Votubia 2 mg - Dispersible tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Votubia 2 mg
Рефрактерни гърчове, асоциирани с комплекса туберозна склероза (КТС)
Votubia е показана като адювантно лечение при пациенти на възраст 2 години и по-големи, чиито рефрактерни парциални гърчове със или без вторична генерализация се асоциират с КТС.
Субепендимални гигантоклетъчни астроцитоми (СЕГА), асоциирани с КТС
Votubia е показана за лечение на възрастни и педиатрични пациенти със СЕГА, асоциирани с КТС, които налагат терапевтична интервенция, но не са подходящи за оперативно лечение.
Данните се базират на анализ на промяната в обема на СЕГА. По-нататъшни клинични ползи, като подобрение по отношение на симптомите, свързани със заболяването не са демонстрирани.
Лечението с Votubia трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с КТС и провеждането на терапевтичен лекарствен мониторинг.
Дозировка
Възможно е да се наложи внимателно титриране на дозата, за да се постигне оптимален терапевтичен ефект. Дозите, които се понасят добре и са ефективни, се различават при отделните пациенти. Съпътстващото антиепилептично лечение може да повлияе метаболизма на еверолимус и да допринесе за това вариране (вж. точка 4.5).
Определянето на дозата е индивидуално, въз основа на телесната повърхност (BSA), като се използва формулата на Дюбоа, в която теглото (W) е в килограми, а височината (H) е в сантиметри:
BSA = (W0.425 x H0.725) x 0,007184
Начална доза и прицелни минимални плазмени концентрации при СЕГА, асоциирани с КТС
Препоръчителната начална доза на Votubia при лечение на пациенти със СЕГА е 4,5 mg/m2.
По-висока начална доза от 7 mg/m2 се препоръчва при пациенти на възраст от 1 до под 3 години въз основа на фармакокинетични симулации (вж. точка 5.2). Таблетките Votubia с различно количество на активното вещество могат да бъдат комбинирани, за да се постигне желаната доза.
Препоръките за дозиране при педиатрични пациенти със СЕГА съответстват на тези при възрастната популация със СЕГА, с изключение на тези при пациенти на възраст от 1 до под
3 години и тези при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка “Чернодробно увреждане” по-долу и точка 5.2).
Начална доза и прицелни минимални плазмени концентрации при КТС с рефрактерни гърчове Препоръчителната начална доза на Votubia при лечение на пациенти с гърчове е показана в Таблица 1. Диспергиращите се таблетки Votubia с различно количество на активното вещество могат да бъдат комбинирани, за да се постигне желаната доза.
Таблица 1 Начална доза на Votubia при пациенти с КТС и рефрактерни гърчове Възраст Начална доза без едновременно приложение на CYP3A4/PgP индуктор Начална доза при едновременно приложение на CYP3A4/PgP индуктор<6 години 6 mg/m2 9 mg/m2
≥6 години 5 mg/m2 8 mg/m2
Препоръките за дозиране при педиатрични пациенти с гърчове съответстват на тези при възрастната популация, с изключение на тези при пациенти на възраст от 2 години до под 6 години (вж. Таблица 1 по-горе) и тези при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка “Чернодробно увреждане” по-долу и точка 5.2).
Проследяване
Минималната концентрация на еверолимус в цяла кръв трябва да се определи поне 1 седмица след започване на лечението. Дозата трябва да се титрира, за да се постигне минимална плазмена концентрация от 5 до 15 ng/ml. Дозата може да се повиши, за да се постигне
по-висока стойност на минималната плазмена концентрация в рамките на прицелния интервал с оглед постигането на оптимална ефикасност, имайки предвид индивидуалната поносимост.
Титриране
Индивидуалната доза трябва да се титрира на стъпки, чрез повишаване на дозата от 1 до 4 mg, за да се постигне съответната прицелна минимална плазмена концентрация с оптимален терапевтичен ефект. Ефикасността, безопасността, съпътстващото лечение и настоящата минимална плазмена концентрация трябва да се имат предвид при планиране на титрирането на дозата. Индивидуалното титриране на дозата може да се базира на съотношението:
Нова доза на еверолимус = настояща доза x (прицелна концентрация/ настояща концентрация)
Например, настоящата доза на пациента въз основа на BSA е 4 mg с концентрация в стационарно състояние 4 ng/ml. За да се постигне прицелна концентрация над долната граница Cmin от 5 ng/ml, напр. 8 ng/ml, новата доза на еверолимус трябва да бъде 8 mg (повишаване с
4 mg на настоящата дневна доза).
Дългосрочно проследяване
При пациенти с КТС и СЕГА, оценка на обема на СЕГА трябва да се направи приблизително 3 месеца след започване на лечението с Votubia, с последващо коригиране на дозата с оглед повлияване на обема на СЕГА в зависимост от плазмените нива и поносимостта.
При пациенти с КТС и СЕГА и пациенти с КТС и рефрактерни гърчове, след като веднъж се постигне стабилна доза, най-ниските концентрации трябва да се проследяват на всеки 3 до
6 месеца при пациентите с променяща се BSA или на всеки 6 до 12 месеца при пациентите с постоянна BSA в хода на лечението.
Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или до настъпване на неприемлива токсичност.
В случай че се пропусне един прием, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а да приеме обичайната следваща доза, както е предписано.
Коригиране на дозата, поради нежелани реакции
Овладяването на тежките нежелани реакции или реакциите на непоносимост, за които се подозира, че са свързани с приема на лекарствения продукт, може да наложи временно намаляване на дозата и/или прекъсване на лечението с Votubia. При нежелана реакция Степен 1 не е необходимо коригиране на дозата. Ако е необходимо намаляване на дозата, препоръчителната доза е с приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това. При намаляване на дозата под тази на най-малката налична опаковка, може да се обмисли приложение през ден.
Таблица 2 обобщава препоръките за намаляване на дозата при определени нежелани реакции (вж. също точка 4.4)
Таблица 2 Препоръки за намаляване на дозата Votubia Нежелана реакция Неинфекциозен пневмонит Тежест1 Коригиране на дозата VotubiaСтепен 2 Да се обмисли прекъсване на лечението до подобряване на симптомите до Степен ≤1.
Подновяване на Votubia в доза приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това.
Спиране на лечението при липса на възстановяване в рамките на 4 седмици.
Степен 3 Прекъсване на Votubia до подобрение на симптомите до Степен ≤1.
Да се обмисли подновяване на Votubia в доза приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това. При възникване на токсичност от Степен 3, да се обмисли спиране на лечението.
Степен 4 Спиране на Votubia.
Стоматит Степен 2 Временно прекъсване на лечението до възстановяване до
Степен ≤1.
Подновяване на лечението с Votubia в същата доза.
При повторна поява на стоматит от Степен 2, прекъсване на лечението до възстановяване до Степен ≤1.
Подновяване на Votubia в доза приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това дневна доза.
Степен 3 Временно прекъсване на лечението до възстановяване до Степен ≤1.
Подновяване на Votubia в доза приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това дневна доза.
Степен 4 Спиране на Votubia.
| Друга | Степен 2 | Ако токсичността се понася, не е необходимо |
| нехематологична | коригиране на дозата. | |
| токсичност (без метаболитни нарушения) | Ако токсичността е непоносима, лечението временно се прекъсва до възстановяване до Степен ≤1. Подновяванена лечението с Votubia в същата доза. | |
| При повторна поява на токсичност от Степен 2, | ||
| прекъсване на лечението с Votubia до възстановяване доСтепен ≤1. Подновяване на Votubia в доза | ||
| приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това | ||
| дневна доза. | ||
| Степен 3 | Временно прекъсване на лечението до възстановяване доСтепен ≤1. | |
| Да се обмисли подновяване на Votubia в доза | ||
| приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това | ||
| дневна доза. При повторна поява на токсичност от | ||
| Степен 3, да се обмисли спиране на лечението. | ||
| Степен 4 | Спиране на Votubia. | |
| Метаболитни | Степен 2 | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| нарушения (напр. | ||
| хипергликемия, | ||
| дислипидемия) | ||
| Степен 3 | Временно прекъсване на лечението. | |
| Подновяване на Votubia в доза приблизително 50% | ||
| по-ниска от прилаганата преди това. | ||
| Степен 4 | Спиране на Votubia. | |
| Тромбоцитопения | Степен 2(<75, ≥50x109/l) | Временно прекъсване на лечението до възстановяване доСтепен ≤1 (≥75x109/l). Подновяване на лечението с |
| Votubia в същата доза. | ||
| Степен 3 & 4 (<50x109/l) | Временно прекъсване на лечението до възстановяване доСтепен ≤1 (≥75x109/l). Подновяване на Votubia в доза | |
| приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това | ||
| дневна доза | ||
| Неутропения | Степен 2(≥1x109/l) | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Степен 3(<1, ≥0,5x109/l) | Временно прекъсване на лечението до възстановяване доСтепен ≤2 (≥1x109/l). Подновяване на лечението с | |
| Votubia в същата доза. | ||
| Степен 4 (<0,5x109/l) | Временно прекъсване на лечението до възстановяване доСтепен ≤2 (≥1x109/l). Подновяване на Votubia в доза | |
| приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това | ||
| дневна доза. | ||
| Фебрилна неутропения | Степен 3 | Временно прекъсване на лечението до възстановяване доСтепен ≤2 (≥1,25x109/l) и липса на фебрилитет. |
| Подновяване на Votubia в доза приблизително 50% | ||
| по-ниска от прилаганата преди това дневна доза. | ||
| Степен 4 | Спиране на Votubia. |
1 Степенуване въз основа на Общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) версия 3.0 на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute, NCI)
Терапевтичен лекарствен мониторинг
Изисква се терапевтичен лекарствен мониторинг на плазмените нива на еверолимус с помощта на валидиран метод за изследване. Оценка на плазмените нива трябва да се направи поне1 седмица след приема на първоначалната доза, след всяка промяна на дозата или лекарствената форма, след започване, или промяна на едновременното приложение на CYP3A4 инхибитори (вж. точки 4.4 и 4.5), или след промяна в чернодробния статус (по Child-Pugh) (вж.
“Чернодробно увреждане” по-долу и точка 5.2). Оценка на минималните плазмени нива трябва да се направи 2 до 4 седмици след започване или промяна на едновременното приложение на CYP3A4 индуктори (вж. точки 4.4 и 4.5), тъй като трябва да се вземе под внимание времето за естественото разграждане на индуцираните ензими. Когато е възможно, оценката и лабораторните изследвания за терапевтичен лекарствен мониторинг трябва да се провеждат в хода на цялото лечение.
Преминаване от една лекарствена форма на друга
Votubia се предлага в две лекарствени форми: таблетки и диспергиращи се таблетки. Таблетките Votubia и диспергиращите се таблетки Votubia не са взаимнозаменяеми. Двете лекарствени форми не трябва да се комбинират, за да се постигне желаната доза. През цялото време трябва да се използва една и съща лекарствена форма, както е подходящо при показанието за лечение.
