Zeposia 0.23 mg + 0.46 mg - Capsule, hard

Модулатори на рецептора за сфингозин-1-фосфат (S1P)Имуносупресори

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

215

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Zeposia 0.23 mg + 0.46 mg - Capsule, hard

Лекарствена форма

Capsule, hard

Притежател на разрешението за употреба

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Последно обновяване на КХП

3.03.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Zeposia 0.23 mg + 0.46 mg

Показания

Множествена склероза

Zeposia е показан за лечението на възрастни пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС) с активно заболяване, дефинирано по клинични или образни характеристики.

Улцерозен колит

Zeposia е показан за лечение на възрастни пациенти с умерен до тежко активен улцерозен колит (УК), които са имали неадекватен отговор, загуба на отговор или са проявили непоносимост към конвенционална терапия или биологично средство.

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на множествена склероза (МС) или улцерозен колит (УК).

Дозировка

Необходимата начална схема за повишаване на дозата озанимод от Ден 1 до Ден 7 е дадена по-долу в Таблица 1. След 7-дневното повишаване на дозата препоръчителната доза е 0,92 mg озанимод веднъж дневно от Ден 8 нататък.

Таблица 1: Схема за повишаване на дозата

Дни 1 – 4	0,23 mg веднъж дневно
Дни 5 – 7	0,46 mg веднъж дневно
Дни 8 и след това	0,92 mg веднъж дневно

Подновяване на терапията след прекъсване на лечението

Препоръчва се същата схема за повишаване на дозата, описана в Таблица 1, когато лечението бива прекъснато за:

1 ден или повече през първите 14 дни от лечението
повече от 7 последователни дни между Ден 15 и Ден 28 от лечението
повече от 14 последователни дни след Ден 28 от лечението.

Ако прекъсването на лечението е с по-кратка продължителност от посоченото по-горе, лечението трябва да се продължи със следващата доза по схемата.

Специални популации

Възрастни над 55-годишна възраст и популация в старческа възраст

Има ограничени данни за пациенти с ПРМС > 55-годишна възраст и за пациенти с УК ≥ 65-годишна възраст. Не е необходима корекция на дозата при пациенти над 55 години. Трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти с МС над 55 години и при пациенти с УК над 65-годишна възраст, като се имат предвид ограничените налични данни и възможността за повишен риск от нежелани реакции в тази популация, особено при продължително лечение (вж. точки 5.1 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

На пациентите с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (клас А или В по Child-Pugh) се препоръчва да завършат 7-дневната схема за повишаване на дозата и след това да приемат 0,92 mg през ден (вж. точка 5.2).

Озанимод не е оценен при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Ето защо пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) не трябва да бъдат лекувани с озанимод (вж. точки 4.3 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Zeposia при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Перорално приложение

Капсулите могат да се приемат със или без храна.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
Състояние на имунна недостатъчност, предразполагащо към системни опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4)
Пациенти, които през последните 6 месеца са претърпели инфаркт на миокарда (ИМ), нестабилна стенокардия, инсулт, преходна исхемична атака (ПИА), декомпенсирана сърдечна недостатъчност, изискваща хоспитализация, или клас III/IV сърдечна недостатъчност по Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association – NYHA)
Пациенти с анамнеза за или наличие на атриовентрикуларен (AV) блок втора степен тип II или AV блок трета степен или синдром на болния синусов възел, освен ако пациентът има функциониращ пейсмейкър
Тежки активни инфекции, активни хронични инфекции като хепатит и туберкулоза (вж. точка 4.4)
Активни злокачествени заболявания
Тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh)
По времe на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.6).

Предупреждения

Брадиаритмия

Започване на лечение с озанимод

Преди да се започне лечение с озанимод, при всички пациенти трябва да се направи електрокардиограма (ЕКГ), за да се установи дали има някакви съществуващи сърдечни отклонения. При пациентите с определени съществуващи заболявания се препоръчва наблюдение при първата доза (вж. по-долу).

Започването на озанимод може да доведе до преходни понижения на сърдечната честота (СЧ) (вж. точки 4.8 и 5.1) и затова трябва да се следва началната схема за повишаване на дозата, докато се достигне поддържащата доза (0,92 mg) в Ден 8 (вж. точка 4.2).

След началната доза озанимод 0,23 mg понижаването на СЧ, което започва на Час 4, с най-голямо средно понижение на Час 5, се връща към изходното ниво на Час 6. При продължаващото повишаване на дозата няма клинично значими понижения на СЧ. Не се наблюдават сърдечни честоти под 40 удара в минута (bpm). Ако е необходимо, понижаването на СЧ, причинено от озанимод, може да се обърне с парентерално приложение на атропин или изопреналин.

Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се започва озанимод при пациенти, получаващи лечение с бета блокер или блокер на калциевите канали (напр. дилтиазем и верапамил) поради потенциала за адитивни ефекти върху понижаването на СЧ. Лечението с бета блокери и блокери на калциевите канали може да се започне при пациенти, получаващи установени дози озанимод.

Едновременното приложение на озанимод при пациенти, които са и на бета-блокер в комбинация с блокер на калциевите канали, не е проучвано (вж. точка 4.5).

Мониторинг след първата доза при пациенти с определени вече съществуващи сърдечни заболявания

Поради риска от преходни понижения на СЧ при започването на озанимод се препоръчва

6-часов мониторинг след първата доза за признаци и симптоми на симптоматична брадикардия при пациенти със СЧ в покой < 55 bpm, AV блок втора степен [Mobitz тип I] или анамнеза за инфаркт на миокарда или сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.3).

Пациентите трябва да се проследяват с измерване на пулса и кръвното налягане на всеки час през този 6-часов период. Преди и в края на този 6-часов период се препоръчва да се направи ЕКГ.

Препоръчва се допълнителен мониторинг на пациентите, ако на 6-тия час след дозата:

сърдечната честота е по-малко от 45 bpm;
сърдечната честота е с най-ниска стойност след приложение на дозата, което предполага, че максималното понижение на СЧ може още да не е достигнато;
има данни за ново развитие на AV блок втора или по-висока степен от ЕКГ, направена на

6-ия час след приложението на дозата;
QTc интервалът е ≥ 500 msec.

В такива случаи трябва да се започне подходящо лечение и мониторингът да продължи, докато симптомите/находките отшумят. Ако е необходимо медицинско лечение, мониторингът трябва да продължи и през нощта и 6-часовият мониторинг трябва да се повтори след втората доза озанимод.

Необходима е консултация с кардиолог преди започване на озанимод при следните пациенти, за да се реши дали може безопасно да се започне приложение на озанимод и да се определи най-подходящата стратегия за мониторинг
анамнеза за сърдечен арест, мозъчно-съдово заболяване, неконтролирана хипертония или тежка нелекувана сънна апнея, анамнеза за рекурентен синкоп или симптоматична брадикардия;
вече съществуващо значително удължаване на QT интервала (QTc повече от 500 msec) или други рискове за удължаване на QT и пациенти на лекарствени продукти, различни от бета блокери и блокери на калциевите канали, които могат да потенциират брадикардия;
пациентите на лекарствени продукти за аритмия клас Ia (напр. квинидин, дизопирамид) или клас III (напр. амиодарон, соталол), които се асоциират със случаи на torsades de pointes при пациенти с брадикардия, не са проучвани с озанимод.

Чернодробно увреждане

Съобщава се за повишение на аминотрансферазите, гама-глутамилтрансферазата (GGT) и билирубина при пациенти, лекувани с озанимод (вж. точка 4.8).

В постмаркетингови условия се наблюдава клинично значимо чернодробно увреждане при пациенти, лекувани с озанимод. Признаци на чернодробно увреждане, включително повишени чернодробни ензими в серума и повишен общ билирубин, са наблюдавани още десет дни след първата доза. Тежкото чернодробно увреждане може да доведе до необходимост от трансплантация на черен дроб (вж. точка 4.8).

Преди започване на лечение с озанимод трябва да са известни скорошните (т.е. в рамките на последните 6 месеца) нива на трансаминазите и билирубина. В отсъствието на клинични симптоми нивата на чернодробните трансаминази и билирубина трябва да се проследяват на Месеци 1, 3, 6, 9 и 12 от терапията и периодично след това. Ако чернодробните трансаминази се повишат повече от 5 пъти горната граница на нормата (ULN), трябва да се извършва по-често проследяване, включително на серумния билирубин и алкалната фосфатаза (ALP). Ако бъдат потвърдени чернодробни трансаминази над 5 пъти ULN или най-малко 3 пъти ULN, свързани с повишение на серумния билирубин над 2 пъти ULN, лечението с озанимод трябва да се прекрати и да се поднови, когато стойностите на чернодробните трансаминази се

нормализират (включително при установяване на алтернативна причина за чернодробната дисфункция).

