Dovato 50 mg + 300 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Dovato 50 mg / 300 mg
Dovato е показан за лечение на инфекция с човешки имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1) при възрастни и юноши на възраст над 12 години, с телесно тегло най-малко 40 kg, без известна или подозирана резистентност към класа интегразни инхибитори или към ламивудин (вж. точка 5.1).
Dovato трябва да се предписва от лекари с опит в лечението на HIV инфекция. Дозировка
Възрастни и юноши (над 12 години, с тегло най-малко 40 kg)
Препоръчителната доза Dovato при възрастни и юноши е една таблетка от 50 mg/300 mg веднъж дневно.
Коригиране на дозата
Наличен е отделен лекарствен продукт, съдържащ само долутегравир, за случаите, при които е показано коригиране на дозата поради лекарствени взаимодействия (напр. рифампицин, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, жълт кантарион, етравирин (без усилени протеазни инхибитори), ефавиренц, невирапин или типранавир/ритонавир, вж. точки 4.4 и 4.5). В тези случаи лекарят трябва да направи справка с индивидуалната продуктова информация за долутегравир.
Пропуснати дози
Ако пациентът пропусне доза Dovato, той трябва да приеме Dovato колкото е възможно по-бързо, освен ако следващата доза не трябва да се приеме в рамките на 4 часа. Ако следващата доза трябва да се приеме в рамките на 4 часа, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза, а просто да продължи обичайната схема на приложение.
Старческа възраст
Има ограничени данни за приложението на Dovato при пациенти на възраст на и над 65 години. Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва прием на Dovato при пациенти с креатининов клирънс < 30 ml/min (вж. точка 5.2). Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Все пак експозицията на ламивудин е значително повишена при пациенти с креатининов клирънс < 50 ml/min (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (степен A или B по Child-Pugh). Няма налични данни за пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (степен C по Child-Pugh), поради което Dovato трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Dovato при деца на възраст под 12 години и при юноши с телесно тегло под 40 kg не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
Dovato може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно приложение с лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец, които са субстрати на транспортера на органични катиони (OCT) 2, включително, но не само, фампридин (известен също като далфампридин; вж. точка 4.5).
Реакции на свръхчувствителност
При прием на долутегравир са съобщавани реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с обрив, конституционални находки и понякога, органна дисфункция, включително тежки чернодробни реакции. Приемът на Dovato и други суспектни лекарствени продукти трябва да се спре незабавно, ако се появят признаци или симптоми на реакции на свръхчувствителност (включително, но не само, тежък обрив или обрив, придружен от повишени чернодробни ензими, висока температура, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, орални лезии, конюнктивит, оток на лицето, еозинофилия, ангиоедем). Трябва да се проследява клиничният статус, включително стойностите на чернодробните аминотрансферази и билирубина. Забавяне в спирането на лечението с Dovato или други суспектни активни вещества, след появата на свръхчувствителност, може да доведе до животозастрашаваща алергична реакция.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусната терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени могат до известна степен да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите и теглото в някои случаи има доказателства за ефект, свързан с лечението. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените указания за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Чернодробно заболяване
Пациенти с хроничен хепатит В или С, и лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия, са с повишен риск от тежки и потенциално летални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля, направете справка и със съответната продуктова информация за тези лекарствени продукти.
Dovato включва ламивудин, който е активен срещу хепатит B. Долутегравир няма такава активност. Като цяло, монотерапията с ламивудин не се счита за адекватно лечение на хепатит В, тъй като рискът от развитие на резистентност на хепатит В вируса е висок. Ако Dovato се използва при пациенти, коинфектирани с хепатит В, обикновено е необходим допълнителен антивирусен лекарствен продукт. Трябва да се направи справка с указанията за лечение.
Ако употребата на Dovato се преустанови при пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит B, се препоръчва периодично проследяване както на тестовете за чернодробна функция, така и на маркерите за репликация на вируса на хепатит В (HBV), тъй като преустановяването на приема на ламивудин може да доведе до остра екзацербация на хепатита.
Пациенти с предшестваща чернодробна дисфункция, включително хроничен активен хепатит, имат повишена честота на нарушения на чернодробната функция по време на комбинирана антиретровирусна терапия и трябва да бъдат проследявани съгласно стандартната практика. Ако има данни за влошаване на чернодробното заболяване при такива пациенти, трябва да се обмисли прекъсване или преустановяване на лечението.
Синдром на имунна реактивация
При HIV-инфектирани пациенти с тежка имунна недостатъчност по времето на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ), може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или резидуални опортюнистични патогени, която да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено тези реакции се наблюдават в първите няколко седмици или месеци от започване на КАРТ. Клинично значими примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (наричана често PCP). Всички симптоми на възпаление трябва да се оценят и да се започне лечение, когато е необходимо. В условията на имунно реактивиране се съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит), но съобщаваното време до началото е различно и тези събития могат да настъпят много месеци след започване на лечението.
Наблюдава се повишаване на биохимичните чернодробни показатели, във връзка със синдрома на имунно възстановяване при някои пациенти, коинфектирани с хепатит В и/или С в началото на терапията с долутегравир. Препоръчва се проследяване на биохимичните чернодробни показатели при пациенти, коинфектирани с хепатит В и/или С (вж. „Чернодробно заболяване“ по-горе в тази точка и вж. също точка 4.8).
Митохондриална дисфункция след експозиция in utero
Нуклеозидните и нуклеотидните аналози могат да повлияят митохондриалната функция в различна степен, което е по-изразено при ставудин, диданозин и зидовудин. Има съобщения за митохондриална дисфункция при НІV-негативни кърмачета, които in utero и/или след раждането са имали експозиция на нуклеозидни аналози; в повечето случаи те са се отнасяли за лечение със схеми, съдържащи зидовудин. Основните съобщени нежелани реакции са хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези събития често са преходни. Има редки съобщения за неврологични нарушения с късно начало (хипертония, конвулсии, промени в поведението). Понастоящем не е известно дали подобни неврологични нарушения са преходни или постоянни. Тези находки трябва да се имат предвид при всяко дете, което in utero е имало експозиция на нуклеозидни и нуклеотидни аналози и при което са налице тежки клинични находки с неизвестна етиология, особено неврологични. Тези находки не променят
актуалните за момента национални препоръки за прилагане на антиретровирусна терапия при бременни жени с цел предпазване от вертикално предаване на HIV.
