 1.
Ако е необходимо прекъсване на лечението, рискът от значителна загуба на растеж на коса по скалпа след временно прекъсване на лечението за по-малко от 6 седмици е нисък.
Пропуснати дози
Ако бъде пропусната доза, пациентът трябва да бъде посъветван да приеме дозата възможно най-скоро, освен ако са останали по-малко от 8 часа преди приема на следващата доза, в който случай пациентът не трябва да приема пропуснатата доза. След това прилагането трябва да се възобнови в редовното планирано време.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Ритлецитиниб не е проучван при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (end-stage renal disease, ESRD) или при пациенти с бъбречни трансплантати и следователно не се препоръчва за употреба при тези пациенти.
Чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека (Child-Pugh клас A) или умерена (Child-Pugh клас B) степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Ритлецитиниб е противопоказан при пациенти с тежка степен (Child-Pugh C) на чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).
Старческа възраст
Не се изисква корекция на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години. Данните при пациентите на възраст ≥ 65 години са ограничени.
Педиатрична популация
Не се изисква корекция на дозата при юноши на възраст от 12 до < 18 години.
Безопасността и ефикасността на Litfulo при деца на възраст под 12 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
Litfulo трябва да се приема веднъж дневно със или без храна.
Капсулите трябва да се поглъщат цели и не трябва да се разтрошават, разделят или дъвчат, тъй като тези методи на приложение не са проучени в клинични изпитвания.
Ритлецитиниб трябва да се използва само ако не се предлагат подходящи алтернативни лечения при пациенти:
-
на възраст 65 години и повече;
-
с анамнеза за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване или други сърдечносъдови рискови фактори (като настоящи или бивши дългогодишни пушачи);
-
с рискови фактори за злокачествено заболяване (напр. настоящо злокачествено заболяване или анамнеза за такова)
Сериозни инфекции
Получени са съобщения за сериозни инфекции при пациентите, получаващи ритлецитиниб. Най-често срещаните сериозни инфекции са апендицит, инфекция, причинена от COVID-19 (включително пневмония) и сепсис. Лечението с ритлецитиниб не трябва да се започва при пациенти с активна, сериозна инфекция (вж. точка 4.3).
Трябва да се вземат предвид рисковете и ползите от лечението при пациенти:
-
с хронична или повтаряща се инфекция
-
с експозиция на туберкулоза (ТБ)
-
с анамнеза за сериозна или опортюнистична инфекция
-
живели или пътували в области с ендемична ТБ или микози, или
-
с подлежащи заболявания, които могат да ги предразположат към инфекция
Пациентите трябва да се проследяват внимателно за развитие на признаци и симптоми на инфекции по време и след лечение с ритлецитиниб. Лечението трябва да се прекъсне, ако пациентът развие сериозна или опортюнистична инфекция. При пациент, който развие нова инфекция по време на лечението с ритлецитиниб, трябва да се проведе своевременно и щателно диагностично изследване, подходящо за имунокомпрометиран пациент, трябва да се започне подходящо антимикробно лечение и пациентът трябва да се проследява внимателно. Ако бъде прекъснато, лечението с ритлецитиниб може да се възобнови след овладяване на инфекцията.
Тъй като по принцип има по-висока честота на инфекции при лицата в старческа възраст и при пациентите с диабет, трябва да се подхожда с повишено внимание при лечение на пациентите в старческа възраст и тези с диабет, както и да се обръща особено внимание по отношение на възникването на инфекции. При пациентите на възраст 65 години и повече ритлецитиниб трябва да се използва само ако не се предлагат подходящи алтернативни лечения (вж.
точка 4.2).
Туберкулоза
Трябва да се направи скрининг на пациентите за ТБ преди започване на лечение с ритлецитиниб. Ритлецитиниб не трябва да се прилага при пациенти с активна ТБ (вж.
точка 4.3). Трябва да се започне противотуберкулозна терапия преди започване на лечение с ритлецитиниб при пациенти с новодиагностицирана латентна ТБ или нелекувана преди това латентна ТБ. При пациентите с отрицателен резултат от тест за латентна ТБ все пак трябва да се вземе предвид противотуберкулозна терапия преди започване на лечение с ритлецитиниб при тези с висок риск и трябва да се направи скрининг при пациентите с висок риск за ТБ по време на лечението с ритлецитиниб.
Вирусна реактивация
Съобщава се за вирусна реактивация, включително случаи на реактивация на херпес вирус (напр. херпес зостер) (вж. точка 4.8). Ако пациентът развие херпес зостер, трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението до отзвучаване на епизода.
