Ozawade 18 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ozawade 18 mg
Ozawade е показан за подобряване на будността и намаляване на прекомерната сънливост през деня (ПСД) при възрастни пациенти с обструктивна сънна апнея (ОСА), чиято ПСД не се е повлияла в задоволителна степен от терапията от първа линия за ОСА, или които не са понесли тази терапия, например терапия с постоянно позитивно налягане в дихателните пътища (CPAP).
Терапията трябва да се назначава от медицински специалист с опит в лечението на ОСА и по отношение на сърдечносъдовия риск. Обструктивната сънна апнея трябва да се преоценява ежегодно.
Ozawade не е средство за лечение на подлежащата обструкция на дихателните пътища при пациенти с ОСА. Терапията от първа линия за ОСА трябва да се поддържа или периодично да се възобновява при пациенти, които показват непоносимост към нея.
Дозировка
Питолисант трябва да се използва в най-ниската ефективна доза в зависимост от индивидуалното повлияване и поносимостта на пациента и по схема с постепенно увеличаване на дозата, без да се превишават 18 mg/ден:
-
Седмица 1: начална доза 4,5 mg (една таблетка от 4,5 mg) дневно.
-
Седмица 2: дозата може да се увеличи до 9 mg (две таблетки по 4,5 mg) дневно.
-
Седмица 3: дозата може да се увеличи до 18 mg (една таблетка от 18 mg) дневно или да се намали до 4,5 mg (една таблетка от 4,5 mg) дневно.
Дозата може да се намалява (до 4,5 mg дневно) или увеличава (до 18 mg или 36 дневно) по всяко време по лекарска преценка и съобразно повлияването на пациента.
Общата дневна доза трябва да се прилага еднократно сутрин по време на закуска.
Поддържане на ефикасност
Тъй като данните за дългосрочната ефикасност са ограничени (вж. точка 5.1), ефикасността на лечението в дългосрочен план трябва редовно да се оценява от лекаря.
Специални популации
Старческа възраст
Има ограничени данни за пациенти в старческа възраст. Затова дозирането следва да се коригира съобразно техния индивидуален отговор и поносимост.
Безсъние се съобщава с по-висока честота при пациенти в старческа възраст и дозирането трябва да се коригира съответно (вж. точка 4.8).
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречно увреждане максималната дневна доза трябва да е 18 mg.
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B ) две седмици след започване на лечението дневната доза може да се увеличи, без да се превишава максималната доза 18 mg (вж. точка 5.2).
Питолисант е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) (вж. точка 4.3).
Педиатрична популация
Няма значима употреба на Ozawade в педиатричната популация при обструктивна сънна апнея (ОСА).
CYP2D6 метаболизатори - фенотип (ако е известен)
В сравнение с екстензивните CYP2D6 метаболизатори се наблюдава по-висока системна експозиция (до 3 пъти) при бавните CYP2D6 метаболизатори и по-ниска експозиция (0,8 пъти) при свръхбързите CYP2D6 метаболизатори. Не се наблюдават разлики в системната експозиция между екстензивните и междинните CYP2D6 метаболизатори.
По-високата експозиция при бавните CYP2D6 метаболизатори трябва да се вземе предвид при схемата на постепенно увеличаване на дозата и може да се обмисли корекция на дозата при пациенти с известен генотип на бавни CYP2D6 метаболизатори в зависимост от индивидуалния отговор и поносимостта (вж. точка 5.2). Освен това в момента не може да се даде препоръка за дозата при свръхбързите CYP2D6 метаболизатори, които приемат индуктор на CYP3A, тъй като в момента не е известна фармакокинетиката при тази субпопулация.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh).
Кърмене (вж. точка 4.6).
Психични разстройства
Питолисант трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за психични разстройства като силна тревожност или тежка депресия с риск за суицидна идеация. Съобщава се за суицидна идеация при пациенти с анамнеза за психични разстройства, лекувани с питолисант.
Чернодробно увреждане
Питолисант трябва да се прилага внимателно при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh), а схемата на прилагане трябва да се адаптира съгласно точка 4.2.
Стомашно-чревни нарушения
При употребата на питолисант се съобщават реакции, свързани със стомашни нарушения, затова той трябва да се прилага внимателно при пациенти с нарушения, свързани със стомашни киселини (вж. точка 4.8), или когато се прилага едновременно с дразнещи стомаха вещества като кортикостероиди или НСПВС (вж. точка 4.5).
Хранителни разстройства
Питолисант трябва да се прилага внимателно при пациенти с тежка форма на затлъстяване или тежка анорексия (вж. точка 4.8). В случай на значителна промяна на теглото лечението трябва повторно да се оцени от лекаря.