Остеонекроза
Макар да се счита, че етиологията е многофакторна (включваща употреба на кортикостероиди, бифосфонати, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), случаи на остеонекроза са съобщавани при пациенти с напреднал етап на HIV болестта и/или с продължителна експозиция на КАРТ. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Опортюнистични инфекции
Пациентите трябва да бъдат предупредени, че долутегравир, ламивудин или която и да било друга антиретровирусна терапия, не води до излекуване на HIV инфекцията и че те все още могат да развият опортюнистични инфекции и други усложнения на HIV инфекцията. Затова пациентите трябва да останат под внимателно клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на свързаните с HIV заболявания.
Приложение при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане
При пациенти с креатининов клирънс между 30 и 49 ml/min, приемащи Dovato, може да има 1,6 до 3,3 пъти по-висока експозиция на ламивудин (AUC) в сравнение с пациенти с креатининов клирънс ≥50 ml/min. Няма данни относно безопасността от рандомизирани, контролирани
изпитвания, сравняващи Dovato с отделните му съставки при пациенти с креатининов клирънс между 30 и 49 ml/min, които получават ламивудин с адаптирана доза. В оригиналното изпитване за разрешаване за употреба на ламивудин в комбинация със зидовудин по-високата експозиция на ламивудин е била свързана с по-висока честота на хематологична токсичност (неутропения и анемия), въпреки че прекратяване поради неутропения или анемия се е наложило при <1% от участниците за всяка от тях. Може да възникнат други свързани с ламивудин нежелани реакции (като стомашно-чревни и чернодробни нарушения).
Пациенти с постоянен креатининов клирънс между 30 и 49 ml/min, които получават Dovato, трябва да бъдат проследявани за свързани с ламивудина нежелани реакции, особено хематологична токсичност. Ако се развие нова или се влоши съществуваща неутропения или анемия, корекция на дозата на ламивудин е показана според продуктовата информация на лекарствения продукт, като тази корекция на дозата не може да се постигне с Dovato. Приемът на Dovato трябва да се прекрати и отделните съставки трябва да се използват за изграждане на схемата на лечение.
Лекарствени взаимодействия
Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с рифампицин, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, жълт кантарион, етравирин (без усилени протеазни инхибитори), ефавиренц, невирапин или типранавир/ритонавир
(вж.точка 4.5).
Dovato не трябва да се прилага едновременно с антиациди, съдържащи поливалентни катиони. Антиацидите, съдържащи поливалентни катиони, се препоръчва да се приемат 2 часа след или 6 часа преди Dovato (вж. точка 4.5).
Когато Dovato се приема с храна, той може да се приема по едно и също време с добавки или мултивитамини, съдържащи калций, желязо или магнезий. Ако Dovato се приема на гладно, се препоръчва добавките или мултивитамините, съдържащи калций, желязо или магнезий, да се приемат 2 часа след или 6 часа преди Dovato (вж. точка 4.5).
Долутегравир повишава концентрациите на метформин. Трябва да се обмисли коригиране на дозата на метформин при започване и при спиране на съпътстващо приложение на Dovato с метформин, за поддържане на гликемичния контрол (вж. точка 4.5). Метформин се елиминира чрез бъбреците и затова е от значение да се проследява бъбречната функция при едновременно лечение с Dovato. Тази комбинация може да повиши риска от лактатна ацидоза при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (стадий 3а креатининов клирънс 45—59 ml/min) и се препоръчва по-внимателен подход. Трябва сериозно да се обмисли намаляване на дозата на метформин.
Не се препоръчва комбинация на Dovato с кладрибин (вж. точка 4.5).
Dovato не трябва да се приема с никакъв друг лекарствен продукт, съдържащ долутегравир, ламивудин или емтрицитабин, освен в случаите, когато се налага коригиране на дозата на долутегравир поради лекарствени взаимодействия (вж. точка 4.5).
Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия с Dovato. Dovato съдържа долутегравир и ламивудин, затова всички взаимодействия, идентифицирани за тях индивидуално, се отнасят и за Dovato. Не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия между долутегравир и ламивудин.
Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на долутегравир и ламивудин
Долутегравир се елиминира главно чрез метаболизъм от уридин дифосфат глюкуронил трансфераза (UGT) 1A1. Долутегравир, също така, е субстрат на UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеин (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP).
Едновременното приложение на Dovato с други лекарствени продукти, които инхибират UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 и/или P-gp, може да повиши плазмената концентрация на долутегравир. Лекарствени продукти, които индуцират тези ензими или транспортери, може да понижат плазмената концентрация на долутегравир и да намалят терапевтичния ефект на долутегравир.
Абсорбцията на долутегравир се намалява от някои, съдържащи метален катион, антиацидни вещества и добавки (вж. Таблица 1).
Ламивудин се отделя чрез бъбреците. Активната бъбречна секреция на ламивудин в урината се медиира от OCT2, транспортерите за екструзия на множество лекарства и токсини (MATE1 и MATE2-K). Доказано е, че триметоприм (инхибитор на тези транспортери) повишава плазмените концентрации на ламивудин, но полученото повишение не е клинично значимо (вж. Таблица 1). Долутегравир е инхибитор на OCT2 и MATE1; въпреки това концентрациите на ламивудин са сходни със или без едновременно приложение на долутегравир въз основа на анализ на кръстосани проучвания, което показва, че долутегравир няма значим ефект върху експозицията на ламивудин
in vivo. Ламивудин е също субстрат на чернодробния ъптейк транспортер OCT1. Тъй като чернодробното елиминиране играе незначителна роля в клирънса на ламивудин, лекарствените взаимодействия дължащи се на инхибиране на OCT1 е малко вероятно да имат клинично значение.
Въпреки че ламивудин е субстрат на BCRP и P-gp in vitro, предвид високата му абсолютна бионаличност (вж. точка 5.2), малко вероятно е инхибиторите на тези ефлуксни транспортери да окажат клинично значимо влияние върху концентрациите на ламивудин.
Ефект на долутегравир и ламивудин върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
In vivo долутегравир не е имал ефект върху мидазолам, който е тестов субстрат на CYP3A4. Въз основа на in vivo и/или in vitro данни не се очаква долутегравир да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, които са субстрати на някой основен ензим или транспортер като CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (за повече информация вж. точка 5.2).
