VITRAKVI 20 mg/ml - Oral solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - VITRAKVI 20 mg/ml
VITRAKVI като монотерапия е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти със солидни тумори, които показват генна фузия на рецептора на невротрофична тирозинкиназа (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK),
Лечението с VITRAKVI трябва да се започне от лекар с опит в приложението на противоракови терапии.
Наличието на генна фузия на NTRK в туморна проба трябва да се потвърди чрез валидиран тест преди започване на лечение с VITRAKVI.
Дозировка
Възрастни
Препоръчителната доза VITRAKVI при възрастни е 100 mg ларотректиниб два пъти дневно до прогресия на заболяването или възникване на неприемлива токсичност.
Педиатрична популация
Дозирането при педиатрични пациенти се базира на телесната повърхност (body surface area, BSA). Препоръчителната доза VITRAKVI при педиатрични пациенти е
100 mg/m2,ларотректиниб два пъти дневно, при максимум 100 mg на доза до прогресия на заболяването или възникване на неприемлива токсичност.
При педиатрични пациенти, от раждането до под 3 месеца, препоръчителната начална доза е 50 mg/m2 два пъти дневно (вж. точка 5.2).
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, пациентът не трябва да приема две дози едновременно, за да компенсира пропуснатата доза. Пациентите трябва да приемат следващата доза при следващия прием по график. Ако пациентът повърне след прием на доза, той не трябва да приема допълнителна доза, за да компенсира повърнатата.
Модификации на дозата
При всички нежелани реакции степен 2 може да бъде подходящо продължаване на приема обаче се препоръчва внимателно наблюдение, за да се гарантира, че няма влошаване на токсичността.
При всички нежелани реакции степен 3 или 4, които не се отнасят до отклонения в показателите на чернодробната функция:
-
Приемът на VITRAKVI трябва да се спре до отшумяването или подобрението на нежеланата реакция до изходно ниво или до степен 1. Подновете приема при следващата модификация на дозата, ако отшумяването настъпи в рамките на 4 седмици.
-
Приемът на VITRAKVI трябва да се спре окончателно, ако дадена нежелана реакция не отшуми в рамките на 4 седмици.
Препоръчителните модификации на дозата за VITRAKVI поради нежелани реакции са показани в Таблица 1.
Таблица 1: Препоръчителни модификации на дозата VITRAKVI поради нежелани реакцииМодификация на дозата Възрастни и педиатрични пациенти с телесна повърхност най-малко1,0 m2 Педиатрични пациенти на възраст 3 месеца или повече с телесна повърхностпо-малко от 1,0 m2 Педиатрични пациенти на възраст под 3 месеца Първа 75 mg два пъти дневно 75 mg/m2 два пъти дневно 25 mg/m2 два пъти дневно Втора 50 mg два пъти дневно 50 mg/m2 два пъти дневно - Трета 100 mg веднъж дневно 25 mg/m2 два пъти дневноa - a Педиатричните пациенти, които са след трета модификация на дозата и приемат 25 mg/m² два пъти дневно трябва да останат на тази доза (25 mg/m² два пъти дневно), дори ако телесната повърхност се увеличи по време на лечението.
Приемът на VITRAKVI трябва да се спре окончателно при пациенти, които не могат да понесат VITRAKVI след три модификации на дозата.
Препоръчителните модификации на дозата при отклонения в показателите на чернодробната функция по време на лечението с VITRAKVI са показани в Талица 2.
Таблица 2: Препоръчителни модификации на дозата и лечение при отклонения в показателите на чернодробната функция при VITRAKVIЛабораторни показатели Препоръчителни мерки Повишение на АЛАТ и/или АСАТ степен 2 (> 3 x ГГН и≤ 5 x ГГН) - Провеждайте често периодични лабораторни изследвания, след като е наблюдавана токсичност степен 2, до нейното отшумяване, за да се установи дали се налага прекъсване на приема илипонижаване на дозата. Повишение на АЛАТ и/или АСАТ степен 3 (> 5 x ГГН и≤ 20 x ГГН)илиПовишение на АЛАТ и/или АСАТ степен 4 (> 20 x ГГН) при нива на билирубина < 2 x ГГН повишение на АЛАТ и/или АСАТ степен 4 след подновяване на лечението. АЛАТ и/или АСАТ ≥ 3 x ГГН при нива на билирубина≥ 2 x ГГН -
Прекъснете лечението до отшумяване или подобрение на нежеланата реакция до изходно ниво. Проследявайте често чернодробната функция до отшумяване или връщане до изходно ниво. Спрете окончателно лечението, ако нежеланата реакция не отшуми.
-
Подновете приема при следващата модификация на дозата, ако нежеланата реакция отшуми. Лечението трябва да бъде подновено само при пациенти, при които ползата надвишава риска.
-
Спрете окончателно лечението при възникване на
-
Прекъснете лечението и проследявайте често чернодробната функция до отшумяване или връщане до изходно ниво.
-
Обмислете окончателно спиране на лечението.
-
Лечението трябва да бъде подновено само при пациенти, при които ползата надвишава риска.
-
При подновяване започнете лечението при следващата по-ниска доза. Проследявайте често чернодробната функция при повторно започване на лечението.
-
Спрете окончателно лечението при повторна поява на нежелана реакция слез подновяване на лечението.
АЛАТ аланин аминотрансфераза АСАТ аспартат аминотрансфераза ГГН горна граница на нормата
Специални популации
Старческа възраст
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Началната доза VITRAKVI трябва да се намали с 50 % при пациенти с умерено (клас В по Child-Pugh) до тежко (клас С по Child-Pugh) чернодробно увреждане. Не се препоръчва корекция на дозата за пациенти с леко чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh) (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Едновременно приложение със силни инхибитори на CYP3A4
Ако е необходимо едновременно приложение със силен инхибитор на CYP3A4, дозата VITRAKVI трябва да се понижи с 50 %. След като инхибиторът е прекратен за
3 до 5 елиминационни полуживота, приемът на VITRAKVI трябва да се поднови при дозата, приемана преди започване на приема на инхибитор на CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Начин на приложение
VITRAKVI е за перорално приложение.
VITRAKVI се предлага под формата на капсули или перорален разтвор с еквивалентна перорална бионаличност, които може да се използват взаимозаменяемо.
Пероралният разтвор трябва да се прилага през устата, като се използва спринцовка за перорални форми с обем 1 ml или 5 ml, или ентерално, като се използва назогастрална сонда.
-
-
За дози под 1 ml трябва да се използва спринцовка за перорални форми от 1 ml. Изчисленият обем на дозата трябва да се закръгли до най-близкото деление от 0,1 ml. За дози от 1 ml и по-високи трябва да се използва спринцовка за перорални форми от 5 ml. Обемът на дозата трябва да се изчисли до най-близкото обозначение от 0,2 ml.
-
VITRAKVI не трябва да се смесва с адаптирани млека, ако се прилага през назогастрална сонда. Смесването с адаптирани млека може да доведе до запушване на сондата.
-
За указания за употреба на пероралните спринцовки и сондите вижте точка 6.6.
Пероралният разтвор може да се приема със или без храна, но не трябва да се приема с грейпфрут или сок от грейпфрут.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Ефикасност при видовете тумори
Ползата от VITRAKVI е установена при проучвания с едно рамо, обхващащи сравнително малка група от пациенти, чиито тумори показват генна фузия на NTRK. Благоприятните ефекти на VITRAKVI са доказани въз основа на обща честота на обективен отговор и продължителност на отговора при ограничен брой видове тумори. Ефектът може да бъде количествено различен в зависимост от вида на тумора, както и от съпътстващи генетични промени (вж. точка 5.1). Поради тези причини VITRAKVI трябва да се използва само, ако няма възможности за лечение, за които е установена клинична полза или когато такива възможности за лечение са изчерпани (т.е. няма задоволителни възможности за лечение).
