Epitrigine 50 mg tablets

Епилепсия

Възрастни и юноши на 13 и повече години

• Комбинирана или монотерапия на парциални или генерализирани припадъци, включително тонично-клонични припадъци.

• Припадъци, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut. Епитрижин се прилага за комбинирана терапия, но може да се използва и като начално антиепилептично лекарство (АЕЛ), с което да се започне при синдрома на Lennox-Gastaut.

Деца и юноши на възраст от 2 до 12 години

• Комбинирана терапия при парциални и генерализирани припадъци, включително тонично-клонични припадъци и припадъци, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut.

• Монотерапия на типични абсанси.

Биполярно разстройство

Възрастни на възраст на 18 и повече години

• Предотвратяване на депресивни епизоди при пациенти с биполярно тип I разстройство, които имат предимно депресивни епизоди (вж. точка 5.1).

Епитрижин не е показан за интензивно лечение на манийни или депресивни епизоди.

Таблетките Епитрижин трябва да бъдат поглъщани цели без да се дъвчат или чупят.

Ако изчислената доза (например за лечение на деца с епилепсия или на пациенти с чернодробни нарушения) не съответства на съдържанието на цяла таблетка, трябва да се приема по-ниска доза, съответстваща на цели таблетки.

Повторно започване на лечение

При повторно започване на лечението с ламотрижин при пациенти, които по някаква причина са прекъснали приема му, трябва да се прецени необходимостта от постепенно повишаване на дозата до поддържащата доза, тъй като рискът от сериозен обрив е свързан с високи начални дози и превишаване на препоръчваната доза за повишаване на ламотрижин (вж. точка 4.4). Колкото по-голям е интервалът от време след приема на предишната доза, толкова по-голямо внимание трябва да се обърне на постепенното достигане на поддържащата доза. Когато интервалът от време след прекъсването на лечението с ламотрижин надвишава пет полуживота (вж. точка 5.2), обикновено поддържащата доза на ламотрижин трябва да се достигне според подходящата схема.

Препоръчва се лечението с ламотрижин да не се започва отново при пациенти, които са го прекъснали поради обрив, свързан с предишното лечение с ламотрижин, освен ако потенциалната полза несъмнено надвишава риска.

Епилепсия

Препоръчваното постепенно повишаване на дозата и поддържащите дози за възрастни и юноши на възраст на 13 и повече години (Таблица 1), и за деца и юноши от 2 до 12 години (Таблица 2) са представени по-долу. Началната доза и последващото й повишаване не трябва да бъдат превишавани (вж, точка 4.4), поради риск от поява на обрив.

При преустановяване на съпътстващ прием на АЕЛ или при добавяне на други АЕЛ/лекарствени продукти към терапевтични схеми, включващи ламотрижин, трябва да се има предвид ефекта, който може да окаже това върху фармакокинетиката на ламотрижин (вж. точка 4.5).

Таблица 1: Възрастни и юноши на възраст 13 и повече години - препоръчвана схема за лечениена епилепсия

Таблица 2: Деца и юноши на възраст от 2 до 12 години - препоръчвана схема на лечение на епилепсия (обща дневна доза вms/ksтелесно тегло/ден)

За да е сигурно поддържането на терапевтичната доза, теглото на детето трябва да се проследява и дозата да се променя според промените в теглото. Предполага се, че при пациентите на възраст от две до шест години ще е необходимо прилагане на поддържаща доза на горната граница на препоръчания интервал.

След постигане на контрол върху заболяването при комбинирана терапия приемът на съпътстващите АЕЛ може да се спре, като се продължи с монотерапия с ламотрижин.

Деца под 2 години

Данните за ефикасност и безопасност на ламотрижин при комбинирана терапия на парциални припадъци при деца на възраст от 1 месец до 2 години са ограничени (вж. точка 4.4). Липсват данни при деца на възраст под 1 месец. Следователно употребата на Епитрижин при деца на възраст под 2 години не се препоръчва. Ако въпреки това, основавайки се на клиничната необходимост се вземе решение за лечение, вижте точки 4.4, 5.1 и 5.2.

Биполярно разстройство

В таблиците по-долу са представени препоръчваните схеми на повишаване на дозата и поддържащите дози за пациенти на възраст 18 и повече години. Преходната схема включва постепенно повишаване на дозата на ламотрижин до поддържаща стабилизираща доза за период от шест седмици (Таблица 3), след което приемът на други психотропни лекарствени продукти и/или АЕЛ може да бъде преустановен, ако е клинично показано (Таблица 4). Корекциите на дозата след добавяне на други психотропни лекарствени продукти и/или АЕЛ също са представени по-долу (Таблица 5). Поради риск от развитие на обрив не трябва да бъде превишавана началната доза и трябва да се спазват препоръките за повишаване на дозата (вж. точка 4.4).

Таблица 3: Възрастни пациенти на 18 и повече години - препоръчвана схема за повишаване на дозата до поддържаща стабилизираща обща дневна доза при лечение на биполярно разстройство

* Таргетната стабилизираща доза варира според клиничния отговор

Таблица 4: Възрастни пациенти на 18 и повече години - поддържаща стабилизираща обща дневна доза след преустановяване на лечението със съпътстващи лекарствени продукти при лечение на биполярно разстройство

След достигането на таргетната дневна поддържаща стабилизираща доза приемът на другите лекарствени продукти може да бъде преустановен както е посочено по-долу.

* При необходимост дозата може да се повиши до 400 mg/ден

Таблица 5: Възрастни пациенти на 18 и повече години - адаптиране на дневната дозировка на ламотрижин след добавяне на други лекарствени продукти при лечението на биполярно разстройство

Няма клиничен опит в адаптирането на дневната доза на ламотрижин след добавяне на други лекарствени продукти. Обаче на основата на изпитвания за взаимодействия с други лекарствени продукти могат бъдат направени следните препоръки

Спиране на лечението с ламотрижин при пациенти с биполярно разстройство

По време на клиничните изпитвания не е наблюдавано увеличение на честотата, тежестта или вида на нежеланите реакции след внезапно спиране на ламотрижин спрямо плацебо. Следователно пациентите могат да прекъснат лечението с ламотрижин без постепенно намаляване на дозата.