Преди започване на лечение с ритлецитиниб трябва да се извърши скрининг за вирусен хепатит в съответствие с клиничните указания. Пациентите с данни за хепатит B или C са изключени от проучванията с ритлецитиниб. По време на лечението с ритлецитиниб се препоръчва проследяване за реактивация на вирусен хепатит в съответствие с клиничните указания. Ако има данни за реактивация, трябва да се направи консултация с хепатолог.
Злокачествено заболяване (включително немеланомен рак на кожата)
Съобщава се за злокачествени заболявания, включително немеланомен рак на кожата (НМРК) при пациенти, получаващи ритлецитиниб.
В голямо рандомизирано, контролирано с активно вещество проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) при пациенти с ревматоиден артрит (РА) на възраст 50 и повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор е наблюдавана повишена честота на злокачествени заболявания, по-конкретно рак на белия дроб, лимфом и немеланомен рак на кожата (НМРК) при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на тумор-некротизиращия фактор (TNF).
При пациенти на възраст 65 и повече години, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, или пациенти с други рискови фактори за злокачествени заболявания (напр. настоящо злокачествено заболяване или анамнеза за злокачествено заболяване) ритлецитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативни лечения.
Препоръчва се периодичен преглед на кожата при всички пациенти, особено при тези с рискови фактори за рак на кожата.
Големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE)
Получени са съобщения за MACE, при пациенти, получаващи ритлецитиниб.
В голямо рандомизирано, контролирано с активно вещество проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) при пациенти с РА на възраст 50 и повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор е наблюдавана повишена честота на MACE, дефинирани като сърдечносъдова смърт, нелетален инфаркт на миокарда и нелетален инсулт при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF.
Следователно при пациенти на възраст 65 и повече години, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, както и пациенти с анамнеза за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване или други сърдечносъдови рискови фактори ритлецитиниб трябва да се използва само ако не се предлагат подходящи алтернативни лечения.
Венозна тромбоемболия (ВТЕ)
Съобщава се за събития на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ) при пациенти, получаващи ритлецитиниб.
В голямо рандомизирано, активно-контролирано проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) при пациенти с РА на възраст 50 години и повече с най-малко един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор е наблюдавана дозозависима повишена честота на ВТЕ, включително ДВТ и БЕ при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF.
При пациенти с рискови фактори за сърдечносъдово или злокачествено заболяване (вж. също точка 4.4, „Големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE)“ и „Злокачествено заболяване“) ритлецитиниб трябва да се използва само ако не се предлагат подходящи алтернативни лечения.
При пациенти с известни рискови фактори за ВТЕ, различни от рискови фактори за сърдечносъдово или злокачествено заболяване, ритлецитиниб трябва да се използва с повишено внимание. Рисковите фактори за ВТЕ, различни от рискови фактори за сърдечносъдово или злокачествено заболяване, включват предходна ВТЕ, пациенти, преминали голяма хирургична операция, обездвижване, употреба на комбинирани хормонални противозачатъчни средства или хормонозаместваща терапия, наследствено нарушение на коагулацията.
Трябва да се извършва периодична преоценка на пациентите по време на лечение с ритлецитиниб с цел установяване на промени по отношение на риска за ВТЕ.
Своевременно оценявайте пациентите с признаци и симптоми на ВТЕ и прекратете ритлецитиниб при пациентите със съмнение за ВТЕ, независимо от дозата.
Неврологични събития
При дългосрочни проучвания за токсичност при кучета от порода Бигъл е наблюдавана свързана с ритлецитиниб аксонална дистрофия (вж. точка 5.3). Лечението с ритлецитиниб трябва да бъде прекратено в случай на поява на необясними неврологични симптоми.
Хематологични отклонения
Лечението с ритлецитиниб се свързва с намаляване на броя на лимфоцитите и тромбоцитите (вж. точка 4.8). Преди започване на лечение с ритлецитиниб трябва да се определи ALC и броят на тромбоцитите. Лечението с ритлецитиниб не трябва да се започва при пациенти с ALC
< 0,5 × 103/mm3 или брой на тромбоцитите < 100 × 103/mm3. След започване на лечението с ритлецитиниб се препоръчва прекъсване или прекратяване на терапията въз основа на отклонение в ALC и броя на тромбоцитите (вж. точка 4.2). Препоръчва се изследване на ALC и броя на тромбоцитите 4 седмици след започване на терапия с ритлецитиниб и след това в съответствие с рутинните грижи за пациента.
Ваксинации
Липсват данни за отговора към ваксинация при пациенти, получаващи ритлецитиниб. По време или непосредствено преди лечение с ритлецитиниб трябва да се избягва използването на живи атенюирани ваксини. Препоръчва се преди започване на лечение с ритлецитиниб на пациентите
да бъдат направени всички необходими имунизации, включително профилактични ваксинации срещу херпес зостер, в съответствие с текущите насоки за имунизации.