Неврологични реакции
Има съобщения за неврологични реакции, включително замаяност, нарушение на походката и парестезия, при пациенти, получаващи ларотректиниб (вж. точка 4.8). За повечето неврологични реакции началото е било в рамките на първите три месеца на лечението. В зависимост от тежестта и персистирането на тези симптоми трябва да се обмисли прекъсване на лечението, намаляване на дозата или прекратяване на приема на VITRAKVI (вж. точка 4.2).
Хепатотоксичност
Наблюдавани са отклонения в показателите на чернодробната функция, включително повишени нива на АЛАТ, АСАТ, алкална фосфатаза (АФ) и билирубин, при пациенти, получаващи ларотректиниб (вж. точка 4.8). Повечето от повишенията на АЛАТ и АСАТ са възникнали в рамките на първите 3 месеца от началото на лечението. Има съобщения за случаи на хепатотоксичност с повишения на АЛАТ и/или АСАТ степен 2, 3 или 4 по тежест и повишени нива на билирубин ≥ 2x ГГН.
При пациенти с повишени нива на чернодробните трансаминази, прекъснете лечението, променете дозата или спрете окончателно приема на VITRAKVI въз основа на тежестта (вж. точка 4.2).
Чернодробната функция, включително АЛАТ, АСАТ, АФ и билирубин, трябва да се проследява преди първата доза, след това на всеки 2 седмици през първия месец от лечението, след това ежемесечно през следващите 6 месеца от лечението и след това периодично по време на лечението. При пациенти, при които се развиват повишени нива на трансаминазите, са необходими по-чести изследвания (вж. точка 4.2).
Едновременно приложение с индуктори на CYP3A4/P-gp
Едновременното приложение на VITRAKVI със силни или умерени индуктори на CYP3A4/P-gp трябва да се избягва поради риск от понижена експозиция (вж. точка 4.5).
Контрацепция при жени и мъже
Жените с детероден потенциал трябва да използват високо ефективна контрацепция, докато приемат VITRAKVI и в продължение на най-малко един месец след спиране на лечението (вж. точки 4.5 и 4.6).
Мъже с репродуктивен потенциал, които имат партньорка с детероден потенциал, която не е бременна, трябва да се посъветват да използват високо ефективна контрацепция по време на лечение с VITRAKVI, както и в продължение на най-малко един месец след последната доза (вж. точка 4.6).
Важна информация относно някои от съставките
Натриев бензоат: този лекарствен продукт съдържа 2 mg на 1 ml.
Натрий: този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 5 ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени средства върху ларотректиниб
Ефект на инхибитори на CYP3A, P-gp и BCRP върху ларотректиниб
Ларотректиниб е субстрат на цитохром P450 (CYP) 3A, P-гликопротеина (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP). Едновременното приложение на VITRAKVI със силни или умерени инхибитори на CYP3A и инхибитори на P-gp и BCRP (напр. атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол или грейпфрут) може да повиши плазмените концентрации на ларотректиниб (вж. точка 4.2).
Клиничните данни при здрави възрастни участници показват, че едновременното приложение на единична доза 100 mg VITRAKVI с итраконазол (силен инхибитор на CYP3A и инхибитор на P-gp и BCRP) 200 mg веднъж дневно за 7 дни повишава Cmax и AUC на ларотректиниб съответно 2,8 пъти и 4,3 пъти.
Клиничните данни при здрави възрастни участници показват, че едновременното приложение на единична доза 100 mg VITRAKVI с единична доза 600 mg рифампицин (инхибитор на P-gp и BCRP) повишава Cmax и AUC на ларотректиниб съответно 1,8 пъти и 1,7 пъти.
Ефект на индуктор на CYP3A и P-gp върху ларотректиниб
Едновременното приложение на VITRAKVI със силни или умерени индуктори на CYP3A и силни индуктори на P-gp (напр. карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин или жълт кантарион) може да понижи плазмените концентрации на ларотректиниб и трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
Клиничните данни при здрави възрастни участници показват, че едновременното приложение на единична доза 100 mg VITRAKVI с рифампицин (силен индуктор на CYP3A и P-gp) 600 mg веднъж дневно за 11 дни намалява Cmax и AUC на ларотректиниб съответно със 71 % и 81 %.
Липсват клинични данни за ефекта на умерен индуктор, но се очаква понижаване на експозицията на ларотректиниб.
Ефекти на ларотректиниб върху други средства
Ефекти на ларотректиниб върху субстрати на CYP3A
Клиничните данни при здрави възрастни участници показват, че едновременното приложение на VITRAKVI (100 mg два пъти дневно за 10 дни) повишава Cmax и AUC на перорален мидазолам 1,7 пъти в сравнение с мидазолам, приложен самостоятелно, което предполага, че ларотректиниб е слаб инхибитор на CYP3A.
Бъдете особено внимателни при съпътстваща употреба на субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен диапазон (напр. алфентанил, циклоспорин, дихидроерготамин, ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус или такролимус) при пациенти, приемащи VITRAKVI. Ако се изисква съпътстваща употреба на тези субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен диапазон при пациенти, приемащи VITRAKVI, може да се наложи намаляване на дозите на субстратите на CYP3A поради нежелани реакции.
Ефекти на ларотректиниб върху субстрати на CYP2B6
In vitro проучвания показват, че ларотректиниб индуцира CYP2B6. Едновременното приложение на ларотректиниб със субстрати на CYP2B6 (напр. бупропион, ефавиренц) може да понижи тяхната експозиция.
Ефекти на ларотректиниб върху субстрати на транспортери
In vitro проучвания показват, че ларотректиниб е инхибитор на OATP1B1. Не са провеждани клинични проучвания за изследване на взаимодействията със субстрати на OATP1B1. Поради това не може да се изключи възможността едновременното приложение на ларотректиниб със субстрати на OATP1B1 (напр. валсартан, статини) да повиши тяхната експозиция.
Ефекти на ларотректиниб върху субстрати на PXR-регулирани ензими
In vitro проучвания показват, че ларотректиниб е слаб индуктор на PXR регулирани ензими (напр. CYP2C фамилията и UGT). Едновременното приложение на ларотректиниб с CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 субстрати (напр. репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) може да понижи тяхната експозиция.
Хормонални контрацептиви
Понастоящем не е известно, дали ларотректиниб може да понижава ефективността на системнодействащи хормонални контрацептиви. Поради това жените, използващи системнодействащи хормонални контрацептиви, трябва да се посъветват да добавят бариерен метод.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Въз основа на механизма на действие, не може да се изключи увреждане на фетуса, когато ларотректиниб се прилага при бременна жена. Жените с детероден потенциал трябва да направят тест за бременност, преди да започнат лечение с VITRAKVI.
Жените с репродуктивен потенциал трябва да се посъветват да използват високо ефективна контрацепция по време на лечението с VITRAKVI, както и в продължение на най-малко един
месец след последната доза. Тъй като понастоящем не е известно дали ларотректиниб може да понижава ефективността на системнодействащи хормонални контрацептиви, жените, използващи системнодействащи хормонални контрацептиви, трябва да се посъветват да добавят бариерен метод.