При преминаване от едната лекарствена форма на другата, дозата трябва да се адаптира към най близките милиграми количество на активното вещество на новата лекарствена форма, а най-ниската концентрация на еверолимус трябва да се оцени поне 1 седмица по-късно (вж. “Терапевтичен лекарствен мониторинг” по-горе).
Специални популации Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Пациенти на възраст <18 години:
Votubia не се препоръчва при пациенти на възраст <18 години със СЕГА или рефрактерни гърчове и чернодробно увреждане.
Пациенти на възраст ≥18 години:
-
лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh): 75% от препоръчителната начална доза, изчислена въз основа на телесната повърхност (закръглена до най-близката по количество на активното вещество таблетка)
-
умерена степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh): 50% от препоръчителната начална доза, изчислена въз основа на телесната повърхност (закръглена до най-близката по количество на активното вещество таблетка)
-
тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh): Votubia се препоръчва само ако очакваната полза превишава риска. В този случай не трябва да се надвишава 25% от дозата, изчислена въз основа на телесната повърхност (закръглено към
най-близката по количество на активното вещество таблетка).
Най-ниската концентрация на еверолимус в цяла кръв трябва да се изследва поне 1 седмица след всяка промяна в чернодробния статус (по Child-Pugh).
Педиатрична популация
Безопасността, ефикасността и фармакокинетичният профил на Votubia при деца на възраст под
1 година с КТС, които имат СЕГА, не са установени. Липсват данни (вж. точки 5.1 и 5.2).
Безопасността, ефикасността и фармакокинетичният профил на Votubia не са установени при деца на възраст под 2 години с КТС и рефрактерни гърчове. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Резултатите от клиничните проучвания не показват влияние на Votubia върху растежа и пубертетното развитие.
Начин на приложение
Votubia трябва да се приема перорално, веднъж дневно, по едно и също време, със или без храна (вж. точка 5.2).
Диспергиращите се таблетки Votubia трябва да се приемат само под формата на суспензия, не трябва да се поглъщат цели, да се дъвчат или да се чупят. Суспензията може да се приготви или в спринцовка за перорално приложение, или в малка чашка. Трябва да се внимава да се приеме цялата доза.
Суспензията трябва да се приеме веднага след като се приготви. Ако не се приеме в рамките на
30 минути след приготвянето, когато се използва спринцовка за перорални форми, или
60 минути, когато се използва малка стъклена чашка, суспензията трябва да се изхвърли и да се приготви нова суспензия (вж. точка 6.3). Като разтворител трябва да се използва само вода.
За повече информация относно работата с продукта, вж. точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество, към други рапамицинови производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Неинфекциозен пневмонит
Неинфекциозният пневмонит е клас-специфичен ефект на рапамициновите производни, включително еверолимус. Неинфекциозен пневмонит (включително интерстициална белодробна болест) се описва много често при пациенти, приемащи еверолимус за лечение на авансирал бъбречноклетъчен карцином (БКК) (вж. точка 4.8). Някои от случаите са били тежки, а в редки случаи е бил наблюдаван и летален изход. Диагнозата неинфекциозен пневмонит трябва да се има предвид при пациенти с неспецифични признаци и симптоми от страна на дихателната система, като хипоксия, плеврален излив, кашлица или диспнея, при които посредством подходящи изследвания, са били изключени други инфекциозни, неопластични или немедицински причини. При диференциалната диагноза на неинфекциозен пневмонит трябва да бъдат изключени някои опортюнистични инфекции, като например пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (вж. точка “Инфекции” по-долу).
Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават незабавно за появата на нови симптоми или влошаване на симптомите от страна на дихателната система.
Пациентите, които развият рентгенологични промени, предполагащи наличие на неинфекциозен пневмонит, и които имат малко или никакви симптоми, могат да продължат лечението с Votubia без коригиране на дозата. Ако симптомите са умерено изразени, е необходимо да се обмисли прекъсване на лечението, до повлияване на симптомите. Възможно е да е показана употребата на кортикостероиди. Лечението с Votubia може да се възобнови при дневна доза приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това доза.
В случаите, в които симптомите на неинфекциозен пневмонит са тежки, лечението с Votubia трябва да се преустанови и ако се налага да бъдат прилагани кортикостероиди до отзвучаване на клиничните симптоми. Лечението с Votubia може да се възобнови при дневна доза приблизително 50% по-ниска от прилаганата преди това доза в зависимост от индивидуалните клинични условия.
При пациентите, при които е необходима употребата на кортикостероиди за лечение на неинфекциозен пневмонит, може да се обмисли провеждането на профилактика на пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
Инфекции
Еверолимус притежава имуносупресивни свойства и може да предразположи пациентите към развитие на бактериални, гъбични, вирусни или протозойни инфекции, включително инфекции с опортюнистични патогени (вж. точка 4.8). Има описани случаи на локализирани и системни инфекции, включително пневмония, други бактериални инфекции, инвазивни гъбични инфекции, като аспергилоза, кандидоза или пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) и вирусни инфекции, включително реактивиране на хепатит В вирусна инфекция, при пациенти, приемащи еверолимус. Някои от инфекциите при възрастни и педиатрични пациенти са били тежки (напр. водещи до сепсис [включително септичен шок], дихателна или чернодробна недостатъчност), а понякога летални (вж. точка 4.8).
Лекарите и пациентите трябва да бъдат запознати с повишения риск от развитие на инфекции при лечение с Votubia. Предшестващите инфекции трябва да бъдат лекувани по подходящ начин и напълно ликвидирани преди започване на лечение с Votubia. По време на приема на Votubia е необходима бдителност за появата на симптоми и признаци на инфекция, а ако се диагностицира такава, бързо да се назначи подходящо лечение и да се обмисли необходимостта от прекъсване или спиране на лечението с Votubia.
Ако се диагностицира инвазивна системна гъбична инфекция, лечението с Votubia трябва да се спре незабавно и окончателно, а пациентът да се лекува с подходящо противогъбично лечение.
Има съобщения за случаи на пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), някои от които с летален изход, при пациенти, приемащи еверолимус. PJP/PCP може да бъде свързана със съпътстваща употреба на кортикостероиди или други имуносупресивни средства. Трябва да се обмисли провеждането на профилактика на PJP/PCP, когато е необходимо едновременно прилагане на кортикостероиди или други имуносупресивни средства.
Реакции на свръхчувствителност
Реакции на свръхчувствителност, проявяващи се със симптоми на анафилаксия, диспнея, зачервяване, болки в гърдите или ангиоедем (напр. оток на дихателните пътища или езика със или без дихателни нарушения), и не само, са били наблюдавани при лечение с еверолимус (вж. точка 4.3).
Едновременно приложение с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE)
Пациентите, които по същото време приемат ACE инхибитор (напр. рамиприл), могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем (напр. оток на дихателните пътища или езика, със или без дихателни нарушения) (вж. точка 4.5).
Стоматит
Стоматитът, включващ разязвявания в устата и орален мукозит, е най-често съобщаваната нежелана реакция при пациенти на лечение с Votubia (вж. точка 4.8). Стоматитът възниква най-често в рамките на първите 8 седмици от лечението. Проучване с едно рамо при
постменопаузални пациенти с рак на гърдата, лекувани с Afinitor (еверолимус) плюс екземестан показва, че кортикостероиден перорален разтвор без алкохол, прилаган като вода за уста през първите 8 седмици от лечението, може да намали честотата и тежестта на стоматита (вж.
точка 5.1). Следователно, лечението на стоматита може да включва профилактично (при възрастни) и/или терапевтично приложение на локално лечение, като кортикостероиден перорален разтвор без алкохол, прилаган като вода за уста. Продукти, съдържащи алкохол, водороден пероксид, йодни производни или мащерка, трябва да се избягват, тъй като могат да доведат до влошаване на състоянието. Препоръчва се проследяване за възникване на гъбични инфекции и лечението им, особено при пациенти, лекувани със стероидни лекарствени
продукти. Не трябва да се прилагат противогъбични средства, ако не е диагностицирана гъбична инфекция (вж. точка 4.5).
Хеморагия
Съобщават се сериозни случаи на хеморагия, някои от които с летален изход, при пациенти, лекувани с еверолимус в хода на онкологично заболяване. Не се съобщава за сериозни случаи на бъбречни хеморагии в хода на лечението на КТС.
Препоръчва се повишено внимание при пациентите, приемащи Votubia, особено при съпътстваща употреба с активни вещества, за които се знае, че оказват влияние върху функцията на тромбоцитите или могат да повишат риска от поява на кръвоизливи, както и при пациентите с анамнеза за кървене. Медицинските специалисти и пациентите трябва да бъдат бдителни за признаци и симптоми на кървене в хода на лечението, особено при съчетаване на рискови фактори за възникване на кръвоизлив.
Бъбречна недостатъчност
Наблюдавани са случаи на бъбречна недостатъчност (включително остра бъбречна недостатъчност), някои от които с летален изход, при пациенти на лечение с Votubia (вж. точка 4.8). Бъбречната функция на пациентите трябва да бъде проследявана, особено когато пациентите имат допълнителни рискови фактори, които могат допълнително да увредят бъбречната функция.
Лабораторни изследвания и мониторинг
Бъбречна функция
Съобщава се за повишаване на серумния креатинин, обикновено слабо и протеинурия при пациенти, лекувани с Votubia (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на бъбречната функция, включително измерване на нивата на кръвна урея (BUN), наличието на белтък в урината или серумен креатинин, преди започване на лечение с Votubia и периодично в хода на лечението.
Кръвна захар
Съобщава се за случаи на хипергликемия при пациенти, лекувани с Votubia (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на нивата на кръвната захар на гладно преди започване на лечение с Votubia и периодично в хода на лечението. По-често проследяване се препоръчва, когато Votubia се прилага едновременно с други лекарствени продукти, които могат да предизвикат хипергликемия. По възможност трябва да се постигне оптимален гликемичен контрол при пациентите преди започване на лечение с Votubia.
Липиди в кръвта
Съобщава се за случаи на дислипидемия (включително хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия) при пациенти, приемащи Votubia. Препоръчва се също така проследяване на нивото на холестерола и триглицеридите преди започване на лечението с Votubia и периодично след това, като освен това е препоръчително и подходящо медикаментозно лечение.
Хематологични показатели
Понижаване на хемоглобина, лимфоцитите, неутрофилите и тромбоцитите се съобщава при пациенти, лекувани с Votubia (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на кръвните показатели при започване на лечение с Votubia и периодично в хода на лечението.
Взаимодействия
Трябва да се избягва едновременното прилагане с инхибитори и индуктори на CYP3A4 и/или ефлуксната помпа за редица лекарства P-гликопротеин (PgP). Ако едновременното прилагане с умерени CYP3A4 и/или PgP инхибитори или индуктори не може да бъде избегнато, клиничното състояние на пациента трябва да се проследява внимателно. Може да се наложи проследяване на най-ниските концентрации на еверолимус и може да е необходимо коригиране на дозата на Votubia (вж. точка 4.5).