Употреба при пациенти на възраст 65 години и повече
Данните при пациентите на възраст ≥ 65 години са ограничени. Възрастта изглежда рисков фактор за по-нисък ALC при пациенти на възраст ≥ 65 години.
Като се вземе предвид повишения риск за MACE, злокачествени заболявания, сериозни инфекции и смъртност поради всякакви причини при пациенти на възраст 65 години и повече, както е наблюдавано в голямо рандомизирано проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK), ритлецитиниб трябва да се използва при тези пациенти само ако не се предлагат подходящи алтернативни лечения.
Помощни вещества с известно действие
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Потенциал други лекарствени продукти да повлияят фармакокинетиката на ритлецитиниб
Едновременното многократно приложение на дози 200 mg итраконазол, силен инхибитор на CYP3A, повишава площта под кривата плазмена концентрация/време (AUC)inf на ритлецитиниб с приблизително 15%. Това не се счита за клинично значимо и следователно не е необходима корекция на дозата, когато ритлецитиниб се прилага едновременно с инхибитори на CYP3A.
Едновременното многократно приложение на дози 600 mg рифампицин, силен индуктор на CYP ензими, понижава AUCinf на ритлецитиниб с приблизително 44%. Това не се счита за клинично значимо и следователно не е необходима корекция на дозата, когато ритлецитиниб се прилага едновременно с индуктори на CYP ензими.
Потенциал на ритлецитиниб да повлиява фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Многократното приложение на дози 200 mg ритлецитиниб веднъж дневно повишават AUCinf и Cmax на мидазолам, субстрат на CYP3A4, съответно приблизително 2,7 пъти и 1,8 пъти.
Ритлецитиниб е умерен инхибитор на CYP3A; трябва да се подхожда с повишено внимание при съпътстваща употреба на ритлецитиниб със субстрати на CYP3A (напр. хинидин, циклоспорин, дихидроерготамин, ерготамин, пимозид), когато умерени промени на концентрациите могат да доведат до сериозни нежелани реакции. Трябва да се вземат предвид препоръките относно корекции на дозата на субстрата на CYP3A (напр. колхицин, еверолимус, такролимус, сиролимус).
Многократното приложение на дози 200 mg ритлецитиниб веднъж дневно повишават AUCinf и Cmax на кофеин, субстрат на CYP1A2, съответно приблизително 2,7 пъти и 1,1 пъти.
Ритлецитиниб е умерен инхибитор на CYP1A2; трябва да се подхожда с повишено внимание при съпътстваща употреба на ритлецитиниб с други субстрати на CYP1A2 (напр. тизанидин), когато умерени промени на концентрациите могат да доведат до сериозни нежелани реакции. Трябва да се вземат предвид препоръките относно корекции на дозата на субстрата на CYP1A2 (напр. теофилин, пирфенидон).
Едновременното приложение на единична доза 400 mg ритлецитиниб повишава AUCinf на суматриптан (субстрат на транспортера на органични катиони [OCT]1) приблизително от 1,3 до 1,5 пъти в сравнение с доза суматриптан самостоятелно. Повишението на експозицията на суматриптан не се счита за клинично значимо. Трябва да се подхожда с повишено внимание
при съпътстваща употреба на ритлецитиниб със субстрати на OCT1, когато малки промени на концентрацията могат да доведат до сериозни нежелани реакции.
Ритлецитиниб не води до клинично значими промени в експозициите на перорални контрацептиви (напр. етинил естрадиол или левоноргестрел), субстрати на CYP2B6 (напр. ефавиренц), субстрати на CYP2C (напр. толбутамид) или субстрати на транспортера на органични аниони (OAT)P1B1, протеин на резистентност на рак на гърдата (BCRP) и OAT3 (напр. розувастатин).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал
Ритлецитиниб не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за 1 месец след последната доза Litfulo.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на ритлецитиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Ритлецитиниб е тератогенен при плъхове и зайци във високи дози (вж. точка 5.3). Litfulo е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Кърмене
Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на ритлецитиниб в кърмата (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородени/кърмачета. Litfulo е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Ефектът на ритлецитиниб върху фертилитета при хора не е оценен. Няма ефекти върху фертилитета при плъхове при клинично значими експозиции (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са диария (9,2%), акне (6,2%), инфекции на горните дихателни пътища (6,2%), уртикария (4,6%), обрив (3,8%), фоликулит (3,1%) и замаяност
(2,3%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Общо 1 630 пациенти са лекувани с ритлецитиниб, представляващи 3 751 пациентогодини експозиция. Интегрирани са три плацебо-контролирани проучвания (130 участници на 50 mg
веднъж дневно и 213 участници на плацебо) за оценка на безопасността на ритлецитиниб в сравнение с плацебо за период до 24 седмици след започване на лечението.