Мъже с репродуктивен потенциал, които имат партньорка с детероден потенциал, която не е бременна, трябва да се посъветват да използват високоефективна контрацепция по време на лечение с VITRAKVI, както и в продължение на най-малко един месец след последната доза.
Бременност
Липсват данни от употребата на ларотректиниб при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на VITRAKVI по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали ларотректиниб/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородени/кърмачета.
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с VITRAKVI, както и за 3 дни след последната доза.
Фертилитет
Липсват клинични данни за ефекта на ларотректиниб върху фертилитета. Не са наблюдавани съответни ефекти върху фертилитета в проучвания за токсичност при многократно прилагане (вж. точка 5.3).
VITRAKVI повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Има съобщения за замаяност и умора основно степен 1 и 2 при пациенти, получаващи ларотректиниб, по време на първите 3 месеца на лечение. Това може да повлияе способността за шофиране и работа с машини в този период от време. Пациентите трябва да се съветват да не шофират или работят с машини, докато не се уверят, че терапията с VITRAKVI няма нежелани ефекти върху тях (вж. точка 4.4).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥ 20 %) на VITRAKVI в низходящ ред по отношение на тяхната честота са повишена АЛАТ (36 %), повишена АСАТ (33 %), повръщане (30 %), анемия (28 %), констипация (28 %), диария (27 %), гадене (24 %), умора
(23 %) и замаяност (20 %).
Повечето от нежеланите реакции са степен 2 или 3. Степен 4 е най-високата съобщена степен за нежеланите реакции: понижен брой неутрофили (2 %), повишена АЛАТ (1 %), повишена АСАТ, понижен брой левкоцити, понижен брой тромбоцити, мускулна слабост и повишена алкална фосфатаза в кръвта (всяко при < 1 %). Най-високата съобщена степен е степен 3 за нежеланите реакции: анемия (7 %), увеличаване на теглото (6 %), диария (4 %), нарушение на походката и повръщане (всяко 1 %) и умора, замаяност, парестезия, гадене, миалгия и констипация (всяко при < 1 %).
Окончателно спиране на VITRAKVI поради възникнали в хода на лечението нежелани реакции е настъпило при 2 % от пациентите (по 2 случая на понижен брой неутрофили, повишена АЛАТ и повишена АСАТ, по 1 случай на нарушение на походката и мускулна слабост). Повечето от
нежеланите реакции, водещи до намаляване на дозата, са възникнали през първите три месеца на лечение.
Табличен списък на нежеланите реакции
Безопасността на VITRAKVI е оценена при 361 пациенти с рак, позитивен за TRK-фузия, в едно от трите продължаващи клинични изпитвания, Проучване 1, 2 („NAVIGATE“) и
3 („SCOUT“), и в постмаркетинговия период. Популацията за безопасност е съставена от пациенти с медиана на възрастта 39,0 години (диапазон: 0; 90), като 37 % са педиатрични пациенти. Медианата на времето на лечение за общата популация за безопасност (n=361) е 16,2 месеца (диапазон: 0,1; 89,1).
Нежеланите лекарствени реакции, съобщени при пациенти (n=361), лекувани с VITRAKVI, са посочени в Таблица 3 и Таблица 4.
Нежеланите лекарствени реакции са класифицирани по системо-органни класове.
Групите по честота се определят от следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
<1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Във всяка от групите по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3: Нежелани лекарствени реакции, съобщени при пациенти с рак, позитивен за TRK-фузия, лекувани с VITRAKVI при препоръчителна доза в клинични изпитвания (обща популация за безопасност, n=361) и в постмаркетинговия период| Системо-органен клас | Честота | Всички степени | Степени 3 и 4 |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | АнемияПонижен брой неутрофили (неутропения)Понижен брой левкоцити (левкопения) | |
| Чести | Понижен брой тромбоцити (тромбоцитопения) | Анемия Понижен брой неутрофили (неутропения)аПонижен брой левкоцити (левкопения)а | |
| Нечести | Понижен брой тромбоцити (тромбоцитопения)а,б | ||
| Нарушения на нервната система | Много чести | Замаяност | |
| Чести | Нарушение на походката Парестезия | Нарушение на походката | |
| Нечести | Замаяност Парестезия | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Гадене Констипация Повръщане Диария | |
| Чести | Дисгеузияв | Диария Повръщане | |
| Нечести | Гадене Констипация | ||
| Хепатобилиарни нарушения | С неизвестна честота | Чернодробно уврежданег | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Миалгия | |
| Чести | Мускулна слабост | ||
| Нечести | МиалгияМускулна слабоста,б | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора | |
| Нечести | Умора | ||
| Изследвания | Много чести | Повишена аланин аминотрансфераза (АЛАТ) Повишена аспартат аминотрансфераза (АСАТ) Повишено тегло (абнормно увеличаване на теглото) | |
| Чести | Повишена алкална фосфатаза в кръвта | Повишена аланин аминотрансфераза (АЛАТ)аПовишена аспартат аминотрансфераза (АСАТ)аПовишено тегло (абнормно увеличаване на теглото) |
| Нечести | Повишена алкална фосфатаза в кръвтаа,б |
a Има съобщения за реакции степен 4
б Честотата на всяка степен е по-малка от < 1 %
в НЛР дисгеузия включва предпочитаните термини „дисгеузия“ и „нарушение на вкуса“
г Включва случаи с АЛАТ/АСАТ ≥ 3x ГГН и билирубин ≥ 2x ГГН
Таблица 4: Нежелани лекарствени реакции, съобщени при педиатрични пациенти с рак, позитивен за TRK-фузия, лекувани с VITRAKVI при препоръчителна доза (n=135); всички степени| Системо-органен клас | Честота | Кърмачета и малки деца (n=43)a | Деца(n=67)б | Юноши(n=25)в | Педиатрични пациенти (n=135) |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Анемия Понижен брой неутрофили (неутропения) Понижен брой левкоцити (левкопения) Понижен брой тромбоцити(тромбоцитопения) | Анемия Понижен брой неутрофили (неутропения) Понижен брой левкоцити (левкопения) | Анемия Понижен брой неутрофили (неутропения) Понижен брой левкоцити (левкопения) | Анемия Понижен брой неутрофили (неутропения) Понижен брой левкоцити (левкопения) Понижен брой тромбоцити(тромбоцитопения) |
| Чести | Понижен брой тромбоцити (тромбоцитопения) | Понижен брой тромбоцити (тромбоцитопения) | |||
| Нарушения на нервната система | Много чести | Замаяност | |||
| Чести | Замаяност | Замаяност Парестезия Нарушение на походката | Парестезия Нарушение на походката | Замаяност Парестезия Нарушение на походката | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Гадене Констипация Повръщане Диария | Гадене Констипация Повръщане Диария | Гадене Констипация Повръщане Диария | Гадене Констипация Повръщане Диария |
| Чести | Дисгеузия | Дисгеузия | |||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединител-ната тъкан | Много чести | Миалгия | Миалгия | Миалгия | |
| Чести | Мускулна слабост | Мускулна слабост | Мускулна слабост | Мускулна слабост | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора | Умора | Умора | Умора |
| Изследвания | Много чести | Повишена аланин аминотранс- фераза (АЛАТ) Повишена аспартат аминотранс- фераза (АСАТ) Повишено тегло (абнормно увеличаване на теглото)Повишена алкална фосфатаза в кръвта | Повишена аланин аминотранс- фераза (АЛАТ) Повишена аспартат аминотранс- фераза (АСАТ) Повишено тегло (абнормно увеличаване на теглото)Повишена алкална фосфатаза в кръвта | Повишена аланин аминотранс- фераза (АЛАТ) Повишена аспартат аминотранс- фераза (АСАТ) Повишено тегло (абнормно увеличаване на теглото)Повишена алкална фосфатаза в кръвта | Повишена аланин аминотранс- фераза (АЛАТ) Повишена аспартат аминотранс- фераза (АСАТ) Повишено тегло (абнормно увеличаване на теглото)Повишена алкална фосфатаза в кръвта |
а Кърмачета/малки деца (28 дни до 23 месеца): съобщени са 5 реакции степен 4 на понижен брой неутрофили (неутропения) и 2 на повишена алкална фосфатаза в кръвта. Реакциите степен 3 включват 11 случая на понижен брой неутрофили (неутропения), 4 случая на повишена АЛАТ, по 3 случая на анемия, диария и повишено тегло (абнормно увеличаване на теглото) и по 2 случая на повишена алкална фосфатаза в кръвта и повръщане, както и 1 случай на повишена АСАТ.