Съпътстващото лечение със силни CYP3A4/PgP инхибитори води до драматично повишаване на плазмените концентрации на еверолимус (вж. точка 4.5). Понастоящем няма достатъчно данни, за да се дадат препоръки за дозиране в тази ситуация. Следователно, съпътстващо лечение с Votubia и силни инхибитори не се препоръчва.
Необходимо е повишено внимание в случаите, когато Votubia се приема в комбинация с CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен индекс, които се приемат перорално, поради възможността за лекарствени взаимодействия. Ако Votubia се приема с CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен индекс, които се приемат перорално (напр. пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, производни на ерго алкалоиди или карбамазепин), пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поява на нежелани реакции, описани в продуктовата информация на прилагания перорално CYP3A4 субстрат (вж. точка 4.5).
Чернодробно увреждане
Votubia не се препоръчва за приложение при пациенти:
- на възраст ≥18 години със СЕГА или рефрактерни гърчове и съпътстваща тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) освен ако потенциалната полза не превишава риска (вж. точки 4.2 и 5.2).
- на възраст <18 години със СЕГА или рефрактерни гърчове и съпътстващо чернодробно увреждане (клас А, В или С по Child-Pugh) (вж. точки 4.2 и 5.2).
Ваксинации
Употребата на живи ваксини трябва да се избягва по време на лечението с Votubia (вж. точка 4.5). При педиатрични пациенти със СЕГА, при които не е необходимо веднага да се започне лечение, се препоръчва да се приключат ваксинациите с всички препоръчителни за детската възраст живи противовирусни ваксини, преди започване на лечението, съгласно местните ръководства за лечение.
Усложнения при зарастване на рани
Нарушеното зарастване на рани е клас-специфичен ефект на рапамициновите производни, включително Votubia. Необходимо е повишено внимание при употребата на Votubia в периоперативния период.
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Усложнения от лъчелечение
Съобщава се за сериозни и тежки радиационни реакции (като радиационен езофагит, радиационен пневмонит и радиационно увреждане на кожата), включително и летални случаи, когато еверолимус е приеман по време на или скоро след лъчелечение. Следователно, трябва да се внимава за потенциране на токсичността на лъчелечението при пациенти, които приемат еверолимус в тясна времева връзка с лъчелечение.
В допълнение се съобщава за синдром на радиационна памет (radiation recall syndrome, RRS) при пациенти, приемащи еверолимус, които са били подложени на лъчелечение в миналото. В случай на RRS трябва да се обмисли прекъсване или спиране на лечението с еверолимус.
Еверолимус е субстрат на CYP3A4, а също така е субстрат и умерен инхибитор на PgP. Поради тази причина абсорбцията и последващото елиминиране на еверолимус могат да бъдат повлияни от лекарствени продукти, които повлияват CYP3A4 и/или PgP. In vitro еверолимус е компетитивен инхибитор на CYP3A4 и смесен инхибитор на CYP2D6.
Известни и теоретични взаимодействия с избрани инхибитори и индуктори на CYP3A4 и РgPса изброени в Таблица 3 по-долу.
Инхибиторите на CYP3A4 и PgP повишават концентрацията на еверолимус
Вещества, които са инхибитори на CYP3A4 или PgP, могат да повишат концентрацията на еверолимус в кръвта чрез понижаване на метаболизма или ефлукса на еверолимус от чревните клетки.
Индукторите на CYP3A4 и PgP понижават концентрацията на еверолимус
Вещества, които са индуктори на CYP3A4 или PgP, могат да понижат концентрацията на еверолимус в кръвта чрез повишаване на метаболизма, или ефлукса на еверолимус от чревните клетки.
Таблица 3 Влияние на други активни вещества върху еверолимус| Активно вещество, с което взаимодейства | Взаимодействие – Промяна в AUC/Cmax на еверолимус Средно геометрично съотношение (наблюдавандиапазон) | Препоръки, свързани с едновременното прилагане |
| Мощни инхибитори на CYP3A4/PgP | ||
| Кетоконазол | AUC ↑15,3 пъти | Не се препоръчва съпътстващо |
| (диапазон 11,2-22,5) | лечение с Votubia и мощни | |
| Cmax ↑4,1 пъти | инхибитори на PgP. | |
| (диапазон 2,6-7,0) | ||
| Итраконазол, | Не е проучвано. Очаква се | |
| позаконазол, | силно повишаване на | |
| вориконазол | концентрацията на | |
| Телитромицин, | еверолимус. | |
| кларитромицин | ||
| Нефазодон | ||
| Ритонавир, | ||
| атазанавир, | ||
| саквинавир, | ||
| дарунавир, индинавир, | ||
| нелфинавир | ||
| Умерени инхибитори на CYP3A4/PgP | ||
| Еритромицин | AUC ↑4,4 пъти (диапазон 2,0-12,6) Cmax ↑2,0 пъти (диапазон 0,9-3,5) | Необходимо е повишено внимание, ако прилагането в комбинация с умерени инхибитори на CYP3A4 или PgP не може да се избегне.Ако при пациентите се налага едновременно прилагане с умерен инхибитор на CYP3A4 или PgP, дневната доза трябва да се намали приблизително с 50%. Може да се наложи и по-нататъшно намаляване на дозата, за овладяване на нежелани реакции (вж. точки 4.2 и 4.4). Поне1 седмица след добавянето на умерен CYP3A4 или PgP инхибитор трябва да се направи оценка на най-ниските плазмени нива на еверолимус. При спиране на приема на умерения инхибитор, трябва да се предвиди период на очистване от поне 2-3 дни (средното време на елиминиране на най-често използваните умерени инхибитори) преди дозата на Votubia да се върне към дозата, използвана преди започване на едновременното прилагане. Поне 1 седмицапо-късно трябва отново да се направи оценка на най-ниските плазмени нива (вж. точки 4.2 и4.4). |
| Иматиниб | AUC ↑ 3,7 пътиCmax ↑ 2,2 пъти | |
| Верапамил | AUC ↑3,5 пъти (диапазон 2,2-6,3) Cmax ↑2,3 пъти(диапазон 1,3-3,8) | |
| Перорален циклоспорин | AUC ↑2,7 пъти (диапазон 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 пъти (диапазон 1,3-2,6) | |
| Канабидиол(инхибитор на PgР) | AUC ↑2,5 пътиCmax ↑2,5 пъти | |
| Флуконазол | Не е проучвано. Очаква се повишена експозиция. | |
| Дилтиазем | ||
| Дронедарон | Не е проучвано. Очаква се повишена експозиция. | |
| Ампренавир, фосампренавир | Не е проучвано. Очаква се повишена експозиция. | |
| Сок от грейпфрут или други храни, повлияващи CYP3A4/PgP | Не е проучвано. Очаква се повишена експозиция (ефектът варира значително). | Комбинацията трябва да се избягва. |
| Мощни и умерени индуктори на CYP3A4 | ||
| Рифампицин | AUC ↓63%(диапазон 0-80%) Cmax ↓58% (диапазон 10-70%) | Едновременната употреба с мощни индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва. |
| Дексаметазон | Не е проучвано. Очаква се понижаване на експозицията. | При пациенти със СЕГА, които приемат по същото време мощни индуктори на CYP3A4 е възможно да се наложи повишаване на дозата на Votubia, за да се постигне същата експозиция, както при пациентите, които не приемат мощни индуктори. Дозата трябва да се титрира до постигане на най-ниски плазмени нива от 5 до 15 ng/ml, както е описанопо-долу. |
| Антиепилептици (напр. карбамазепин, фенобарбитал,фенитоин) | Не е проучвано. Очаква се понижаване на експозицията. | |
| Ефавиренц, невирапин | Не е проучвано. Очаква се понижаване на експозицията. | |
| При пациенти с гърчове, които съпътстващо приемат мощни индуктори на CYP3A4 (напр. ензим индуциращите антиепилептици карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) при започване на лечение с еверолимус се налага повишаване на началната доза, за да се постигне минимална плазмена концентрация от 5 до 15 ng/ml(вж. Таблица 1). | ||
| При пациенти, които не приемат съпътстващо лечение с мощни индуктори при започване на лечение с еверолимус, едновременното приложение може да наложи повишаване на дозата на Votubia. Ако концентрацията е под 5 ng/ml, дневната доза може да се повиши на стъпки от 1 до 4 mg, като се проверяват минималните нива и се прави оценка на поносимостта преди повишаване на дозата. | ||
| Добавянето на друг мощен индуктор на CYP3A4, който да се приема съпътстващо, може да не налага допълнително коригиране на дозата. Необходимо е да се оцени минималната плазмена концентрация на еверолимус2 седмици след започване на допълнителния индуктор. Дозата се адаптира на стъпки от 1 до4 mg, според нуждите, за да се | ||
| поддържа прицелната плазмена концентрация.Спирането на един от многото мощни индуктори на CYP3A4 може да не налага допълнително коригиране на дозата. Необходимо е да се оцени минималната плазмена концентрация на еверолимус 2 седмици след спирането на единия от множеството мощни индуктори на CYP3A4. При спиране на всички мощни индуктори, трябва да се предвиди период на очистване от най-малко 3 до 5 дни (приемливо време за значима ензимна деиндукция), преди дозата на Votubia да се върне към дозата, използвана преди започване на едновременното прилагане.Необходимо е да се направи оценка на минималната плазмена концентрация на еверолимус от 2 до 4 седмици по-късно, тъй като трябва да се вземе под внимание времето за естественото разграждане на индуциранитеензими (вж. точки 4.2 и 4.4). | ||
| Жълт кантарион(Hypericum perforatum) | Не е проучвано. Очаква се силно понижаване на експозицията. | Препарати, съдържащи жълт кантарион, не трябва да се използват по време на лечението с еверолимус. |
Лекарства, чиито плазмени концентрации могат да бъдат повлияни от еверолимус
Въз основа на получените in vitro резултати, системните концентрации, които се получават след перорален прием на дневни дози от 10 mg, правят инхибирането на PgP, CYP3A4 и CYP2D6 малко вероятно. Въпреки това, инхибиране на CYP3A4 и PgP не може да се изключи.
Проучване за взаимодействия при здрави доброволци показва, че едновременното прилагане на перорална доза мидазолам (чувствителен на CYP3A субстрат) с еверолимус, води до 25% повишение на Cmax на мидазолам и 30% повишение на AUC(0-inf) на мидазолам. Ефектът се дължи вероятно на потискане на чревните CYP3A4 от еверолимус. Следователно еверолимус може да повлияе бионаличността на едновременно приложените перорално субстрати на CYP3A4. Въпреки това, не се очаква клинично значим ефект върху експозицията на прилаганите CYP3A4 субстрати със системно действие (вж. точка 4.4).