Сърдечни нарушения
В две проучвания по отношение на QT интервала супратерапевтични дози питолисант (6 – 12 пъти по-големи от терапевтичните, т.е. от 108 mg до 216 mg) причиняват леко до умерено удължаване на QTc интервала (10 – 13 ms). Трябва внимателно да се наблюдават (вж. точка 4.5) пациентите със сърдечно заболяване, хипертония, с риск от големи нежелани сърдечносъдови събития, които едновременно приемат други удължаващи QT интервала лекарствени продукти или такива, за които е известно, че увеличават риска от нарушена реполяризация, или които едновременно приемат други лекарствени продукти, значително увеличаващи Cmax и AUC на питолисант (вж. точка 4.5), както и пациентите с тежко бъбречно или умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).
Епилепсия
При модели на животни се съобщава за конвулсии при високи дози (вж. точка 5.3). В клинични изпитвания е съобщено влошаване на епилепсията при един пациент с епилепсия. Трябва да се подхожда предпазливо при пациенти с тежка епилепсия.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да прилагат ефективен контрацептивен метод по време на лечението и поне 21 дни след прекратяването му (въз основа на полуживота на питолисант и метаболитите му). Питолисант може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви. По тази причина, ако пациентката използва хормонални контрацептиви, трябва да се прилага алтернативен ефективен контрацептивен метод (вж. точки 4.5 и 4.6).
Взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“
Трябва да се избягва комбинирането на питолисант със субстрати на CYP3A4 с тесни терапевтични граници (вж. точка 4.5).
Лекарствена злоупотреба, ребаунд-ефект
В проведено специално проучване питолисант не показва или показва много слаб сигнал, предполагащ злоупотреба, при настоящата терапевтична доза 36 mg и при дози до 216 mg; следователно потенциалът за злоупотреба или за рекреационна употреба на питолисант е много нисък.
По време на клиничните изпитвания не се съобщава ребаунд-ефект. Въпреки това прекратяването на лечението трябва да се извършва при наблюдение.
Антидепресанти
Три- или тетрацикличните антидепресанти с антихистаминови свойства на H1-рецепторни антагонисти (напр. имипрамин, кломипрамин, миртазапин) могат да намалят ефикасността на питолисант, тъй като е възможно да намалят ефекта на ендогенния хистамин, освобождаван в мозъка по време на лечението, и трябва да се използват алтернативни средства.
Антихистамини
Антихистамините (Н1-рецепторни антагонисти), преминаващи през кръвно-мозъчната бариера (напр. фенирамин малеат, хлорфенирамин, дифенхидрамин, прометазин, мепирамин, доксиламин), могат да намалят ефикасността на питолисант и трябва да се използват алтернативни средства.
Вещества, които удължават QT интервала, или за които е известно, че увеличават риска от нарушена реполяризация (напр. халоперидол, рисперидон, еритромицин, кларитромицин, рокситромицин, лоратадин, силденафил)
Комбинирането с питолисант трябва да се извършва при внимателно наблюдение (вж. точка 4.4).
Фармакокинетични взаимодействияПри лица, които са междинни, екстензивни (нормални) или свръхбързи CYP2D6 метаболизатори, CYP2D6 е главният ензим, участващ в биотрансформацията на питолисант, а CYP3A участва в по-малка степен. При лица, които са бавни CYP2D6 метаболизатори, или които са междинни, екстензивни или свръхбързи CYP2D6 метаболизатори и приемат индуктори на CYP3A, CYP3A участва в значителна степен в биотрансформацията на питолисант, а CYP2D6 участва в по-малка степен.
Лекарствени продукти, влияещи върху метаболизма на питолисант
-
Инхибитори на CYP2D6
Инхибиторите на CYP2D6 най-вероятно ще повлияят върху фармакокинетиката на питолисант при лица, които са междинни, екстензивни или свръхбързи CYP2D6 метаболизатори и не приемат индуктори на CYP3A, но не и при лица, които са бавни CYP2D6 метаболизатори, или са междинни, екстензивни или свръхбързи CYP2D6 метаболизатори и приемат индуктори на CYP3A. Евентуално може да се обмисли корекция на дозата по време на комбинирането в зависимост от индивидуалния отговор и поносимостта.
Едновременното приложение на питолизант с пароксетин самостоятелно или в комбинация с инхибитори на CYP3A4 значително увеличава в същата степен средната Cmax и AUC0—72h на питолизант съответно около 1,5 пъти и 2 пъти. Предвид двукратното увеличение на експозицията на питолисант едновременното му приложение с инхибитори на CYP2D6 (напр. пароксетин, флуоксетин, венлафаксин, дулоксетин, бупропион, хинидин, тербинафин, синакалцет) самостоятелно или в комбинация с инхибитори на CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол) трябва да се извършва с повишено внимание.