На пациентите, които развият симптоми, предполагащи чернодробна дисфункция, като например необяснимо гадене, повръщане, коремна болка, умора, анорексия или жълтеница и/или тъмна урина, трябва да се направят изследвания на чернодробните ензими и озанимод трябва да се прекрати, ако бъде потвърдено значително увреждане на черния дроб.

Подновяването на терапията ще зависи от това дали се открива друга причина за чернодробното увреждане и от ползите за пациента от подновяването на терапията спрямо рисковете от повторна поява на чернодробна дисфункция.

Пациентите с вече съществуващо чернодробно заболяване могат да бъдат в повишен риск от повишение на чернодробни ензими, когато приемат озанимод (вж. точка 4.2).

Озанимод не е проучван при пациенти с тежко вече съществуващо чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) и не трябва да се използва при тези пациенти (вж. точка 4.3).

Имуносупресивни ефекти

Озанимод има имуносупресивен ефект, който предразполага пациентите към риск от инфекции, включително опортюнистични инфекции, и може да повиши риска от развитие на злокачествени заболявания, включително на кожата. Лекарите трябва внимателно да наблюдават пациентите, особено онези със съпътстващи заболявания или известни фактори, като например предишна имуносупресивна терапия. Ако се подозира този риск, трябва да се обмисли спиране на лечението от лекаря за всеки индивидуален случай (вж. точка 4.3).

Инфекции

Озанимод води до средно понижение на броя на лимфоцитите в периферната кръв приблизително до 45% от стойностите на изходното ниво поради обратимо задържане на лимфоцити в лимфоидните тъкани. Поради това озанимод може да повиши податливостта на инфекции (вж. точка 4.8).

Трябва да се разполага със скорошна (т.е. в рамките на 6 месеца или след спиране на предходната терапия за МС или УК) пълна кръвна картина (ПКК), включително брой лимфоцити, преди започването на озанимод.

Оценки на ПКК се препоръчват периодично и по време на лечението. Ако бъде потвърден, абсолютният брой лимфоцити < 0,2 x 10⁹/l трябва да доведе до прекъсване на терапията с озанимод, докато нивото достигне > 0,5 x 10⁹/l, когато може да се помисли за подновяване на озанимод.

Започването на приложение на озанимод при пациенти с каквато и да е активна инфекция трябва да се отложи, докато инфекцията отшуми.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно симптомите на инфекция на своя лекар. Стратегии за ефективна диагностика и терапия трябва да се прилагат при пациентите със симптоми на инфекция, докато са на терапия. Ако даден пациент развие сериозна инфекция, трябва да се обмисли прекъсване на лечението с озанимод.

Тъй като елиминирането на озанимод след спирането може да отнеме до 3 месеца, наблюдението за инфекции трябва да продължи през целия този период.

Предходно и едновременно лечение с антинеопластични средства, некортикостероидни имуносупресори или имуномодулатори

В клиничните изпитвания при пациентите с МС и УК, които получават озанимод, не трябва да получават едновременно антинеопластични средства, некортикостероидни имуносупресори

(напр. азатиоприн и 6-меркаптопурин при УК) или имуномодулатори, използвани за лечение на МС и УК. Трябва да се очаква, че съпътстващата употреба на озанимод с което и да е от тези средства, ще увеличи риска от имуносупресия и трябва да бъде избягвано.

В клиничните изпитвания при УК е разрешена едновременна употреба на кортикостероиди и изглежда това не повлиява безопасността или ефикасността на озанимод, все пак дългосрочните данни за едновременна употреба на озанимод и кортикостероиди все още са ограничени. Когато се преминава на озанимод от имуносупресивни лекарствени продукти, трябва да се вземат предвид полуживотът и начинът на действие, за да се избегне адитивен имунен ефект, като в същото време бъде сведен до минимум риска от реактивиране на заболяването.

Обикновено озанимод може да се започне незабавно след спирането на интерферон (IFN) или глатирамер.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

ПМЛ е опортюнистична вирусна инфекция на мозъка, причинена от вируса John Cunningham (JCV), обикновено възникваща при пациенти, които са имунокомпрометирани, и може да доведе до смърт или тежка инвалидизация. Съобщава се за ПМЛ при пациенти, лекувани с озанимод (вж. точка 4.8). Инфекция с JCV, водеща до ПМЛ се свързва с известни рискови фактори (напр. политерапия с имуносупресанти, силно имунокомпрометирани пациенти).

Типичните симптоми, свързани с ПМЛ, са разнообразни, развиват се в рамките на дни до седмици, и включват прогресивна слабост от едната страна на тялото или тромавост в крайниците, нарушение на зрението и промени в мисленето, паметта и ориентацията, водещи до обърканост и личностни промени.

Лекарите трябва да са бдителни за клинични симптоми или находки при ЯМР, които може да предполагат ПМЛ. Находките при ЯМР може да са налице преди клиничните признаци или симптоми. Ако се подозира ПМЛ, лечението с озанимод трябва да се прекъсне до изключване на ПМЛ. Ако бъде потвърдена ПМЛ, лечението с озанимод трябва да се преустанови.

Съобщава се за възпалителен синдром при имунно възстановяване (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) при пациенти с МС, лекувани с модулатори на S1P рецепторите, които развиват ПМЛ и впоследствие прекратяват лечението. IRIS се проявява като клинично влошаване на състоянието на пациента, което може да е бързо, може да доведе до сериозни неврологични усложнения или смърт и често се свързва с характерни промени при образно изследване с ЯМР. Времето до появата на IRIS при пациенти с ПМЛ обикновено е от седмици до месеци след прекратяване на модулатора на S1P рецептора. Трябва да се извършват проследяване за развитието на IRIS и подходящо лечение на свързаното с него възпаление.

Ваксинации

Липсват клинични данни за ефикасност и безопасност на ваксините при пациенти, приемащи озанимод. Приложението на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва по време на лечението с озанимод и до 3 месеца след това.

Ако се налагат имунизации с жива атенюирана ваксина, те трябва да бъдат направени най-малко 1 месец преди започване на озанимод. Преди започване на лечението с озанимод се препоръчва ваксинация срещу варицела зостер вирус (VZV) при пациентите без документиран имунитет към VZV.

Кожни неоплазми

Половината от неоплазмите, съобщени при озанимод в контролираните проучвания фаза 3 при МC, представляват немеланомни кожни злокачествени заболявания, като базалноклетъчният карцином е най-често срещаната кожна неоплазма и се съобщава с подобна честота в комбинираните групи на озанимод (0,2%, 3 пациенти) и IFN ß-1a (0,1%, 1 пациент).

При пациенти, лекувани с озанимод в контролирани клинични проучвания при УК, един пациент (0,2%) има плоскоклетъчен карцином на кожата в периода на индукция, а един пациент (0,4%) има базалноклетъчен карцином през периода на поддържащо лечение. Не са наблюдавани случаи при пациенти, получавали плацебо.

Тъй като съществува потенциален риск от малигнени кожни образувания, пациентите, лекувани с озанимод, трябва да бъдат предупредени да не се излагат на слънчева светлина без защита. Тези пациенти не трябва да получават едновременна фототерапия с UV-B-лъчи или PUVA-фотохимиотерапия.

Макулен едем

При лечение на пациенти със съществуващи рискови фактори или коморбидни състояния с озанимод се наблюдава макулен едем със или без зрителни симптоми (вж. точка 4.8).

Пациентите с анамнеза за увеит или захарен диабет или подлежащо/съпътстващо заболяване на ретината са в повишен риск от макулен едем (вж. точка 4.8). Препоръчва се на пациентите със захарен диабет, увеит или с анамнеза за заболяване на ретината да бъде извършена офталмологична оценка преди започване на лечението с озанимод и да се правят оценки за проследяване, докато се провежда терапията.

На пациентите, които показват зрителни симптоми на макулен едем, трябва да бъде направена оценка и при потвърждаване лечението с озанимод трябва да се прекрати. При решението дали озанимод да бъде подновен след отшумяването трябва да се вземат предвид потенциалните ползи и рискове за отделния пациент.

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

PRES е синдром, който се характеризира с внезапен пристъп на силно главоболие, обърканост, припадъци и загуба на зрение. Симптомите на PRES обикновено са обратими, но могат да еволюират в исхемичен инсулт или мозъчен кръвоизлив. В контролираните клинични изпитвания с озанимод при МС се съобщава един случай на PRES при пациент със синдром на Guillain-Barré. При съмнение за PRES, лечението с озанимод трябва да се спре.