В EXIST-3 (проучване CRAD001M2304) еверолимус повишава минималните плазмени концентрации на антиепилептиците карбамазепин, клобазам и метаболитът на клобазам
N-дезметилклобазам с около 10%. Повишаването на минималните плазмени концентрации на тези антиепилептици може да не е клинично значимо, но при антиепилептиците с тесен терапевтичен индекс, напр. карбамазепин, може да се има предвид коригиране на дозата.
Еверолимус не повлиява минималните плазмени концентрации на антиепилептиците, които са субстрати на CYP3A4 (клоназепам, диазепам, фелбамат и зонисамид).
Едновременно приложение с ACE инхибитори
Пациентите, които по същото време приемат ACE инхибитор (напр. рамиприл), могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем (вж. точка 4.4).
Съпътстваща кетогенна диета
Ефектът на кетогенната диета може да бъде постигнат чрез инхибиране на mTOR. Поради липса на клинични данни, не може да се изключи вероятността от адитивен ефект при нежеланите събития, когато се приема еверолимус в съчетание с кетогенна диета.
Ваксинации
Имунният отговорът към ваксините може да бъде повлиян и поради тази причина ваксините да бъдат по-малко ефективни по време на лечение с Votubia. Употребата на живи ваксини трябва да се избягва по време на лечение с Votubia. Примери за живи ваксини са интраназална противогрипна ваксина, ваксина против морбили, заушка, рубеола, перорална полиомиелитна ваксина, БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin) ваксина, ваксина против жълта треска, варицела и TY21a тифоидна ваксина.
Лъчелечение
Съобщава се за потенциране на токсичността на лъчелечението при пациенти, които приемат еверолимус (вж. точки 4.4 и 4.8).
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи на контрацепция (например. перорална, чрез инжекции или имплантационни несъдържащи естроген хормонални методи на контрацепция, прогестерон-базирана контрацепция, хистеректомия, лигиране на тръбите, пълно въздържание, бариерни методи за контрацепция, вътрематочни устройства (IUD) и/или женска/мъжка стерилизация) по време на лечението с еверолимус и в продължение на 8 седмици след приключване на лечението.
Пациентите от мъжки пол не трябва да бъдат възпирани да имат деца. Бременност
Няма достатъчно данни относно употребата на еверолимус при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително ембриотоксичност и фетотоксичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е установен.
Еверолимус не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали еверолимус се екскретира в кърмата. При плъхове еверолимус и/или неговите метаболити преминават свободно в млякото (вж. точка 5.3). Поради тази причина жени, които приемат еверолимус, не трябва да кърмят по време на лечението и в продължение на 2 седмици след приема на последната доза.
Фертилитет
Възможността еверолимус да предизвиква инфертилитет при мъже и при жени не е установена. При жени обаче са наблюдавани случаи на вторична аменорея, свързана с дисбаланс между лутеинизиращия хормон (LH) и фоликулостимулиращия хормон (FSH) (вж. също точка 5.3 за предклинични наблюдения по отношение на мъжката и женската репродуктивна система). Въз основа на неклинични данни, мъжкият и женският фертилитет може да бъде компрометиран при лечение с еверолимус (вж. точка 5.3).
Votubia повлиява в малка или умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени да внимават, докато шофират или работят с машини, ако почувстват умора по време на лечението с Votubia.
Обобщение на профила на безопасност
Три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, основни фаза III проучвания, включително двойнослепи и открити периоди на лечение и едно нерандомизирано, открито фаза II проучване с едно рамо допринасят за изграждането на профила на безопасност на Votubia (n=612, включително 409 пациенти на възраст <18 години; медиана на продължителност на експозицията 36,8 месеца [интервал 0,5 до 83,2]).
-
EXIST-3 (CRAD001M2304): рандомизирано, двойносляпо, контролирано, фаза III клинично проучване, сравняващо адювантнато лечение при ниска и висока експозиция на еверолимус (ниска минимална плазмена концентрация [LT] интервал 3-7 ng/ml [n=117] и висока минимална плазмена концентрация [HT] интервал 9-15 ng/ml [n=130]) спрямо плацебо (n=119), при пациенти с КТС и рефрактерни парциални гърчове, получаващи от 1 до 3 антиепилептика. Медианата на продължителността на двойнозаслепения период е
18 седмици. Кумулативната медиана на продължителност на експозицията на Votubia (361 пациенти, които са взели най-малко една доза еверолимус) е 30,4 месеца (интервал 0,5 до 48,8).
-
EXIST-2 (CRAD001M2302): рандомизирано, двойносляпо, контролирано, фаза III клинично проучване на еверолимус (n=79) спрямо плацебо (n=39) при пациенти с КТС и бъбречен ангиомиолипом (n=113) или спорадична лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ) плюс бъбречен ангиомиолипом (n=5). Медианата на продължителността на заслепената фаза на лечение в проучването е 48,1 седмици (интервал 2 до 115) при пациентите, приемащи Votubia и 45,0 седмици (интервал 9 до 115) при приемащите плацебо. Кумулативната медиана на продължителността на експозиция на Votubia (112 пациенти, които са приели поне една доза еверолимус) е 46,9 месеца (интервал 0,5 до 63,9).
-
EXIST-1 (CRAD001M2301): рандомизирано, двойносляпо, контролирано, фаза III клинично проучване на еверолимус (n=78) спрямо плацебо (n=39) при пациенти с КТС, които имат СЕГА, независимо от възрастта. Медианата на продължителността на заслепената фаза на лечение е 52,2 седмици (интервал 24 до 89) при пациентите, приемащи Votubia и 46,6 седмици (интервал 14 до 88) при тези на лечение с плацебо. Кумулативната медиана на продължителността на експозиция на Votubia (111 пациенти, които са приели поне една доза еверолимус) е 47,1 месеца (интервал от 1,9 до 58,3).
-
CRAD001C2485: проспективно, отворено фаза II проучване с едно рамо на еверолимус при пациенти със СЕГА (n=28). Медианата на продължителността на експозицията е 67,8 месеца (интервал 4,7 до 83,2).
Нежеланите събития, за които се счита, че са свързани с прием на Votubia (нежелани реакции), базирани на преглед и медицинска оценка на всички съобщени нежелани събития от горепосочените проучвания, са описани по-долу.
Най-честите нежелани реакции (честота ≥1/10) от сборния анализ на данните за безопасност са (в низходящ ред): стоматит, пирексия, назофарингит, диария, инфекция на горните дихателни пътища, повръщане, кашлица, обрив, главоболие, аменорея, акне, пневмония, инфекция на пикочните пътища, синузит, нередовен менструален цикъл, фарингит, понижен апетит, умора, хиперхолестеролемия и хипертония.
Най-честите нежелани реакции степен 3-4 (с честота ≥1%) са пневмония, стоматит, аменорея, неутропения, пирексия, нередовен менструален цикъл, хипофосфатемия, диария и целулит. Степенуването е съгласно Общите терминологични критерии за нежелани събития (СТСАЕ) версия 3.0 и 4.03.
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 4 показва честотата на нежеланите реакции въз основа на сборните данни за пациентите, приемащи еверолимус в хода на трите проучвания при КТС (включително двете двойно-слепи и отвореното продължение). Нежеланите реакции са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове. Категориите честоти са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до
<1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 4 Нежелани реакции, докладвани по време на проучвания при КТСИнфекции и инфестации Много чести Назофарингит, инфекция на горни дихателни пътища, пневмония a, инфекция на пикочните пътища, синузит, фарингит Чести Отитис медия, целулит, стрептококов фарингит, вирусен гастроентерит, гингивит Нечести Херпес зостер, сепсис, вирусен бронхит Нарушения на кръвта и лимфната система Чести Анемия, неутропения, левкопения, тромбоцитопения, лимфопения Нарушения на имунната система Чести Свръхчувствителност Нарушения на метаболизма и храненето Много чести Понижен апетит, хиперхолестеролемия Чести Хипертриглицеридемия, хиперлипидемия, хипофосфатемия, хипергликемия Психични нарушения Чести Безсъние, агресия, раздразнителност Нарушения на нервната система Много чести Главоболие Нечести Дисгеузия Съдови нарушения Много чести Хипертония Чести Лимфедем Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Много чести Кашлица Чести Епистаксис, пневмонит Стомашно-чревни нарушения Много чести Стоматит б, диария, повръщане Чести Запек, гадене, коремна болка, флатуленция, болка в устата, гастри Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много чести Обрив в, акне Чести Суха кожа, акнеиформен дерматит, пруритус, алопеция Нечести Ангиоедем Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Нечести Рабдомиолиза Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Чести Протеинурия Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Много чести Аменорея г, нередовен менструален цикъл г Чести Менорагия, киста на яйчника, вагинална хеморагия Нечести Забавяне на менструалния цикъл г Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Много чести Пирексия, умора Изследвания Чести Повишаване на лактатдехидрогеназата в кръвта, повишаване на лутеинизиращия хормон в кръвта, намаляване на теглото Нечести Повишаване на фоликулостимулиращия хормон в кръвта Травма, отравяне и процедурни усложнения С неизвестна честота д Синдром на радиационна памет, потенциране на радиационна реакция a Включва пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).б Включва (много чести) стоматит, улцерации в устата, афтозни улцерации (чести), улцерации по езика, улцерации по устните и (нечести) болка във венците, глосит.в Включва (много чести) обрив; (чести) еритематозен обрив, еритем и (нечести) генерализиран обрив, макулопапулозен обрив, макулозен обрив.г Честотата е определена въз основа на броя на жените на възраст от 10 до 55 години по време на лечението в сборните данни.д Нежелани реакции, установени в постмаркетинговите условия. Описание на избрани нежелани реакции
В хода на клиничните проучвания еверолимус е свързван със сериозни случаи на реактивиране на хепатит В вирусна инфекция, включително с летален изход. Реактивирането на инфекции е очаквана реакция по време на имуносупресия.
По време на клинични проучвания и при спонтанни постмаркетингови съобщения еверолимус е бил свързван със случаи на бъбречна недостатъчност (включително с летален изход), протеинурия и повишаване на серумния креатинин. Препоръчва се проследяване на бъбречната функция (вж. точка 4.4).
В хода на клиничните проучвания еверолимус е бил свързан със случаи на хеморагия. В редки случаи е наблюдаван летален изход, при лечение на онкологични заболявания (вж. точка 4.4). Не се съобщава за сериозни случаи на бъбречни хеморагии в хода на лечението на КТС.
По време на клиничните проучвания и при спонтанни постмаркетингови съобщения еверолимус е свързван със случаи на пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), някои от които с летален изход (вж. точка 4.4).
Други значими нежелани реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания при онкологични пациенти и постмаркетинговите спонтанни съобщения са сърдечна недостатъчност, белодробен емболизъм, дълбока венозна тромбоза, нарушено заздравяване на раните и хипергликемия.