Деца и юноши под 18 години

Епитрижин не е показан за приложение при деца под 18 години, тъй като рандомизирано, с преустановяване на приема проучване, не показва значима ефикасност и показва повишено

съобщаване на суицидност (вж. точка 4.4 и 5.1).

Общи препоръки за дозиране на ламотрижин при специални групи пациенти

Жени, приемащи хормонални контрацептиви

Приемът на комбинацията етинилестрадиол/левоноргестрел (30 μg/150 μg) повишава клирънса на ламотрижин приблизително два пъти, което предизвиква понижени стойности на ламотрижин. След титриране могат да са необходими по-високи поддържащи дози на ламотрижин (до двукратно по-високи) за постигане на максимален терапевтичен отговор. През седмицата без прием на контрацептив е наблюдавано двукратно повишаване на стойностите на ламотрижин. Не могат да бъдат изключени дозозависими нежелани реакции. Ето защо трябва да се предпочита приложението на контрацептиви без „седмица без хапче” като лечение от първа линия (например продължителни хормонални контрацептиви или нехормонални методи; вж. точки 4.4 и 4.5).

Започване на прием на хормонални контрацептиви при пациенти, които вече приемат поддържащи дози ламотрижин и НЕ приемат индуктори на глкжуронирането на ламотрижин

Поддържащата доза на ламотрижин в повечето случаи трябва да бъде увеличена до два пъти (вж. точки 4.4 и 4.5). Препоръчително е от началото на хормоналната терапия дозата на ламотрижин да бъде повишавана с 50 до 100 mg/ден всяка седмица, съобразно индивидуалния клиничен отговор. Повишаванията на дозата не трябва да надвишават тази степен, освен ако клиничният отговор не подкрепя по-големи повишавания.

Може да се обсъди измерване на серумните концентрации на ламотрижин преди и след началото на приема на хормоналните контрацептиви за потвърждаване, че се поддържа изходната концентрация на ламотрижин. При необходимост дозата може да бъде адаптирана. При жени, приемащи хормонални контрацептиви, които включват една седмица неактивно лечение ("седмица без хапче"), трябва да бъде проследявано серумното ниво на ламотрижин през седмица 3 на активното лечение, т.е. в дните от 15 до 21 от цикъла на приемане на таблетките. Затова внимателно трябва да се обмисли употребата на контрацепция без седмица без хапче като лечение от първа линия (например продължителна хормонална контрацепция или нехормонални методи; вж. точки 4.4 и 4.5).

Спиране на приема на хормонални контрацептиви при пациенти, които вече приемат поддържащи дози ламотрижин и НЕ приемат индуктори на глкжуронирането на ламотрижин

В повечето случаи е необходимо поддържащата доза на ламотрижин да бъде намалена с до 50% (вж. точки 4.4 и 4.5). Препоръчва се постепенно намаляване на дневната доза на ламотрижин с 50-100 mg всяка седмица (в степен, ненадхвърляща 25% от общата дневна доза за седмица) за период от 3 седмици, освен ако клиничният отговор не налага различно поведение. Може да се обсъди измерване на серумните концентрации на ламотрижин преди и след спиране на хормоналните контрацептиви за потвърждаване, че се поддържа изходната концентрация на ламотрижин. При жени, които желаят да спрат приема на хормонален контрацептив, което включва една седмица на неактивно лечение ("седмица без хапче"), проследяването на серумните концентрации на ламотрижин трябва да се провежда през седмица 3 от активното лечение, т.е. от ден 15 до ден 21 от цикъла на приемане на таблетките. През първата седмица след трайното спиране на приема на контрацептива не трябва да бъдат вземани проби за оценка на стойностите на ламотрижин.

Започване на терапия с ламотрижин при пациентки, които вече приемат хормонални контрацептиви

Повишаването на дозата трябва да следва нормалните препоръчани дози, описани в таблиците.

Започване и спиране на приема на хормонални контрацептиви при пациентки, които вече приемат поддържащи дози ламотрижин и ПРИЕМАТ индуктори на глюкуронирането на ламотрижин

Може да не се наложат корекции на препоръчваната поддържаща доза ламотрижин.

Пациенти в старческа възраст (над 65 години)

Не са необходими корекции в препоръчителните схеми на лечение, Фармакокинетиката на ламотрижин при тази възрастова група не се различава значително от тази при пациентите в по- млада възраст (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Епитрижин трябва да се прилага внимателно при пациенти с бъбречна недостатъчност. При пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност началните дози ламотрижин трябва да са според съпътстващия прием на лекарствени продукти от пациента. При пациентите със значително бъбречно увреждане може да са ефикасни намалени поддържащи дози (виж точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Началната, поддържащата и дозата при повишаване трябва да се редуцират приблизително с 50 % при пациенти със средно тежко (Child-Pugh степен В) чернодробно увреждане и със 75 % при тежко (Child-Pugh степен С) чернодробно увреждане. Дозата при повишаване и поддържащата доза трябва да се определят в зависимост от клиничния отговор (вж. точка 5.2).

Употреба с атазанавир/ритонавир

Не се налага корекция в начина на повишаване на дозата на ламотрижин, когато той се добавя към вече провеждаща се терапия с атазанавир/ритонавир.

При пациенти, които вече приемат поддържащи дози ламотрижин и не приемат глюкуронидазни индуктори; може да се наложи покачване на дозата на ламотрижин, ако се добави атазанавир/ритонавир или понижаване на дозата, ако лечението с атазанавир/ритонавир се преустанови. Необходимо е да се проследяват плазмените концентрации на ламотрижин преди и 2 седмици след започване или прекратяване на лечението с атазанавир/ритонавир, с оглед преценка от необходимостта за коригиране дозата на ламотрижин (вж. точка 4.5).

Употреба едновременно с лопинавир/ритонавир

Не се налага корекция в начина на покачване на дозата на ламотрижин, когато той се добавя към вече провеждаща се терапия с лопинавир/ритонавир.