В таблица 2 са изброени всички нежелани реакции, наблюдавани в плацебо-контролирани клинични проучвания на алопеция ареата, представени по системо-органен клас и по честота с използване на следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до <1 /10), нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2. Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Чести | Нечести |
| Инфекции и инфестации | Херпес зостер Фоликулит Инфекции на горнитедихателни пътища | |
| Нарушения на нервната система | Замаяност | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Акне Уртикария Обрив | |
| Изследвания | Повишена креатин фосфокиназа в кръвта | Понижен брой на тромбоцитите Понижен брой на лимфоцитите Повишена аланин аминотрансфераза> 3 × ULNaПовишена аспартат аминотрансфераза> 3 × ULNa |
а. Включва промени, установени при лабораторно мониториране
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции
При плацебо-контролирани проучвания за период до 24 седмици общи инфекции са съобщени при 31% от пациентите (80,35 на 100 пациентогодини) на плацебо, и 33% от пациентите (74,53 на 100 пациентогодини), лекувани с ритлецитиниб 50 mg. В проучване AA-I за период до
48 седмици общи инфекции са съобщени при 51% от пациентите (89,32 на 100 пациентогодини), лекувани с ритлецитиниб 50 mg или по-висока доза.
При всички пациенти, лекувани с ритлецитиниб при интегрирания анализ на данните за безопасност, включително в дългосрочното проучване и в проучването при витилиго, общи инфекции се съобщават при 56,3% от пациентите (45,3 на 100 пациентогодини), лекувани с ритлецитиниб 50 mg или по-висока доза. Повечето инфекции са леки или умерени по тежест.
В плацебо-контролираните проучвания процентът на пациентите, при които се съобщават нежелани реакции, свързани с инфекция с херпес зостер, са 1,5% в групата на ритлецитиниб 50 mg в сравнение с 0 при плацебо. Всички събития, свързани с херпес зостер, са несериозни; 1 пациент, получаващ ритлецитиниб 200/50 mg (200 mg веднъж дневно за 4 седмици, последвани от 50 mg веднъж дневно), получава събитие на инфекция с варицела зостер, която отговаря на критериите за опортюнистична инфекция (мултидерматомен херпес зостер). В
проучване AA-I за период до 48 седмици при 2,3% от пациентите (2,61 на 100 пациентогодини), лекувани с ритлецитиниб 50 mg или по-висока доза, се съобщава за херпес зостер. При всички пациенти, лекувани с ритлецитиниб, при интегрирания анализ на безопасността, включително в
дългосрочното проучване и в проучването при витилиго, честотата на херпес зостер е 1,05 на 100 пациентогодини при пациентите, лекувани с ритлецитиниб 50 mg или по-висока доза.
В плацебо-контролираните проучвания за период до 24 седмици не се съобщава за сериозни инфекции при пациентите на плацебо или при лекуваните с ритлецитиниб 50 mg. Делът и честотата на сериозни инфекции при пациентите, лекувани с ритлецитиниб 200/50 mg, е 0,9% (2,66 на 100 пациентогодини). В проучване AA-I за период до 48 седмици сериозни инфекции се съобщават при 0,8% от пациентите (0,86 на 100 пациентогодини), лекувани с ритлецитиниб 50 mg или по-висока доза. При всички пациенти, лекувани с ритлецитиниб, при интегрирания анализ на безопасността, включително в дългосрочното проучване и в проучването при витилиго, делът и честотата на сериозни инфекции при ритлецитиниб 50 mg или по-висока доза е 1,3% (0,57 на 100 пациентогодини).
Опортюнистични инфекции
Опортюнистични инфекции от типа мултидерматомен херпес зостер се съобщават при 1 пациент (0,50 на 100 пациентогодини), лекуван с ритлецитиниб 200/50 mg в плацебо-контролираните проучвания, при нито един пациент в проучването AA-I за период до
48 седмици, и при 4 пациенти (0,12 на 100 пациентогодини), лекувани с ритлецитиниб 50 mg или по-висока доза, при интегрирания анализ на безопасността, включително в дългосрочното проучване и в проучването при витилиго. Случаите на опортюнистичен херпес зостер са леки или умерени по тежест.
Понижаване на броя на лимфоцитите
В плацебо-контролираните проучвания за период до 24 седмици и в проучване AA-I за период до 48 седмици лечението с ритлецитиниб се свързва с понижаване на броя на лимфоцитите.
Максимални ефекти върху лимфоцитите се наблюдават в рамките на 4 седмици, след което броят на лимфоцитите се запазва стабилен на по-ниско ниво при продължаваща терапия. При всички пациенти, лекувани с ритлецитиниб, при интегрирания анализ на безопасността, включително в дългосрочното проучване и в проучването при витилиго, потвърден ALC < 0,5 × 103/mm3 се наблюдава при 3 пациенти (0,2%), лекувани с ритлецитиниб 50 mg.