б Деца (2 до 11 години): 1 съобщен случай степен 4 на понижен брой левкоцити, 9 съобщени случая степен 3 на понижен брой неутрофили (неутропения), 4 случая на повишено тегло (абнормно увеличаване на теглото), по 2 случая на повишена АЛАТ, анемия, диария и повръщане и по 1 случай на повишена АСАТ, нарушение на походката, парестезия и миалгия.
в Юноши (12 до < 18 години): няма съобщени реакции степен 4. Има съобщения за реакции степен 3 - по 1 случай на повишена АЛАТ, повишена АСАТ, умора, нарушение на походката и мускулна слабост.
Описание на избрани нежелани реакции
Неврологични реакции
В общата база данни за безопасност (N=361) наблюдаваната максимална степен на неврологична нежелана реакция е степен 3 или 4, наблюдавана при 10 (3 %) пациенти, и включва нарушение на походката (4 пациенти, 1 %), замаяност (3 пациенти, < 1 %) и парестезия (3 пациенти, < 1 %). Общата честота е 20 % за замаяност, 7 % за парестезия и 5 % за нарушение на походката. Неврологичните реакции, водещи до модификация на дозата или прекратяване на приема, включват замаяност (1 %), нарушение на походката (< 1 %) и парестезия (< 1 %). Един пациент е спрял окончателно лечението поради нарушение на походката степен 3. Във всички случаи, с изключение на един, пациентите с данни за антитуморна активност, при които се е наложило намаляване на дозата, са били способни да продължат приема при намалена доза и/или редуцирана схема (вж. точка 4.4).
Хепатотоксичност
Наблюдавани са отклонения в показателите на чернодробната функция, включително АЛАТ, АСАТ, АФ и билирубин, при пациенти, лекувани с VITRAKVI.
В общата база данни за безопасност (N=361) наблюдаваната максимална степен на повишение на трансаминазите е повишение на АЛАТ степен 4 при 7 пациенти (2 %) и повишение на АСАТ при 4 пациенти (1 %). Повишения на АЛАТ и АСАТ степен 3 има съответно при 26 (7 %) и 22 (6 %) от пациентите. Повечето повишения степен 3 са преходни, възникващи през първите три месеца от лечението и отшумяващи до степен 1 до месеци 3-4. Повишения на АЛАТ и АСАТ степен 2 са наблюдавани съответно при 37 (10 %) и 33 (9 %) от пациентите, а повишения на АЛАТ и АСАТ степен 1 са наблюдавани съответно при 173 (48 %) и 177 (49 %) от пациентите. Повишения на АЛАТ и АСАТ, водещи до модификации на дозата или прекратяване на приема, са възниквали съответно при 25 (7 %) пациенти и 21 (6 %) пациенти (вж. точка 4.4). Двама пациенти спират окончателно лечението, с 1 пациент поради повишения на АЛАТ степен 3 и повишения на АСАТ степен 3.
Има съобщения за случаи на хепатотоксичност с повишения на АЛАТ и/или АСАТ степен 2, 3 или 4 по тежест и повишени нива на билирубина ≥ 2 x ГГН. В някои случаи приемът на VITRAKVI е прекъснат и лечението е започнато отново при намалена доза, докато в други случаи лечението е спряно окончателно (вж. точка 4.4).
Допълнителна информация за специални популации
Педиатрична популация
От 361 пациенти, лекувани с VITRAKVI, 135 (37 %) пациенти са на възраст от раждането до
< 18 години (n=13 от раждането до < 3 месеца, n=4 ≥ 3 месеца до < 6 месеца, n=17 ≥ 6 месеца до
< 12 месеца, n=9 ≥ 12 месеца до < 2 години, n=30 ≥ 2 години до < 6 години, n=37 ≥ 6 години до
< 12 години, n=25 ≥ 12 години до < 18 години). Повечето нежелани реакции са степен 1 или 2 по тежест и са отшумели без модификация на дозата или прекратяване на приема на VITRAKVI. Нежеланите реакции с тежест степен 3 или 4 основно са наблюдавани по-често при пациенти < 6 годишна възраст. Те са съобщени при 77 % от пациентите от раждането
до < 3 месеца и при 47 % от пациентите ≥ 3 месеца до < 6 години. Съобщава се, че намаленият брой на неутрофилите е довел до прекратяване на лечението с проучваното лекарство, промяна на дозата и отлагане на дозата.
Старческа възраст
От 361 пациенти в общата популация за безопасност, които са получавали VITRAKVI, 69 (19 %) пациенти са на възраст 65 години или повече, а 22 (6 %) пациенти са на възраст 75 години или повече. Профилът на безопасност при пациенти в старческа възраст
(≥ 65 години) съответства на наблюдавания при по-млади пациенти. Нежеланата реакция замаяност (30 % спрямо 28 % при всички възрастни), анемия (36 % спрямо 28 % при всички възрастни), диария (25 % спрямо 23 % при всички възрастни), мускулна слабост (13 % спрямо 11 % при всички възрастни), понижен брой тромбоцити (12 % спрямо 6 % при всички възрастни), нарушение на походката (9 % спрямо 5 % при всички възрастни) и дисгеузия (9 % спрямо 6 % при всички възрастни) са по-чести при пациентите на възраст 65 години или повече.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - VITRAKVI 20 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични и имуномодулиращи средства, антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори. ATC код: L01EX12.
Механизъм на действие
Ларотректиниб е конкурентен на аденозинтрифосфат (АТФ) и селективен инхибитор на тропомиозин рецепторната киназа (TRK), който е специално разработен, за да се избегне действие върху не-таргетни кинази. Таргетът за ларотректиниб е фамилията TRK протеини, включително TRKA, TRKB и TRKC, които са кодирани съответно от NTRK1, NTRK2 и NTRK3 гени. При широк панел тестове с пречистени ензими, ларотректиниб инхибира TRKA, TRKB и TRKC със стойности на IC50 между 5 и 11 nM. Единствената друга киназна активност е възникнала при 100-кратно по-високи концентрации. В in vitro и in vivo туморни модели
ларотректиниб е показал антитуморна активност в клетки с конститутивна активация на TRK протеини, възникваща вследствие на генна фузия, делеция на протеин регулаторен домейн или в клетки със свръхекспресия на TRK протеини.
Събитията на in frame генна фузия, получени в следствие на хромозомно реаранжиране на човешките гени NTRK1, NTRK2 и NTRK3 водят до образуване на онкогенни TRK фузионни протеини. Тези новополучени химерни онкогенни протеини се експресират аберантно, което задвижва конститутивната киназна активност, активирайки впоследствие следващите клетъчни сигнални пътища, участващи в клетъчната пролиферация и преживяемост, водейки до рак, позитивен за TRK-фузия.