При пациенти, които вече приемат поддържащи дози ламотрижин и не приемат глюкуронидазни индуктори, може да се наложи повишаване на дозата на ламотрижин, ако се

добави лопинавир/ритонавир или понижаване на дозата, ако лечението с лопинавир/ритонавир се преустанови. Необходимо е да се проследяват плазмените концентрации на ламотрижин преди и 2 седмици след започване или прекратяване на лечението с лопинавир/ритонавир, с оглед преценка от необходимостта за коригиране дозата на ламотрижин (вж. точка 4.5).

Перорално приложение

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества изброени в точка 6.1.

Кожен обрив

Съобщавани са нежелани реакции от страна на кожата, които се проявяват през първите осем седмици от началото на терапията с ламотрижин. Повечето от обривите са леко проявени и показват склонност към самоограничаване, обаче са описвани и тежко проявени обриви, изискващи болнично лечение и прекратяване прилагането на ламотрижин. При употреба на ламотрижин се съобщава за животозастрашаващи кожни реакции (синдрома на Stevens-Johnson (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN)) и лекарствени реакции с еозинофилия и системни симптоми (DRESS); също известно като синдром на свръхчувствителност (HSS) (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да бъдат предупредени за признаците и симптомите и да се наблюдават внимателно за поява на кожни реакции. Най-висок риск за възникване на SJS или TEN съществува в рамките на първите седмици от лечението. Ако са налице симптоми или признаци на SJS или TEN (например прогресивно кожен обрив, често с мехури или мукозни лезии), терапията с ламотрижин трябва да се преустанови. Най-добрите резултати в овладяването на SJS и TEN се постигат при ранна диагностика и незабавно преустановяване на всички заподозрени лекарства. Ранното прекратяване на терапията се свързва с по-добра прогноза.

При възрастни пациенти, включени в изпитвания, използващи ламотрижин в препоръчителните дози, честотата на тежките кожни обриви е приблизително 1 случай на 500 пациенти с епилепсия. Приблизително половината от тези случаи са били докладвани като синдром на Stevens-Johnson (1:1 000). В клинични изпитвания при пациенти с биполярно тип I разстройство броят на наблюдаваните случаи с тежък обрив е приблизително 1 на 1 000.

Рискът от развитие на тежки кожни обриви при децата е по-висок от този при възрастни. Данните от изпитванията показват, че честотата на обривите, свързани с хоспитализация при деца с епилепсия е от 1:300 до 1:100.

Началните прояви на обрив при деца могат да бъдат погрешно диагностицирани като инфекция. През първите осем седмици от лечението при прояви на фебрилитет и обрив при деца трябва да се има предвид възможността от развитие на нежелана реакция, свързана с лечението с ламотрижин.

В допълнение рискът за развитие на обриви зависи от:

• прием на високи начални дози ламотрижин и превишаване на препоръчителната доза за повишаване (вж. точка 4.2).

• едновременно прилагане с валпроат (вж, точка 4.2).

По време на лечението на пациенти с анамнеза за кожен обрив или алергия към други АЕЛ се изисква специално внимание, тъй като установената честота на незначително изразен обрив след лечение с ламотрижин е около три пъти по-висока при такива пациенти в сравнение с тези без подобна анамнеза.

Най-добри резултати в овладяването на SJS и TEN се постигат при ранна диагностика и незабавно прекъсване на всеки заподозрян лекарствен продукт. Ранното прекратяване на лечението е свързано с по-добра прогноза.

При развитие на обрив при всички пациенти (възрастни и деца), е необходим преглед на пациента и незабавно спиране приложението на ламотрижин, освен ако със сигурност е установено, че обривът не е свързан с приема на лекарството. Препоръчва се лечението с ламотрижин да не се започва отново при пациенти, които са го прекъснали поради обрив, свързан с предишно лечение с ламотрижин, освен ако потенциалната полза несъмнено надвишава риска. Ако при пациента се наблюдава SJS, TEN или DRESS след употреба на ламотрижин, никога не трябва да се прилага повторно лечение.

Обривът е съобщаван и като част от синдрома на свръхчувствителност, който включва различни системни симптоми като повишена температура, лимфаденопатия, оток на лицето, промени в кръвната картина и функциите на черния дроб (вж. точка 4.8). Тежестта на клиничните прояви на този синдром е различна при отделните пациенти, като в редки случаи може да доведе до развитие на дисеминирана вътресъдова коагулация и мултиорганна недостатъчност. Важно е да се има предвид, че ранните прояви на свръхчувствителност (например повишена температура, лимфаденопатия) могат да се проявят без поява на обрив. При установяване на подобни признаци и симптоми е необходима незабавна оценка на състоянието на пациента и спиране приложението на ламотрижин при липса на друга етиология за развитие на тези реакции.

В повечето случаи асептичния менингит е обратим при спиране приема на лекарството, но при някои случаи се повтаря при повторна употребата на ламотрижин. Повторната употреба води до бързо възстановяване на симптомите, които често са по-тежки. Приемът на ламотрижин не трябва да се възобнови при пациенти, при конто е спрян поради асептичен менингит, свързан с предишно лечение с ламотрижин.

Има също съобщения за реакции на фоточувствителност, свързани с употребата на ламотрижин (вж. точка 4.8). В няколко случая реакцията е настъпила при висока доза (400 mg или повече), при повишаване на дозата или при бързо възходящо титриране. Ако при пациент, който проявява признаци на фоточувствителност, има съмнение за свързана с ламотрижин фоточувствителност (напр. прекомерно слънчево изгаряне), трябва да се обмисли прекратяване на лечението. Ако продължаването на лечението с ламотрижин се счита за клинично обосновано, пациентът трябва да бъде посъветван да избягва излагане на слънчева светлина и на изкуствена UV светлина и да взема предпазни мерки (напр. използване на защитно облекло и слънцезащитни кремове).

Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза(Haemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH) HLH е съобщена при пациенти, които приемат ламотрижин (вж. точка 4.8). HLH се характеризира с признаци и симптоми като повишена температура, обрив, неврологични симптоми, хепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопении, високи стойности на серумен феритин, хипертриглицеридемия, отклонения във функцията на черния дроб и коагулация. Симптомите настъпват обикновено в рамките на 4 седмици от началото на лечението, Хемофагоцитната лимфохистиоцитоза може да бъде животозастрашаваща.