Понижаване на броя на тромбоцитите
В плацебо-контролираните проучвания за период до 24 седмици и в проучване AA-I за период до 48 седмици лечението с ритлецитиниб се свързва с понижаване на броя на тромбоцитите. Максимални ефекти върху тромбоцитите се наблюдават в рамките на 4 седмици, след което броят на тромбоцитите се запазва стабилен на по-ниско ниво при продължаваща терапия. При всички пациенти, лекувани с ритлецитиниб, при интегрирания анализ на безопасността, включително в дългосрочното проучване и в проучването при витилиго, при 2 пациенти (0,1%), лекуван с ритлецитиниб 50 mg или по-висока доза, се наблюдава потвърден брой на тромбоцитите < 100 × 103/mm3.
Повишения на креатин фосфокиназа (CPK)
В плацебо-контролираните проучвания за период до 24 седмици събития на повишена CPK в кръвта се съобщават при 2 пациенти (1,5%), лекувани с ритлецитиниб 50 mg. В проучване AA-I за период до 48 седмици събития на повишена CPK в кръвта се съобщават при 3,8% от пациентите, лекувани с ритлецитиниб 50 mg или по-висока доза. Повишения на CPK
>5x горната граница на нормата (ULN) се съобщават при 2 (0,9%) от пациентите на плацебо, и при 5 (3,9%) от пациентите, лекувани с ритлецитиниб 50 mg. В проучване AA-I за период до 48 седмици повишения на CPK >5x ULN се съобщават при 6,6% от пациентите, лекувани с ритлецитиниб 50 mg или по-висока доза. Повечето повишения са преходни и никое не води до прекратяване на лечението.
Повишени трансаминази
В плацебо-контролирани проучвания за период до 24 седмици се съобщава за събития на повишени стойности на ALT и AST (>3 × ULN) при съответно 3 пациенти (0,9%) и 2 пациенти (0,6%), лекувани с ритлецитиниб 50 mg или по-висока доза. Повечето повишения са преходни и никое не води до прекратяване на лечението.
Педиатрична популация
Общо 181 юноши (на възраст от 12 до < 18 години) са включени в проучвания на ритлецитиниб при алопеция ареата.
Профилът на безопасност, наблюдаван при юноши, е сходен с този в популацията на възрастните пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Ритлецитиниб е прилаган перорално в плацебо-контролирани проучвания най-много до единична доза 800 mg и многократно перорално в доза 400 mg дневно за 14 дни. Не са идентифицирани специфични токсични ефекти.
В случай на предозиране се препоръчва наблюдение на пациентите за признаци и симптоми на нежелани реакции (вж. точка 4.8). Няма специфичен антидот при предозиране с ритлецитиниб. Лечението трябва да е симптоматично и поддържащо.
Фармакокинетичните (ФК) данни за дози до и включително единична перорална доза 800 mg при здрави възрастни доброволци сочат, че над 90% от приложената доза се очаква да се елиминира в рамките на 48 часа.
Фармакологични свойства - Litfulo 50 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, Инхибитори на Janus-свързана киназа (JAK), ATC код: L04AF08
Механизъм на действие
Ритлецитиниб необратимо и селективно инхибира Janus киназа (JAK) 3 и фамилията тирозин кинази, експресирани при хепатоцелуларен карцином (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma, ТЕC) чрез блокиране на мястото за свързване на аденозин трифосфат (ATP).
В клетката ритлецитиниб специфично инхибира сигнализирането на γc-цитокини (с еднакви γ-вериги) (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 и IL-21) чрез JAK3 зависими γ верижни рецептори (с еднакви γ-вериги).
В допълнение на това ритлецитиниб инхибира киназите от фамилията TEC, което води до намалена цитолитична активност на NK клетките и CD8+ T клетките.
Сигналните пътища, медиирани от JAK3 и фамилията TEC участват в патогенезата на алопеция ареата, въпреки че цялостната патофизиология все още не е напълно установена.
Фармакодинамични ефекти
Подгрупи лимфоцити
При пациенти с алопеция ареата лечението с ритлецитиниб се свързва със зависимо от дозата ранно понижаване на абсолютния брой на лимфоцитите, T-лимфоцитите (CD3) и подгрупите на T-лимфоцитите (CD4 и CD8). След първоначално понижаване нивата частично се възстановяват и запазват стабилни до 48 седмици. Не се наблюдава промяна при B-лимфоцитите (CD19) в никоя от терапевтичните групи. На ранен етап се наблюдава дозозависимо намаление на броя на NK клетките (CD16/56), които се запазват стабилни при по-ниските нива до седмица 48.