-
Индуктори на ензими
Индукторите на CYP3A най-вероятно ще повлияят върху фармакокинетиката на питолисант при бавните и при свръхбързите CYP2D6 метаболизатори, но техният ефект при тези популации засега е неизвестен. Трябва да се извършва клинично проследяване при комбиниране на двете активни вещества и евентуално коригиране на дозата по време на използването на комбинацията и една седмица след лечението с индуктора.
Едновременното приложение на питолисант и рифампицин в многократни дози значително намалява средните стойности на Cmax и AUC на питолисант - съответно около 0,6 и 0,5 пъти. Поради това е необходимо повишено внимание при едновременно приложение на питолисант и мощни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин).
Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на питолисант и жълт кантарион (Hypericum perforatum) поради силния му CYP3A4 индуциращ ефект.
-
Инхибитори на CYP3A4
Въз основа на in vitro пътя на биотрансформация инхибиторите на CYP3A4 могат да окажат влияние върху фармакокинетиката на питолизант, особено при лица, които са бавни CYP2D6 метаболизатори .
Комбинирането на питолисант със сок от грейпфрут и итраконазол е оценено при здрави доброволци. При никоя от тези комбинации няма доказателства за клинично значими фармакокинетични взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“. При бавни CYP2D6 метаболизатори едновременното приложение на питолизант с пароксетин (силен инхибитор на CYP2D6) в комбинация с инхибитор на CYP3A4 може умерено да увеличи експозицията в сравнение с приложението само на пароксетин, което потвърждава незначителното клинично влияние на инхибирането на CYP3A4.
Въпреки това, въз основа на пътя на биотрансформация, трябва да се внимава, когато питолизант се прилага едновременно с инхибитори на CYP2D6 и CYP3A4, независимо от CYP2D6 фенотипа на пациентите, поради значително намаляване на клирънса и увеличаване на експозицията.
-
Друго
В клинично проучване при многократно прилагане комбинирането на питолисант и пробенецид намалява AUC на питолисант около 0,7 пъти. Механизмът е неизвестен. Евентуално може да се обмисли корекция на дозата по време на използването на комбинацията в зависимост от индивидуалното повлияване и поносимостта.
Лекарствени продукти, върху чийто метаболизъм питолисант може да влияе
-
Субстрати на CYP3A4 и CYP2B6
Клинично индукционно проучване показва, че питолисант представлява слаб индуктор на CYP3A (0,2 пъти намаляване на експозицията на мидазолам). Следователно трябва да се избягва комбинирането на питолисант със субстрати на CYP3A4 с тесни терапевтични граници (напр. имуносупресори, доцетаксел, киназни инхибитори, цизаприд, пимозид, халофантрин) (вж. точка 4.4). Трябва да се внимава при други субстрати на CYP3A4, CYP2C (напр.
репаглинид, фенитоин, варфарин), P-gp (напр. дабигатран, дигоксин) и UGT (напр. морфин, парацетамол, иринотекан) и да се наблюдава клинично ефикасността им.
Питолисант може да намали експозицията на перорални контрацептиви, затова трябва да се прилага допълнителен надежден контрацептивен метод (вж. точка 4.6).
-
Субстрати на OCT1
Питолисант може да бъде клинично значим инхибитор на OCT1 въз основа на in vitro данни и може да възникне клинично значимо взаимодействие със субстрати на OCT1 (напр. метформин).
Въпреки че клиничното значение на този ефект не е установено, трябва да се подхожда внимателно при прилагане на питолисант със субстрат на OCT1 (напр. метформин (бигваниди)) (вж. точка 5.2).
-
Друго
Комбинацията на питолисант и модафинил или натриев оксибат е оценена при здрави доброволци при терапевтични дози. Не са установени данни за клинично значимо фармакокинетично взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“ нито при модафинил, нито при натриев оксибат, и не е необходимо коригиране на дозата при едновременно приложение на питолисант с тези настоящи терапии на симптомите на ОСА.
Питолисант намалява експозицията на оланзапин 0,3 пъти. Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да прилагат ефективен контрацептивен метод по време на лечението и поне 21 дни след прекратяването му (въз основа полуживота на питолисант и метаболитите му). Питолисант/метаболитите му могат да намалят ефективността на хормоналните контрацептиви. По тази причина, ако жената използва хормонални контрацептиви, трябва да се прилага алтернативен ефективен контрацептивен метод (вж. точка 4.5).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на питолисант при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително тератогенност. Установено е, че при плъхове питолисант/метаболити преминават през плацентата (вж.