Пациентите трябва да бъдат информирани за симптомите, свързани с HLH и трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако получат тези симптоми, по време на лечението с ламотрижин.

Незабавно оценете състоянието на пациентите, които развиват тези признаци и симптоми и обмислете диагноза HLH. Приемът на ламотрижин трябва незабавно да се преустанови освен ако може да се установи друга етиология за развитието на тези реакции.

Влошаване на клиничното състояние и суициден риск

При пациенти, лекувани с АЕЛ по различни показания, включително епилепсия и биполярно разстройство, са съобщавани суицидни мисли и поведения (суицидност). Един мета-анализ на рандомизирани плацебо-контролирани изпитвания на АЕЛ показва слабо повишен риск от суицидно поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при ламотрижин.

Поради това, по време на лечението с ламотрижин пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидни мисли и поведение и да се предприеме подходящо лечение. Пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се посъветват да потърсят лекарски съвет, в случай че се появят признаци за суицидни мисли и поведение.

При пациентите с биполярно разстройство може да настъпи влошаване на депресивните симптоми и/или поява на суицидност независимо дали приемат или не приемат лекарства за лечение на биполярно разстройство, включително ламотрижин. Поради това пациентите, приемащи Епитрижин за биполярно разстройство трябва да бъдат внимателно проследявани за клинично влошаване на състоянието (включително поява на нови симптоми) и за суицидност, особено в началото на курса на лечение или при промени на дозата. Някои пациенти, като например такива с анамнеза за суицидно поведение или мисли, възрастни в млада възраст или пациенти със силно изразени суицидни идеи преди началото на лечението, изглежда са с по- висок риск за мисли и опити за самоубийство и трябва да бъдат проследявани внимателно по време на лечението.

Трябва да се обмисли промяна на схемата за лечение, включително възможно преустановяване приема на лекарството, при пациенти с влошаване на клиничното състояние (включително поява на нови симптоми) и/или поява на суицидни мисли/поведение, особено ако симптомите са тежки, внезапно появяващи се или не са част от настоящите симптоми на пациента.

Хормонални контрацептиви

Ефекти на хормоналните контрацептиви върху ефикасността на ламотрижин Установено е, че комбинацията етинилестрадиол/левоноргестрел (30 μg/150 μg) повишава клирънса на ламотрижин приблизително два пъти, което води до намаляване на стойностите на ламотрижин (вж. точка 4.5). Понижаването на концентрациите на ламотрижин е свързано със загуба на контрол върху припадъците. За постигане на максимален терапевтичен отговор в повечето случаи може да е необходимо чрез титриране да се достигнат по-високи поддържащи дози на ламотрижин (приблизително два пъти по-високи). При преустановяването на приема на хормоналните контрацептиви, клирънсът на ламотрижин може да намалее наполовина. Повишаването на концентрациите на ламотрижин може да бъде свързано с дозозависими нежелани събития. По тази причина състоянието на пациентите трябва да бъде проследявано.

При жени, които не приемат индуктор на глюкуронирането на ламотрижин и са на хормонален контрацептив, чиято схема включва една седмица на неактивно лечение (седмица без прием на контрацептив), е установено постепенно временно покачване на нивата на ламотрижин по време на седмицата без прием на контрацептив (вж, точка 4.2). Вариациите в нивата на ламотрижин от този порядък могат да бъдат свързани с нежелани реакции. Затова трябва да се обмисли употребата на контрацепция без седмица без прием на контрацептив като лечение от първа линия (например продължителна хормонална контрацепция или нехормонални методи).

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с други перорални контрацептиви или хормонални заместителни терапии и ламотрижин, въпреки че е възможно те да повлияят фармакокинетичните параметри на ламотрижин по подобен начин.

Ефекти на ламотрижин върху ефикасността на хормоналните контрацептиви Резултатите от проучване за взаимодействия при 16 здрави доброволки показват, че при едновременен прием на ламотрижин и хормонален контрацептив (комбинация етинилестрадиол/левоноргестрел) е налице умерено увеличение на клирънса на левоноргестрел и промени в серумните фоликулостимулиращ хормон (FSH) и лутеинизиращ хормон (LH)(вж. точка 4.5). Не е изяснено влиянието на тези промени върху овариалната овулаторна активност. Не може обаче да бъде изключена възможността при някои пациенти, приемащи ламоприжин заедно с хормонални контрацептиви, тези промени да предизвикат намаляване на контрацептивната ефикасност. Затова тези пациентки трябва да бъдат инструктирани да съобщават за промени в менструалния си цикъл, напр. пробивно кървене.

Дихидрофолат редуктаза

Ламотрижин има слаб инхибиторен ефект върху редуктазата на дихидрофолиевата киселина. По тази причина при продължително лечение може да повлияе фолатния метаболизъм (вж. точка 4.6). Въпреки това, при продължително лечение с ламотрижин при хора не се установяват значителни промени в хемоглобиновата концентрация, средния обем на еритроцитите и серумните или еритроцитни концентрации на фолат за период до една година. Не се установява промяна и в концентрациите на фолат в еритроцитите за период до 5 години.

Бъбречна недостатъчност

При изследвания на пациенти с терминална бъбречна недостатъчност при приложение на еднократна доза ламотрижин не се установяват статистически значими промени в плазмените концентрации на ламотрижин. Въпреки това, може да бъде очаквано кумулиране на глюкуронирания метаболит на продукта. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с бъбречна недостатъчност.

Пациенти, лекуванисдруги продукти, съдържащи ламотрижин

Епитрижин не трябва да се прилага без консултация с лекар при пациенти, лекувани понастоящем с други продукти, съдържащи ламотрижин.