In vitro долутегравир инхибира бъбречните транспортери OCT2 и MATE1. In vivo при пациентите е наблюдавано 10—14 % намаление на креатининовия клирънс (секреторната фракция зависи от OCT2 и MATE1 транспорта). In vivo долутегравир може да повиши плазмените концентрации на лекарствени продукти, при които екскрецията зависи от OCT2 и/или MATE1 (например фампридин [известен също като далфампридин], метформин) (вж. Таблица 1 и точка 4.3).
In vitro долутегравир инхибира бъбречните ъптейк транспортери на органични аниони (ОАТ)1 и OAT3. Въз основа на липсата на ефект върху in vivo фармакокинетиката на OAT субстрата тенофовир, in vivo инхибиране на OAT1 е малко вероятно. Инхибиране на ОАТ3 не е проучвано
in vivo. Долутегравир може да повиши плазмените концентрации на лекарствени продукти, при които екскрецията е зависима от ОАТ3.
In vitro ламивудин е инхибитор на OCT1 и OCT2; не са известни клиничните последствия.
Установени и теоретични взаимодействия с избрани антиретровирусни и неантиретровирусни лекарствени продукти са изброени в Таблица 1.
Таблица на лекарствените взаимодействия
Взаимодействията между долутегравир, ламивудин и едновременно приложени лекарствени продукти са изброени в Таблица 1 (повишаването е означено с „↑“, понижаването с „↓“, без промяна с
„↔“, площта под кривата концентрация-време с „AUC“, максималната наблюдавана концентрация с
„Cmax“, концентрация в края на дозовия интервал с „Cτ“). Таблицата не трябва да се приема за изчерпателна, а по-скоро показателна за проучваните класове.
Таблица 1: Лекарствени взаимодействия
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Взаимодействие средна геометрична промяна (%) | Препоръки относно едновременното приложение |
| Антиретровирусни лекарствени продукти | ||
| Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза | ||
| Етравирин без усилени протеазни инхибитори / Долутегравир | Долутегравир ↓AUC ↓ 71 %Cmax ↓52 % Cτ ↓ 88 %Етравирин ↔ (индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A) | Етравирин без усилени протеазни инхибитори понижава плазмената концентрация на долутегравир.Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно за пациенти, приемащи етравирин без усилени протеазни инхибитори. Тъй като Dovato е таблетка с фиксирани дози, трябва да се приложи допълнително 50 mg таблетка долутегравир, приблизително 12 часа след приложението на Dovato за времето на едновременното приложение с етравирин без усилен протеазен инхибитор (за тази корекция на дозата е наличен отделен лекарственпродукт, съдържащ само долутегравир, вж. точка 4.2). |
| Лопинавир+ритонавир+етравирин/ Долутегравир | Долутегравир ↔AUC ↑ 11 %Cmax ↑7 % Cτ ↑ 28 %Лопинавир ↔Ритонавир ↔Етравирин ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Дарунавир+ритонавир+етравирин/ Долутегравир | Долутегравир ↓AUC ↓ 25 %Cmax ↓12 % Cτ ↓ 36 %Дарунавир ↔Ритонавир ↔Етравирин ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Ефавиренц/Долутегравир | Долутегравир ↓AUC ↓ 57 %Cmax ↓39 % Cτ ↓ 75 %Ефавиренц ↔ (исторически контроли) (индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A) | Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с ефавиренц. Тъй като Dovato е таблетка с фиксирани дози, трябва да се приложи допълнително 50 mg таблетка долутегравир, приблизително 12 часа след приложението на Dovato за времето на едновременното приложение с ефавиренц (за тази корекция на дозата е наличен отделен лекарственпродукт, съдържащ само долутегравир, вж. точка 4.2). |
| Невирапин/Долутегравир | Долутегравир ↓(Не е проучено, oчаква се подобно намаление на експозицията, каквото се наблюдава при ефавиренц, поради индуциране) | Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно, прилагана едновременно с невирапин. Тъй като Dovato е таблетка с фиксирани дози, трябва да се приложи допълнително 50 mg таблетка долутегравир, приблизително 12 часа след приложението на Dovato за времето на едновременното приложение с невирапин (за тази корекция на дозата е наличен отделен лекарствен продукт, съдържащ самодолутегравир, вж. точка 4.2). |
| Рилпивирин/Долутегравир | Долутегравир ↔AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 %Рилпивирин ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs) | ||
| Тенофовир дизопроксилЕмтрицитабин, диданозин, ставудин, тенофовир алафенамид, зидовудин | Долутегравир ↔AUC ↑ 1 %Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 %Тенофовир ↔Взаимодействието не е проучено | Не е необходимо коригиране на дозата, когато Dovato се комбинира с тенофовир, диданозин, ставудин или зидовудин.Dovato не се препоръчва за употреба в комбинация с продукти, съдържащи емтрицитабин, тъй като и ламивудин (в Dovato), и емтрицитабин са цитидинови аналози (т.е. има риск от вътреклетъчни взаимодействия), вж.точка 4.4. |
| Протеазни инхибитори | ||
| Атазанавир/Долутегравир | Долутегравир ↑AUC ↑ 91 %Cmax ↑50 % Cτ ↑ 180 %Атазанавир ↔ (исторически контроли) (инхибиране наензимите UGT1A1 и CYP3A) | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Атазанавир+ритонавир/ Долутегравир | Долутегравир ↑AUC ↑ 62 %Cmax ↑34 % Cτ ↑ 121 %Атазанавир ↔Ритонавир ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Типранавир+ритонавир/ Долутегравир | Долутегравир ↓AUC ↓ 59 %Cmax ↓47 % Cτ ↓ 76 %Типранавир ↔ Ритонавир ↔ (индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A) | Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с типранавир/ритонавир. Тъй като Dovato е таблетка с фиксирани дози, трябва да се приложи допълнително 50 mg таблетка долутегравир, приблизително 12 часа след приложението на Dovato за времето на едновременното приложение с типранавир/ритонавир (за тази корекция на дозата е наличен отделенлекарствен продукт, съдържащ само долутегравир, вж. точка 4.2). |
| Фозампренавир+ритонавир/ Долутегравир | Долутегравир ↓AUC ↓ 35 %Cmax ↓24 % Cτ ↓ 49 %Фозампренавир↔ Ритонавир ↔ (индуциране наензимите UGT1A1 и CYP3A) | Фозампренавир/ритонавир намалява концентрациите на долутегравир, но на базата на ограничени данни, не води до намаляване на ефикасността при проучвания фаза III. Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Лопинавир+ритонавир/ Долутегравир | Долутегравир ↔AUC ↓ 4 %Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 %Лопинавир ↔Ритонавир ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Дарунавир+ритонавир/ Долутегравир | Долутегравир ↓AUC ↓ 22 %Cmax ↓11 % Cτ ↓ 38 %Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ (индуциране наензимите UGT1A1 и CYP3A) | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Други антивирусни активни вещества | ||
| Даклатасвир/Долутегравир | Долутегравир ↔AUC ↑ 33 %Cmax ↑29 % Cτ ↑ 45 %Даклатасвир ↔ | Даклатасвир не променя плазмената концентрация на долутегравир в клинично значима степен.Долутегравир не променя плазменатаконцентрация на даклатасвир. Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Ледипасвир/Софосбувир/ Ламивудин (с абакавир) | Ламивудин ↔ Ледипасвир ↔ Софосбувир ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Софосбувир/ Велпатасвир/Долутегравир | Долутегравир ↔Софосбувир ↔Велпатасвир↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Рибавирин | Взаимодействието не е проучено.Клинично значимовзаимодействие е малко вероятно. | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Антиинфекциозни продукти | ||