Наблюдавани са мутации на придобита резистентност след прогресия по време на лечение с TRK инхибитори. Ларотректиниб има минимална активност в клетъчни линии с точкови мутации в TRKA киназния домейн, включително мутацията на клинично идентифицирана придобита резистентност, G595R. Точковите мутации в TRKC киназния домейн с клинично идентифицирана придобита резистентност към ларотректиниб включват G623R, G696A и F617L.
Молекулярните причини за първична резистентност към ларотрекиниб не са известни. Поради това не е известно дали наличието на съпътстващ онкогенен драйвър в допълнение към генна фузия на NTRK влияе върху ефикасността на инхибирането на TRK. Измереното влияние на всяко от съпътстващите геномни изменения върху ефективността на ларотрениниб е представено по-долу (вж. Клинична ефикасност).
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
При 36 здрави възрастни участници, получили единични дози в диапазон от 100 mg до 900 mg, VITRAKVI не е причинил удължаване на QT интервала в клинично значима степен.
Дозата 200 mg съответства на пикова експозиция (Cmax), подобна на наблюдаваната при ларотректиниб 100 mg два пъти дневно в стационарно състояние. Наблюдавано е скъсяване на QTcF при прием на VITRAKVI, с максимален среден ефект, наблюдаван между 3 и 24 часа след Cmax, с геометрично средно намаление на QTcF от изходно ниво с -13,2 msec
(диапазон -10 до -15,6 msec). Клиничната значимост на тази находка не е установена. Клинична ефикасност
Общ преглед на проучванията
Ефикасността и безопасността на VITRAKVI са проучени в три многоцентрови, открити клинични проучвания с едно рамо при възрастни и педиатрични пациенти с рак (Таблица 5). Две проучвания все още продължават.
Пациенти със и без документирана генна фузия на NTRK са могли да участват в Проучване 1 и Проучване 3 („SCOUT“). Пациентите, включени в Проучване 2 („NAVIGATE“), е трябвало да имат рак, позитивен за TRK-фузия. Сборната група за първичен анализ на ефикасността включва 364 пациенти с рак, позитивен за TRK-фузия, включени в трите проучвания, които са с измеримо заболяване, оценено чрез критериите за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST, версия 1.1), първичен тумор извън ЦНС, и са получили най-малко една доза ларотректиниб към юли 2024 г. От тези пациенти се е изисквало да са получавали предишна стандартна терапия, подходяща за вида на техния тумор и стадия на заболяването им, или които, по мнение на изследователя, е трябвало да бъдат подложени на радикална хирургична интервенция (например ампутация на крайник, лицева резекция или процедура, причиняваща парализа), или е било малко вероятно да понесат или да имат клинично значима полза от наличните стандартни терапии в условията на авансирало заболяване. Основните измерители на резултатите за ефикасност са били честота на обективен отговор (overall response rate, ORR) и продължителността на отговора (duration of response, DOR), както е определено от заслепена независима комисия за преглед (blinded independent review committee, BIRC).
В допълнение 60 пациенти с първични тумори на ЦНС и измеримо заболяване на изходно ниво са лекувани в Проучване 2 („NAVIGATE“) и в Проучване 3 („SCOUT“). Петдесет и седем от 60 пациенти с първични тумори на ЦНС са получавали предишно лечение за рак (хирургична интервенция, лъчетерапия и/или предишна системна терапия). Отговорите на туморите са оценени от изследователя чрез критериите на RANO или RECIST, версия1.1.
Идентификацията на генни фузии на NTRK се основава на тъканни проби при молекулярните методи на тестване: секвениране от следващо поколение (next generation sequencing, NGS), използвано при 327 пациенти, полимеразна верижна реакция (polymerase chain reaction, PCR), използвана при 14 пациенти, флуоресцентна in situ хибридизация (fluorescence in situ hybridization, FISH), използвана при 18 пациенти, и други методи на тестване (секвениране, Nanostring, секвениране на Sanger (Sanger Sequencing) или хромозомен микроарей (Chromosome Microarray)), използвани при 5 пациенти.
Таблица 5: Клинични проучвания, включени в анализите на ефикасността при солидни тумори и първични тумори на ЦНС| Име и дизайн на проучването и пациентска популация | Доза и лекарствена форма | Видове тумори, включени в анализа на ефикасността | n |
| Проучване 1NCT02122913 | Дози до 200 mg един или два пъти дневно (капсули от 25 mg, 100 mg или перорален разтвор 20 mg/ml) | На щитовидната жлеза (n=4)На слюнчената жлеза (n=3)ГИСТ (n=2) аМекотъканен сарком (n=2)НДРБД (n=1)б, вНеизвестен първичен рак (n=1) | 13 |
| Проучване 2„NAVIGATE“NCT02576431„кошница“≥ 12 години с авансирали солидни тумори с генна фузия на NTRK | 100 mg два пъти дневно (капсули от 25 mg, 100 mg или перорален разтвор 20 mg/ml) | НДРБД (n=29)б,вМекотъканен сарком (n=28)На щитовидната жлеза (n=26)бНа колона (n=25)На слюнчената жлеза (n=24)Първичен на ЦНС (n=19) Меланом (n=10)бНа гърдата, несекреторен (n=10)бНа панкреаса (n=7)На гърдата, секреторен (n=5)Холангиокарцином (n=4) ГИСТ (n=3)аНа стомаха (n=3) На простатата (n=2)На апендикса, атипичен карциноиден рак на белия дроб, костен сарком, на маточната шийка, чернодробенд, дуоденален, на външния слухов каналб, езофагеален, ДРБДб,г, ректален, на тестиситеб, на тимуса, неизвестен първичен рак, уротелиален, на матката (n=1 за всеки вид) | 210 |
| Проучване 3„SCOUT“NCT02637687 | Дози до 100 mg/m2 два пъти дневно (капсули от 25 mg, 100 mg или перорален разтвор 20 mg/ml) | Вроден фибросарком (n=49)Мекотъканен сарком (n=42)бПървичен на ЦНС (n=41) Конгенитален мезобластен нефром | 141 |
-
Открито проучване фаза 1 с повишаване на дозата и с разширение; за фазата на разширение са се изисквали тумори с генна фузия на NTRK
-
Възрастни пациенти (≥ 18 години) с авансирали солидни тумори с генна фузия на NTRK
-
Многонационално, открито проучване фаза 2 с туморна
-
Възрастни и педиатрични пациенти
-
Многонационално, открито проучване фаза 1/2 с повишаване на дозата и с разширение; за разширената
| кохорта във фаза 2 се е изисквало наличие на авансирали солидни тумори с генна фузия на NTRK, включително локално авансирал вроден фибросарком | (n=2)Костен сарком (n=2) На гърдата, секреторен, на маточната шийка, липофиброматоза,меланом, на щитовидната жлеза (n=1 за всеки вид) | ||
| Общ брой пациенти (n)* | 364 |
-
Педиатрични пациенти на възраст от раждането до 21 години с авансирал рак или с първични тумори на ЦНС
* състои се от 304 пациенти с оценка на туморен отговор от IRC и 60 пациенти с първични тумори на ЦНС (включително астроцитом, ганглиоглиом, глиобластом, глиом, глионевронални тумори, невронални и смесени невронални-глиални тумори, олигодендроглиом и примитивен невроектодермален тумор, неопределен) с оценка на туморен отговор от изследователя
а ГИСТ: гастроинтестинален стромален тумор
б мозъчни метастази са наблюдавани при някои пациенти при следните видове тумори: на белия дроб (НДРБД, ДРБД), на щитовидната жлеза, меланом, на гърдата (несекреторен), на външния слухов канал, мекотъканен сарком и на тестисите
в НДРБД: недребноклетъчен рак на белия дроб
г ДРБД: дребноклетъчен рак на белия дроб
д хепатоцелуларен карцином
Характеристиките на изходно ниво за сборната група от 304 пациенти със солидни тумори с генна фузия на NTRK са следните: медиана на възрастта 44,5 години (диапазон 0-90 години); 33 % на възраст < 18 години и 67 % ≥ 18 години; 55 % от европеидната раса и 47 % от мъжки пол; и ECOG PS 0-1 (88 %), 2 (10 %) или 3 (2 %). Деветдесет и един процента от пациентите са получавали предишно лечение за рак, дефинирано като хирургична интервенция, лъчетерапия или системна терапия. 72 % от тях са получавали предишна системна терапия с медиана
1 проведена схема на предишна системна терапия. Двадесет и осем процента от всички пациенти не са получавали предишна системна терапия. От тези 304 пациенти най-често представените видове тумори са мекотъканен сарком (24 %), вроден фибросарком (16 %), рак на белия дроб (11 %), рак на щитовидната жлеза (10 %), тумор на слюнчената жлеза (9 %) и рак на колона (8 %).