ЕКГ типBrugadaи други нарушения на сърдечния ритъм и проводимостта

При пациенти лекувани с ламотрижин е съобщено за аритмогенно нарушение със ST-T аномалия и характерен ЕКГ тип Brugada. Въз основа на invitro находки ламотрижин потенциално може да забави камерната проводимост (разширяване на QRS) и да индуцира проаритмия в терапевтично значими концентрации при пациенти със сърдечни заболявания. Ламотрижин действа като слабо антиаритмично средство клас IB със свързани потенциални рискове за сериозни или летални сърдечни събития. Едновременното приложение на други блокери на натриевите канали може допълнително да повиши рисковете (вж. точка 5.3).. В терапевтични дози до 400 mg/ден ламотрижин не забавя камерната проводимост (разширяване на QRS) и не причинява удължаване на QT при здрави лица в цялостно проучване на QT. Употребата на ламотрижин трябва внимателно да се обмисли при пациенти s клинично значими структурни или функционални сърдечни заболявания като синдром на Brugada или други сърдечни каналопатии, сърдечна недостатъчност, исхемична болест на сърцето, сърдечен блок или камерни аритмии. Ако употребата на ламотрижин е клинично оправдана при тези пациенти, трябва да се обмисли консултация с кардиолог, преди да се започне приложение на ламотрижин.

Развитие на децата

Няма данни за ефекта на ламотрижин върху растежа, половото съзряване и когнитивното, емоционалното и поведенческото развитие на децата.

Предпазни мерки при епилепсия

Както при други АЕЛ, внезапното спиране на приема на ламотрижин може да доведе до нова поява на припадъци. Дозата на ламотрижин трябва да бъде понижавана постепенно за период от две седмици, освен при съображения за безопасност (напр. обрив), изискващи рязко прекратяване на лечението.

Според данни от литературата при пациенти с тежки конвулсивни форми на епилепсия, включително statusepilepiicus, може да се развие рабдомиолиза, мултиорганна дисфункция и дисеминирана вътресъдова коагулопатия, в някои случаи с летален изход. Описвани са подобни случаи, свързани с приложението на ламотрижин.

Може да се наблюдава клинично значимо влошаване в честотата на припадъците вместо подобрение. При пациенти с повече от един тип припадъци, установената полза от контрола на един тип припадък трябва да бъде преценена срещу каквото и да е наблюдавано влошаване при другите тилове припадъци.

Миоклоничните припадъци може да бъдат влошени от ламотрижин.

Налице е предположение от наличните данни, че отговорите при комбинацията с ензимни индуктори са по-слаби в сравнение с комбинацията с антиепилептични средства, които не индуцират ензими. Причината не е изяснена.

При деца, които приемат ламотрижин за лечение на типични абсанси, е възможно ефикасността да не се поддържа при всички пациенти.

Предпазни мерки при биполярно разстройство

Деца и юноши под 18 години

Лечението с антидепресанти е свързано с повишен риск от суицидни мисли и поведение при деца и юноши с голям депресивен епизод и други психични разстройства.

Помощни вещества в Епитрижин таблетки

Таблетките Епитрижин съдържат лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Изпитвания, свързани с лекарствени и други взаимодействия, са провеждани само при възрастни пациенти.

Уридин 5-дифосфо (УДФ)-глюкуронил трансферазите (UGTs) са идентифицирани като ензимите, отговорни за метаболизма на ламотрижин. Ето защо, веществата, които индуцират или инхибират глюкуронидирането, могат да окажат влияние върху привидния клирънс на ламотрижин. Силни или умерени индуктори на цитохром Р450 ЗА4 (CYP3A4) ензимите, за които също е известно, че са индуктори на UGTs, могат също да ускорят метаболизма на ламотрижин.

Няма данни, че ламотрижин предизвиква клинично значимо индуциране или инхибиране на цитохром Р450 ензимите. Ламотрижин може да индуцира своя собствен метаболизъм, като този ефект е умерено проявен и няма клинично значими последствия.

Лекарства, за които е установено, че имат клинично значимо влияние върху метаболизма на ламотрижин, са посочени в Таблица 6. Специфични препоръки за дозировка относно тези лекарствени продукти са предоставени в точка 4.2. В допълнение тази таблица изброява тези лекарства, за които е доказано, че имат малък или нямат ефект върху концентрацията на ламотрижин. По принцип не се очаква едновременното прилагане на такива лекарства да доведе до някакво клинично въздействие. Въпреки това трябва да се обърне внимание на пациенти, чиято епилепсия е особено чувствителна към колебанията в концентрациите на ламотрижин.

Таблица 6: Ефекти на други лекарствени продукти върху глюкуронирането на ламотрижин

*3а указания при дозиране (вж. точка 4.2), също за жени приемащи хормонални контрацептиви вижте също Хормонални контрацептиви в точка 4.4.

Взаимодействия е антиепилептични лекарства

Валпроат, който инхибира глюкуронирането на ламотрижин, забавя метаболизма на ламотрижин и удължава средния полуживот на ламотрижин приблизително два пъти. При пациенти, подложени на съпътстваща терапия с валпроат, трябва да бъде прилаган подходящ лечебен план (вж. точка 4.2).

Определени АЕЛ (като фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), които индуцират цитохром Р 450 ензимите индуцират също UGTs, поради което ускоряват метаболизма на ламотрижин. При пациенти, получаващи съпътстваща терапия с фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или примидон трябва да бъде прилагана подходяща терапевтична схема (вж. точка 4.2).

При включване на карбамазепин в хода на лечение с ламотрижин се описва развитие на симптоми от страна на централната нервна система, включително замаяност, атаксия, двойно виждане, замъглено зрение и гадене. Тези събития обикновено отзвучават при понижаване на дозата на карбамазепин. Подобни ефекти са наблюдавани по време на изпитване с ламотрижин и окскарбазепин при здрави възрастни доброволци, но не е проучвано понижаване на дозата.

В литературата има съобщения за понижени концентрации на ламотрижин при прием на ламотрижин в комбинация с окскарбазепин. Обаче, в проспективно проучване при възрастни здрави доброволци при прием на дози от 200 mg ламотрижин и 1200 mg окскарбазепин, е установено, че окскарбазепин не променя метаболизма на ламотрижин и ламотрижин не променя метаболизма на окскарбазепин. Затова при пациенти, приемащи съпътстваща терапия с окскарбазепин, трябва да се използва схема на лечение за комбинирана терапия с ламотрижин без валпроат и без индуктори на глюкуронирането на ламотрижин (вж. точка 4.2).