| Триметоприм/сулфаметоксазол (Котримоксазол)/Ламивудин (160 mg/800 mg веднъж дневно за 5 дни /300 mg единична доза) | Ламивудин: AUC ↑ 43 %Cmax ↑ 7 %Триметоприм: AUC ↔Сулфаметоксазол:AUC ↔(инхибиране на транспортер наорганични катиони) | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Антимикобактериални | ||
| Рифампицин/Долутегравир | Долутегравир ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓43 % Cτ ↓ 72 %(индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A) | Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с рифампицин. Тъй като Dovato е таблетка с фиксирани дози, трябва да се приложи допълнително 50 mg таблетка долутегравир, приблизително 12 часа след приложението на Dovato за времето на едновременното приложение с рифампицин (за тази корекция на дозата е наличен отделен лекарствен продукт, съдържащ самодолутегравир, вж. точка 4.2). |
| Рифабутин/Долутегравир | Долутегравир ↔AUC ↓ 5 %Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 %(индуциране наензимите UGT1A1 и CYP3A) | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Антиконвулсанти | ||
| Карбамазепин/Долутегравир | Долутегравир ↓AUC ↓ 49 %Cmax ↓33 % Cτ ↓ 73 % | Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с тези метаболитни индуктори. Тъй като Dovato е таблетка с фиксирани дози, трябва да се приложи допълнително 50 mg таблетка долутегравир, приблизително 12 часа след приложението на Dovato за времето на едновременното приложение с тези метаболитни индуктори (за тази корекция на дозата е наличен отделен лекарствен продукт, съдържащ само долутегравир, вж. точка 4.2). |
| Фенобарбитал/Долутегравир Фенитоин/Долутегравир Окскарбазепин/Долутегравир | Долутегравир ↓(Не е проучено, очаква се понижение, поради индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A,очаква се подобно намаление на експозицията, каквото се наблюдава прикарбамазепин) | |
| Антихистамини (антагонисти на H2 рецептора за хистамин) | ||
| Ранитидин | Взаимодействието не е проучено.Клинично значимо взаимодействие е малко вероятно. | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Циметидин | Взаимодействието не е проучено.Клинично значимовзаимодействие е малко вероятно. | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Цитостатици | ||
| Кладрибин/Ламивудин | Взаимодействието не е проучено.In vitro ламивудин инхибира вътреклетъчното фосфорилиране на кладрибин, което води до потенциален риск от загуба на ефикасност на кладрибин в случай на комбиниране в клинични условия.Някои клинични находки също подкрепят възможно взаимодействие междуламивудин и кладрибин. | Съпътстващата употреба на Dovato с кладрибин не се препоръчва (вж. точка 4.4). |
| Други | ||
| Сорбитол | ||
| Сорбитол разтвор (3,2 g, 10,2 g,13,4 g)/Ламивудин | Единична доза ламивудин перорален разтвор 300 mg.Ламивудин:AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 %Cmax ↓ 28 %; 52 %, 55 %. | Когато е възможно, избягвайте продължително едновременно приложение на Dovato с лекарствени продукти, съдържащи сорбитол или други осмотично действащи полиалкохоли или монозахаридни алкохоли (например: ксилитол, манитол, лактитол, малтитол). Когато не може да се избегне продължително едновременно приложение, обмислете по-често проследяване наHIV-1 вирусния товар. |
| Блокери на калиевите канали | ||
| Фампридин (известен също като далфампридин)/Долутегравир | Фампридин ↑ | Едновременното приложение на долутегравир има потенциал да причини припадъци поради повишена плазмена концентрация на фампридин чрез инхибиране на транспортера OTC2; едновременното приложение не е проучено.Едновременното приложение нафампридин с Dovato е противопоказно (вж. точка 4.3). |
| Антиациди и добавки | ||
| Антиациди, съдържащи магнезий/алуминий/Долутегравир | Долутегравир ↓AUC ↓ 74 %Cmax ↓ 72 %(Комплексно свързване с поливалентни йони) | Приемът на антиациди, съдържащи магнезий/алуминий, трябва да е достатъчно разграничен във времето спрямо приема на Dovato (минимум 2 часа след или 6 часа преди). |
| Добавки, съдържащи калций/Долутегравир (при прием на гладно) | Долутегравир ↓AUC ↓ 39 %Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 %(Комплексно свързване с поливалентни йони) | Посочените намаления на експозици- ята на долутегравир са наблюдавани при прием на долутегравир и тези добавки на гладно. След храна промените в експозицията след прием заедно с добавки, съдържащи калций или желязо, се модифицират от ефекта на храната, което води до експозиция, подобна на експозициятана долутегравир, приет на гладно. |
| Добавки, съдържащи желязо/Долутегравир (при прием на гладно) | Долутегравир ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 %(Комплексно свързване с поливалентни йони) | |
| Мултивитамини (съдържащи калций, желязо и магнезий)/Долутегравир(при прием на гладно) | Долутегравир ↓AUC ↓ 33 %Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 %(Комплексно свързване с поливалентни йони) | |
| Инхибитори на протонната помпа | ||
| Омепразол | Долутегравир ↔ | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Кортикостероиди | ||
| Преднизон/Долутегравир | Долутегравир ↔AUC ↑ 11 %Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 % | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Антидиабетни | ||
| Метформин/Долутегравир | Метформин↑ Долутегравир ↔ При едновременно приложение с долутегравир 50 mg веднъж дневно: МетформинAUC ↑ 79 %Cmax ↑ 66 %При едновременно приложение с долутегравир 50 mg два пъти дневно:Метформин AUC ↑ 145 %Cmax ↑ 111 % | При започване и при спиране на едновременното приложение на Dovato с метформин трябва да се обмисли коригиране на дозата на метформин за поддържане на гликемичен контрол. При пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане трябва да се има предвид коригиране на дозата на метформин при едновременно приложение с Dovato, поради повишения риск от лактатна ацидоза при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане поради повишена концентрация на метформин(точка 4.4). |
| Растителни продукти | ||
| Жълт кантарион/Долутегравир | Долутегравир ↓(Не е проучено, очаква се понижение поради индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A,очаква се подобно намаление на експозицията, каквотосе наблюдава при | Препоръчителната доза долутегравир е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с жълт кантарион. Тъй като Dovato е таблетка с фиксирани дози, трябва да се приложи допълнително 50 mg таблетка долутегравир,приблизително 12 часа след приложението на Dovato за времето |
-
Когато се приемат с храна, Dovato и добавки или мултивитамини, съдържащи калций, желязо или магнезий, може да се приемат по едно и също време.