Ефекти върху кръвното налягане

В контролирани клинични проучвания при МС и УК хипертония се съобщава по-често при пациенти, лекувани с озанимод, отколкото при пациенти, лекувани с IFN β-1a интрамускулно (i.m.) (МС) или плацебо (УК), и при пациенти, получаващи едновременно озанимод и селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI) или норадреналина (SNRI) (вж. точка 4.8). Кръвното налягане трябва да се проследява редовно по време на лечението с озанимод.

Респираторни ефекти

Озанимод трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко респираторно заболяване, белодробна фиброза и хронична обструктивна белодробна болест.

Едновременни лекарствени продукти

Едновременното приложение на инхибитори на моноаминооксидазата (MAO) или индуктор на CYP2C8 (рифампицин) с озанимод не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Жени с детероден потенциал

Поради риска за фетуса озанимод е противопоказан по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция. Преди да се започне лечение, жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за този риск за фетуса, трябва да имат негативен тест за бременност и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за 3 месеца след спирането му (вж. точки 4.3 и 4.6 и информацията, съдържаща се в контролния списък за медицинския специалист).

Ребаунд на МС след спиране на озанимод

След спиране на друг S1P рецепторен модулатор рядко се съобщава за тежко обостряне, включително ребаунд, на заболяването. В дългосрочното продължение на проучване на озанимод, след окончателното му прекратяване се съобщава за клинични пристъпи при 3,3% от пациентите, като при никой от тях няма тежко обостряне на заболяването или тежко увеличаване на инвалидизацията. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за ребаунд на заболяването при спиране на озанимод и трябва да се започне подходящо лечение според нуждите.

След спиране на озанимод в условията на ПМЛ се препоръчва проследяване на пациентите за развитие на възпалителен синдром при имунно възстановяване (PML-IRIS) (вж. „Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия“ по-горе).

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Съдържание на калий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol калий (39 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа калий.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

215

Добавяне към взаимодействията

Антинеопластични средства, имуномодулатори или некортикостероидни имуносупресори

Антинеопластични средства, имуномодулатори или некортикостероидни имуносупресори не трябва да се прилагат едновременно поради риска от адитивни ефекти върху имунната система (вж. точки 4.3 и 4.4).

Ваксинации

По време на и до 3 месеца след лечението с озанимод ваксините може да бъдат по-малко ефективни. Приложението на живи атенюирани ваксини може да носи риск от инфекции и поради това трябва да се избягва по време на и до 3 месеца след лечението с озанимод (вж. точка 4.4).

Ефект на инхибиторите на моноаминооксидазата (MAO) върху озанимод

Потенциалът за клинично взаимодействие с MAO инхибитори не е проучван. Едновременното приложение с MAO-B инхибитори обаче може да понижи експозицията на основните активни метаболити и да доведе до намален клиничен отговор. Не се препоръчва едновременно приложение на MAO инхибитори (напр. селегилин, фенелзин) с озанимод (вж. точка 4.4).

Ефект на индукторите на CYP2C8 върху озанимод

Едновременното приложение на рифампицин (силен индуктор на CYP3A и P-gp и умерен индуктор на CYP2C8) 600 mg веднъж дневно в стационарно състояние и единична доза озанимод 0,92 mg понижава експозицията (AUC) на основните активни метаболити с приблизително 60% посредством индуциране на CYP2C8, което може да доведе до намален клиничен отговор. Не се препоръчва едновременно приложение на индуктори на CYP2C8 (т.е. рифампицин) с озанимод (вж. точка 4.4).

Ефекти на озанимод върху лекарствени продукти, които забавят сърдечната честота или атриовентрикуларната проводимост (напр. бета блокери или блокери на калциевите канали)

При здрави лица единична доза озанимод 0,23 mg с дългодействащ пропранолол 80 mg в стационарно състояние веднъж дневно или дилтиазем 240 mg веднъж дневно не довежда до никакви допълнителни клинично значими промени в СЧ и PR интервала в сравнение само с пропранолол или само с дилтиазем. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се започва озанимод при пациенти, получаващи лечение с бета блокер или блокер на калциевите канали (вж. точка 4.4). Пациентите на други лекарствени продукти, предизвикващи брадикардия, и на антиаритмични лекарствени продукти (асоциирани със случаи на torsades de pointes при пациенти с брадикардия) не са проучвани с озанимод.

Ефект на инхибиторите на CYP2C8 върху озанимод

Едновременното приложение на гемфиброзил (силен инхибитор на CYP2C8) 600 mg два пъти дневно в стационарно състояние и единична доза озанимод 0,46 mg повишава експозицията (AUC) на основните активни метаболити с приблизително 47% до 69%. Трябва да се подхожда с повишено внимание при едновременна употреба на озанимод със силен инхибитори на CYP2C8 (напр. гемфиброзил, клопидогрел).

Ефект на инхибиторите на протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP) върху озанимод

Едновременното приложение на озанимод с циклоспорин, силен инхибитор на протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), няма ефект върху експозицията на озанимод и неговите основни активни метаболити (CC112273 и CC1084037).

Бременност

Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени

Zeposia е противопоказан при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точка 4.3). Ето защо, преди започване на лечение при жени с детероден потенциал, трябва да бъде потвърден и повтарян на подходящи интервали негативен резултат от тест за бременност. Трябва да бъде дадена консултация относно риска за фетуса. Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с озанимод и за 3 месеца след спирането му (вж. точка 4.4).

Конкретни мерки са включени също в контролния списък за медицинския специалист. Тези мерки трябва да бъдат приложени преди озанимод да бъде предписан на жените и по време на лечението.

Когато терапията с озанимод се спре поради планиране на бременност, трябва да се има предвид евентуалното възобновяване на активното заболяване (вж. точка 4.4).

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на озанимод при бременни жени.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително загуба на фетуса и аномалии, особено малформации на кръвоносните съдове, генерализиран оток (аназарка) и неправилно позиционирани тестиси и прешлени (вж. точка 5.3). Известно е, че сфингозин

1-фосфат участва във формирането на кръвоносните съдове по време на ембриогенезата (вж. точка 5.3).

Поради това Zeposia е противопоказан при бременност (вж. точка 4.3). Zeposia трябва да се спре 3 месеца, преди да се планира бременност (вж. точка 4.4). Ако жена забременее по време на лечението, Zeposia трябва да се спре. Трябва да бъде предоставена медицинска консултация относно риска от свързани с лечението вредни ефекти за фетуса и трябва да се извършат ехографски прегледи.

Кърмене

Озанимод/метаболитите се екскретират в млякото на третирани животни в периода на лактация (вж. точка 5.3). Поради потенциала за сериозни нежелани реакции на озанимод/метаболитите при кърмачета жените, които получават озанимод, не трябва да кърмят.

Фертилитет

Няма налични данни за фертилитета при хора. В проучванията при животни не са наблюдавани нежелани ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).

Шофиране

Zeposia не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Нежелани реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции са назофарингит (12,3%), повишена аланин аминотрансфераза (ALT) (5%) и повишена гама-глутамилтрансфераза (GGT) (5,4%).

Започването на озанимод може да доведе до преходна брадикардия, която обикновено отзвучава до края на първата седмица. Другите сериозни нежелани реакции включват сериозни опортюнистични инфекции (съобщава се за ПМЛ при пациенти, лекувани с озанимод), макулен едем (вж. точка 4.4), хипертония и редки случаи на клинично значимо чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).

Най-честите нежелани реакции, водещи до спиране на лечението, са свързани с повишение на чернодробните ензими (1,1%) в клиничните проучвания при МС. Повишаване на чернодробните ензими, водещи до спиране на лечението, се наблюдава при 0,4% от пациентите в контролираните клинични проучвания при УК.

Общият профил на безопасност е сходен при пациенти с множествена склероза и улцерозен колит.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, наблюдавани при пациентите, лекувани с озанимод в клинични проучвания при МС и УК и от постмаркетинговия опит, включително от спонтанни съобщения, са дадени по-долу по системо-органен клас (СОК) и честота за всички нежелани реакции. При всяко групиране по СОК и честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред според сериозността.

По честота са определени като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Таблица 2: Нежелани реакции

СОК	Честота	Нежелана реакция
Инфекции и инфестации	Много чести	Назофарингит
	Чести	Фарингит
		Вирусна инфекция на дихателните пътища*****
		Инфекция на пикочните пътища^,****
		Херпес зостер*****
		Херпес симплекс*****
	Редки	Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия
Нарушения на кръвта и лимфната система	Много чести	Лимфопения*****
Нарушения на имунната система	Нечести	Свръхчувствителност (включително обрив и уртикария*)
Нарушения на нервната система	Чести	Главоболие
Нарушения на очите	Нечести	Макулен едем**
Сърдечни нарушения	Чести	Брадикардия^,****
Съдови нарушения	Чести	Хипертония†^,****
Съдови нарушения	Чести	Ортостатична хипотония
Хепатобилиарни нарушения	Чести	Повишена аланин аминотрансфераза*****
		Повишена гама-глутамилтрансфераза*****
		Повишен билирубин в кръвта*****
	Редки	Чернодробно увреждане****
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Чести	Периферни отоци
Изследвания	Чести	Отклонения в показателите за белодробната функция *^,***

*Поне една от тези нежелани реакции се съобщава като сериозна

† Включва хипертония, есенциална хипертония и повишено кръвно налягане (вж. точка 4.4).