В клиничните проучвания и в постмаркетинговите спонтанни съобщения ангиоедем се съобщава със и без едновременно приложение на ACE инхибитори (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
В основното фаза II проучване 22 от 28-те пациенти със СЕГА са били на възраст под
18 години, а в основното фаза III проучване, 101 от 117-те пациенти със СЕГА, взели участие в проучването, са били на възраст под 18 години. В основното фаза III проучване при пациенти с КТС и рефрактерни гърчове, 299 от 366-те пациенти, взели участие в проучването са били на възраст под 18 години. Профилът, честотата и тежестта на нежеланите реакции, наблюдавани при деца и юноши, са съответствали като цяло на тези, наблюдавани при възрастни, с изключение на инфекциите, които са били съобщавани с по-висока честота и тежест при децата на възраст под 6 години. Общо 49 от 137-те пациенти (36%) на възраст <6 години са имали инфекции степен 3/4 спрямо 53 от 272-те пациенти (19%) на възраст от 6 до <18 години и 27 от 203-та пациенти (13%) на възраст ≥18 години. Съобщават се два случая с летален изход поради инфекция при 409 пациенти на възраст <18 години, приемащи еверолимус.
Старческа възраст
В сборни данни за безопасност при възрастни с онкологични заболявания, 37% от пациентите, лекувани с еверолимус са били на възраст ≥65 години. Броят на онкологичните пациенти, получили нежелана реакция, която е довела до спирането на еверолимус е бил по-висок при пациентите на възраст ≥65 години (20% спрямо 13%). Най-честите нежелани реакции, водещи до спиране на лечението са били пневмонит (включително интерстициална белодробна болест), умора, диспнея и стоматит.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Докладваният опит с предозиране при хора е силно ограничен. Единични дози до 70 mg са били прилагани с приемлива поносимост при проучвания за остра токсичност.
Най-важното е да се определят нивата на еверолимус в кръвта в случай на подозирано предозиране. При всички случаи на предозиране е необходимо да се предприемат общи поддържащи мерки. Еверолимус не се счита за диализируем в някаква клинично значима степен (по-малко от 10% се отстраняват в рамките на 6 часа при хемодиализа).
Педиатрична популация
Ограничен брой педиатрични пациенти са били изложени на дози по-високи от
10 mg/m2/дневно. При въпросните случаи няма съобщения за прояви на обща токсичност.
Фармакологични свойства - Votubia 2 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеин киназни инхибитори, ATC код: L01EG02
Механизъм на действие
Еверолимус е селективен mTOR (ензим, таргетен за рапамицин при бозайници) инхибитор. mTOR е ключова серин-треонин киназа, чиято активност е повишена при голям брой от човешките неоплазми. Еверолимус се свързва с интрацелуларния протеин FKBP-12, формирайки комплекс, който инхибира активността на mTOR комплекс-1 (mTORC1).
Инхибирането на mTORC1 сигналния път интерферира с транслацията и синтеза на протеини, чрез понижаване на активността на S6 рибозомната протеин киназа (S6K1) и еукариотния елонгиращ фактор 4Е-свързващ протеин (4EBP-1), които регулират протеините, участващи в клетъчния цикъл, ангиогенезата и гликолизата. Еверолимус може да понижи нивата на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF). При пациентите с КТС, лечението с еверолимус повишава нивата на VEGF-A и понижава тези на VEGF-D. Еверолимус е мощен инхибитор на растежа и пролиферацията на туморните клетки, ендотелните клетки, фибробластите и съдовите гладкомускулни клетки и е установено, че намалява гликолизата при солидни тумори in vitro и in vivo.
Двата първични регулатора на mTORC1 сигналния път са онкогенните супресори комплекс туберозна склероза 1 и 2 (КТС1, КТС2). Загубата на КТС1 или на КТС2 води до повишаване на нивата на rheb-ГТФ, ГТФ-аза, принадлежаща към RAS фамилията, която взаимодейства с mTORC1 и води до неговото активиране. Активирането на mTORC1 води до по-нататъшното активиране на киназна сигнална каскада, включително активиране на S6 киназата. При синдромния КТС в резултата на мутация се инактивира КТС1 или КТС2 гена, което води до образуване на хамартоми по цялото тяло. Освен патологични промени в мозъчната тъкан (като кортикални тубери), които могат да предизвикат припадъци, mTOR сигналният път е въвлечен също така в патогенезата на епилепсия при КТС. mTOR регулира протеиновия синтез и множество, контролирани от тях клетъчни функции, които могат да повлияят възбудимостта на невроните и епилептогенезата. Свръхактивирането на mTOR води до невронална дисплазия, аберантна аксоногенеза и образуване на дендрити, засилени възбудни импулси в синапсите, намалена миелинизация и разрушаване на кортикалната ламинарна структура, което предизвиква нарушения в развитието и функцията на невроните. Предклинични проучвания на mTOR модели на дисрегулация в мозъка показват, че лечението с mTOR инхибитор като еверолимус може да удължи преживяемостта, да потисне гърчовете, да предотврати възникването на нови гърчове и да предпази от преждевременна смърт. В резюме, еверолимус е високоактивен в този невронален модел на КТС, с благоприятни ефекти, които очевидно се дължат на ефектите на mTORC1 инхибирането. Въпреки това, точният механизъм на действие за намаляване на гърчовете, свързани с КТС, не е напълно изяснен.
Клинична ефикасност и безопасност
Фаза III проучване при пациенти с КТС и рефрактени гърчове
EXIST-3 (Проучване CRAD001M2304) рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, паралелногрупово, фаза III проучване с три рамена на Votubia спрямо плацебо като адювантно лечение е проведено при пациенти с КТС и рефрактерни парциални гърчове. В проучването парциалните гърчове са определени като всички, потвърдени чрез електроенцефалограма (ЕЕГ) сензорни гърчове или моторни гърчове, при които генерализирано начало не е доказано на миналото ЕЕГ. Пациентите са лекувани съпътстващо с от 1 до 3 антиепилептика, с установена доза, преди да бъдат включени в проучването. Проучването се състои от три фази: 8-седмична обсервационна фаза на изходното ниво; 18-седмична двойносляпа, плацебо-контролирана основна фаза на лечение (състояща се от периоди на титриране и поддържане), фаза на продължение ≥48 седмици, в която всички пациенти получават Votubia и фаза след продължението ≤48 седмици, в която всички пациенти получават Votubia.
Проучването изследва независимо две различни първични крайни точки: 1) степен на повлияване, дефинирана като намаляване поне с 50% на честотата на парциалните гърчовете спрямо изходното ниво по време на поддържащия период на основната фаза; и 2) процентно намаление на честотата на парциалните гърчовете спрямо изходното ниво по време на поддържащия период на основната фаза.
Вторичните крайни точки включват липса на гърчове, процент пациенти с намаление на честотата на гърчовете >25% спрямо изходното ниво, разпределение на намалението на честотата на гърчовете спрямо изходното ниво (≤-25%, >-25% до <25%; ≥25% до <50%; ≥50% до <75%; ≥75% до <100%; 100%), дългосрочна оценка на честотата на гърчовете и общо качество на живот.
Общо 366 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1,09:1 на Votubia (n=117) ниска минимална плазмена концентрация [LT] интервал (3 до 7 ng/ml), Votubia (n=130) висока минимална плазмена концентрация (HT) интервал (9 до 15 ng/ml) или плацебо (n=119). Медианата на възрастта в общата популация е 10,1 години (интервал: 2,2-56,3; 28,4%
<6 години, 30,9% 6 до <12 години, 22,4% 12 до <18 години и 18,3% >18 години). Медианата на продължителността на лечението е 18 седмици и в трите рамена в основната фаза и 90 седмици (21 месеца), като се имат предвид основната фаза и фазата на продължение.
На изходно ниво, 19,4% от пациентите имат фокални гърчове със запазено съзнание (сензорни, потвърдени преди това чрез ЕЕГ или моторни), 45,1% имат фокални гърчове с нарушено съзнание (предимно немоторни), 69,1% имат фокални моторни гърчове (т.е. фокални моторни гърчове с нарушено съзнание и/или вторични генерализирани гърчове) и 1,6% имат генерализирани гърчове (потвърдени преди това чрез ЕЕГ). Медианата на честотата на гърчовете на изходно ниво в терапевтичните рамена е 35, 38, и 42 гърча на 28 дни съответно във Votubia LT, Votubia HT и плацебо групите. Повечето пациенти (67%) имат неуспех при лечение с 5 или повече антиепилептика преди да бъдат включени в проучването, а 41,0% и 47,8% от пациентите приемат съответно 2 и ≥3 антиепилептика по време на проучването.
Изходните данни показват леко до умерено умствено изоставане при пациентите на възраст 6-18 години (скор от 60-70 по скалата за Сложно адаптивно поведение и комуникация, ежедневни умения и социализация - Adaptive Behavior Composite and Communication, Daily Living Skills, and Socialization Domain Scores).
Резултатите за ефикасност за първичната крайна точка са обобщени в Таблица 5.
Таблица 5 EXIST-3 – Степен на повлияване на честотата на гърчовете (първична крайна точка)| Статистика | VotubiaПрицелна LT Прицелна HTот 3-7 ng/ml от 9-15 ng/mlN=117 N=130 | ПлацебоN=119 |
| Повлияли се – n (%) | 33 (28,2) 52 (40,0) | 18 (15,1) |
| Степен на повлияване 95% CI а | 20,3, 37,3 31,5, 49,0 | 9,2, 22,8 |
| Съотношение на шансовете (спрямо | 2,21 3,93 | |
| плацебо) б | ||
| 95% CI | 1,16, 4,20 2,10, 7,32 | |
| p-стойност (спрямо плацебо) в | 0,008 <0,001 | |
| Статистическа значимост по метода наBonferroni-Holm г | Да Да | |
| Неповлияли се – n (%) | 84 (71,8) 78 (60,0) | 101 (84,9) |
a Точен 95% CI, получен по метода на Clopper-Pearson
б Съотношение на шансовете и неговият 95% CI, получен с помощта на логистична регресия, стратифицирана според възрастова подгрупа. Съотношение на шансовете >1 е в полза на рамото на еверолимус.
в p-стойности, получени от Cochran-Mantel-Haenszel теста, стратифицирани според възрастова подгрупа
г Вероятност за грешка при множествени сравнения 2,5%, едностранна
Подобни резултати са намерени при анализ на средния процент на намаление от изходното ниво на честотата на гърчовете (друга първична крайна точка): 29,3% (95% CI: 18,8, 41,9) в рамото на Votubia LT, 39,6% (95% CI: 35,0, 48,7) в рамото на Votubia HT и 14,9% (95% CI: 0,1, 21,7) в рамото на плацебо. Р-стойностите за превъзходство спрямо плацебо са 0,003 (LT) и
<0,001 (HT).
Процентът на пациентите без гърч (процентът на пациентите, които са без гърчове по време на поддържащия период на основната фаза) е 5,1% (95% CI: 1,9, 10.8) и 3,8% (95% CI: 1,3, 8,7) съответно в рамената на Votubia LT и HT спрямо 0,8% (95% CI: 0,0, 4,6) при пациентите в рамото на плацебо.