-
Ако Dovato се приема на гладно, такива добавки трябва да се приемат минимум 2 часа след или 6 часа преди приема на Dovato.
| карбамазепин) | на едновременното приложение с жълт кантарион (за тази корекция на дозата е наличен отделен лекарствен продукт, съдържащ самодолутегравир, вж. точка 4.2). | |
| Перорални контрацептиви | ||
| Етинилестрадиол (EE) и Норгестромин (NGMN)/Долутегравир | Ефект на долутегравир: EE ↔AUC ↑ 3 %Cmax ↓ 1 %Ефект на долутегравир: NGMN ↔AUC ↓ 2 %Cmax ↓ 11 % | Долутегравир няма фармакодинамичен ефект върху лутеинизиращия хормон (LH), фоликулостимулиращия хормон (FSH) и прогестерона. Не е необходимо коригиране на дозата на пероралните контрацептиви при едновременно приложение с Dovato. |
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
Бременност
Dovato може да се използва по време на бременност при клинична необходимост.
Голям обем данни при бременни жени (за изхода на повече от 1 000 случая на бременност с експозиция) не показват малформативна или фетална/неонатална токсичност, свързана с долутегравир. Голям обем данни при бременни жени (за изхода на повече от 1 000 случая на бременност с експозиция) не показват малформативна или фетална/неонатална токсичност с ламивудин.
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност с експозиция) от употребата на тази двойна комбинация по време на бременност.
Безопасността и ефикасността на терапия с двойната комбинация долутегравир + ламивудин по време на бременност не са проучвани.
Две големи проучвания с проследяване на изхода от бременността (за изхода на повече от 14 000 случая на бременност) в Ботсвана (Tsepamo) и Есватини, и други източници, не показват повишен риск от дефекти на невралната тръба след експозиция на долутегравир.
Честотата на дефектите на невралната тръба в общата популация варира от 0,5 до 1 случай на 1 000 живородени (0,05 – 0,1 %).
Данните от проучването Tsepamo не показват значима разлика в честотата на дефекти на невралната тръба (0,11%) при деца, чиито майки по време на зачеването са приемали долутегравир (повече от
9 400 бременности с експозиция), в сравнение с прилагалите несъдържащи долутегравир антиретровирусни схеми по време на зачеването (0,11%) или в сравнение с жени без HIV (0,07%).
Данните от проучването в Есватини показват еднаква честота на дефекти на невралната тръба (0,08%) при деца, чиито майки по време на зачеването са приемали долутегравир (повече от 4 800 бременности с експозиция), и децата на жени без HIV (0,08%).
Aнализираните данни от Регистъра на бременност при антиретровирусно лечение (Antiretroviral Pregnancy Registry – APR) от повече от 1 000 случая на бременност с лечение с долутегравир в първия
триместър и повече от 1 000 случая на бременност с лечение с ламивудин в първия триместър не показват повишен риск от тежки вродени дефекти, свързани с долутегравир или ламивудин, в
сравнение с честотата в общата популация или при жените с HIV. Липсват или има ограничени данни от APR (за по-малко от 300 случая на бременност с експозиция в първия триместър) от употребата на долутегравир + ламивудин при бременни жени.
При проучвания за репродуктивна токсичност при животни с долутегравир не са установени нежелани резултати по отношение на развитието, включително дефекти на невралната тръба (вж. точка 5.3).
Долутегравир преминава през плацентата при хора. При бременни жени, инфектирани с HIV, медианата на концeнтрациятa на долутегравир в пъпната връв на фетуса е приблизително 1,3 пъти по- висока в сравнение с плазменaта му концентрация в периферната кръв на майката.
Има недостатъчна информация за ефектите на долутегравир върху новородените.
Проучванията на ламивудин при животни показват повишаване на ранната ембрионална смъртност при зайци, но не и при плъхове (вж. точка 5.3).
Проучванията при животни показват, че ламивудин може да инхибира клетъчната репликация на ДНК (вж. точка 5.3). Клиничното значение на тези находки не е известно.
Митохондриална дисфункция
Установено е, че нуклеозидни и нуклеотидни аналози in vitro и in vivo причиняват различна степен на увреждане на митохондриите. Има съобщения за митохондриална дисфункция при НІV- негативни кърмачета с експозиция на нуклеозидни аналози in utero и/или след раждането (вж. точка 4.4).
Кърмене
Малко количество долутегравир се екскретира в кърмата (установената медиана на съотношението кърма/плазма на майката за долутегравир е 0,033). Има недостатъчна информация за ефектите на долутегравир при новородени/кърмачета.
Въз основата на повече от 200 двойки майка/дете, лекувани за HIV, серумните концентрации на ламивудин при кърмени бебета от майки, лекувани за HIV, са много ниски (< 4 % от серумната концентрация на майката) и прогресивно намаляват под нивото на детекция, когато кърмените бебета достигнат 24-седмична възраст. Няма налични данни относно безопасността на ламивудин, ако се прилага при бебета на възраст под 3 месеца.