При проучване със здрави доброволци, едновременното приложение на фелбамат (1 200 mg два пъти дневно) с ламотрижин (100 mg два пъти дневно за 10 дни) не е довело до клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на ламотрижин.

На основата на ретроспективен анализ на плазмените концентрации при пациенти, приемали ламотрижин с и без габапентин, изглежда че габапентин не променя клирънса на ламотрижин.

Потенциалните взаимодействия между леветирацетам и ламотрижин са изследвани чрез оценка на серумните концентрации на двете лекарства по време на плацебо-контролирани клинични изпитвания. Тези данни показват, че ламотрижин не повлиява фармакокинетиката на леветирацетам и че леветирацетам не повлиява фармакокинетиката на ламотрижин.

Най-ниските плазмени концентрации на ламотрижин в стационарно състояние не се повлияват от съпътстващия прием на прегабалин (200 mg, 3 пъти на ден). Не са установени фармакокинетичнн взаимодействия между ламотрижин и прегабалин.

Топирамат не предизвиква промяна в плазмените концентрации на ламотрижин. Приложението на ламотрижин води до 15% повишаване на концентрациите на топирамат.

В едно изпитване при пациенти с епилепсия, едновременният прием на зонизамид (200 до 400 mg/ден) с ламотрижин (150 до 500 mg/ден) за 35 дни не е довел до значими ефекти върху фармакокинетиката на ламотрижин.

В плацебо-контролирано клинично проучване при пациенти с парциални гърчове плазмените концентрации на ламотрижин не се повлияват при едновременно приложение с лакозамид (200, 400 или 600 mg/ден).

В обобщен анализ на данните от три плацебо-контролирани клинични проучвания, изследващи едновременно приложение на перампанел при пациенти с парциални и първично генерализирани тонично-клонични гърчове, най-високата оценена доза от перампанел (12 mg/ден) повишава клирънса на ламотрижин с по-малко от 10%.

Въпреки че са съобщавани промени в плазмените концентрации на други АЕЛ, в контролираните изпитвания не е установено ламотрижин да повлиява плазмените концентрации на едновременно прилаганите АЕЛ. Данните от invitro изпитвания показват, че ламотрижин не измества други АЕЛ от местата на свързването им с плазмените протеини.

Взаимодействие с други психоактивни средства

Фармакокинетичните свойства на литий след прием на 2 g безводен литиев глюконат, приеман два пъти дневно за шест дни от 20 здрави лица, не се променят при едновременното му прилагане със 100 mg/дневно ламотрижин.

Многократните перорални дози бупропион не оказват статистически значими ефекти върху фармакокинетиката на еднократна доза ламотрижин при 12 лица, като е наблюдавано само леко увеличение на AUC на ламотрижин глюкуронид.

При едно изпитване със здрави възрастни доброволци приемът на 15 mg оланзапин понижава AUC и Сmax на ламотрижин съответно средно с 24% и 20%. Не се очаква повлияване от такава величина да има клинично значение. Установено е, че прием на 200 mg ламотрижин не повлиява фармакокинетиката на оланзапин.

Многократните перорални дози ламотрижин от 400 mg дневно не оказват значим клиничен ефект върху фармакокинетиката на еднократна доза от 2 mg рисперидон при 14 здрави възрастни доброволци. След едновременен прием на рисперидон 2 mg с ламотрижин, 12 от 14 доброволци съобщават за сънливост, в сравнение с 1 от 20 при самостоятелен прием на рисперидон, и нито един при самостоятелния прием на ламотрижин.

В проучване при 18 възрастни пациенти с тип I биполярно разстройство, приемащи ламотрижин по установена схема на дозиране (100-400 mg/дневно), дозите на арипипразол са повишени от 10 mg/дневно до таргетна доза от 30 mg/дневно за период от 7 дни. Наблюдавано е понижение на Сmax и AUC на ламотрижин със средно 10 %.

Резултати от опити invitro показват, че образуването на основния метаболит на ламотрижин, 2-N-глюкуронид, се инхибира минимално от съвместна инкубация с амитриптилин, бупропион, клоназепам, халоперидол или лоразепам. Резултатите от тези опити предполагат и че метаболизмът на ламотрижин е малко вероятно да бъде инхибиран от клозапин, флуоксетин фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон. Освен това, изследване на метаболизма на буфуралол в препарати от микрозоми от човешки черен дроб предполагат, че ламотрижин не намалява клирънса на лекарствените продукти, които се елиминират предимно чрез CYP2D6

Взаимодействия с хормонални контрацептиви

Ефект на хормоналните контрацептиви върху фармакокинетиката на ламотрижин При клинично изпитване с участието на 16 жени доброволки, прием на комбиниран перорален контрацептив 30 μg етинилестрадиол/150 μg левоноргестрел е довел до приблизително двукратно повишаване на клирънса на ламотрижин след перорално приложение, имащо за резултат намаляване средно с 52 % и 39 % съответно на AUC и Сmax на ламотрижин. Серумните концентрации на ламотрижин са се повишили през седмицата на неактивно лечение (включително през „седмицата без контрацептив”), като концентрациите преди дозите в края на седмицата на неактивно лечение са били средно около два пъти по-високи в сравнение с периода на едновременно прилагане на лекарствата (вж, точка 4.4). Не е необходимо адаптиране съгласно препоръчаните указания за повишаване на дозата на ламотрижин на основата единствено на употребата на хормонални контрацептиви, но поддържащата доза на ламотрижин в повечето случаи трябва да бъде повишена или понижена при започване или спиране приема на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.2).