По-високият процент на благоприятно повлияване по отношение на всички изследвани категории е убедителен в рамената на Votubia LT и HT отнесени към плацебо (Фигура 1). Освен това, почти два пъти повече пациенти в рамото на плацебо имат екзацербация на гърчовете при сравнение с Votubia LT и HT рамената.
Фигура 1 EXIST-3 – Разпределение на намалението на честотата на гърчовете спрямо изходното нивоVotubia 3-7 ng/ml
Votubia 9-15 ng/ml
Плацебо
41,2
35,0
30,0
23,9
22,7
20,2
20,8
18,5
17,1
12,8
15,4
11,5
9,2
6,0
5,0 5,1
3,8
0,8
0,8
50
Процент пациенти (%)
40
30
20
10
0
Екзацербация
≤-25
Без промяна
>-25 до <25
25% съотв.
25 до < 50
50% съотв.
50 до < 75
75% съотв.
75 до <100
Без гърчове
100
Липсва
Намаление на честотата на гърчовете спрямо изходното ниво (%)
Наблюдава се хомогенен и траен ефект на еверолимус във всички, оценени по отношение на първичните крайни точки за ефикасност подгрупи според: възрастта (Таблица 6), пола, расата и етническия произход, вида на гърчовете, честота на гърчовете на изходно ниво, броя и името на съпътстващите антиепилептици и характеристиките на КТС (ангиомиолипом, СЕГА, състояние на кортикалните тубери). Ефектът на еверолимус при инфантилни/епилептични спазми или при гърчове, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut, не е проучван и не е доказан при генерализирани пристъпи и индивиди без кортикални тубери.
Таблица 6 EXIST-3 – Степен на повлияване на честотата на гърчовете според възрастта| Възраст | VotubiaПрицелна LT от Прицелна HT 3-7 ng/ml от 9-15 ng/mlN=117 N=130 | ПлацебоN=119 |
| <6 години | n=33 n=37 | n=34 |
| Степен на повлияване (95% CI) a | 30,3 (15,6, 48,7) 59,5 (42,1, 75,2) | 17,6 (6,8, 34,5) |
| 6 до <12 годни | n=37 n=39 | n=37 |
| Степен на повлияване (95% CI) a | 29,7 (15,9, 47,0) 28,2 (15,0, 44,9) | 10,8 (3,0, 25,4) |
| 12 до <18 години | n=26 n=31 | n=25 |
| Степен на повлияване (95% CI) a | 23,1 (9,0, 43,6) 32,3 (16,7, 51,4) | 16,0 (4,5, 36,1) |
| ≥18 години б | n=21 n=23 | n=23 |
| Степен на повлияване (95% CI) a | 28,6 (11,3, 52,2) 39,1 (19,7, 61,5) | 17,4 (5,0, 38,8) |
a Точен 95% CI, получен по метода на Clopper-Pearson
б Липсват данни за ефикасност при пациенти в старческа възраст
В края на основната фазата, общото качество на живот на пациентите на възраст от 2 до
<11 години (измерено чрез скора на средната промяна от изходно ниво в общото качество на живот [общ скор] във Въпросник за епилепсия при деца Childhood Epilepsy Questionnaire [QOLCE]) се запазва във всяко рамо на лечение с Votubia, както и в рамото на плацебо.
Намалението на честотата на гърчовете се запазва в рамките на период на оценяване от приблизително 2 години. Въз основа на анализ на чувствителността, предвид пациентите, които преждевременно са преустановили приема на еверолимус поради липса на отговор, се наблюдава честота на отговор 38,4% (95% CI: 33,4; 43,7) и 44,4% (95% CI: 38,2; 50,7) съответно 1 и 2 години след експозицията на еверолимус.
Фаза III проучване при пациенти със СЕГА
EXIST-1 (Проучване CRAD001M2301) е рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово фаза III проучване на Votubia спрямо плацебо, проведено при пациенти със СЕГА, независимо от възрастта. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават или Votubia, или плацебо. За включване в проучването е било необходимо наличието поне на една лезия на СЕГА с диаметър ≥1,0 cm в най-дългата си част, доказана с помощта на ЯМР (въз основа на местната радиологична оценка). Освен това, за включване в проучването са били необходими радиологични данни за нараснали СЕГА, наличие на нова лезия на СЕГА с диаметър ≥1 cm в най-дългата си част, новопоявила се или влошаваща се хидроцефалия.
Първична крайна точка за ефикасност е била степента на повлияване на СЕГА въз основа на независим централен радиологичен преглед. Анализът е стратифициран въз основа на използваните ензим-индуциращи антиепилептици при рандомизацията (да/не).
Ключови вторични крайни точки, степенувани по важност, са били абсолютната промяна в честотата на общия брой на пристъпите, документирани чрез 24-часово ЕЕГ на 24-та седмица спрямо изходната стойност, времето до прогресия на СЕГА и степента на повлияване на кожните лезии.
Общо 117 пациенти са рандомизирани, 78 на Votubia и 39 на плацебо. Двете терапевтични рамена като цяло са добре балансирани по отношение на демографските и изходните характеристики на заболяването, и анамнезата за предшестващи терапии на СЕГА. В общата популация 57,3% от пациентите са били мъже и 93,2% са били от бялата раса. Медианата на възрастта за общата популация е била 9,5 години ( възрастов интервал за рамото на Votubia: 1,0 до 23,9; възрастов интервал за плацебо рамото: 0,8 до 26,6), 69,2% от пациентите са били на възраст 3 до <18 години и 17,1% са били на възраст <3 години при включване в проучването.
От включените пациенти 79,5% имат двустранни СЕГА, 42,7% имат ≥2 прицелни СЕГА лезии, 25,6% имат по-слаб растеж, при 9,4% има данни за дълбока паренхимна инвазия, 6,8% имат радиологични данни за хидроцефалия, а при 6,8% е проведено предхождащо оперативно лечение на СЕГА. 94,0% имат кожни лезии на изходно ниво и 37,6% имат прицелни бъбречни ангиомиолипоматозни лезии (поне един ангиомиолипом ≥1 cm в най-дългия диаметър).
Средната продължителност на заслепеното проучване е била 9,6 месеца (интервал: 5,5 до 18,1) при пациентите, получаващи Votubia и 8,3 месеца (интервал: 3,2 до 18,3) при тези, получаващи плацебо.
Резултатите показват, че Votubia превъзхожда плацебо по отношение на първичната крайна точка за най-добро цялостно повлияване на СЕГА (p<0,0001). Процентът на повлияване е 34,6% (95% CI: 24,2, 46,2) в рамото на Votubia спрямо 0% (95% CI: 0,0, 9,0) в плацебо рамото (Таблица 7). Освен това всичките 8 пациенти във Votubia рамото, при които е имало радиологични данни за хидроцефалия на изходно ниво, имат намаляване на обема на вентрикулите.
На пациентите, лекувани първоначално с плацебо, е било позволено да преминат на еверолимус в момента на прогресия на СЕГА и когато става ясно, че лечението с еверолимус превъзхожда лечението с плацебо. Всички пациенти, получили поне една доза еверолимус, са били проследени до спирането на приема на лекарствения продукт или до края на проучването. Към момента на крайния анализ медианата на продължителността на експозицията при всички пациенти е 204,9 седмици (граници: 8,1 до 253,7). При крайния анализ най-добрата степен на повлияване на СЕГА нараства на 57,7% (95% CI: 47,9; 67,0).
При нито един пациент не е била необходима хирургична интервенция, свързана със СЕГА, през цялата продължителност на проучването.
Таблица 7 EXIST-1 – Повлияване на СЕГА| Първичен анализ3 | Краен анализ4 | |||
| Votubia N=78 | ПлацебоN=39 | p-стойност | Votubia N=111 | |
| Степен на повлияване на | 34,6 | 0 | <0,0001 | 57,7 |
| СЕГА1,2 - (%) | ||||
| 95% CI | 24,2, 46,2 | 0,0, 9,0 | 47,9; 67,0 | |
| Най-добро цялостно | ||||
| повлияване на СЕГА- (%) | ||||
| Повлияване | 34,6 | 0 | 57,7 | |
| Стабилно заболяване | 62,8 | 92,3 | 39,6 | |
| Прогресия | 0 | 7,7 | 0 | |
| Не може да бъде направена | 2,6 | 0 | 2,7 | |
| оценка | ||||
1 Съгласно независим, централен радиологичен преглед
2 Повлияването на СЕГА е потвърдено при повторен скенер. Наличието на повлияване се дефинира като: ≥50% намаляване на общия обем на СЕГА спрямо изходния плюс липса на изразено влошаване на СЕГА лезиите, които не са били прицелни, плюс липса на нови СЕГА лезии с дължина ≥1 cm в най-дългия диаметър, плюс липса на новопоявила се или влошаваща се хидроцефалия
3 Първичен анализ на двойнослепия период
4 Крайният анализ включва пациентите, преминали от плацебо групата; медианата на продължителност на експозицията на еверолимус е 204,9 седмици
Последователни ефекти от лечението са наблюдавани във всички оценявани подгрупи (напр. употреба на ензим-индуциращи антиепилептици спрямо без употреба на спрямо
ензим-индуциращи антиепилептици, пол и възраст) при първичния анализ.
По време на двойнослепия период намаляването на обема на СЕГА е било видимо в рамките на първите 12 седмици от лечението с Votubia: 29,7% (22/74) от пациентите са имали ≥50% намаляване на обема, а 73,0% (54/74) от пациентите са имали ≥30% намаляване на обема.
Трайното повлияване е доказано на 24-та седмица, 41,9% (31/74) от пациентите са имали ≥50% намаляване, а 78,4% (58/74) от пациентите са имали ≥30% намаляване в обема на СЕГА.
В популацията, лекувана с еверолимус в рамките на проучването (N=111), включително пациентите преминали от плацебо групата, повлияването на тумора, започващо най-рано след 12 седмици лечение с еверолимус, се наблюдава и в по-късните времеви точки. Процентът на пациентите, постигнали поне 50% намаляване в обема на СЕГА, е бил 45,9% (45/98) и 62,1% (41/66) на седмица 96 и 192 след започване на лечението с еверолимус. Също така, процентът на пациентите, постигнали поне 30% намаляване в обема на СЕГА, е бил 71,4% (70/98) и 77,3% (51/66) на седмица 96 и 192 след започване на лечението с еверолимус.
Анализът на първата ключова вторична крайна точка – промяна в честотата на гърчовете, е неубедителен; поради тази причина, въпреки факта, че резултатите, наблюдавани по отношение на останалите вторични крайни точки (време до прогресията на СЕГА и повлияване на кожните лезии) са положителни, те не могат да се докладват официално като статистически значими.