Препоръчва се жени, инфектирани с HIV, да не кърмят, за да се избегне предаване на HIV на кърмачето.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на долутегравир или ламивудин върху мъжкия или женския фертилитет при хора. Проучванията при животни не показват ефекти на долутегравир или ламивудин върху фертилитета при мъжките или женските животни (вж. точка 5.3).
Dovato не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че по време на лечение с долутегравир са съобщавани замаяност и сънливост. При оценка на способността за шофиране или работа с машини трябва да се вземат предвид клиничният статус на пациента и профила на нежелани реакции на Dovato.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са главоболие (3 %), диария (2 %), гадене (2 %) и безсъние (2 %).
Най-тежката нежелана реакция, съобщена при долутегравир, е реакция на свръхчувствителност, която включва обрив и тежки чернодробни прояви (вж. точка 4.4).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции от клинично проучване и постмаркетинговия опит са описани в Таблица 2 по системо-органен клас и абсолютна честота. Честотата се дефинира като много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки
(<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2: Обобщение в табличен вид на нежеланите реакции при прием на Dovato въз основа на клинично проучване и постмаркетингов опит с Dovato и с отделните активни вещества на Dovato
| Честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на кръвта и лимфната система: | |
| Нечести: | неутропения, анемия, тромбоцитопения |
| Много редки: | чиста аплазия на червените кръвни клетки |
| Нарушения на имунната система: | |
| Нечести: | свръхчувствителност (вж. точка 4.4), синдром на имунно възстановяване (вж. точка 4.4) |
| Нарушения на метаболизма и храненето: | |
| Много редки: | лактатна ацидоза |
| Психични нарушения: | |
| Чести: | депресия, тревожност, безсъние, необичайни сънища |
| Нечести: | мисли за самоубийство*, опит за самоубийство*, пристъп на паника*особено при пациенти с предходна анамнеза за депресия или психично заболяване. |
| Редки: | извършено самоубийство**по-специално при пациенти с предходна анамнеза за депресия или психично заболяване. |
| Нарушения на нервната система: | |
| Много чести: | главоболие |
| Чести: | замаяност, сънливост |
| Много редки: | периферна невропатия, парестезия |
| Стомашно-чревни нарушения: | |
| Много чести: | гадене, диария |
| Чести: | повръщане, флатуленция, коремна болка/дискомфорт |
| Редки: | панкреатит |
| Хепатобилиарни нарушения: | |
| Чести: | повишаване на нивата на аланин аминотрансфераза (ALT) и/или аспартат аминотрансфераза (ASТ) |
| Нечести: | хепатит |
| Редки: | остра чернодробна недостатъчност1, повишен билирубин2 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан: | |
| Чести: | обрив, сърбеж, алопеция |
| Редки: | ангиоедем |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: | |
| Чести: | артралгия, мускулни нарушения (включително миалгия) |
| Редки: | рабдомиолиза |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: | |
| Чести: | умора |
| Изследвания: | |
| Чести: | повишаване на нивата на креатин фосфокиназа (CPK), повишено тегло |
| Редки: | повишаване на нивата на амилазата |
| 1 Тази нежелана реакция е идентифицирана чрез постмаркетингово наблюдение на долутегравир в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти.Категорията по честота „редки“ е оценена въз основа на постмаркетингови съобщения.2В комбинация с повишени трансаминази. | |
Описание на избрани нежелани реакции
Промени в лабораторните биохимични показатели
Долутегравир се свърза с повишаване на серумния креатинин през първата седмица от лечението, когато се прилага с други антиретровирусни лекарствени продукти. Повишенията в серумния креатинин се наблюдават в рамките на първите четири седмици от лечението с долутегравир плюс ламивудин и остават стабилни за 48 седмици. В сборните проучвания GEMINI след 48 седмици на лечение се наблюдава средна промяна от изходно ниво от 10,3 µmol/l (диапазон: -36,3 µmol/l до 55,7 µmol/l). Тези промени са свързани с инхибиращия ефект на долутегравир върху бъбречните тубуларни транспортери на креатинин. Промените не се считат за клинично значими и не отразяват промяна в скоростта на гломерулната филтрация.
Коинфекция с хепатит B или C
При проучвания Фаза III на долутегравир като единствено средство пациенти с коинфекция с хепатит В и/или С са допуснати до включване, при положение че изходните стойности на чернодробните биохимични показатели не надвишават 5 пъти горната граница на нормата (ULN). Като цяло, профилът на безопасност при пациенти с коинфекция с хепатит B и/или С, е сходен с този при пациенти без коинфекция с хепатит B или C, въпреки че честотата на патологични отклонения в AST и ALT е по-висока в подгрупата с коинфекция с хепатит B и/или C за всички групи на лечение. Повишаване на стойностите на чернодробните биохимични показатели във връзка със синдрома на имунно възстановяване, е наблюдавано при някои пациенти с коинфекция с хепатит В и/или С в началото на терапията с долутегравир, особено при тези, при които е спряно лечението за хепатит В (вж. точка 4.4).
Метаболитни параметри
Теглото и нивата на липидите и глюкозата в кръвта може да се повишат по време на антиретровирусно лечение (вж. точка 4.4).
Остеонекроза
Има съобщени случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на КАРТ. Честотата на това не е известна (вж. точка 4.4).
Синдром на имунния отговор
При HIV-инфектирани пациенти с тежка имунна недостатъчност по време на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) може да възникне възпалителна реакция към асимптоматични или резидуални опортюнистични инфекции. Съобщени са също и автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит). Все пак съобщаваното време на поява на заболяването е различно и тези събития може да се появят много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Няма данни от клинично проучване за ефектите на Dovato при педиатричната популация. При юноши (12 до 17 години) са изследвани индивидуалните компоненти.
Въз основа на ограничени налични данни с долутегравир като единствено активно вещество или ламивудин като единствено активно вещество, използвани в комбинация с други антиретровирусни средства за лечение на юноши (на възраст 12 до 17 години), няма допълнителни видове нежелани реакции, освен тези, наблюдавани при възрастната популация.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не са установени специфични симптоми или признаци след остро предозиране на долутегравир или ламивудин, с изключение на изброените като нежелани реакции.
Няма специфично лечение при предозиране на Dovato. Ако настъпи предозиране, пациентът трябва да се лекува поддържащо, със съответно подходящо проследяване, ако е необходимо. Тъй като ламивудин се диализира, при лечение на предозиране може да се използва продължителна хемодиализа, въпреки че това не е проучено. Тъй като долутегравир се свързва с плазмените протеини във висока степен, е малко вероятно да се отстрани в значима степен чрез диализа.