точка 5.3).
Питолисант не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалните ползи не надвишават потенциалните рискове за плода.
Кърмене
Проучванията при животни показват екскреция на питолисант/метаболити в млякото. Затова кърменето е противопоказно по време на лечение с питолисант (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Проучванията при животни показват ефекти върху параметрите на спермата без значително въздействие върху репродуктивните способности при третираните мъжки екземпляри и намаляване на процента живи фетуси при третираните женски (вж. точка 5.3).
Питолисант повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.
Пациентите с абнормни нива на сънливост, приемащи питолисант, трябва да бъдат предупредени, че е възможно да не възстановят нормалното си ниво на будност. При пациентите с прекомерна сънливост през деня, включително при тези приемащи питолисант, трябва често да се извършва нова оценка на нивото на сънливост и, ако е необходимо, да им се препоръчва да избягват шофиране или друга потенциално опасна дейност.
Кратък профил на безопасност
Най-честите нежелани реакции са главоболие (9,5 %), безсъние (всички видове; 8,0 %),
тревожност (2,7 %), гадене (2,3 %), болка в корема (1,9 %) и световъртеж (1,7 %).
Таблица със списък на нежеланите реакции
При употреба на питолисант по време на клинични проучвания са съобщавани следните нежелани реакции, описани по-долу като предпочитан термин по MedDRA по системо-органен клас и честота. Честотата е определена по следния начин: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до
<1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).
Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по сериозност:
| Чести | Нечести | |
| Инфекции и инфестации | Херпес зостер Вирусна инфекция на горнитедихателни пътища | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Повишена аланин аминотрансфераза Повишен холестерол в кръвта Повишено кръвно налягане Повишени триглицериди в кръвтаПовишени чернодробни ензими Повишена трансаминаза | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Алкохолна непоносимост Повишен апетит ХипогликемияНамалено тегло Увеличено тегло | |
| Психични нарушения | Безсъние (всички видове) Тревожни разстройства Нарушения на съня | Обърканост при събуждане Нарушения и разстройства, свързани с депресивно настроениеСтрах РаздразнителностНарушения, свързани с нервност Нарушения на либидото Реакции на паникаСиндром на отнемане |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Нарушение на съня, свързано с циркадния ритъмЗамайване ДисгуезияПсихомоторна възбуда Мигрена |
| Сънна парализа Хипотония | ||
| Нарушения на очите | Подуване на клепачаСухо око Фотопсия | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Световъртеж | Тинитус |
| Сърдечни нарушения | Атриовентрикуларен блок първа степенСърцебиене ТахикардияКамерни екстрасистоли Удължен QT интервал наелектрокардиограмата Повишена сърдечна честота | |
| Съдови нарушения | Горещи вълни ХипертонияХипертонична криза | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Прозяване Кашлица Нощна диспнея | |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене/повръщане Болка и дискомфорт в корема | Диария Запек Суха устаЕнтероколитПромяна в цвета на изпражненията Стомашно-чревни нарушенияЛош дъх ФлатуленцияРектално кървене Хиперсаливация |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Хиперхидроза Сърбеж Еритем Студена потНощно изпотяване Слънчев дерматит | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Дискомфорт в крайниците Мускулни спазми МиалгияАртралгия Тендинит | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Полакиурия | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Болка и дискомфорт Астения Пирексия ЖаждаПериферни отоци |
Описание на избрани нежелани реакции
Главоболие и безсъние
По време на клинични проучвания при показанието ОСА епизоди на главоболие и безсъние (9,5 % и 8,0 %) се съобщават по-често при жени (главоболие и безсъние) и пациенти в старческа възраст (безсъние). Повечето от тези нежелани реакции са леки до умерени (вж. точка 4.2). Дозирането трябва да се коригира съответно.
Стомашни нарушения
По време на клинични проучвания се съобщават стомашни нарушения, предполагаемо причинени от повишена киселинност, при 3,5 % от пациентите, приемащи питолисант. При жените се съобщава по-висока честота на гадене. Тези ефекти са предимно леки до умерени. Ако не отшумяват, трябва да се обмисли корективна терапия с инхибитор на протонната помпа.
Пациенти с нисък/нормален индекс на телесна маса (ИТМ) (<25)
Главоболие, безсъние, гадене и тревожност се съобщават с по-висока честота при пациенти с нисък/нормален ИТМ. Дозирането трябва да се коригира съответно.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. То позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Ozawade 18 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на нервната система, ATC код:
N07XX11.