Имуноглобулини
При пациенти с алопеция ареата лечението с ритлецитиниб не се свързва с клинично значими промени по отношение на имуноглобулин (Ig)G, IgM или IgA до седмица 48, което показва липса на системна хуморална имуносупресия.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на ритлецитиниб са оценени в основно, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (проучване AA-I) при пациенти с алопеция ареата на възраст 12 години и по-големи с ≥ 50% загуба на коса по скалпа, включително алопеция тоталис и алопеция универсалис. В това проучване е оценено и съотношението
доза-отговор при употребата на ритлецитиниб. Периодът на лечение в проучването се състои от плацебо-контролиран 24-седмичен период и 24-седмичен период на продължение. В
проучване AA-I са оценени общо 718 пациенти, които са рандомизирани на един от следните схеми на лечение за 48 седмици: 1) 200 mg веднъж дневно за 4 седмици, последвани от 50 mg веднъж дневно за 44 седмици; 2) 200 mg веднъж дневно за 4 седмици, последвани от 30 mg веднъж дневно за 44 седмици; 3) 50 mg веднъж дневно за 48 седмици; 4) 30 mg веднъж дневно
за 48 седмици; 5) 10 mg веднъж дневно за 48 седмици; 6) плацебо за 24 седмици, последвани от 200 mg веднъж дневно за 4 седмици и 50 mg веднъж дневно за 20 седмици; или 7) плацебо за 24 седмици, последвани от 50 mg за 24 седмици.
Проучването оценява като първичен резултат делът на участниците, които постигат скор съгласно Инструмент за оценка на тежест на заболяването алопеция (Severity of Alopecia Tool, SALT) от ≤ 10 (90% или повече покритие на скалпа с коса) на седмица 24. Освен това в проучването е оценен като основен вторичен резултат отговорът по скалата за Глобално впечатление на пациента за промяна (Patient’s Global Impression of Change, PGI-C) на
седмица 24, оценен е и като вторичен резултат скорът по SALT ≤ 20 (80% или повече покритие на скалпа с коса) на седмица 24 и подобрението на възстановяването на растежа на вежди и/или мигли на седмица 24.
Изходни характеристики
Пациенти от мъжки или женски пол на възраст 12 години и по-големи са оценени в
проучване AA-I. Всички пациенти са с алопеция ареата с ≥ 50% загуба на коса по скалпа (скор по SALT ≥ 50) без данни за възстановяване на растежа на терминални косми в рамките на предходните 6 месеца, с настоящ епизод на загуба на коса по скалпа ≤ 10 години и без друга известна причина за загуба на коса (напр. андрогенна алопеция).
В рамките на всички терапевтични групи 62,1% са жени, 68,0% са от бялата раса, 25,9% са от азиатски произход и 3,8% са чернокожи или афроамериканци. Средната възраст на пациентите е 33,7 години и по-голямата част (85,4%) са възрастни (≥ 18 години). Включени са общо 105 (14,6%) пациенти на възраст от 12 до < 18 години и 20 (2,8%) пациенти на възраст 65 години и повече. Средният (SD) абсолютен скор по SALT на изходно ниво варира от 88,3 (16,87) до 93,0 (11,50) в рамките на терапевтичните групи; при пациентите без алопеция тоталис/алопеция универсалис на изходното ниво средният скор по SALT варира от 78,3 до 87,0. По-голямата част от пациентите са имали засегнати вежди (83,0%) и мигли (74,7%) на изходното ниво в рамките на терапевтичните групи. Медианата на времето от поставянето на диагнозата алопеция ареата е 6,9 години, а медианата на продължителността на настоящия епизод на алопеция ареата е 2,5 години. Рандомизирането е стратифицирано по статус за алопеция
тоталис/алопеция универсалис, като 46% от пациентите са класифицирани като диагностицирани с алопеция тоталис/алопеция универсалис въз основа на скор по SALT 100 на изходно ниво.
Клиничен отговор
Значително по-голям дял от пациентите постигат отговор по SALT ≤ 10 с ритлецитиниб 50 mg в сравнение с плацебо на седмица 24 (таблица 3). Честотата на отговор по SALT ≤ 10 за ритлецитиниб 50 mg се повишава допълнително на седмица 48 (фигура 1).
Значително по-голям дял от пациентите постигат отговор по Глобално впечатление на пациента за промяна (Patient’s Global Impression of Change, PGI-C) с ритлецитиниб 50 mg в сравнение с плацебо на седмица 24 (таблица 3), като честотите на отговор продължават да се повишават до седмица 48 (фигура 1).
Значително по-голям дял от пациентите постигат отговор по SALT ≤ 20 с ритлецитиниб 50 mg в сравнение с плацебо на седмица 24 (таблица 3). Честотата на отговор по SALT ≤ 20 се повишава допълнително на седмица 48.