Фармакологични свойства - Dovato 50 mg / 300 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, антивирусни средства за лечение на HIV инфекция, комбинации. ATC код: J05AR25
Механизъм на действие
Долутегравир инхибира HIV интегразата чрез свързване с активния център на интегразата и блокиране на етапа на трансфер на веригата при интегрирането на ретровирусната
дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), който е основен от цикъла на репликация на HIV.
Ламивудин, чрез активния си метаболит 5'-трифосфат (TP) (аналог на цитидина), инхибира обратната транскриптаза на HIV-1 и HIV-2 чрез инкорпориране на монофосфатната форма във вирусната ДНК верига, което води до прекъсване на веригата. Ламивудин трифосфатът показва значително по-малък афинитет към ДНК-полимеразите на клетките на гостоприемника.
Фармакодинамични ефекти
Антивирусна активност в клетъчна култура
Установено е че долутегравир и ламивудин инхибират репликацията на лабораторни щамове и клинични изолати на HIV в редица клетъчни типове, включително трансформирани Т-клетъчни линии, линии, получени от моноцити/макрофаги и първични култури от активирани мононуклеарни клетки от периферна кръв (PMBCs) и моноцити/макрофаги. Концентрацията на активното вещество, необходима за повлияване на вирусната репликация с 50 % (IC50 — половината от максималната инхибиторна концентрация), варира в зависимост от вида на вируса и клетката гостоприемник.
IC50 за долутегравир при различни лабораторни щамове, при използване на мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC) е 0,5 nM, а при използване на MT-4 клетки, е в граници 0,7-2 nM. Сходни IC50 са наблюдавани за клинични изолати без някаква значима разлика между отделните подтипове. В панел от 24 HIV-1 изолата на монофилетични групи A, B, C, D, E, F и G и група O, средната стойност на IC50 е 0,2 nM (диапазон 0,02—2,14). Средната IC50 за 3 HIV-2 изолата е 0,18 nM (диапазон
0,09-0,61).
Медианата или средната стойност на IC50 за ламивудин спрямо лабораторни щамове на HIV-1 варира от 0,007 до 2,3 µM. Средната IC50 спрямо лабораторни щамове на HIV-2 (LAV2 и EHO) варира от 0,16 до 0,51 µM за ламивудин. Стойностите на IC50 на ламивудин спрямо HIV-1 подтипове (A-G) варират от 0,001 до 0,170 µM, спрямо Група О от 0,030 до 0,160 µM и спрямо HIV-2 изолати от 0,002 до
0,120 µM в мононуклеарни клетки от периферна кръв.
HIV-1 изолати (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; и подтип С или CRF_AC, n = 13) от
37 нелекувани пациенти в Африка и Азия са чувствителни към ламивудин (IC50 се променя < 3,0 пъти). Изолатите от група О от пациенти, нелекувани с антивирусни лекарствени продукти, тествани за активност на ламивудин, са силно чувствителни.
Ефект на човешки серум
В 100 % човешки серум, средното изместване на активността на долутегравир е 75 пъти, което води до коригирана стойност IC90 от 0,064 µg/ml спрямо протеините. Ламивудин показва линейна фармакокинетика в терапевтичния диапазон на дозата и показва ниска степен на свързване с плазмените протеини (по-малко от 36 %).
Резистентност
Dovato е показан при липса на документирана или предполагаема резистентност към класа интегразни инхибитори и към ламивудин (вж. точка 4.1). За информация относно резистентността in vitro и кръстосаната резистентност към други средства от клас интегразни инхибитори и NRTI, моля, направете справка в КХП на долутегравир и ламивудин.
Нито един от дванадесетте участници в групата на долутегравир плюс ламивудин или от деветте участници в групата на долутегравир плюс тенофовир дизопроксил/емтрицитабин FDC, които отговарят на критериите за изключване поради вирусологичен неуспех на 114-та седмица в проучванията GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543), нямат резистентност, развита в хода на лечението към класа интегразни инхибитори или NRTI.
При нелекувани преди това пациенти, получаващи долутегравир + 2 NRTIs във Фаза IIb и Фаза III, не е наблюдавано развитие на резистентност към класа интегразни инхибитори или към класа на NRTI (n = 1118 проследяване от 48-96 седмици).
Ефекти върху електрокардиограмата
Не са наблюдавани значими ефекти на долутегравир върху QTс интервала при дози, надвишаващи клиничната доза приблизително три пъти. Подобно проучване не е провеждано с ламивудин.
Клинична ефикасност и безопасност
Участници без предшестващо антиретровирусно лечение
Ефикасността на Dovato се подкрепя от данни от 2 идентични 148-седмични, Фаза III, рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови, паралелногрупови, контролирани изпитвания за неинфериорност, GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543). Общо 1 433 възрастни участници, инфектирани с HIV-1, нелекувани преди това с антиретровирусно лечение, са получили лечение при изпитванията. Участниците са включени с нива на плазмена HIV-1 РНК от 1000 с/ml до ≤500 000 c/ml при скрининга. Участниците са рандомизирани на схема с две лекарства – долутегравир 50 mg плюс ламивудин 300 mg веднъж дневно или долутегравир 50 mg плюс тенофовир дизопроксил/емтрицитабин 245/200 mg веднъж дневно. Първичната крайна точка за ефикасност на всяко от изпитанията GEMINI е процентът на участниците с плазмена HIV-1 РНК <50 копия/ml на
48 седмица (Snapshot алгоритъм за ITT-E популация). Продължителността на двойносляпата терапия е 96 седмици, последвана от открита терапия до седмица 148.
На изходно ниво, в сборния анализ, медианата на възрастта на участниците е 33 години, 15 % са жени, 69 % са от бялата раса, 9 % имат CDC стадий 3 (AIDS), 20 % са с HIV-1 РНК >100 000 копия/ml и 8 % имат брой на CD4+ клетките, по-малък от 200 клетки на mm3; тези характеристики са сходни в различните проучвания и рамена на лечение.
В първичния анализ на 48-ма седмица долутегравир плюс ламивудин е не по-малко ефикасен от долутегравир плюс тенофовир дизопроксил/емтрицитабин FDC в проучвания GEMINI-1 и GEMINI-2. Това се подкрепя от сборния анализ, вижте Таблица 3.