Механизъм на действие
Питолисант е перорално действащ антагонист/обратен агонист на H3-рецепторите на хистамина, който чрез блокиране на авторецепторите на хистамина подобрява дейността на мозъчните хистаминергични неврони – основна възбудна система с обширни проекции в целия мозък. Питолисант също така модулира различни невротрансмитерни системи, увеличавайки освобождаването на ацетилхолин, норадреналин и допамин в мозъка.
Клинична ефикасност
Ефикасността на питолисант за лечение на прекомерна сънливост през деня при пациенти с обструктивна сънна апнея (ОСА) е проучена в две основни клинични изпитвания: HAROSA I и HAROSA II.
В изпитването HAROSA I е проучена ефикасността и безопасността на питолисант за лечение на прекомерна сънливост през деня при пациенти със синдром на обструктивна сънна апнея (ОСА), които са лекувани с постоянно позитивно налягане в дихателните пътища (CPAP), но все се оплакват от прекомерна сънливост през деня. HAROSA I е проспективно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване на питолисант спрямо плацебо с 12-седмична двойносляпа фаза. Анализирани са 244 пациенти (183 на питолисант, 61 на плацебо), 83 % са мъже, средна възраст 53 години, 12 % на възраст над 65 години. Пациентите са страдали от прекомерна сънливост през деня (скор по скалата за сънливост на Epworth [Epworth Sleepiness Scale, ESS] по-голям или равен на 12), били са подложени на терапия с назално постоянно позитивно налягане в дихателните пътища (nCPAP) в продължение на най-малко
3 месеца, като оплакванията от прекомерна сънливост през деня са продължили въпреки положените усилия за постигане на ефикасно nCPAP.
Основната променлива за ефикасност е промяната в скора по скалата на Epworth (ESS) между изходното ниво и края на лечението. По време на двойносляпата фаза максималната предписана доза е 18 mg за 79,8 % от пациентите в групата с активно лечение и за 88,5 % от пациентите в групата с плацебо. Максималната доза е достигната след триседмично титриране, започващо с 4,5 mg.
След 12 седмици двойносляпо лечение се съобщава значително подобрение в ESS при питолисант в сравнение с плацебо (таблица 1).
Таблица 1: Общ преглед на резултатите за ефикасност след 12 седмици в HAROSA I| Параметри | Група пациенти (n) | Изходен скор (на V2) | Финален скор (на V6) | Промяна | Разлика спрямо плацебо95 % CI | P-стойност |
| ESS (SD) | Плацебо (61) | 14,6 (2,8) | 12,1 (6,4) | -2,75 | -2,6[-3,9;-1,4] | Р <0,001 |
| Питолисант(183) | 14,9 (2,7) | 9 (4,8) | -5,52 |
Двойносляпа фаза – ITT (intention to treat) популация (N = 244)
В изпитването HAROSA II са проучени ефикасността и безопасността на питолисант за лечение на прекомерна сънливост през деня при пациенти със синдром на обструктивна сънна апнея (ОСА), които отказват лечението с постоянно позитивно налягане в дихателните пътища (CPAP). HAROSA II е проспективно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване на питолисант спрямо плацебо с 12-седмична двойносляпа фаза, последвана от 40-седмична фаза на открито продължение. Анализирани са 268 пациенти (201 на питолисант, 67 на плацебо), 75 % са мъже, средна възраст 52 години, 12 % на възраст над 65 години. Пациентите са имали скор по скалата за сънливост на Epworth [ESS], по-голям или равен на 12, отказвали са лечение с назално постоянно позитивно налягане в дихателните пътища (nCPAP) и оплакванията от прекомерна сънливост през деня са продължили.
Основната променлива за ефикасност е промяната в скора по скалата на Epworth (ESS) между изходното ниво и края на лечението. По време на двойносляпата фаза максималната предписана доза е 18 mg за 82,5 % от пациентите в групата с активно лечение и за 86,6 % от пациентите в групата с плацебо.
След 12 седмици двойносляпо лечение се съобщава значително подобрение в ESS при питолисант в сравнение с плацебо (модел ANCOVA с корекция за ESS и ИТМ на второто посещение (V2, visit 2) и изследователския център като случаен ефект).
Таблица 2: Общ преглед на резултатите за ефикасност след 12 седмици в HAROSA II| Параметри | Група пациенти (n) | Изходен скор (на V2) | Финален скор (на V6) | Промяна | Разлика спрямо плацебо95 % CI | P-стойност |
| ESS (SD) | Плацебо (67) | 15,7 (3,6) | 12,2 (6,1) | -3,6 | -2,8 [-4,0;-1,5] | Р <0,001 |
| Питолисант(201) | 15,7 (3,1) | 9,1 (4,7) | -6,3 |
Двете проучвания HAROSA бяха сравнени и комбинирани в разширен анализ, който показва значителни подобрения при прием на питолисант в сравнение с плацебо по основните параметри (ESS, теста OSleR, скалата за оценка на умората на Pichot и CGI).