Медианата на времето до прогресия на СЕГА, въз основа на централен радиологичен преглед, не е достигната в нито едно от терапевтичните рамена. Прогресии са наблюдавани само в плацебо рамото (15,4%; p=0,0002). Изчисленият процент без прогресия на 6-ия месец е бил 100% в рамото на Votubia и 85,7% в плацебо рамото. Дългосрочното проследяване на пациентите, рандомизирани на еверолимус, и пациентите, рандомизирани на плацебо и след това преминали на еверолимус, демонстрира траен отговор.
Към момента на първичния анализ Votubia демонстрира клинично значимо подобрение на кожните лезии (p=0,0004), като процентът на повлияване е 41,7% (95% CI: 30,2, 53,9) в рамото на Votubia и 10,5% (95% CI: 2,9, 24,8) в плацебо рамото. При крайния анализ степента на повлияване на кожните лезии нараства на 58,1% (95% CI: 48,1; 67,7).
Фаза II проучване при пациенти със СЕГА
Проведено е проспективно, отворено, фаза II проучване с едно рамо (Проучване CRAD001C2485), за оценяване на безопасността и ефикасността на Votubia при пациенти със СЕГА. За включване в проучването е било необходимо предоставянето на радиологични доказателства за нарастване на СЕГА в течение на времето.
Промените в обема на СЕГА по време на основната 6-месечна фаза на проучването са оценени чрез независимо централно радиологично изследване и са били първична крайна точка за ефикасност. След приключване на основната фаза, пациентите е можело да бъдат включени в продължение на проучването, при което на всеки 6 месеца е била правена оценка на обема на СЕГА.
Общо 28 пациенти са били подложени на лечение с Votubia; медианата на възрастта е била 11 години (граници 3 до 34), 61% мъже, 86% от бялата раса. Тринадесет пациенти (46%) са имали вторичен по-малък СЕГА, включително при 12 от тях в контралатералния вентрикул.
Обемът на първичния СЕГА е бил намален на 6-ия месец спрямо изходната стойност (p<0,001 [вж. Таблица 8]). При нито един от пациентите не е наблюдавано развитие на нови лезии, влошаване на хидроцефалията или повишаване на вътречерепното налягане, и при нито един не е била необходимо провеждането на оперативна резекция, или друг вид лечение на СЕГА.
Таблица 8 Промяна в обема на първичния СЕГА в течение на времето Обем на СЕГА (cm3) Независим централен преглед Изходна6-ти
12-ти 24-ти 36-ти 48-ми 60-ти| стойност | месец | месец | месец | месец | месец | месец | |
| n=28 | n=27 | n=26 | n=24 | n=23 | n=24 | n=23 | |
| Първоначален обем на тумора | |||||||
| Средно | 2,45 | 1,33 | 1,26 | 1,19 | 1,26 | 1,16 | 1,24 |
| (стандартно | (2,813) | (1,497) | (1,526) | (1,042) | (1,298) | (0,961) | (0,959) |
| отклонение) | |||||||
| Медиана | 1,74 | 0,93 | 0,84 | 0,94 | 1,12 | 1,02 | 1,17 |
| Интервал | 0,49 - | 0,31 - | 0,29 - | 0,20 - | 0,22 - | 0,18 - | 0,21 - |
| 14,23 | 7,98 | 8,18 | 4,63 | 6,52 | 4,19 | 4,39 | |
| Намаляване спрямо изходните стойности | |||||||
| Средно | 1,19 | 1,07 | 1,25 | 1,41 | 1,43 | 1,44 | |
| (стандартно | (1,433) | (1,276) | (1,994) | (1,814) | (2,267) | (2,230) | |
| отклонение) | |||||||
| Медиана | 0,83 | 0,85 | 0,71 | 0,71 | 0,83 | 0,50 | |
| Интервал | 0,06 - | 0,02 - | -0,55 - | 0,15 - | 0,00 - | -0,74 - | |
| 6,25 | 6,05 | 9,60 | 7,71 | 10,96 | 9,84 | ||
| Процентна промяна спрямо изходната стойност, n (%) | |||||||
| ≥50% | 9 (33,3) | 9 (34,6) | 12 (50,0) | 10 (43,5) | 14 (58,3) | 12 (52,2) | |
| ≥30% | 21 (77,8) | 20 (76,9) | 19 (79,2) | 18 (78,3) | 19 (79,2) | 14 (60,9) | |
| >0% | 27 | 26 | 23 (95,8) | 23 | 23 | 21 | |
| (100,0) | (100,0) | (100,0) | (95,8) | (91,3) | |||
| Без промяна | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (4,2) | 0 | |
| Нарастване | 0 | 0 | 1 (4,2) | 0 | 0 | 2 (8,7) | |
Пълнотата и последователността на първичния анализ се подкрепят от:
-
промяната в обема на първичния СЕГА, според оценката на местния изследовател (p<0,001), със 75,0% и 39,3% от пациентите с редукция, съответно ≥30% и ≥50%
-
промяната в общия обем на СЕГА, според независимия централен преглед (p<0,001) или оценката на местния изследовател (p<0,001).
Един от пациентите е отговорил на предварително зададените критерии за успех на лечението (>75% намаляване на обема на СЕГА) и временно е снет от лечение, обаче, поради наличието на данни за повторно нарастване на обема на СЕГА при следващото оценяване на 4,5 месеца, лечението е възобновено.
Дългосрочното проследяване със средна продължителност от 67,8 месеца (интервал: 4,7 до
83,2) показва трайна ефикасност.
Други проучвания
Стоматитът е най-често съобщаваната нежелана реакция при пациентите на лечение с Votubia (вж. точки 4.4 и 4.8). В постмаркетингово проучване с едно рамо при постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата (N=92), локално лечение с дексаметазон 0,5 mg/5 ml перорален разтвор без алкохол е прилаган при пациентките като вода за уста (4 пъти дневно през първите 8 седмици от лечението), от момента на започване на лечението с Afinitor (еверолимус,
10 mg/дневно) плюс екземестан (25 mg/ден), за да намали честотата и тежестта на случаите на стоматит. Честотата на случаите на стоматит от Степен ≥2 на 8-ма седмица е 2,4%
(n=2/85 изследвани пациенти), което е по-ниско от исторически съобщаваната. Честотата на случаите на стоматит от Степен 1 е 18,8% (n=16/85) и няма съобщения за случаи на стоматит от Степен 3 или 4. Общият профил на безопасност в това проучване съответства на установения за
еверолимус при приложение в онкологията или при КТС, с изключение на леко повишената честота на орална кандидоза, която се съобщава при 2,2% (n=2/92) от пациентите.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Votubia във всички подгрупи на педиатричната популация при ангиомиолипом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Притежателят на разрешението за употреба е изпълнил плановете за педиатрични изследвания с Votubia при рефрактерна епилепсия, свързана с КТС. Тази кратка характеристика на продукта е актуализирана, за да включи резултатите от проучванията с Votubia при педиатричната популация (вж. точка 5.2).
Абсорбция
При пациенти с авансирали солидни тумори пикова концентрация на еверолимус (Cmax) се достига при медиана 1 час след ежедневно приложение на 5 и 10 mg еверолимус на гладно или с лека закуска без мазнини. Cmax е пропорционална на дозите между 5 и 10 mg. Еверолимус е субстрат и умерен инхибитор на PgP.
Ефект на храната
При здрави доброволци богатите на мазнини храни намаляват системната експозиция на Votubia 10 mg таблетки (измерена чрез AUC) с 22% и пиковата концентрация в кръвта Cmax с 54%. Нискомаслените храни намаляват AUC с 32% и Cmax с 42%.
При здрави доброволци, приели единична доза от 9 mg (3 x 3 mg) Votubia диспергиращи се таблетки, под формата на суспензия, приемът на богати на мазнини храни е довел до намаляване на AUC с 11,7%, а на пиковата концентрация в кръвта Cmax с 59,8%.
Нискомаслените храни намаляват AUC с 29,5%, а Cmax с 50,2%.
Независимо от това, храната няма видим ефект върху профила концентрация-време на постабсорбционната фаза 24 часа след приема на всяка една от отделните дози.
Относителна бионаличност/биоеквивалентност
В проучване за относителна бионаличност AUC0-inf на 5 x 1 mg еверолимус таблетки, приложени като суспензия във вода са еквивалентни на 5 x 1 mg еверолимус таблетки, приложени като цели таблетки, а Cmax на 5 x 1 mg еверолимус таблетки като суспензия е 72% от тази на 5 x 1 mg цели таблетки еверолимус.
В проучване за биоеквивалентност AUC0-inf на 5 mg диспергиращи се таблетки, приложени като суспензия във вода е еквивалентна на 5 x 1 mg цели таблетки еверолимус, а Cmax на 5 mg диспергиращи се таблетки, като суспензия е 64% от тази на 5 x 1 mg цели таблетки еверолимус.
Разпределение
Съотношението кръв-плазма на еверолимус, което е дозозависимо в диапазона от 5 до
5 000 ng/ml, варира от 17% до 73%. Приблизително 20% от концентрацията на еверолимус в цяла кръв е съсредоточена в плазмата на болните от рак пациенти, приемащи Votubia
10 mg/ден. Свързването с плазмените протеини е приблизително 74% както при здрави доброволци, така и при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане. При пациенти с авансирали солидни тумори Vd е 191 l за апарентния централен компартимент и 517 l за апарентния периферен компартимент.
Неклинични проучвания при плъхове показват:
-
Бърз ъптейк на еверолимус в мозъка, последван от бавен ефлукс
-
Радиоактивните метаболити на [3H]еверолимус не преминават в значима степен кръвно-мозъчната бариера
-
Дозозависимо преминаване на еверолимус в мозъка, което е в съответствие с хипотезата за насищане на ефлукната помпа, намираща се в ендотелните клетки на мозъчните капиляри
-
Едновременното прилагане на PgP инхибитора циклоспорин повишава експозицията на еверолимус в мозъчната кора, което е свързано с инхибирането на PgP на
кръвно-мозъчната бариера.
Няма клинични данни относно разпределението на еверолимус в мозъка. Неклиничните проучвания при плъхове демонстрират разпределение в мозъка и при двата пътя на въвеждане – интравенозен и перорален.
Биотрансформация
Еверолимус е субстрат на CYP3A4 и PgP. След перорален прием еверолимус е основният циркулиращ компонент в човешката кръв. Шест основни метаболита на еверолимус са били идентифицирани в човешка кръв, включващи три монохидроксилирани метаболита, два хидроксилирани продукта с отворен пръстен и фосфатидилхолинов конюгат на еверолимус. Тези метаболити са били идентифицирани и при животни по време на проучвания за токсичност и показват приблизително 100 пъти по-слаба активност от самия еверолимус.
Следователно се счита, че на еверолимус се дължи по-голямата част от общата фармакологична активност.
Елиминиране
Средният CL/F на еверолимус при 10 mg дневна доза при пациенти с авансирали солидни тумори е 24,5 l/h. Средният елиминационен полуживот е приблизително 30 часа.