Характеристиките на изходно ниво за 60 пациенти с първични тумори на ЦНС с генна фузия на
NTRK, оценени от изследователя, са следните: медиана на възрастта 9,1 години (диапазон
0-79 години); 43 пациенти < 18 години и 17 пациенти ≥ 18 години, 39 пациенти от европеидната раса и 28 пациенти от мъжки пол; и ECOG PS 0-1 (52 пациенти) или 2 (5 пациенти). Петдесет и седем (95 %) пациенти са получавали предишно лечение за рак, дефинирано като хирургична интервенция, лъчетерапия или системна терапия. Медианата е била 1 проведена схема на предишна системна терапия.
Резултати за ефикасност
Сборните резултати за ефикасност за общата честота на отговор, продължителността на отговора и времето до първи отговор в популацията за първичен анализ (n=304) и с добавяне post hoc на първични тумори на ЦНС (n=60), което води до сборната популация (n=364), са представени в Таблица 6 и Таблица 7.
Таблица 6: Сборни резултати за ефикасност при солидни тумори включващи и изключващи първични тумори на ЦНС| Показател за ефикасност | Анализ при солидни тумори с изключение на първичнитумори на ЦНС (n=304)а | Анализ при солидни тумори включително първичнитумори на ЦНС (n=364)а, б |
| Обща честота на отговор (ORR) % (n) [95 % CI] | 65 % (198)[59; 70] | 60 % (219)[55; 65] |
| Пълен отговор (CR) | 22 % (66) | 20 % (71) |
| Патологичен пълен отговорв | 7 % (20) | 5 % (20) |
| Частичен отговор (PR) | 37 % (112) | 35 % (128) |
| Време до първия отговор (медиана, месеци) [диапазон] | 1,84[0,89; 22,90] | 1,84[0,89; 49,87] |
| Продължителност на отговора (медиана, месеци) [диапазон]% с продължителност ≥ 12 месеца% с продължителност ≥ 24 месеца% с продължителност ≥ 36 месеца% с продължителност ≥ 48 месеца | 43,3[0,0+; 84,7+]80 %66 %57 %48 % | 43,3[0,0+; 84,7+]79 %65 %54 %47 % |
+ обозначава продължаващо
a Анализ на независима комисия за преглед в съответствие с RECIST v1.1 за солидни тумори, с изключение на първични тумори на ЦНС (304 пациенти).
б Оценени чрез използване на критериите на RANO или RECIST v1.1 за първични тумори на ЦНС (60 пациенти).
в Патологичен CR е CR, постигнат при пациенти, които са били лекувани с ларотректиниб и след това са били подложени на хирургическа резекция при липса на жизнени туморни клетки и отрицателни граници при постхирургическата патологична оценка. Прехирургическият най-добър отговор на тези пациенти е прекласифициран като патологичен CR след операция според RECIST в.1.1.
Таблица 7: Обща честота на отговор и продължителност на отговора по вид тумор*| Вид тумор | Пациенти (n=364) | ORRа | DOR | ||||
| % | 95% CI | месеци | Диапазон (месеци) | ||||
| ≥ 12 | ≥ 24 | ≥ 36 | |||||
| Мекотъканен сарком | 72 | 68 % | 56 %, 79 % | 80 % | 72 % | 60 % | 0,03+; 84,7+ |
| Първичен на ЦНС | 60 | 35 % | 23 %, 48 % | 66 % | 50 % | 50 % | 2,8+; 70,9+ |
| Вроден фибросарком | 49 | 94 % | 83 %, 99 % | 83 % | 66 % | 60 % | 1,6+; 73,7+ |
| На белия дроб | 32 | 69 % | 50 %, 84 % | 75 % | 52 % | 45 % | 1,9+; 67,2+ |
| На щитовидната жлеза | 31 | 65 % | 45 %, 81 % | 85 % | 63 % | 47 % | 3,7; 83,9+ |
| На слюнчената жлеза | 27 | 85 % | 66 %, 96 % | 91 % | 86 % | 76 % | 2,7; 81,1+ |
| На колона | 25 | 48 % | 28 %, 69 % | 83 % | 62 % | 31 % | 3,9; 56,3+ |
| На гърдата | 16 | ||||||
| Несекреторенв | 10 | 30 % | 7 %; 650 % | 67 % | 0 % | 0 % | 7,4; 15,3+ |
| Секреторенб | 6 | 83 % | 36 %, 100 % | 80 % | 80 % | 80 % | 11,1; 69,2+ |
| Меланом | 11 | 45 % | 17 %, 77 % | 50 % | NR | NR | 1,9+; 23,2+ |
| На панкреаса | 7 | 14 % | 0 %, 58 % | 0 % | 0 % | 0 % | 5,8; 5,8 |
| Гастроинтестинален стромален тумор | 5 | 80 % | 28 %, 99 % | 75 % | 38 % | 38 % | 9,5; 50,4+ |
| Костен сарком | 3 | 33 % | 1 %, 91 % | 0 % | 0 % | 0 % | 9,5; 9,5 |
| Конгенитален мезобластен нефром | 2 | 100 % | 16 %, 100 % | 100 % | 100 % | 50 % | 32,9; 44,5 |
| На маточната шийка | 2 | 50 % | 1 %, 99 % | 100 % | NR | NR | 18,7+; 18,7+ |
| Неизвестен първичен рак | 2 | 100 % | 16 %, 100 % | 0 | 0 | 0 | 5,6; 7,4 |
| На външния слухов канал | 1 | 100 % | 3 %, 100 % | 100 % | 100 % | 100 % | 45,1+; 45,1+ |
| Липофиброматоза | 1 | 100 % | 3 %, 100 % | 100 % | NR | NR | 17,7+; 17,7+ |
DOR: (duration of response) продължителност на отговора NE: не подлежи на оценка
NR: (not reached) не е достигнат
* липсват данни за следните видове тумори: холангиокарцином (n=4); на стомаха (n=3); на простатата (n=2); на апендикса, на черния дроб, дуоденален, езофагеален, ректален, на тестисите, на тимуса, уротелиален, на матката (n=1 за всеки вид)
+ обозначава продължаващ отговор
а оценена съгласно анализ на независима комисия за преглед в съответствие с RECIST v1.1 за всички видове тумори освен пациентите с първичен тумор на ЦНС, които са оценени като са използвани критериите на RANO или RECIST v1.1
б при 2 пълни, 2 частични отговора
в при 1 пълен, 2 частични отговора
Поради рядкостта на рак, позитивен за TRK-фузия, са изследвани пациенти с множество видове тумори, с ограничен брой пациенти при някои видове тумори, което води до несигурност при оценката на ORR по вид тумор. ORR в общата популация може да не отразява очаквания отговор при определен вид тумор.