Таблица 3: Основни резултати за ефикасност при обединен анализ HAROSA I – HAROSA II| Среднастойност | 95 % CI | p | |
| Тест OSleR (1) | 1,18 | 1,02, 1,35. | P=0,022 |
| Скала за оценка наумората на Pichot (2) | 1,27 | -2,30, -0,23 | P=0,017 |
| CGI (3) | -0,63 | -0,84, -0,47 | Р <0,001 |
-
средно съотношение питолисант/плацебо
-
терапевтичен ефект
-
разлика питолисант-плацебо
Данни от откритото продължение
Пациентите, участвали в двойнослепия 12-седмичен период в проучванията HAROSA I и HAROSA II, са можели да участват в 40-седмичната открита фаза. Основната цел на откритата фаза е дългосрочната безопасност и ефективност на питолисант до 18 mg/ден. Запазването на действието на питолисант при прекомерна сънливост през деня у пациенти с ОСА не е установено в заслепените, плацебо-контролирани изпитвания. В HAROSA I 1,5 % от пациентите са преустановили участието си в проучването по време на откритата фаза поради липса на ефикасност, а 4,0 % – поради нежелани събития. В HAROSA I 1,3 % от пациентите са преустановили участието си в проучването по време на откритата фаза поради липса на ефикасност, а 2,5 % – поради нежелани събития.
HAROSA III е проспективно, рандомизирано, двойносляпо (12 седмици), плацебо-контролирано проучване при 361 пациенти с клиничен синдром (обструктивна сънна апнея, OSA). Участниците са се оплаквали от ексцесивна дневна сънливост (EDS), въпреки терапията с nCPAP, или след като са имали прояви на ексцесивна дневна сънливост (EDS) са отказали nCPAP терапия. Участниците са рандомизирани да приемат питолизант (n=242) или плацебо (n=119). Питолизантът е титриран от 9 до 18 mg и след това, в зависимост от отговора на пациента, е останал на установена доза или е допълнително титриран до 36 mg, или дозата е намалена до 9 mg. Участниците са във фаза с установена доза в продължение на 9 седмици.
Първичната крайна точка за ефекасност е промяната спрямо изходното ниво в скора по скалата за сънливост на Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ЕСС) в края на лечението. При прием на питолизант (36 mg дневно) се наблюдава подобрение на резултата по ЕСС от 14,5 точки на 9,3 точки, а при прием на плацебо - от 14,0 точки на 11,8 точки. Разликата е от 2,6 точки (p<0.001). Подобрението по отношение на ексцесивната дневна сънливост (EDS), оценено чрез скора по ЕСС, е от същата величина като наблюдаваните в други клинични проучвания, проведени при пациенти с обструктивна сънна апнея (OSA). Липсва разлика по отношение на отговора между участниците, на които е приложена nCPAP терапия, и участниците, които са отказали nCPAP терапия.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Ozawade във всички подгрупи на педиатричната популация при обструктивна сънна апнея (ОСА) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Експозицията на питолисант при здрави доброволци е оценена в проучвания, включващи повече от 200 участници, които приемат дози питолисант до 216 mg чрез еднократно приложение и за период до 28 дни.
Абсорбция
Питолисант се абсорбира добре и бързо, като пикова плазмена концентрация се достига приблизително три часа след приложението. Cmax и AUC на терапевтичната доза (18 mg) в стационарно състояние (средни геометрични стойности, % коефициент на вариация) са съответно 35,5 ng/ml (59,2 %) и 378 ng × h/ml (86,3 %).
При многократно приложение се достига стационарно състояние след прием в течение на 5-6 дни, което увеличава нивото в серума около 2 пъти. Интериндивидуалната вариабилност е доста голяма (% геометричен коефициент на вариация 59,2 и 86,3 съответно за Cmax и AUC0-24h), като някои доброволци имат извънредно висок профил (без проблеми с поносимостта).
Фармакокинетиката на питолисант не се влияе от едновременен прием на храна.
Разпределение
Питолисант се свързва във висока степен със серумните протеини (>91,4 – 95,2 %) и показва приблизително еднакво разпределение между червените кръвни клетки и плазмата.
Питолисант се разпределя в голяма степен, с привиден обем на разпределение 5 – 10 l/kg.