** за пациенти със съществуващи фактори (вж. точка 4.4)

***включително понижение на показателите за белодробната функция, отклонения в спирометрията, понижен форсиран витален капацитет, понижен дифузионен капацитет на въглероден оксид, понижен форсиран експираторен обем

**** Нежелани реакции от постмаркетингови съобщения

***** Вижте Описание на подбрани нежелани реакции

Описание на подбрани нежелани реакции

Повишени чернодробни ензими

В клиничните проучвания при МС повишения на ALT до 5 пъти горната граница на нормата (upper limit of normal, ULN) или повече възникват при 1,6% от пациентите, лекувани с озанимод 0,92 mg, и 1,3% от пациентите на IFN β-1a i.m. Повишения от 3 пъти ULN или повече възникват при 5,5% от пациентите на озанимод и 3,1% от пациентите на IFN β-1a i.m. Медианата на времето до 3-кратно повишение на ULN е 6 месеца. Мнозинството (79%) продължават лечението с озанимод, като стойностите се връщат до < 3 пъти ULN в рамките на приблизително 2-4 седмици. Озанимод е спиран при потвърдено повишение по-голямо от

пъти ULN. Общо честотата на спиране поради повишаване на чернодробните ензими е 1,1% от пациентите с МС на озанимод 0,92 mg и 0,8% от пациентите на IFN beta-1a i.m.

В клинични проучвания при УК, по време на индукционния период при 0,9% от пациентите, лекувани с озанимод 0,92 mg и 0,5% от пациентите, получавали плацебо, ALT се повишава до 5 пъти ULN или повече, а в периода на поддържащо лечение повишения възникват съответно при 0,9% и при нито един пациент. По време на индукционния период при 2,6% от пациентите с УК, лекувани с озанимод 0,92 mg и 0,5% от пациентите, получавали плацебо, ALT се повишава до 3 пъти ULN или повече, а в периода на поддържащо лечение повишения

възникват съответно при 2,3% и при нито един пациент. В контролирани и неконтролирани клинични проучвания при УК по-голямата част (96%) от пациентите с нива на ALT, надвишаващи 3 пъти ULN, продължават лечението с озанимод, като стойностите се връщат до по-малко от 3 пъти ULN в рамките на приблизително 2 до 4 седмици.

Като цяло процентът на спиране на лечението поради повишаване на чернодробните ензими е 0,4% от пациентите, лекувани с 0,92 mg озанимод, и нито един от пациентите, получавали плацебо в контролираните клинични проучвания при УК.

Съобщава се за тежко чернодробно увреждане в постмаркетингови условия (вж. точка 4.4).

Брадиаритмия

След началната доза озанимод 0,23 mg най-голямото средно понижение от изходното ниво на СЧ в седнало/легнало положение възниква на Час 5 в Ден 1 (намаляване с 1,2 удара/мин в клинични проучвания при МС и 0,7 удара/мин в клинични проучвания при УК), като се връща към изходното ниво на Час 6. При продължаващото повишаване на дозата няма клинично значими понижения на СЧ.

В клиничните проучвания при МС брадикардия се съобщава при 0,5% от пациентите, лекувани с озанимод, спрямо 0% от пациентите, лекувани с IFN β-1a i.m. в деня на започване на лечението (Ден 1). След Ден 1 честотата на брадикардия е 0,8% от пациентите на озанимод спрямо 0,7% от пациентите на IFN β-1a i.m. (вж. точка 5.1). Пациенти, които получават брадикардия, обикновено са асимптоматични. Не се наблюдават случаи на сърдечна честота под 40 удара в минута.

В клиничните проучвания при МС атриовентрикуларен блок първа степен се съобщава при 0,6% (5/882) от пациентите, лекувани с озанимод, спрямо 0,2% (2/885) от лекуваните с IFN β-1a

i.m. От съобщените случаи с озанимод 0,2% се съобщават в Ден 1, а 0,3% се съобщават след Ден 1.

В клиничните проучвания при УК по време на индукционния период се съобщава за брадикардия в деня на започване на лечението (Ден 1) при 0,2% от пациентите, лекувани с озанимод, и при нито един от пациентите на плацебо. След Ден 1 се съобщава за брадикардия при 0,2% от пациентите, лекувани с озанимод. По време на периода на поддържащо лечение не се съобщава за брадикардия.

Повишено кръвно налягане

В клиничните проучвания при МС пациентите, лекувани с озанимод, имат средно повишение приблизително 1-2 mm Hg в систолното налягане повече от IFN β-1a i.m. и приблизително

1 mm Hg в диастолното налягане повече от IFN β-1a i.m. Повишението на систолното налягане се открива за пръв път след приблизително 3 месеца от началото на лечението и остава стабилно през целия период на лечение.

Свързани с хипертония събития (хипертония, есенциална хипертония и повишено кръвно налягане) се съобщават като нежелана реакция при 4,5% от пациентите, лекувани с озанимод 0,92 mg и при 2,3% от пациентите, лекувани с IFN β-1a i.m.

В клиничните проучвания при УК по време на индукционния период пациенти, лекувани с озанимод, имат средно повишение на систолното налягане 1,4 mm Hg спрямо плацебо

(3,7 спрямо 2,3 mm Hg) и 1,7 mm на диастолното налягане спрямо плацебо (2,3 спрямо 0,6 mm Hg). По време на периода на поддържащо лечение пациентите, лекувани с озанимод, имат средно повишение 3,6 mm Hg на систолното налягане спрямо плацебо (5,1 спрямо 1,5 mm Hg) и 1,4 mm Hg на диастолното налягане спрямо плацебо (2,2 спрямо 0,8 mm Hg).

Съобщава се за хипертония като нежелана реакция при 1,2% от пациентите, лекувани с 0,92 mg озанимод, и в нито един случай при пациентите на плацебо, по време на индукционния период. По време на периода на поддържащо лечение хипертония се съобщава при 2,2% от пациентите във всяко рамо на лечение. Съобщава се за хипертонична криза при двама пациенти,

получавали озанимод, които се възстановяват без прекъсване на лечението, и един пациент, получавал плацебо.

Понижение на броя на лимфоцитите в кръвта

В клиничните проучвания при МС при 3,3% от пациентите и в контролираните клинични проучвания при УК при 3% от пациентите броят на лимфоцитите спада под 0,2 x 10⁹/l, като стойностите обикновено се повишават до повече от 0,2 x 10⁹/l, докато продължава лечението с озанимод.

Инфекции

В клиничните проучвания при МС общата честота на инфекции (35%) при озанимод 0,92 mg е подобна на тази при IFN β-1a i.m. Общата честота на сериозни инфекции е подобна при озанимод (1%) и IFN β-1a i.m. (0,8%) в клиничните проучвания при МС.

В клиничните проучвания при УК по време на индукционния период общата честота на инфекциите и честотата на сериозните инфекции при пациентите, лекувани с озанимод или плацебо са подобни (съответно 9,9% спрямо 10,7% и 0,8% спрямо 0,4%). По време на периода на поддържащо лечение общата честота на инфекциите при пациентите, лекувани с озанимод, е по-висока, отколкото при пациентите на плацебо (23% спрямо 12%), а честотата на сериозните инфекции е подобна (0,9% спрямо 1,8%).

Озанимод повишава риска от херпесни инфекции, инфекции на горните дихателни пътища и инфекции на пикочните пътища.

Херпесни инфекции

В клиничните проучвания при МС херпес зостер се съобщава като нежелана реакция при 0,6% от пациентите, лекувани с озанимод 0,92 mg, и при 0,2% от пациентите на IFN β-1a i.m.

В клиничните проучвания при УК херпес зостер се съобщава при 0,4% от пациентите, които получават 0,92 mg озанимод, и при нито един от пациентите, получавали плацебо в индукционния период. По време на периода на поддържащо лечение херпес зостер се съобщава при 2,2% от пациентите, които получават 0,92 mg озанимод, и при 0,4% от пациентите, получавали плацебо. В нито един случай инфекцията не е била сериозна или дисеминирана.