Не са провеждани конкретни проучвания за екскреция при пациенти болни от рак, но има данни от проучвания при трансплантирани пациенти. След прилагане на еднократна доза радиоактивно белязан еверолимус заедно с циклоспорин, 80% от радиоактивността се открива във фецеса, а 5% се екскретира в урината. Изходното лекарствено вещество не се установява в урината или фецеса.
Фармакокинетика в стационарно състояние
След прилагане на еверолимус при пациенти с авансирали солидни тумори, AUC0-τ в стационарно състояние е пропорционална на дозата в диапазона 5 до 10 mg дневна доза. Стационарно състояние се достига в рамките на 2 седмици. Cmax е пропорционална на дозата между 5 и 10 mg. tmax настъпва 1 до 2 часа след прилагане на дозата. Има сигнификантна корелация между AUC0-τ и най-ниската концентрация преди прилагане на дозата в стационарно състояние.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на Votubia са оценени по време на две проучвания, в които Votubia таблетки се прилагат като единична перорална доза при 8 и 34 индивиди с нарушена чернодробна функция спрямо индивиди с нормална чернодробна функция.
В първото проучване средната AUC на еверолимус при 8-те индивида с умерена степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) е била два пъти по-висока от тази при 8-те индивида с нормална чернодробна функция.
Във второто проучване при 34 индивида с различна степен на увреждане на чернодробната функция, при сравнение с индивидите с нормална чернодробна функция се наблюдава 1,6 пъти, 3,3 пъти и 3,6 пъти повишение на експозицията (т.е. AUC0-inf) съответно при индивидите с лека степен (клас А по Child-Pugh), умерена степен (клас В по Child-Pugh) и тежка степен (клас С по Child-Pugh) на чернодробно увреждане.
Симулиране на фармакокинетиката при многократно прилагане подкрепя препоръките относно дозата при индивиди с чернодробно увреждане в зависимост от техния статус по Child-Pugh.
На базата на резултатите от двете проучвания се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Бъбречно увреждане
При популационен фармакокинетичен анализ при 170 пациенти с авансирали солидни тумори не е установено значимо влияние на креатининовия клирънс (25-178 ml/min) върху CL/F на еверолимус. Посттрансплантационните бъбречни увреждания (креатининов клирънс в диапазона 11-107 ml/min) не оказват влияние върху фармакокинетиката на еверолимус при трансплантирани пациенти.
Педиатрична популация
При пациенти със СЕГА, Cmin на еверолимус е приблизително пропорционална на дозата, в рамките на дозовия интервал от 1,35 mg/m2 до 14,4 mg/m2.
При пациенти със СЕГА, геометричните средни стойности на Cmin, в зависимост от приложената mg/m2 доза, при пациенти на възраст <10 години и 10-18 години, са били по-ниски съответно с 54% и 40%, отколкото тези, наблюдавани при възрастни (на възраст >18 години), което предполага, че клирънсът на еверолимус е по-силно изразен при по-младите пациенти.
Ограничените данни при пациенти на възраст <3 години (n=13) показват, че клирънсът, коригиран за телесна повърхност е около два пъти по-висок при пациентите с малка телесна повърхност (телесна повърхност от 0,556 m2) отколкото при възрастни. Поради тази причина се счита, че при пациентите на възраст <3 години може по-рано да се достигне стационарно състояние (вж. точка 4.2 за препоръки при дозиране).
Фармакокинетиката на еверолимус не е проучена при пациенти на възраст под 1 година. Съобщава се, че активността на CYP3A4 е понижена при раждането и се повишава през първата година от живота, което би могло да повлияе клирънса в тази пациентска популация.
Популационен фармакокинетичен анализ, включващ 111 пациенти със СЕГА на възраст от 1,0 до 27,4 години (включително 18 пациенти на възраст от 1 до под 3 години, с телесна повърхност от 0,42 m2 до 0,74 m2) показва, че коригираният спрямо телесната повърхност клирънс като цяло е по-висок при по-младите пациенти. Симулации чрез популационни фармакокинетични модели показват, че ще е необходима начална доза от 7 mg/m2, за да се постигне Cmin в интервала от 5 до 15 ng/ml при пациенти на възраст под 3 години. Поради тази причина се препоръчва по-висока начална доза от 7 mg/m2 при пациентите на възраст от 1 до под 3 години със СЕГА (вж. точка 4.2).
При пациенти с КТС и рефрактерни гърчове, приемащи Votubia диспергиращи се таблетки, се наблюдава тенденция за по-ниска Cmin, нормализирана спрямо дозата (според mg/m2) при
по-младите пациенти. Медианата на Cmin, нормализирана спрямо дозата според mg/m2 е по-ниска при по-младите възрастови групи, което показва, че клирънсът на еверолимус (нормализиран според телесната повърхност) е по-висок при по-младите пациенти.
При пациенти с КТС и рефрактерни гърчове, концентрациите на Votubia са изследвани при 9 пациенти на възраст между 1 и <2 години. Приложени са дози 6 mg/m2 (абсолютен дозов диапазон 1-5 mg), които водят до минимални концентрации между 2 и 10 ng/ml (медиана
5 ng/ml; общо >50 измервания). Липсват данни за пациенти с КТС-гърчове на възраст под
1 година.
Старческа възраст
При популационна фармакокинетична оценка при болни от рак пациенти, не се установява значимо влияние на възрастта (27-85 години) върху пероралния клирънс на еверолимус.
Етнически произход
Пероралният клирънс (CL/F) е сравним при болни от рак пациенти, японци и бели, със сравнима чернодробна функция. Въз основа на анализ на популационната фармакокинетика пероралният клирънс (CL/F) е средно 20% по-висок при чернокожи трансплантирани пациенти.
Фармакокинетични/фармакодинамични взаимодействия
При пациенти с КТС и рефрактерни гърчове, условен логистичен регресионен анализ, основаващ се основната фаза на проучване CRAD001M2304 за оценка на вероятността за повлияване на гърчовете спрямо нормализирана за време (TN)-Cmin,, стратифицирана по възрастови подгрупи, показва, че 2-кратното повишение на TN-Cmin е свързано с 2,172 пъти повишение (95% CI: 1,339, 3,524) на шансовете за повлияване на гърчовете в рамките на наблюдавания интервал на TN-Cmin от 0,97 ng/ml до 16,40 ng/ml. Честотата на гърчовете на изходното ниво е значим фактор по отношение на повлияването на гърчовете (със съотношение на шансовете 0,978 [95% CI: 0,959, 0,998]). Този краен резултат е в съответствие с резултатите от линейния регресионен модел, прогнозиращ log на абсолютната честота на гърчовете по време на поддържащия период на основната фаза, който показва, че при 2 пъти повишаване на TN-Cmin има статистически значимо 28% намаление (95% CI: 12%, 42%) на абсолютната честота на гърчовете. Честотата на гърчовете на изходното ниво и TN-Cmin са значими фактори (α=0,05) в прогнозирането на абсолютната честота на гърчовете в линейния регресионен модел.
Фармацевтични данни - Votubia 2 mg
Бутилхидрокситолуен (E321)
Магнезиев стеарат Лактоза монохидрат Хипромелоза Кросповидон тип А Манитол Микрокристална целулоза
Силициев диоксид, колоиден, безводен
Votubia 1 mg диспергиращи се таблетки
2 години
Votubia 2 mg диспергиращи се таблетки
3 години
Votubia 3 mg диспергиращи се таблетки
3 години
Votubia 5 mg диспергиращи се таблетки
3 години
Доказано е, че готовата за употреба суспензия е стабилна в течение на 30 минути, когато се използва спринцовка за перорални форми или 60 минути, когато се използва малка стъклена чашка. Суспензията трябва да се приложи незабавно след като бъде приготвена. Ако не се приложи в рамките на 30 минути от приготвянето, когато се използва спринцовка за перорални форми или 60 минути, когато се използва малка стъклена чашка, суспензията трябва да се изхвърли и да се приготви нова суспензия.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
Алуминий/полиамид/алуминий/PVC перфориран блистер с единични дози, съдържащ
10 х 1 диспергиращи се таблетки.
Votubia 1 mg диспергиращи се таблетки
Опаковки, съдържащи 30 х 1 диспергиращи се таблетки.
Votubia 2 mg диспергиращи се таблетки
Опаковки, съдържащи 10 х 1, 30 х 1 или 100 х 1 диспергиращи се таблетки.
Votubia 3 mg диспергиращи се таблетки
Опаковки, съдържащи 30 х 1 или 100 х 1 диспергиращи се таблетки.
Votubia 5 mg диспергиращи се таблетки
Опаковки, съдържащи 30 х 1 или 100 х 1 диспергиращи се таблетки. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Инструкции за употреба и работа
Употреба на спринцовката за перорално приложение
Предписаната доза Votubia диспергиращи се таблетки трябва да се постави в 10 ml спринцовка за перорално приложение, градуирана възходящо през 1 ml. Не трябва да се поставят повече от 10 mg Votubia в една спринцовка, като се използват максимум 5 диспергиращи се таблетки. Ако е необходима по-висока доза или по-голям брой таблетки, трябва да се приготви допълнителна спринцовка. Диспергиращите се таблетки не трябва да се чупят или трошат. Приблизително
5 ml вода и 4 ml въздух трябва да се изтеглят в спринцовката. Напълнената спринцовка трябва да се постави в контейнер (с върха нагоре) за 3 минути, докато диспергиращите се таблетки Votubia се превърнат в суспензия. Спринцовката трябва внимателно да се обърне 5 пъти нагоре-надолу, непосредствено преди употребата. След прилагане на приготвената суспензия,
трябва да се изтеглят приблизително 5 ml вода и 4 ml въздух в същата спринцовка и полученото съдържание да се завърти в кръг, за да се разтворят останалите частици. Трябва да се приеме цялото съдържание на спринцовката.
Употреба на малка стъклена чашка
Предписаната доза Votubia диспергиращи се таблетки трябва да се постави в малка стъклена чашка (максимална големина 100 ml), съдържаща приблизително 25 ml вода. Не трябва да се поставя повече от 10 mg Votubia диспергиращи се таблетки в една чашка, като се използват максимум 5 диспергиращи се таблетки. Ако е необходима по-висока доза или по-голям брой таблетки, трябва да се приготви допълнителна чашка. Диспергиращите се таблетки не трябва да се чупят или трошат. Трябва да се изчака 3 минути, за да се получи суспензия. Съдържанието трябва внимателно да се разбърка с лъжица, непосредствено преди да се изпие. След прилагане на приготвената суспензия, трябва да се добавят 25 ml вода и да се разбърка отново със същата лъжица, за да се разтворят останалите частици. Трябва да се изпие цялото съдържание на чашката.
Пълен и илюстриран набор с инструкции за употреба е приложен в края на тази листовка в “Инструкции за употреба”.
Важна информация за медицинските специалисти и болногледачите
Степента на абсорбция на еверолимус при локална експозиция е неизвестна. Поради тази причина се препоръчва медицинският персонал да избягва контакт със суспензията. Ръцете трябва да се мият внимателно преди и след приготвянето на суспензията.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.