Ефект на ламотрижин върху фармакокинетиката на хормоналните контрацептиви При клинично изпитване с участието на 16 жени доброволки, приемът на стационарна доза от 300 mg ламотрижин не е оказал ефект върху фармакокинетиката на етинилестрадиоловата съставка на комбинираната перорална контрацептивна таблетка. Установено е умерено увеличение на пероралния клирънс на съставката левоноргестрел, водещо до намаляване средно с 19% и 12% съответно на AUC и Сmax на левоноргестрел. Измерването на серумните FSH, LH и естрадиол по време на изпитването показва намаляване на супресията на овариалната хормонална дейност при някои жени, въпреки че измерването на серумния прогестерон показва, че няма хормонални данни за овулация при никоя от шестнадесетте жени. Не е изяснено въздействието на умереното повишаване на клирънса на левоноргестрел и промените в серумния FSH и LH върху овулаторната дейност на яйчника (вж. точка 4.4). Не са проучвани ефектите на ламотрижин в дневни дози различни от 300 mg, както и не са провеждани изпитвания с други хормонални лекарствени продукти.

Взаимодействия с други лекарствени продукти

В изпитване с участието на 10 мъже доброволци е установено, че рифампицин повишава клирънса и намалява времето на полуживот на ламотрижин поради индукция на чернодробните ензими, отговорни за глюкуронирането. При пациенти, лекувани едновременно с рифампицин, трябва да се използва подходяща схема на лечение (вж. точка 4.2).

В изпитване при здрави доброволци лопинавир/ритонавир предизвикват приблизително двукратно понижаване на плазмените концентрации на ламотрижин, вероятно чрез индуциране на глюкуронирането. При пациенти, приемащи едновременно лечение с лопинавир/ритонавир трябва да бъде използван подходящ терапевтичен режим (вж. точка 4.2).

В изпитване при здрави възрастни доброволци атазанавир/ритонавир (300 mg/100 mg) приложени за 9 дни са понижили плазмените AUC и Сmах на ламотрижин (еднократна доза от 100 mg) с около 32% и 6% съответно. При пациенти, приемащи едновременно лечение с атазанавир/ритонавир трябва да бъде използван подходящ терапевтичен режим (вж. точка 4.2).

В изпитване при здрави възрастни доброволци, парацетамол 1 g (четири пъти дневно) понижава плазмените AUC I Cmin на ламотрижин средно съответно с 20 % и 25 %.

Данни от invitro проучване показват, че ламотрижин, но не и N(2)-глюкуронид метаболита, е инхибитор на Органичния транспортер 2 (OCT 2) в потенциално клинично значими концентрации. Тези данни показват, че ламотрижин е инхибитор на OCT 2 с IC50 стойност 53,8 μМ. Едновременното приложение на ламотрижин с лекарствени продукти, които се елиминират през бъбреците и са субстрати на OCT 2 (напр. метформин, габапентин и варениклин), може да доведе до повишени плазмени нива на тези лекарства.

Клиничната значимост на тези резултати не е ясно определена. Въпреки това, приложението на лекарството трябва да е с повишено внимание при пациенти, които едновременно приемат някой от тези лекарствени продукти.

При пациенти, лекувани едновременно с орлистат и антиепилептични лекарствени продукти, (напр. валпроат, ламотрижин) са наблюдавани припадъци, за появата на които не може да се изключи причинно-следствена връзка с взаимодействието. Орлистат може да намали резорбцията на антиепилептичните лекарствени средства и по този начин да наруши контрола върху припадъците. Поради това тези пациенти трябва да бъдат проследявани за възможни промени в честотата и/или тежестта на припадъците.

Риск, свързан с антиепилептичните лекарства като цяло

Лечението на жените с детероден потенциал трябва да бъде под контрола на специалист. Необходимостта от лечение с АЕЛ трябва да бъде преразгледана, в случай че жената планира да забременее. При жените, лекувани за епилепсия, внезапното спиране на лечението с АЕЛ трябва да се избягва, тъй като това може да доведе до поява на припадъци със сериозни последствия върху жената и нероденото дете.

Рискът от вродени малформации в поколението на майки, лекувани с АЕЛ, нараства от 2 до 3 пъти в сравнение с очакваната честота от около 3 % в общата популация. Най-често съобщаваните дефекти са заешка устна, сърдечно-съдови малформации и дефекти на невралната тръба. Лечението с няколко АЕЛ е свързано с повишен риск от вродени малформации в сравнение с монотерапията, която по възможност трябва да бъде предпочитана.

Риск, свързан с ламотрижин

Постмаркетинговите данни от няколко проспективни регистри на бременни жени оценяват изхода от бременността при над 8 700 жени, приемали ламотрижин монотерапия по време на първите три месеца от бременност. Въпреки, че данните не показват повишен риск от значими вродени малформации тези данни са все още ограничени, за да може да се изключи умерено повишаване на риска от честотата на заешка устна и вълча паст. Проучванията при животни са показали токсичност върху развитието (вж. точка 5.3).

Ако е наложително лечение с ламотрижин по време на бременност се препоръчва приложението на най-ниската възможна терапевтична доза.

Ламотрижин има слаб инхибиторен ефект върху редуктазата на дихидрофолиевата киселина, поради което може теоретично да повиши риска от ембриофетално увреждане чрез понижаване стойностите на фолиева киселина (вж. точка 4.4). Препоръчителен е прием на фолиева киселина при планиране на бременност и в ранните периоди на бременността.

Физиологичните промени, настъпващи по време на бременност, могат да окажат влияние върху концентрациите на ламотрижин и/или върху терапевтичния ефект. Има съобщения за понижаване на плазмените концентрации на ламотрижин по време на бременност с потенциален риск от загуба на контрол върху.припадъците. След раждането концентрациите на ламотрижин могат бързо да се повишат с риск от дозосвързани нежелани реакции. Поради това серумните концентрации на ламотрижин трябва да бъдат проследявани преди, по време на и след бременността, както и за кратко след раждането. При необходимост дозата трябва да бъде адаптирана, за да се поддържа серумната концентрация на ламотрижин на нивото от преди бременността, или да бъде адаптирана според клиничния отговор. Освен това след раждането трябва да се следи за проява на дозосвързани нежелани реакции.