Дихателна система

При лечението с озанимод се наблюдават слаби дозозависими понижения във форсирания експираторен обем за 1 секунда (FEV1) и форсирания витален капацитет (FVC). На месец

3 и 12 от лечението в клиничните проучвания при МС медианата на промяната от изходното ниво за FEV1 (FVC) в групата на озанимод 0,92 mg е съответно -0,07 l и – 0,1 l (- 0,05 l и – 0,065 l) с по-малки промени от изходното ниво в групата на IFN ß-1a (FEV1: - 0,01 l и – 0,04 l, FVC: 0,00 l и -0,02 l).

Подобно на клиничните проучвания при МС, в индукционния период по време на клинични проучвания при УК се наблюдават слаби средни понижения на резултатите при функционалните белодробни изследвания при озанимод спрямо плацебо (FEV1 и FVC). Няма допълнителни понижения при по-продължително лечение с озанимод по време на периода на поддържащо лечение и тези малки промени във функционалните белодробни изследвания са обратими при пациентите, които след това са повторно рандомизирани на плацебо.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

При пациенти с предозиране на озанимод проследявайте за признаци и симптоми на брадикардия, което може да включва мониторинг и през нощта. Необходимо е редовно да се измерва СЧ и кръвното налягане и да се прави ЕКГ (вж. точки 4.4 и 5.1). Понижението на СЧ, причинено от озанимод, може да се обърне чрез парентерален атропин или изопреналин.

Фармакологични свойства - Zeposia 0.23 mg + 0.46 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, сфингозин-1-фосфат (S1P) рецепторни модулатори, ATC код: L04AE02

Механизъм на действие

Озанимод е мощен сфингозин 1-фосфат (S1P) рецепторен модулатор, който се свързва с висок афинитет със сфингозин 1-фосфат рецепторите 1 и 5. Озанимод има минимална или никаква активност върху S1P², S1P³ и S1P⁴. In vitro озанимод и неговите основни активни метаболити показват подобна активност и селективност за S1P¹ и S1P⁵. Механизмът, чрез който озанимод оказва терапевтични ефекти при МС и УК, е неизвестен, но може да включва намаляване на миграцията на лимфоцити към централната нервна система (ЦНС) и червата.

Индуцираното от озанимод намаляване на лимфоцитите в периферната циркулация има различно въздействие върху субпопулациите на левкоцитите с по-голямо намаляване на клетките, участващи в адаптивния имунен отговор. Озанимод има минимално въздействие върху клетките, участващи във вродения имунен отговор, които допринасят за имунонаблюдението.

Озанимод се метаболизира екстензивно при хора и образува редица циркулиращи активни метаболити, включително два основни метаболита (вж. точка 5.2). При хора приблизително 94% от експозицията на циркулиращите общо активни вещества се дължат на озанимод (6%) и двата основни метаболита CC112273 (73%) и CC1084037 (15%) (вж. точка 5.2).

Фармакодинамични ефекти

Понижение на броя на лимфоцитите в периферната кръв

В активно-контролираните клинични проучвания при МС и плацебо-контролираните клинични проучвания при УК средният брой лимфоцити се понижава до приблизително 45% от изходното ниво до 3-тия месец (приблизителен брой лимфоцити в кръвта 0,8 x 10⁹/l) и остава стабилен по време на лечението с озанимод. След спиране на озанимод 0,92 mg медианата на времето до възстановяване на лимфоцитите в периферната кръв до нормалния диапазон е приблизително 30 дни, като при приблизително от 80% до 90% от пациентите те се възстановяват до нормалното ниво в рамките на 3 месеца (вж. точки 4.4 и 4.8).

Намаляване на фекалния калпротектин (FCP)

При пациенти с УК лечението с озанимод води до намаляване на възпалителния маркер, фекален калпротектин (FCP) по време на индукционния период, който след това се запазва през целия период на поддържащо лечение.

Сърдечна честота и ритъм

Озанимод може да причини преходно понижение на СЧ при започване на приложението (вж. точки 4.4 и 4.8). Този отрицателен хронотропен ефект е механистично свързан с активирането на GIRK каналите посредством стимулиране на S1P¹ рецепторите от озанимод и неговите активни метаболити, което води до клетъчна хиперполяризация и понижена дразнимост с максимален ефект върху СЧ, наблюдавани в рамките на 5 часа след дозата. Поради неговия

функционален антагонизъм със S1P¹ рецепторите, схема за повишаване на дозата озанимод от 0,23 mg, последвано от 0,46 mg и 0,92 mg, последователно десенсибилизира GIRK каналите, докато се достигне поддържащата доза. След периода на повишаване на дозата с продължаващото приложение на озанимод СЧ се връща на изходното ниво.

Потенциал за удължаване на QT интервала

В едно рандомизирано, контролирано с положителна контрола и плацебо, задълбочено QT проучване с използване на 14-дневна схема за повишаване на дозата – 0,23 mg дневно за 4 дни, 0,46 mg дневно за 3 дни, 0,92 mg дневно за 3 дни и 1,84 mg дневно за 4 дни при здрави доброволци не се наблюдават данни за удължаване на QTc, което се демонстрира от горната граница на 95%-ия едностранен доверителен интервал (confidence interval, CI), която е под

10 ms. Анализът концентрация-QTc за озанимод и основните активни метаболити CC112273 и CC1084037 с използване на данни от друго проучване фаза 1 показва горната граница на

95% CI за получен от модел QTc (коригиран за плацебо и изходно ниво) под 10 ms при максимални концентрации, достигнати с дози озанимод ≥ 0,92 mg веднъж дневно.

Клинична ефикасност и безопасност

Множествена склероза

Озанимод е оценен в две рандомизирани, двойнослепи, двойномаскирани, паралелно групови, активно-контролирани клинични изпитвания фаза 3 с подобен дизайн и крайни точки при пациенти с пристъпно-ремитентна МС (ПРМС). Проучване 1, SUNBEAM, е 1-годишно проучване при пациенти, продължаващи определеното им лечение след месец 12, докато последният включен пациент завърши проучването. Проучване 2, RADIANCE, е 2-годишно проучване.

Дозата озанимод е 0,92 mg и 0,46 mg, прилагана перорално веднъж дневно, с начална доза

0,23 mg в дни 1-4, последвана от повишение до 0,46 mg в дни 5-7 и последвана от определената доза в ден 8 и след това. Дозата IFN β-1a, активният компаратор, е 30 µg, прилагана интрамускулно веднъж седмично.

И двете проучвания включват пациенти с активно заболяване, дефинирано като претърпели поне един пристъп в рамките на предходната година или един пристъп в рамките на предходните две години, с данни за най-малко една усилена с гадолиний (GdE) лезия в предходната година, и които имат скор по Разширената скала за състоянието на инвалидизация (Expanded Disability Status Scale, EDSS) от 0 до 5,0.

Неврологични оценки са извършени на изходното ниво, на всеки 3 месеца и в момента на подозиран пристъп. ЯМР е извършен на изходното ниво (Проучвания 1 и 2), на 6 месеца (SUNBEAM), на 1 година (Проучвания 1 и 2) и на 2 години (RADIANCE).

Първичният резултат и при двете проучвания SUNBEAM и RADIANCE е честотата на пристъпите на годишна база (annualised relapse rate, ARR) през периода на лечение (минимум 12 месеца за SUNBEAM и 24 месеца за RADIANCE). Основните измерители за вторичните резултати включват 1) броя на нови или уголемяващи се хиперинтензивни T2 лезии на ЯМР за период от 12 и 24 месеца; 2) броя на усилените с гадолиний (GdE) Т1 лезии на ЯМР на 12 и

24 месеца; и 3) времето до потвърдена прогресия на инвалидизацията, дефинирана като увеличение с най-малко 1 пункт по EDSS от изходното ниво, поддържано за 12 седмици. Потвърдената прогресия на инвалидизацията е оценена проспективно в сборен анализ на Проучвания 1 и 2.

В SUNBEAM 1 346 пациенти са рандомизирани да получават озанимод 0,92 mg (n = 447), озанимод 0,46 mg (n = 451) или IFN β-1a i.m. (n = 448); 94% от лекуваните с озанимод 0,92 mg, 94% от лекуваните с озанимод 0,46 mg и 92% от лекуваните с IFN β-1a i.m. пациенти завършват проучването. В RADIANCE 1 313 пациенти са рандомизирани да получават озанимод 0,92 mg (n = 433), озанимод 0,46 mg (n = 439) или IFN β-1a i.m. (n = 441); 90% от лекуваните с озанимод 0,92 mg, 85% от лекуваните с озанимод 0,46 mg и 85% от лекуваните с IFN β-1a i.m. завършват

проучването. Включените в 2-те проучвания пациенти са на средна възраст 35,5 години (диапазон 18-55), 67% са жени, средното време от настъпването на симптомите на МС е

6,7 години. Медианата на скора по EDSS на изходното ниво е 2,5; приблизително една трета от пациентите са лекувани с болест-модифицираща терапия (БМТ), предимно интерферон или глатирамеров ацетат. На изходното ниво средният брой пристъпи през предходната година е 1,3, а 45% от пациентите са имали една или повече усилени с Gd T1 лезии (средно 1,7).