Подобрение по отношение на възстановяването на растежа на вежди и/или мигли се наблюдава на седмица 24 (таблица 3) с ритлецитиниб 50 mg при пациентите със засягане на вежди и/или мигли на изходното ниво с допълнително подобрение на седмица 48.
Терапевтичните ефекти на седмица 24 в подгрупите (възраст, пол, раса, регион, тегло, продължителност на заболяването след поставянето на диагнозата, продължителност на настоящия епизод, предходно фармакологично лечение) съответстват на резултатите в общата популация на проучването. Терапевтичните ефекти на седмица 24 в подгрупите на алопеция тоталис/алопеция универсалис са по-ниски в сравнение с подгрупата, в която не се наблюдава алопеция тоталис/алопеция универсалис. Терапевтичните ефекти на седмица 24 при юноши на възраст от 12 години до по-малко от 18 години съответстват на резултатите в общата популация на проучването.
Таблица 3. Резултати за ефикасност на ритлецитиниб на седмица 24
| Крайна точка | Ритлецитиниб 50 mg веднъж дневно(N = 130)% с отговор | Плацебо (N = 131)% с отговор | Разлика спрямо плацебо (95% CI) |
| SALT ≤ 10 отговорa,б | 13,4 | 1,5 | 11,9(5,4; 18,3) |
| PGI-C отговорб,в | 49,2 | 9,2 | 40,0(28,9; 51,1) |
| SALT ≤ 20 отговорг,д | 23,0 | 1,6 | 21,4(13,4; 29,5) |
| EBA отговоре | 29,0 | 4,7 | 24,3(14,8; 34,5) |
| ELA отговорж | 28,9 | 5,2 | 23,7(13,6; 34,5) |
Съкращения: EBA (eyebrow assessment) = оценка на веждите; ELA (eyelash assessment) = оценка на миглите; CI = доверителен интервал; N = общ брой пациенти; PGI-C (Patient’s Global Impression of Change) = Глобално впечатление на пациента за промяна; SALT (Severity of Alopecia Tool) = Инструмент за оценка на тежест на заболяването алопеция
а. С отговор по SALT ≤ 10 са пациентите със загуба на коса по скалпа ≤ 10%. Скорът по SALT варира от 0 до 100, като 0 = без загуба на коса по скалпа и 100 = пълна загуба на коса по скалпа.
б. Статистически значимо с корекция за множественост.
в. С отговор по PGI-C са пациентите със скор „умерено подобрение“ или „голямо подобрение“ на базата на 7-точкова скала от „голямо подобрение“ до „силно влошаване“.
г. С отговор по SALT ≤ 20 са пациентите със загуба на коса по скалпа ≤ 20%. Скорът по SALT варира от 0 до 100, като 0 = без загуба на коса по скалпа и 100 = пълна загуба на коса по скалпа.
д. Статистически значими.
е. EBA отговор е дефиниран като най-малко 2-степенно подобрение от изходното ниво или нормалния EBA скор по 4-точкова скала при пациенти със засегнати вежди на изходното ниво.
ж. ELA отговор е дефиниран като най-малко 2-степенно подобрение от изходното ниво или нормалния ELA скор по 4-точкова скала при пациенти със засегнати мигли на изходното ниво.
Фигура 1. SALT ≤ 10 и PGI-C отговор до седмица 48
Съкращения: CI = доверителен интервал; N = общ брой пациенти; PGI-C (Patient’s Global Impression of Change) = Глобално впечатление на пациента за промяна; QD = веднъж дневно; SALT (Severity of Alopecia Tool) = Инструмент за оценка на тежест на заболяването алопеция
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ритлецитиниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при алопеция ареата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Абсолютната перорална бионаличност на ритлецитиниб е около 64%. Въз основа на перорално и интравенозно приложение на маркирано активно вещество относителното възстановяване в урината (перорално/интравенозно) на маркираните съставки е около 89%, което показва, че голяма част се абсорбира (fa). Пикови плазмени концентрации се достигат в рамките на 1 час след многократно перорално приложение. Храната не оказва клинично значимо влияние върху степента на абсорбция на ритлецитиниб, като храна с високо съдържание на мазнини понижава Cmax на ритлецитиниб с ~ 32% и повишава AUCinf с ~11%. В плацебо-контролирани проучвания ритлецитиниб е прилаган независимо от храненето (вж. точка 4.2).
In vitro ритлецитиниб е субстрат на P-гликопротеин (P-gp) и BCRP. Въпреки това, тъй като голяма част от ритлецитиниб се абсорбира (fa) с повишение на Cmax, и AUC пропорционално на дозата (диапазон на единична доза 20 – 200 mg), не се очаква P-gp и BCRP да окажат значим ефект върху абсорбцията на ритлецитиниб.