В субпопулацията от възрастни пациенти (n=222), ORR е 51 %. В педиатричната субпопулация (n=142) ORR е 74 %.
При 257 пациенти с широко молекулярно охарактеризиране преди лечението с ларотректиниб, ORR при 120 пациенти, които имат други геномни изменения в допълнение към генна фузия на NTRK, е 53 %, а при 137 пациенти без други геномни изменения ORR е 68 %.
Сборна група за първичен анализ
Сборната група за първичен анализ е съставена от 304 пациенти и не включва първични тумори на ЦНС. Медианата на времето на лечение преди прогресия на заболяването е 15,9 месеца
(диапазон: 0,1 до 99,4 месеца) въз основа на датата на заключване на базата данни – юли 2024 година. Петдесет и пет процента от пациентите са получавали VITRAKVI за 12 месеца или повече, 37 % са получавали VITRAKVI 24 месеца или повече и 28 % са
получавали VITRAKVI 36 месеца или повече. Проследяването продължава към момента на анализа при 27 % от пациентите.
Към момента на анализа медианата на продължителност на отговора е 43,3 месеца (диапазон: 0,0+ до 84,7+), 80 % [95% CI: 74, 86] от пациентите имат отговор, продължил 12 месеца или повече, 66 % [95% CI: 59, 74] от пациентите имат отговор, продължил 24 месеца или повече и 57 % [95 % CI: 49, 64] от пациентите имат отговор, продължил 36 месеца или повече.
Осемдесет и три процента (83 %) [95 % CI: 79, 88] от лекуваните пациенти са били живи една година след началото на терапията, 73 % [95 % CI: 68, 78] две години след началото на терапията и 68 % [95 % CI: 63, 74] три години след началото на терапията, като медианата на общата преживяемост все още не е достигната. Медианата на преживяемостта без прогресия е 28,0 месеца към момента на анализа, като честотата на преживяемостта без прогресия е 63 % [95% CI: 57, 69] след 1 година, 54 % [95% CI: 48, 60] след 2 години и 44 % [95 % CI: 38, 50] след
3 години.
Медианата на промяната в размера на тумора в сборната група за първичен анализ е намаление със 66 %.
Пациенти с първични тумори на ЦНС
Към датата на заключване на базата данни, от 60 пациенти с първични тумори на ЦНС, потвърден отговор е наблюдаван при 21 пациенти (35 %), като 5-има от тези 60 пациенти (8 %) са пълни респондери и 16 пациенти (27 %) са частични респондери. Други 24 пациенти (40 %) са със стабилизирано заболяване. 13 пациенти (22 %) са с прогресия на заболяването. Към датата на заключване на базата данни, продължителността на провежданото лечение е 1,2 до 67,3 месеца и лечението продължава при 20 от 60 пациенти, като всички те получават лечение след прогресия.
Разрешаване под условие
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
При пациенти с рак, при които са прилагани капсули VITRAKVI, пикови плазмени нива (Cmax) на ларотректиниб се постигат приблизително 1 час след прием на доза. Полуживотът (t½) е приблизително 3 часа, а стационарно състояние се достига в рамките на 8 дни със системно кумулиране 1,6 пъти. При препоръчителната доза 100 mg, приемана два пъти дневно, средната аритметична стойност на Cmax в стационарно състояние (± стандартно отклонение) и AUC за 24 часа при възрастни са съответно 914 ± 445 ng/ml и 5 410 ± 3 813 ng*h/ml. In vitro проучвания показват, че ларотректиниб не е субстрат нито на OATP1B1, нито на OATP1B3.
In vitro проучвания показват, че ларотректиниб не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 при клинично значими концентрации и е малко вероятно да повлияе клирънса на субстратите на тези CYP.
In vitro проучвания показват, че ларотректиниб не инхибира транспортерите BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 и MATE2-K при клинично значими
концентрации и е малко вероятно да повлияе клирънса на субстратите на тези транспортери.
Абсорбция
VITRAKVI се предлага под формата на капсули и перорален разтвор.
Средната абсолютна бионаличност на ларотректиниб е 34 % (диапазон: 32 % до 37 %) след единична перорална доза 100 mg. При здрави възрастни участници AUC на ларотректиниб под формата на перорален разтвор е подобна на тази на капсулите, а Cmax е по-висока с 36 % при лекарствената форма перорален разтвор.
Cmax на ларотректиниб е намалена с приблизително 35 % и няма ефект върху AUC при здрави участници, получили VITRAKVI след храна с високо съдържание на мазнини и калории в сравнение с Cmax и AUC след приложение сутрин на гладно.
Ефект на средства, повишаващи pH на стомаха, върху ларотректиниб
Разтворимостта на ларотректиниб зависи от pH. In vitro проучвания показват, че в течности с обем, съответстващ на този в стомашно-чревния (СЧ) тракт, ларотректиниб е напълно разтворим в целия диапазон на pH на СЧ тракт. Поради това е малко вероятно ларотректиниб да бъде повлиян от средства, променящи pH.
Разпределение
Средният обем на разпределение на ларотректиниб при здрави възрастни участници е 48 l след интравенозно приложение на i.v. микротракер заедно с перорална доза 100 mg. Свързването на ларотректиниб с човешките плазмени протеини in vitro е приблизително 70 % и не зависи от концентрацията на лекарството. Съотношението кръв/плазма е приблизително 0,9.
Биотрансформация
In vitro ларотректиниб се метаболизира предимно чрез CYP3A4/5. След перорално приложение на единична доза 100 mg радиоизотопно маркиран ларотректиниб при здрави възрастни участници, непромененият ларотректиниб (19 %) и О-глюкуронид, който се образува след загубата на хидроксипиролидинурейната част (26 %), са основните циркулиращи, радиоизотопно маркирани вещества, свързани с лекарството.
Елиминиране
Полуживотът на ларотректиниб в плазмата на пациенти с рак, при които се прилага 100 mg VITRAKVI два пъти дневно, е приблизително 3 часа. Средният клирънс (CL) на ларотректиниб е приблизително 34 l/h след интравенозно приложение на i.v. микротракер заедно с перорална доза 100 mg VITRAKVI.
Екскреция
След перорално приложение на 100 mg радиоизотопно маркиран ларотректиниб при здрави възрастни участници, 58 % от приложената радиоактивност се възстановява в изпражненията, а 39 % се възстановява в урината, а когато се приложи доза i.v. микротракер заедно с перорална доза 100 mg ларотректиниб, 35 % от приложената радиоактивност се възстановява в изпражненията и 53 % се възстановява в урината. Фракцията, екскретирана като непроменено лекарство в урината, е 29 % след доза интравенозен микротракер, показвайки директна ренална екскреция, отговаряща на 29 % от общия клирънс.
Линейност/нелинейност
Площта под кривата плазмена концентрация/време (AUC) и максималната плазмена концентрация (Cmax) на ларотректиниб след единична доза при здрави възрастни участници са пропорционални на дозата до 400 mg и малко по-големи от пропорционални при дози от 600 до 900 mg.