Резултатите за SUNBEAM и RADIANCE са дадени в Таблица 3. Ефикасността е демонстрирана за озанимод 0,92 mg, като дозовият ефект, наблюдаван за крайните точки на проучването, е показан в Таблица 3. Ефикасността на 0,46 mg е демонстрирана с по-малка точност, тъй като тази доза не показва значим ефект за първичната крайна точка в RADIANCE, когато се вземе предвид предпочитаната стратегия с негативен биномен модел.

Таблица 3: Основни клинични и ЯМР крайни точки при пациенти с РМС от Проучване 1 - SUNBEAM и Проучване 2 - RADIANCE

Крайни точки	SUNBEAM(≥ 1 година)*		RADIANCE(2 години)
	Озанимод 0,92 mg(n = 447)%	IFN β-1a i.m.30 µg(n = 448)%	Озанимод 0,92 mg(n = 433)%	IFN β-1a i.m.30 µg(n = 441)%
Клинични крайни точки
Честота на пристъпите на годишна база (първична крайна точка) Относително понижение	0,181	0,350	0,172	0,276
	48% (p< 0,0001)		38% (p< 0,0001)
Процент без пристъпи**	78%(p = 0,0002)¹	66%	76%(p = 0,0012)¹	64%
Процент с потвърдена на3 месеца прогресия на инвалидизацията (Confirmed Disability Progression, CDP)^†2Коефициент на риск (95% CI)Процент с потвърдена на 6 месеца CDP^†2# Коефициент на риск (95% CI)	7,6% озанимод спр. 7,8% IFN β-1a i.m.0,95 (0,679; 1,330)5,8% озанимод спр. 4,0% IFN β-1a i.m.1,413 (0,922; 2,165)
ЯМР крайни точки
Среден брой нови или увеличаващи се хиперинтензивни T2 лезии на ЯМР³Относително понижение	1,465	2,836	1,835	3,183
	48% (p< 0,0001)		42% (p< 0,0001)
Среден брой усилени с Gd T1 лезии⁴Относително понижение	0,160	0,433	0,176	0,373
	63% (p < 0,0001)		53% (p = 0,0006)

* Средната продължителност е 13,6 месеца

** Номинална p-стойност за крайните точки, невключени в йерархичния анализ и некоригирани за множественост

† Прогресия на инвалидизацията, дефинирана като повишение от 1 пункт по EDSS, потвърдено 3 месеца или

месеца по-късно

# В post hoc анализ на CDP на 6 месеца, който включва данни от откритото продължение (Проучване 3), е установено, че коефициентът на риск (95% CI) е 1,040 (0,730; 1,482).)

1 Log rank тест

2 Проспективно планиран сборен анализ на Проучвания 1 и 2

3 В продължение на 12 месеца за Проучване 1 и в продължение на 24 месеца за Проучване 2

4 На 12 месеца за Проучване 1 и за 24 месеца за Проучване 2

В SUNBEAM и RADIANCE лечението с озанимод 0,92 mg води до понижения на средната процентна промяна от изходното ниво в нормализирания мозъчен обем в сравнение с

IFN бета-1a i.m. (съответно -0,41% спрямо -0,61% и -0,71% спрямо -0,94%, номинална

p-стойност < 0,0001 и за двете проучвания).

В проучванията са включени нелекувани с БМТ и лекувани преди пациенти с активно заболяване, дефинирано по клинични или образни характеристики. Post hoc анализите на популациите на пациенти с различна активност на заболяването на изходното ниво, включително активно и силно активно заболяване, показват, че ефикасността на озанимод за клиничните и образните крайни точки съответства на тази при общата популация.

Дългосрочни данни

Пациентите с ПРМС, които са завършили проучванията SUNBEAM, RADIANCE, фаза 2 продължение или фаза 1 за ФК/ФД, могат да участват в открито продължение (Проучване 3 - DAYBREAK) и да получават 0,92 mg озанимод веднъж дневно, за оценка на дългосрочната безопасност и ефикасност на озанимод. Общо 2 494 участници са лекувани в DAYBREAK с озанимод 0,92 mg веднъж дневно (736 преминават от интерферон бета-1a i.m. 30 µg веднъж седмично, 877 преминават от озанимод 0,46 mg веднъж дневно, а 881 продължават с озанимод 0,92 mg веднъж дневно) с медиана на продължителност на лечението 68 месеца до максимално 81 месеца. Коригираната ARR за всички участници през периода на лечение е 0,098 (95% CI: 0,082; 0,117) и 69,1% от пациентите не са имали пристъпи. При участниците, които продължават с озанимод 0,92 mg в DAYBREAK, ARR е 0,090 (95% CI: 0,073; 0,111). Общо 379 (15,2%) участници са имали 6-месечна потвърдена прогресия на инвалидизацията по време на проучването.

Улцерозен колит

Ефикасността и безопасността на озанимод са оценени в две многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания [TRUENORTH-I (индукционен период) и TRUENORTH-M (период на поддържащо лечение)] при възрастни пациенти на възраст под 75 години с умерен до тежко активен улцерозен колит. В TRUENORTH-I са включени пациенти, които са рандомизирани 2:1 на 0,92 mg озанимод или плацебо.

10-седмичният индукционен период (TRUENORTH-I) е последван от 42-седмичен период на поддържащо лечение с рандомизирано оттегляне (TRUENORTH-M) за общо 52 седмици терапия. Озанимод е прилаган като монотерапия (т.е. без едновременна употреба на биологични средства и некортикостероидни имуносупресори) за УК. Има ограничени налични данни за пациенти с УК на възраст ≥ 65 години.

Проучването включва пациенти с умерено до тежко активен улцерозен колит, дефиниран като скор по Mayo от 6 до 12 на изходно ниво (седмица 0), включително ендоскопски субскор по Mayo ≥ 2.

TRUENORTH-I (индукционно проучване)

При TRUENORTH-I пациентите са рандомизирани или за 0,92 mg озанимод, прилаган перорално веднъж дневно (n = 429), или на плацебо (n = 216), започвайки с титриране на дозата (вж. точка 4.2). Пациентите получават едновременно аминосалицилати (напр. месалазин 71%; сулфасалазин 13%) и/или перорални кортикостероиди (33%) с установена доза преди и по време на индукционния период.

30% от пациентите имат неадекватен отговор, загуба на отговор или непоносимост към блокери на тумор-некротизиращ фактор (TNF). От тези пациенти с предшестваща биологична терапия 63% получават поне две или повече биологични лекарства, включително TNF блокери; 36% не се повлияват от нито един TNF блокер; при 65% има загуба на отговор към TNF блокер; 47% получават блокер на интегриновите рецептори (напр. ведолизумаб). 41% от пациентите не получават отговор и/или имат непоносимост към имуномодулатори. На изходното ниво пациентите имат медиана на скора по Mayo 9, като 65% от пациентите имат оценка по-малка или равна на 9, а 35% имат повече от 9.

Първичната крайна точка е клинична ремисия на седмица 10, а основните вторични крайни точки на седмица 10 са клиничен отговор, подобрение на резултата от ендоскопия и заздравяване на лигавицата.

Значително по-голяма част от пациентите, лекувани с озанимод, постигат клинична ремисия, клиничен отговор, подобрение на резултата от ендоскопията и заздравяване на лигавицата в сравнение с пациентите с плацебо на седмица 10, както е показано в Таблица 4.

Таблица 4: Дял на пациентите, постигнали крайните точки за ефикасност в индукционния период от TRUENORTH-I (на седмица 10)

	Озанимод 0,92 mg(N = 429)		Плацебо(N = 216)		Разлика в лечението %a (95% ДИ)
	n	%	n	%	Разлика в лечението %a (95% ДИ)
Клинична ремисияб	79	18%	13	6%	12%(7,5; 17,2)е
Без предшестваща експозиция на TNF блокер	66/299	22%	10/151	7%
С предшестваща експозиция на TNF блокер	13/130	10%	3/65	5%
Клиничен отговорв	205	48%	56	26%	22%(14,4; 29,3)е
Без предшестваща експозиция на TNF блокер	157/299	53%	44/151	29%
С предшестваща експозиция на TNF блокер	48/130	37%	12/65	19%
Подобрение в резултата от ендоскопияг	117	27%	25	12%	16%(9,7; 21,7)е
Без предшестваща експозиция на TNF блокер	97/299	32%	18/151	12%
С предшестваща експозиция на TNF блокер	20/130	15%	7/65	11%
Заздравяване на лигавицатад	54	13%	8	4%	9%(4,9; 12,9)ж
Без предшестваща експозиция наTNF блокер	47/299	16%	6/151	4%
С предшестваща експозиция на TNF блокер	7/130	5%	2/65	3%

ДИ = доверителен интервал; TNF = тумор некротизиращ фактор.

a Разлика в лечението (коригирана за фактори на стратификация при предишна експозиция на TNF блокер и употреба на кортикостероиди на изходното ниво).