Има съобщения, че ламотрижин преминава в кърмата в силно вариабилни концентрации, водещо до достигане на общи плазмени нива на ламотрижин при кърмачетата от около 50% от тези при майката. По тази причина, при някои кърмачета, серумните концентрации на ламотрижин могат да достигнат стойности, при които се наблюдават фармакологични ефекти.

Потенциалните ползи от кърменето трябва да бъдат преценени срещу потенциалния риск от нежелани ефекти за детето. Ако жената реши да кърми, докато е на лечение с ламотрижин, кърмачето трябва да бъде проследявано за поява на нежелани реакции, като седация, обрив и слабо наддаване на тегло.

Изследванията при животни не показват неблагоприятно повлияване на фертилитета от ламотрижин (вж. точка 5.3).

Тъй като съществуват индивидуални разлики в повлияването от лечението с АЕЛ, на пациентите, приемащи Епитрижин за лечение на епилепсия, се препоръчва да се консултират с лекуващия лекар относно специфични въпроси, свързани с шофирането и епилепсията.

Не са провеждани изпитвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. При две изпитвания с доброволци е установено, че ефектът на ламотрижин върху фината зрителна двигателна координация, движенията на очите, равновесието и субективните седативни ефекти не се различава в сравнение с плацебо. При клинични изпитвания с ламотрижин са докладвани нежелани реакции от неврологичен характер като замайване и диплопия. Поради тази причина, преди да шофират или да работят с машини, пациентите трябва първо да установят как им влияе лечението с ламотрижин.

Нежеланите лекарствени реакции за показанията епилепсията и за биполярно разстройство са според данни от контролирани клинични изпитвания и друг клиничен опит и са изброени в таблицата по-долу. Категориите по честота са изведени от контролирани клинични изпитвания (монотерапия за епилепсия (обозначени с кръстче⁺) и за биполярно разстройство (обозначени със знак за параграф^§)). При разлика в категорията по честота между данните от клинични изпитвания при епилепсия и при биполярно разстройство е показана най-консервативната честота. Въпреки това, при липса на данни от контролирани клинични изпитвания категориите по честота са изведени от друг клиничен опит.

Възприета е следната класификация на нежеланите лекарствени реакции: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до < 1/10), нечести (≥1/1 000 до < 1/100), редки (≥1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Описание на избрани нежелани реакции

¹Хематологичните отклонения и лимфаденопатията могат да бъдат или да не бъдат свързани с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)/ синдрома на свръхчувствителност (вж. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба и Нарушения на имунната система).

²Като част от синдрома на свръхчувствителност, известен също като DRESS, е съобщаван обрив, свързан с различни системни симптоми като повишена температура, лимфаденопатия, оток на лицето и промени в кръвната картина и функциите на черния дроб и бъбреците Проявите на този синдром са с различна клинична тежест, като рядко могат да доведат до дисеминирана интраваскуларна коагулация и мултиорганна недостатъчност. Трябва да се има предвид, че ранните прояви на свръхчувствителност (например повишена температура лимфаденопатия) може да са проявени и без доловимо развитие на обрив. При установяване на описаните признаци и симптоми е необходима незабавна оценка на състоянието на пациента и спиране приема на Епитрижин при липса на друга етиология за развитие на тези реакции (вж, точка 4.4).

³Тези реакции са докладвани по време на другия клиничен опит. Установено е, че приложението на ламотрижин може да влоши състоянието на пациенти, страдащи от болестта на Паркинсон. Има отделни съобщения за поява на екстрапирамидни симптоми и хореоатетоза при пациенти без това съпътстващо заболяване.

⁴Чернодробната дисфункция обикновено се проявява във връзка с реакциите на свръхчувствителност, но в отделни случаи е наблюдавана самостоятелно.

⁵При проведените двойно-слепи допълнителни клинични изпитвания при възрастни, се установяват обриви при до 8-12% от пациентите, приемащи ламотрижин и при 5-6% от пациентите, приемащи плацебо. Развитието на обриви води до спиране на приема на ламотрижин при 2% от пациентите. Обривът, в повечето случаи макулопапулозен, се развива през първите осем седмици от началото на лечението, като преминава след спиране на приема на ламотрижин (вж. точка 4.4).

Съобщавани са сериозни, потенциално животозастрашаващи обриви, включително синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и медикаментозна реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS). В повечето случаи тези реакции отзвучават след спиране на приема на ламотрижин. Въпреки това, при някои пациенти се развиват необратими цикатрикси, също така има редки случаи на летален изход (вж. точка 4.4).

Общият риск за поява на обрив показва силна взаимовръзка с:

• прием на високи начални дози ламотрижин и превишаване на препоръчителната доза за повишаване на ламотрижин (вж. точка 4.2).

• едновременно прилагане на валпроат (вж. точка 4.2),

Съществуват съобщения за понижена костна минерална плътност, остеопения, остеопороза и фрактури при пациенти на продължително лечение с ламотрижин. Механизмът, по който ламотрижин оказва влияние върху костния метаболизъм не е установен.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: 02 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Съобщавани са случайни предозирания с дози 10 до 20 пъти по-големи от максималната терапевтична доза. В резултат на предозирането се установяват симптоми включително нистагъм, атаксия, промени в съзнанието, генерализирани тонично-клонични гърчове (grand mal) и кома.

Разширяване на QRS интервала и удължаване на QT (забавяне на интравентрикуларната проводимост) също са наблюдавани при пациенти след предозиране. Разширяването на QRS продължителността до повече от 100 msec може да бъде свързано с по-тежка токсичност.

При предозиране пациентът трябва да постъпи в болнично заведение и да бъде подложен на подходяща поддържаща терапия. При необходимост трябва да бъде направено лечение насочено към намаляване на резорбцията (активен въглен, лаксативен или стомашен лаваж). По-нататъшното поведение трябва да бъде както е клинично показано, като се вземат предвид потенциалните ефекти върху сърдечната проводимост (вж. точка 4.4). Лечението се определя в зависимост от клиничните признаци. Няма опит с хемодиализата в лечението на предозирането. При шест доброволци с бъбречна недостатъчност, 20% от ламотрижина са били отстранени от организма по време на 4-часовата хемодиализна сесия (вж. точка 5.2).