Биотрансформация
Метаболизмът на питолисант при хора е добре охарактеризиран и представлява основният път на елиминиране. Основните неконюгирани метаболити се получават чрез разцепване на питолисант, което води до неактивни основни метаболити, представляващи – карбоксилни киселини, три от които са основни, и в по-малка степен пет хидроксилирани/N-оксидни производни на няколко позиции, които се откриват в урината и серума. Чрез комбиниране на данните относно участието на ензими, определен in vitro, с експозицията на основните метаболити, установена в проучването за баланс на масите, общият принос на ензимите CYP в метаболизма на питолисант се изчислява на 60 % за CYP2D6 и ~ 30 % за CYP3A4/3A5, когато CYP2D6 фенотипът е екстензивен метаболизатор. Установяват се няколко конюгирани
метаболита, основните от които (неактивни) са два глицинови конюгата на карбоксилни киселини - метаболити на питолисант, и глюкуронид на кетонов метаболит на монохидроксиден десатуриран питолисант.
Инхибиране/индукция
В чернодробни микрозоми питолисант и основните му метаболити не инхибират значително действието на цитохром изоензимите CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 или CYP3A4, както и на изоформите на уридиндифосфатглюкуронил трансферазите UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7, до концентрация 13,3 µM – ниво, което е значително по-високо от получаваното при терапевтични дози. Питолисант е инхибитор на CYP2D6 с умерено действие (IC50 = 2,6 µM).
Въз основа на in vitro данни питолисант и основните му метаболити могат да индуцират CYP3A4 и CYP2B6 в терапевтични концентрации, а чрез екстраполиране – CYP2C, UGT и P-gp. Проведено е клинично проучване за оценка на ефекта на питолисант върху CYP3A4 и
CYP2B6 с мидазолам и бупропион като модели на субстрати съответно на CYP3A4 и CYP2B6. Питолисант не засяга фармакокинетиката на бупропион и следователно не е индуктор на CYP2B6 или CYP1A2, и трябва да се счита за граничен/слаб индуктор при клинично значими концентрации.
Проучвания in vitro показват, че питолисант не е нито субстрат, нито инхибитор на човешкия P-гликопротеин и протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP). Питолисант не е субстрат на OATP1B1 или OATP1B3. В изследваната концентрация питолисант не е значим инхибитор на OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 или MATE2K. Питолисант инхибира OCT1 (транспортер на органични катиони 1) с над 50 % при 1,33 µM, а екстраполираната IC50 на питолисант е 0,795 µM (вж. точка 4.5).
Елиминиране
Полуживотът на питолисант в плазмата е 10 – 12 часа. Елиминирането се извършва основно с урината (приблизително 90 %) под формата на фармакологично неактивеннеконюгиран метаболит и метаболити – глицинови и глюкуронидни конюгати. Малка част (2,3 %) е открита в изпражненията.
Линейност/нелинейност
Оценка на данните от различни проучвания след еднократно прилагане на доза показва, че експозициите на питолисант нарастват пропорционално при дози между 18 и 216 mg питолисант, но малко повече от пропорционално на дозата в клиничния дозов диапазон от 4,5 до 18 mg.
Специални популации
Слабо вероятно е да има клинично значими разлики във фармакокинетиката на питолисант, обусловени от пола.
Питолисант не е проучван при хора със затлъстяване с ИТМ > 40 kg/m2.
Телесно тегло
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ се предвижда, че доза 20 mg ще доведе до стойности на Cmax,ss и AUCτ,ss с медиана съответно 41,3 ng/ml (90% прогнозиран интервал [PI]: 5,6 до 111,1 ng/ml) и 418 h·ng/ml (90% PI: 40 до 1302 h·ng/ml) при пациенти с
телесно тегло между 48 и 67 kg, в сравнение с 23,6 ng/ml (90% PI: 3,9 до 69,1 ng/ml) и
272 h·ng/ml (90% PI: 33 до 1300 h·ng/ml) при пациенти с телесно тегло между 95 и 140 kg. След титриране на питолисант, при пациентите с ниско телесно тегло е по-вероятно да се стигне до по-ниска поддържаща доза в сравнение с пациентите с високо телесно тегло.
Старческа възраст
При здрави доброволци на възраст от 68 до 80 години фармакокинетиката на питолисант не се различава от тази при по-младите пациенти (от 18 до 45 години). При възраст над 80 години кинетиката търпи леки различия без клинично значение. Има ограничени данни за пациенти в старческа възраст. Затова дозирането трябва да се коригира съобразно състоянието на черния им дроб (вж. точки 4.2 и 4.4).