б Клиничната ремисия се определя като: RBS [субскор за ректално кървене] = 0, SFS [субскорове за честотата на изхожданията] ≤ 1 (и намаляване с ≥ 1 пункт спрямо изходните SFS) и ендоскопски субскор ≤ 1 пункт без лесна ранимост.

в Клиничният отговор се определя като намаление с ≥ 2 точки и ≥ 35% спрямо изходното ниво по скалата от 9 пункт по Mayo, както и намаляване с ≥ 1 пункт спрямо изходното ниво на RBS или абсолютен RBS от ≤1 точка.

г Подобрението на резултата от ендоскопия се определя като ендоскопска оценка по Mayo ≤ 1 без лесна ранимост. д Заздравяване на лигавицата, дефинирано както като скор на ендоскопския резултат по Mayo ≤ 1 пункт без лесна ранимост, така и хистологична ремисия (скор по индекса на Geboes < 2,0, показващ липса на неутрофили в епителните крипти или lamina propria, без увеличаване на еозинофилите, и без разрушаване на криптите, ерозии, улцерации или гранулационна тъкан).

е p< 0,0001.

ж p< 0,001.

Ректално кървене (rectal bleeding, RBS) и субскорове за честота на изхожданията (stool frequency subscores SFS)

Наблюдава се намаляване на ректалното кървене и на субскоровете за честота на изхожданията още през седмица 2 (т.е. 1 седмица след завършване на необходимото 7-дневно титриране на дозата) при пациентите, лекувани с озанимод. Номинално значително по-голям дял от участниците получават симптоматична ремисия, определена като RBS = 0 и SFS ≤ 1 и

намаляване от изходното ниво ≥ 1 с озанимод 0,92 mg отколкото с плацебо на Седмица 5 (27% спрямо 15%) и на Седмица 10 от индукционния период (37,5% спрямо 18,5%).

Пациентите, които имат понижение от изходното ниво на SFS и/или RBS най-малко 1 пункт, но не постигат клиничен отговор или клинична ремисия на седмица 10 от TRUENORTH-I, имат повишена степен на симптоматична ремисия след допълнителни 5 седмици лечение с озанимод, 21% (26/126). Честотата на симптоматична ремисия при тези пациенти продължава да се повишава през допълнителни 46 седмици лечение, 50% (41/82).

TRUENORTH-M (проучване в периода на поддържащо лечение)

За да бъдат рандомизирани по време на периода на поддържащо лечение на проучването (TRUENORTH-M), пациентите трябва да получат озанимод 0,92 mg и да имат клиничен отговор на седмица 10 от индукционния период. Пациентите може да са от TRUENORTH-I или от група, която получава озанимод 0,92 mg открито. Пациентите са (повторно) рандомизирани двойносляпо (1:1) да получават или озанимод 0,92 mg (n = 230), или плацебо (n = 227) в продължение на 42 седмици. Общата продължителност на проучването е 52 седмици, в които са включени както индукционния период, така и по време на периода на поддържащо лечение. Оценките за ефикасност са на седмица 52. Необходимо е едновременно приложение на аминосалицилати, за да останат стабилни до седмица 52. Пациентите със едновременно приложение на кортикостероиди е трябвало да намалят постепенно дозата си при влизане в периода на поддържащо лечение.

При включване в проучването 35% от пациентите са в клинична ремисия, 29% са на кортикостероиди и 31% преди това са лекувани с TNF блокери.

Както е показано в Таблица 5, първичната крайна точка е дялът на пациентите в клинична ремисия на седмица 52. Основните вторични крайни точки на седмица 52 са дял на пациентите с клиничен отговор, подобрение в резултата от ендоскопия, поддържане на клинична ремисия на седмица 52 при подгрупата от пациенти в ремисия на седмица 10, клинична ремисия без кортикостероиди, заздравяване на лигавицата и трайна клинична ремисия.

Таблица 5: Дял на пациентите, постигнали крайните точки за ефикасност в периода на поддържащо лечение от TRUENORTH-М (на седмица 52)

	Озанимод 0,92 mgN = 230		ПлацебоN = 227		Разлика в лечението %а (95% ДИ)
	n	%	n	%	Разлика в лечението %а (95% ДИ)
Клинична ремисияб	85	37%	42	19%	19%(10,8; 26,4)и
Без предшестваща експозиция на TNF блокер	63/154	41%	35/158	22%
С предшестваща експозиция на TNF блокер	22/76	29%	7/69	10%
Клиничен отговорв	138	60%	93	41%	19%(10,4; 28,0)и
Без предшестваща експозиция на TNF блокер	96/154	62%	76/158	48%
С предшестваща експозиция на TNF блокер	42/76	55%	17/69	25%
Подобрение в резултата от ендоскопиятаг	105	46%	60	26%	19%(11,0; 27,7)й
Без предшестваща експозиция на TNF блокер	77/154	50%	48/158	30%
С предшестваща експозиция на TNF блокер	28/76	37%	12/69	17%

	Озанимод 0,92 mgN = 230		ПлацебоN = 227		Разлика в лечението %а (95% ДИ)
	n	%	n	%	Разлика в лечението %а (95% ДИ)
Поддържане на клинична ремисия на седмица 52 в подгрупата пациенти в ремисия на седмица 10д	41/79	52%	22/75	29%	24%(9,1; 38,6)к
Без предшестваща експозиция на TNF блокер	37/64	58%	19/58	33%
С предшестваща експозиция на TNF блокер	4/15	27%	3/17	18%
Клинична ремисия без кортикостероидие	73	32%	38	17%	15%(7,8; 22,6)й
Без предшестваща експозиция на TNF блокер	55/154	36%	31/158	20%
С предшестваща експозиция на TNF блокер	18/76	24%	7/69	10%
Заздравяване на лигавицатаж	68	30%	32	14%	16%(8,2; 22,9)й
Без предшестваща експозиция на TNF блокер	51/154	33%	28/158	18%
С предшестваща експозиция на TNF блокер	17/76	22%	4/69	6%
Трайна клинична ремисияз	41	18%	22	10%	8%(2,8; 13,6)л
Без предшестваща експозиция на TNF блокер	37/154	24%	19/158	12%
С предшестваща експозиция на TNF блокер	4/76	5%	3/69	4%

ДИ = доверителен интервал; TNF = тумор некротизиращ фактор.

a Разлика в лечението (коригирана за фактори на стратификация на клиничната ремисия и едновременната употреба на кортикостероиди на седмица 10).

б Клиничната ремисия се определя като: RBS [субскор за ректално кървене] = 0 пункта и SFS [субскорове за честотата на изхожданията] ≤ 1 пункт (и намаляване с ≥ 1 пункт спрямо изходните SFS) и ендоскопски субскор

≤ 1 пункт без лесна ранимост.

в Клиничния отговор се определя като: намаление с ≥ 2 пункта и ≥ 35% спрямо изходното ниво по скалата от

9 пункта по Mayo, както и намаляване с ≥ 1 пункт спрямо изходното ниво на RBS или абсолютен RBS от ≤ 1 пункт. ^г Подобрението в резултата от ендоскопията се определя като: едноскопски подскор ≤ 1 пункт без лесна ранимост. ^д Поддържане на ремисия, дефинирана като клинична ремисия на седмица 52 в подгрупата пациенти в клинична ремисия на седмица 10.

еРемисия без кортикостероиди се определя като клинична ремисия на седмица 52, като кортикостероиди не са употребявани ≥ 12 седмици.

жЗаздравяването на лигавицата, дефинирано както като скор на ендоскопския резултат по Mayo ≤ 1 пункт без лесна ранимост, така и като хистологична ремисия (скор по индекса на Geboes < 2,0, показващ липса на неутрофили в епителните крипти или lamina propria, без увеличаване на еозинофилите и без разрушаване на криптите, ерозии, улцерации или гранулационна тъкан)

зТрайната клинична ремисия се дефинира като клинична ремисия на седмица 10 и на седмица 52 при всички участници, които са включени в поддържащия период.

иp< 0,0001.

йp< 0,001.

кp = 0,0025.

лp = 0,0030.

Заздравяване на лигавицата без стероиди и симптоматична ремисия (2 компонента) без стероиди

Значително по-голям дял от пациентите, лекувани непрекъснато с озанимод 0,92 mg, спрямо повторно рандомизираните на плацебо получават симптоматична ремисия без кортикостероиди (най-малко 12 седмици) (42,2% озанимод спрямо 30,4% плацебо) и подобрение на резултата от ендоскопия без кортикостероиди (най-малко 12 седмици) (40,0% озанимод спрямо 23,3% плацебо) на седмица 52.