Разпределение
След интравенозно приложение обемът на разпределение на ритлецитиниб е около 74 l. Приблизително 14% от циркулиращия ритлецитиниб е свързван с плазмените протеини, главно с албумин. Съотношението на разпределението кръв/плазма на ритлецитиниб е 1,62.
Ритлецитиниб е ковалентен инхибитор, за който е установено, че се свързва с нетаргетни протеини като MAP2K7, DOCK10, албумин, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 и UGT1A4, някои от които може да са с клинична значимост по отношение на лекарствените взаимодействия (вж. точка 4.5).
Биотрансформация
Метаболизмът на ритлецитиниб е медииран от множество изоформи на глутатион S-трансфераза (GST: цитозолен GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 и микрозомни,
мембраносвързани протеини, участващи в метаболизма на еикозаноиди и глутатион [MAPEG]1/2/3) и CYP ензими (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 и CYP2C9), като нито един път на клирънс не допринася с повече от 25%. Поради това лекарствените продукти, които инхибират определен метаболитен път, е малко вероятно да повлияят системната експозиция на ритлецитиниб. Малко вероятно е специфични инхибитори на транспортери да доведат до клинично значими промени в бионаличността на ритлецитиниб.
В проучване при хора с радиоизотопно маркиране ритлецитиниб е най-преобладаващият вид (30,4% от циркулиращата радиоактивност) след перорално приложение с основен метаболит конюгиран цистеин M2 (16,5%), който е фармакологично неактивен.
Елиминиране
Ритлецитиниб се елиминира главно чрез метаболитни механизми на клирънс, като приблизително 4% от дозата се екскретира в урината като непроменено активно вещество. Приблизително 66% от радиоизотопно маркираната доза ритлецитиниб се екскретира в урината, а 20% – във фецеса. След многократно перорално приложение стационарно състояние се достига приблизително до ден 4 поради нестационарна ФК. ФК параметри AUCtau и Cmax в стационарно състояние изглежда се повишават по приблизително дозопропорционален начин до 200 mg, като средният терминален полуживот варира от 1,3 до 2,1 часа.
Специални популации
Телесно тегло, пол, генотип, раса и възраст
Телесното тегло, полът, GST P1, M1 и T1 генотипът, расата и възрастта нямат клинично значим ефект върху експозицията на ритлецитиниб.
Юноши (≥ 12 до < 18 години)
Въз основа на популационен ФК анализ няма клинично значима разлика в експозициите на ритлецитиниб при юноши в сравнение с възрастни.
Педиатрична популация (< 12 години)
ФК на ритлецитиниб при деца на възраст под 12 години все още не е установена. Бъбречно увреждане
AUC24 и Cmax при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] < 30 ml/min) са съответно с около 55% и 44% по-високи в сравнение със съответстващите участници с нормална бъбречна функция. Това е потвърдено чрез популационен ФК анализ. Тези разлики не се считат за клинично значими. Ритлецитиниб не е проучван при пациенти с лека (eGFR от 60 до < 90 ml/min) или умерена (eGFR от 30 до
< 60 ml/min) степен на бъбречно увреждане. Въпреки това, въз основа на резултатите, получени при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, не се очаква клинично значимо повишение на експозицията на ритлецитиниб при тези пациенти. eGFR и класификацията на статуса по отношение на бъбречната функция на участниците са направени с използване на формулата на модификация на диетата при бъбречно заболяване (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).
Базирайки се на горепосоченото, не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко, умерено или тежка степен на бъбречно увреждане. Ритлецитиниб не е проучен при пациенти с ESRD или при такива с бъбречен трансплантат (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Пациентите с умеренa (Child-Pugh клас B) степен на чернодробно увреждане са с 18,5% повишение на AUC24 на ритлецитиниб в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. Ритлецитиниб не е проучван при пациенти с лека (Child-Pugh клас A) степен на чернодробно увреждане. Въпреки това, въз основа на резултатите, получени при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане, не се очаква клинично значимо повишение на експозицията на ритлецитиниб при тези пациенти. Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Ритлецитиниб не е проучван при пациенти с тежка (Child-Pugh клас C) степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).
Фармацевтични данни - Litfulo 50 mg
Съдържание на твърдата капсула
Целулоза, микрокристална Лактоза монохидрат Кросповидон
Глицеролов дибехенат Състав на твърдата капсула
Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171)
Жълт железен оксид (E172) Брилянтно синьо FCF (E133)
Печатно мастило
Шеллак Пропиленгликол
Амоняк, концентриран разтвор Черен железен оксид (E172) Калиев хидроксид
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със сушител силикагел и полипропиленова запушалка, съдържаща 28 твърди капсули.
Блистери от OPA/Al/PVC/Al, съдържащи 10 твърди капсули. Всяка опаковка съдържа 30 или 90 твърди капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.