Бъбречно увреждане
При пациенти с нарушена бъбречна функция (стадии 2 до 4 съгласно международната класификация на хроничните бъбречни заболявания, т.е. креатининов клирънс между 15 и 89 ml/min) се наблюдава тенденция за увеличаване на Cmax и AUC 2,5 пъти (вж. точка 4.2). Механизмът е неизвестен.
Чернодробно увреждане
При пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh) AUC се увеличава 1,4 пъти, докато Cmax остава непроменена в сравнение с нормални здрави доброволци.
При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) AUC се увеличава 2,4 пъти, а Cmax остава непроменена (вж. точка 4.2). Фармакокинетиката на питолисант след многократно приложение при пациенти с чернодробно увреждане все още не е оценявана.
Раса
Всички проучвания са проведени основно при хора от европеидната раса (европеиди = 270; чернокожи = 38; азиатци = 20; други = 3). Въз основа на данните, предоставени от заявителя, експозицията изглежда сходна за различните раси.
CYP2D6 фенотип и полиморфизъм на CYP3A
Експозицията на питолисант е по-висока при бавните CYP2D6 метаболизатори след единична доза и в стационарно състояние; Cmax и AUC (0-tau) са приблизително 2,7 пъти и 3,2 пъти по-високи в ден 1 и 2,1 пъти и 2,4 пъти в ден 7. Полуживотът на питолисант в серума е по-дълъг при бавните CYP2D6 метаболизатори в сравнение с екстензивните метаболизатори.
При лица, които са междинни, екстензивни (нормални) или свръхбързи CYP2D6 метаболизатори на, CYP2D6 е главният ензим, участващ в биотрансформацията на питолисант, а CYP3A участва в по-малка степен. Генетичните полиморфизми на CYP3A4 и CYP3A5 е малко вероятно да имат значително влияние върху фармакокинетиката на питолисант.
При тези лица инхибиторите на CYP2D6 ще повлияят върху фармакокинетиката на питолисант, а инхибиторите на CYP3A няма. При лица, които са свръхбързи CYP2D6 метаболизатори, индукторите на CYP3A може да доведат до още по-бързо елиминиране на питолисант и по-ниска експозиция в сравнение с останалите подгрупи. Това може да доведе до експозиции под терапевтичните концентрации.
При лица, които са бавни CYP2D6 метаболизатори, или са междинни, екстензивни или свръхбързи CYP2D6 метаболизатори и приемат индуктори на CYP3A, CYP3A участва в значителна степен в биотрансформацията на питолисант, а CYP2D6 участва в по-малка степен. Само при тези условия генетичните полиморфизми в CYP3A4 и 3A5 може да окажат значително влияние върху фармакокинетиката на питолисант.
При лица, които са бавни CYP2D6 метаболизатори , инхибиторите и индукторите на CYP3A ще повлияят върху фармакокинетиката на питолисант, а инхибиторите на CYP2D6 – в много по-малка степен. При лица, които са междинни, екстензивни или свръхбързи CYP2D6 метаболизатори и приемат индуктор на CYP3A, инхибитор на CYP3A ще доведе до ограничаване на приносана CYP3A към общия метаболизъм. Експозицията обаче най-вероятно е подобна на тази при лица, които не приемат индуктор на CYP3A. Следователно при тази субпопулация е малко вероятно инхибирането на CYP3A да повлияе на фармакокинетиката на питолисант.
Фармацевтични данни - Ozawade 18 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза (E 460)
Кросповидон тип А (E 1202) Талк (E 553b)
Магнезиев стеарат
Силициев диоксид, колоиден безводен (E 551)
Покритие
Поли(винилов алкохол) (E1203) Титанов диоксид (E 171) Макрогол 3350 (E1521)
Талк (E 553b)
Бутилка:
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от отваряне, защитена от деца полипропиленова капачка на винт със сушител (силикагел).
Ozawade 4,5 mg
Предлага се в опаковка, съдържаща 1 бутилка с 30 таблетки или 1 бутилка с 90 таблетки.
Ozawade 18 mg
Предлага се в опаковка, съдържаща 1 бутилка с 30 таблетки или 1 бутилка с 90 таблетки.
Блистера:
OPA/Al/PVC//Al блистера съдържащи 28, 30, или 90 таблетки
Ozawade 4,5 mg:
Предлага се в опаковки, съдържащи 2 блистера по 14 таблетки, или в опаковки, съдържащи 2 блистера по 15 таблетки.
Ozawade 18 mg:
Предлага се в опаковки, съдържащи 2 блистера по 14 таблетки, или в опаковки, съдържащи 2 блистера по 15 таблетки, или в опаковки, съдържащи 6 блистера по 15 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.