Специални популации
Педиатрична популация
Въз основа на популационни фармакокинетични анализи експозицията (Cmax и AUC) при педиатрични пациенти при препоръчителната доза 100 mg/m2 с максимален прием 100 mg два пъти дневно е по-висока при възрастни (на възраст ≥ 18 години), приемащи дозата от 100 mg два пъти дневно (вж. Таблица 8).
Данните, дефиниращи експозицията при малки деца (на възраст от 1 месец до <2 години) при препоръчителната, доза са ограничени (n=46).
Таблица 8: Експозиция (Cmax и AUCа) при пациенти по възрастова група
при препоръчителната доза 100 mg/m2 с максимален прием 100 mg два пъти дневно| Възрастова група | n=438б | Разлика в пъти в сравнение с пациенти ≥ 18 годишна възраств | |
| Cmax | AUCа | ||
| 1 до < 3 месеца | 12 | 3,2 | 4,5 |
| 3 до < 6 месеца | 4 | 3,0 | 3,2 |
| 6 до < 12 месеца | 19 | 2,1 | 1,7 |
| 1 до < 2 години | 11 | 1,6 | 1,1 |
| 2 до < 6 години | 37 | 1,6 | 1,1 |
| 6 до < 12 години | 38 | 1,3 | 1,2 |
| 12 до < 18 години | 32 | 0,9 | 0,8 |
| ≥ 18 години | 285 | 1,0 | 1,0 |
a площ под кривата плазмена концентрация-време в стационарно състояние
б брой пациенти от дата на заключване на данните 23 септември 2024 г.
в разлика в пъти е отношението между посочената възрастова група и групата ≥18 години. Разлика в пъти 1 се равнява на липса на разлика
Симулациите показват, че доза 50 mg/m2 два пъти дневно при пациенти на възраст под 3 месеца води до експозиции, сравними с тези при пациенти на възраст от 3 месеца до под 2 години при доза 100 mg/m2 два пъти дневно, без показателите за експозиция (Cmax, AUC, Ctrough) да падат под симулираната експозиция при пациенти на възраст от 3 месеца до под 2 години. Липсват клинични данни за доза 50 mg/m2 два пъти дневно при пациенти на възраст под 3 месеца.
Старческа възраст
Няма клинично значима разлика в експозицията на ларотректиниб при пациенти > 65 години в сравнение с експозицията при по-млади пациенти (< 65 години).
Пациенти с чернодробно увреждане
Проведено е фармакокинетично проучване при участници с леко (клас А по Child-Pugh), умерено (клас В по Child-Pugh) и тежко (клас С по Child-Pugh) чернодробно увреждане, както и при здрави възрастни участници с нормална чернодробна функция, съответстващи по възраст, индекс на телесна маса и пол, като контролна група. Всички участници са получили единична доза 100 mg ларотректиниб. Повишение на AUC0-inf на ларотректиниб е наблюдавано при участници с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане - съответно 1,3, 2 и 3,2 пъти, спрямо тези с нормална чернодробна функция. Наблюдавано е леко повишение на Cmax, съответно 1,1, 1,1 и 1,5 пъти.
Пациенти с бъбречно увреждане
Проведено е фармакокинетично проучване при участници с бъбречно заболяване в терминален стадий, изискващо диализа, както и при здрави възрастни участници с нормална бъбречна функция, съответстващи по възраст, индекс на телесна маса и пол, като контролна група.
Всички участници са получили единична доза 100 mg ларотректиниб. Повишение на Cmax и AUC0-inf на ларотректиниб, съответно 1,25 и 1,46 пъти, е наблюдавано при участниците с бъбречно увреждане, в сравнение с тези с нормална бъбречна функция.
Други специални популации
Полът и расата не повлияват системната експозиция на ларотректиниб въз основа на популационен фармакокинетичен анализ.
Фармацевтични данни - VITRAKVI 20 mg/ml
Пречистена вода Хидроксипропилбетадекс 0.69
Сукралоза (Е 955) Натриев цитрат (E 331) Натриев бензоат (Е 211) Аромат на ягода
Лимонена киселина (Е 330)
3 години
След първоначално отваряне: 10 дни.
Да се съхранява в хладилник (2 °C - 8 °C).
Да се съхранява в хладилник (2 °C - 8 °C). Да не се замразява.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Бутилка от тъмно стъкло (тип III) със защитена от деца капачка на винт от полипропилен (PP).
Всяка картонена опаковка съдържа две бутилки, всяка съдържаща 50 ml перорален разтвор.
Указания за употреба
Спринцовка за перорални форми
-
Използвайте подходяща спринцовка за перорални форми с „СЕ“ маркировка и адаптeр за бутилка (с диаметър 28 mm), ако е приложимо.
-
За обеми, по-малки от 1 ml използвайте спринцовка за перорални форми от 1 ml, градуирана през 0,1 ml.
-
За обеми от 1 ml или повече използвайте спринцовка за перорални форми от 5 ml, градуирана през 0,2 ml.
-
-
Отворете бутилката: натиснете капачката на бутилката и я завъртете в посока, обратна на часовниковата стрелка.
-
Поставете адаптeра за бутилка в гърлото на бутилката и се уверете, че е добре закрепен.
-
Вземете спринцовката за перорални форми и се уверете, че буталото е натиснато докрай. Поставете спринцовката за перорални форми в отвора на адаптeра. Обърнете бутилката с гърлото надолу.
-
Напълнете спринцовката за перорални форми с малко количество от разтвора, като изтеглите буталото надолу, след това натиснете буталото нагоре, за да отстраните всички мехурчета.
-
Изтеглете буталото надолу до градуираното обозначение, равно на предписаното количество в ml.
-
Обърнете бутилката с гърлото нагоре и извадете спринцовката за перорални форми от адаптeра за бутилка.
-
Бавно натиснете буталото, като насочвате течността към вътрешната страна на бузата, за да дадете възможност за естествено преглъщане.
-
Затворете бутилката с оригиналната капачка на бутилката (като оставите адаптeра на място).
Назогастрална сонда за хранене
-
Използвайте подходяща назогастрална сонда за хранене. Външният диаметър на назогастралната сонда за хранене трябва да се избере въз основа на характеристиките на пациента. Обичайният диаметър на сондите, дължина на сондите и изведеният обем за пълнене са представени в Таблица 9.
-
Храненето трябва да се спре и сондата да се промие най-малко с 10 ml вода.
ЗАБЕЛЕЖКА: Вижте изключенията за новородени и пациенти с ограничения по отношение на течностите в подточката по-долу.
-
Трябва да се използва подходяща спринцовка за приложение на VITRAKVI в назогастралната сонда за хранене.
Сондата трябва отново да се промие най-малко с 10 ml вода, за да се гарантира, че VITRAKVI е доставен, и да се почисти сондата.
За новородени и деца с ограничения по отношение на течностите може да се налага обем за промиване 0,5 до 1 ml или промиване с въздух, за да се достави VITRAKVI.
- Подновете храненето.
Таблица 9: Препоръчителни размери на сондата по възрастови групи
Пациент Диаметър на сондата за стандартни храни Диаметър на сондата за храни с високаплътност Дължина на сондата (cm) Обем за пълнене на сондата (ml) Новородени 4-5 FR 6 FR 40-50 0,25-0,5 Деца 6 FR 8 FR 50-80 0,7-1,4 Възрастни 8 FR 10 FR 80-120 1,4-4,2 Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.