Хистологична ремисия на седмица 10 и 52

Хистологичната ремисия (дефинирана като скор по индекса на Geboes < 2,0 пункта) е оценена на седмица 10 от TRUENORTH-I и на седмица 52 от TRUENORTH-M. На седмица 10 значително по-голям дял от пациентите, лекувани с озанимод 0,92 mg, постигат хистологична ремисия (18%) в сравнение с пациентите на плацебо (7%). На седмица 52 се наблюдава поддържане на този ефект при значително по-голям дял от пациентите в хистологична ремисия, лекувани с озанимод 0,92 mg (34%), в сравнение с пациентите на плацебо (16%).

Дългосрочни данни

Пациентите, които не постигат клиничен отговор в края на индукционния период, които имат загуба на отговор по време на периода на поддържащо лечение или завършват проучването TRUENORTH, са подходящи да бъдат включени в открито продължение на проучването (ОПП) и да получават 1 mg озанимод веднъж дневно, за оценка на дългосрочната безопасност и ефикасност на озанимод. Включени са общо 878 участници и 877 са лекувани в ОПП, а 284 (32,3%) завършват лечението в ОПП (седмица 238) с медиана на продължителност на лечението 35 месеца до максимално 89 месеца. Сред пациентите, които са с клиничен отговор при включването в ОПП, клиничните резултати, наблюдавани на седмица 46, като цяло се поддържат до седмица 238. При пациентите, които завършват съответните визити, 73% от пациентите постигат клинична ремисия на седмица 46, а при 67% тя се поддържа до

седмица 238, 96% постигат клиничен отговор на седмица 46 и 93% го поддържат до седмица 238. Хистологичната ремисия и заздравяването на лигавицата показват постепенно увеличение от съответно 41% и 34% на седмица 46 до 66% и 57% на седмица 238. В това продължение на проучването не са установени нови съображения по отношение на безопасността при пациенти с улцерозен колит.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с озанимод в една или повече подгрупи на педиатричната популация при МС и УК (вж. точка 4.2).

Фармакокинетични свойства

Озанимод се метаболизира екстензивно при хора, така че образува редица циркулиращи активни метаболити, включително два основни активни метаболита, CC112273 и CC1084037, с подобна активност и селективност за S1P¹ и S1P⁵ като изходното вещество. Максималната плазмена концентрация (C^max) и площта под кривата (AUC) на озанимод, CC112273 и CC1084037 се повишават пропорционално в дозовия диапазон на озанимод от 0,46 mg до

0,92 mg (0,5 до 1 път препоръчителната доза). След приложение на многократни дози приблизително 94% от експозицията на циркулиращите общо активни вещества се дължи на озанимод (6%), CC112273 (73%) и CC1084037 (15%). При доза 0,92 mg перорално веднъж дневно при ПРМС средногеометричната стойност [коефициент на вариация (CV%)] на C^max и AUC^0-24h в стационарно състояние са съответно 231,6 pg/ml (37,2%) и 4 223 pg*h/ml (37,7%) за

озанимод и съответно 6 378 pg/ml (48,4%) и 132 861 pg*h/ml (45,6%) за CC112273. C^max и AUC^0-24h за CC1084037 са приблизително 20% от стойностите за CC112273. Факторите, които влияят на CC112273, са приложими за CC1084037, тъй като те са взаимно превръщащи се метаболити. Популационният фармакокинетичен анализ показа, че няма значими разлики в тези фармакокинетични параметри при пациенти с рецидивираща МС или УК.

Абсорбция

T^max за озанимод е приблизително 6–8 часа. T^max за CC112273 е приблизително 10 часа. Приложението на озанимод с храна с високо съдържание на мазнини и калории няма ефект върху експозицията на озанимод (C^max и AUC). Ето защо озанимод може да се приема без оглед на храненето.

Разпределение

Средният (CV%) привиден обем на разпределение на озанимод (Vz/F) е 5 590 l (27%), което показва екстензивно разпределение в тъканите. Свързването на озанимод с човешките плазмени протеини е приблизително 98,2%. Свързването на CC112273 и CC1084037 с човешките плазмени протеини е съответно приблизително 99,8% и 99,3%.

Биотрансформация

Озанимод се метаболизира в голяма степен чрез множество пътища на биотрансформация, включващи алдехид дехидрогеназа и алкохол дехидрогеназа (ALDH/ADH), цитохром P450 (CYP) изоформи 3A4 и 1A1 и чревната микрофлора, като никоя отделна ензимна система не преобладава в общия метаболизъм. След многократно прилагане AUC на двата основни активни метаболита CC112273 и CC1084037 превишава AUC на озанимод съответно 13 пъти и 2,5 пъти. In vitro проучванията показват, че MAO-B е причината за образуването на CC112273 (посредством междинен второстепенен активен метаболит RP101075), докато CYP2C8 и оксиредуктазите участват в метаболизма на CC112273. CC1084037 се образува директно от CC112273 и претърпява обратим метаболизъм до CC112273. Взаимното превръщане между тези 2 активни метаболита се медиира от карбонил редуктази (carbonyl reductases, CBR), алдо-кето редуктаза (aldo-keto reductase, AKR) 1C1/1C2 и/или 3β- и 11β-хидроксистероид дехидрогеназа (hydroxysteroid dehydrogenase, HSD).

Елиминиране

Средният (CV%) привиден перорален клирънс на озанимод е приблизително 192 l/h (37%). Средният (CV%) плазмен полуживот (t^1/2) на озанимод е приблизително 21 часа (15%).

Стационарно състояние на озанимод се достига в рамките на 7 дни, като изчисленият коефициент на кумулиране след многократно перорално приложение на 0,92 mg веднъж дневно е приблизително 2.

Базираният на модела среден (CV%) ефективен полуживот (t^1/2) на CC112273 е приблизително 11 дни (104%) при пациенти с РМС със средно (CV%) време до стационарно състояние приблизително 45 дни (45%) и индекс на кумулиране приблизително 16 (101%), което показва преобладаване на CC112273 над озанимод. Плазмените нива на CC112273 и неговия пряк, взаимно превръщащ се метаболит CC1084037 намаляват успоредно в терминалната фаза, като дават подобни t^1/2 и за двата метаболита. Очаква се достигането на стационарно състояние и коефициентът на кумулиране за CC1084037 да са подобни на CC112273.

След единична перорална доза 0,92 mg [¹⁴C]-озанимод приблизително 26% и 37% от радиоактивността се откриват съответно в урината и фецеса, съставени предимно от неактивни метаболити. Концентрациите на озанимод, CC112273 и CC1084037 в урината са незначителни, което показва, че бъбречният клирънс не е важен път за екскретиране на озанимод, CC112273 и CC1084037.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Бъбречно увреждане

В едно изпитване специално при бъбречно увреждане след единична перорална доза 0,23 mg озанимод експозициите (AUC^last) на озанимод и CC112273 са съответно приблизително 27% по-високи и 23% по-ниски при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (n = 8) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (n = 8). На базата на това изпитване бъбречното увреждане няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на озанимод или CC112273. Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

В проучвания с единична доза и при многократно прилагане при лица с хронично чернодробно заболяване няма значимо въздействие на леката или умерена степен на хронично чернодробно

увреждане (клас А или В по Child-Pugh) върху фармакокинетиката на озанимод или основния метаболит CC112273 в Ден 1, Ден 5 или Ден 8 от приложението. След повишаване на дозата във второто изпитване приложението на 0,92 mg озанимод довежда до повишена средна AUC^0-last на несвързаните CC112273 и CC1084037 (измерена до 64 дни след дозата) при участници с лека или умерена степен на хронично чернодробно увреждане с 99,64% до 129,74% в сравнение със здравите участници за контрол. На пациентите с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (клас А или В по Child-Pugh) се препоръчва да завършат

7-дневната схема за повишаване на дозата и след това да приемат 0,92 mg през ден (вж. точка 4.2).

Фармакокинетиката на озанимод не е оценена при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. Употребата при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане е противопоказана (клас С по Child-Pugh) (вж. точка 4.3).

Старческа възраст

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че експозицията в стационарно състояние (AUC) на CC112273 при пациенти над 65-годишна възраст е приблизително с 3 - 4% по-голяма от пациентите на възраст 45 - 65 години и с 27% по-голяма от възрастните пациенти под 45-годишна възраст. Няма значима разлика във фармакокинетиката при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Липсват данни за приложението на озанимод при педиатрични пациенти или пациенти юноши (< 18-годишна възраст).