Таблица 3 Вирусологични отговори при рандомизирано лечение от проучванията GEMINI на седмица 48 (алгоритъм от типа Snapshot)
| GEMINI-1 и GEMINI-2 сборни данни* | ||
| DTG + 3TCN=716 | DTG + TDF/FTCN=717 | |
| HIV-1 РНК <50 копия/ml | 91 % | 93 % |
| Разлика в лечението† (95 % доверителни интервали) | -1,7 (-4,4, 1,1) | |
| Липса на вирусологичен отговорПричиниДанни в прозореца и ≥50 копия/ml Прекратено поради липса на ефикасност Прекратено поради други причини и≥50 копия/ml Промяна в AРT | 3 % | 2 % |
| 1 % | <1 % | |
| <1 % | <1 % | |
| <1 % | <1 % | |
| <1 % | <1 % | |
| Липса на вирусологични данни в прозореца на 48-ма седмицаПричиниПрекратено проучване поради нежелано събитие или смъртПрекратено проучване поради други причини Липсват данни по време на прозореца, но ги има в проучването | 6 % | 5 % |
| 1 % | 2 % | |
| 4 % | 3 % | |
| <1 % | 0 % | |
| HIV-1 РНК <50 копия/ml според изходните ковариати | ||
| n/N ( %) | n/N ( %) | |
| Изходен плазмен вирусен товар (копия/ml)≤100 000>100 000 | 526 / 576 (91 %)129 / 140 (92 %) | 531 / 564 (94 %)138 / 153 (90 %) |
| Изходни CD4+ (клетки/mm3) | ||
| ≤200 | 50 / 63 (79 %) | 51 / 55 (93 %) |
| >200 | 605 / 653 (93 %) | 618 / 662 (93 %) |
| HIV-1 подтипВ АДруг | 424 / 467 (91 %)84 / 86 (98 %)147 / 163 (90 %) | 452 / 488 (93 %)74 / 78 (95 %)143 / 151 (95 %) |
| Пол | ||
| Мъжки | 555 / 603 (92 %) | 580 / 619 (94 %) |
| Женски | 100 / 113 (88 %) | 89 / 98 (91 %) |
| Раса | ||
| Бяла | 451 / 484 (93 %) | 473 / 499 (95 %) |
| Афроамериканци/с африкански корени/друга | 204 / 232 (88 %) | 196 / 218 (90 %) |
* Резултатите от сборния анализ са в съответствие с тези на отделните проучвания, за които първичната крайна точка (разлика в процентния дял участници с <50 копия/ml плазмена HIV-1 РНК на 48-та седмица въз основа на алгоритъма Snapshot за долутегравир плюс ламивудин спрямо долутегравир плюс тенофовир дисопроксил/емтрицитабин FDC) е достигната. Коригираната разлика е -2,6 (95 % CI: -6,7; 1,5) за GEMINI-1 и -0,7 (95 % CI: -4,3; 2,9) за GEMINI-2 с
предварително определен интервал на неинфериорност от 10 %.
† На базата на CMH-стратифициран анализ, коригиран за следните изходни фактори на стратификация: Плазмена HIV-1 РНК (≤100 000 c/ml спрямо >100 000 c/ml) и брой на CD4 + клетките (≤200 клетки/mm3 спрямо >200 клетки/mm3). Сборният анализ също е стратифициран по проучване. Оценява се, като се използва интервал на неинфериорност от 10 %.
N = Брой на лицата във всяка група на лечение
На 96-та седмица и на 144-та седмица в проучванията GEMINI долната граница на 95%-ния доверителен интервал на коригираната разлика в лечението на процента на пациентите с
HIV-1 РНК <50 копия/ml (Snapshot) е по-голямa от границата на неинфериорност от -10% за отделните проучвания, както и за сборния анализ, вижте Таблица 4.
Таблица 4 Вирусологични резултати при рандомизирано лечение от проучванията GEMINI на седмица 96 и 144 (алгоритъм от типа Snapshot)
| GEMINI-1 и GEMINI-2 сборни данни* | ||||
| DTG +3TC N=716 | DTG +TDF/FTC N=717 | DTG +3TC N=716 | DTG +TDF/FTC N=717 | |
| Седмица 96 | Седмица 144 | |||
| HIV-1 РНК <50 копия/ml | 86% | 90% | 82% | 84% |
| Разлика в лечението†(95% доверителни интервали) | -3,4% (-6,7, 0,0) | -1,8% (-5,8; 2,1) | ||
| Липса на вирусологичен отговор | 3% | 2% | 3% | 3% |
| Причини | ||||
| Данни в прозореца и ≥50 копия/ml | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Прекратено поради липса наефикасност | 1% | <1% | 1% | <1% |
| Прекратено поради други причини и≥50 копия/ml | <1% | <1% | <1% | 2% |
| Промяна в AРT | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Липса на вирусологични данни в | 11% | 9% | 15% | 14% |
| прозореца на седмица 96/седмица 144 | ||||
| Причини | ||||
| Прекратено проучване поради НС или | 3% | 3% | 4% | 4% |
| смърт | ||||
| Прекратено проучване поради други | 8% | 5% | 11% | 9% |
| причини | ||||
| Липса на проследяване | 3% | 1% | 3% | 3% |
| Оттеглено съгласие | 3% | 2% | 4% | 3% |
| Отклонения от протокола | 1% | 1% | 2% | 1% |
| Решение на лекарите | 1% | <1% | 2% | 1% |
| Липсват данни по време на прозореца, | 0% | <1% | <1% | <1% |
| включени в проучването | ||||
* Резултатите от сборния анализ са в съответствие с тези на отделните проучвания
† На базата на CMH-стратифициран анализ, коригиран за следните изходни фактори на стратификация: Плазмена HIV-1 РНК (≤100 000 c/ml спрямо >100 000 c/ml) и брой на CD4 + клетките (≤200 клетки/mm3 спрямо
>200 клетки/mm3). Сборният анализ също е стратифициран по проучване. Оценява се, като се използва интервал на неинфериорност (не по-малка ефикасност) от 10 %.
N = Брой на лицата във всяка група на лечение
През 144-та седмица средното увеличение на броя CD4+ Т-клетки е 302 клетки/mm3 в рамото на долутегравир плюс ламивудин и 300 клетки/mm3 в рамото на долутегравир плюс тенофовир/емтрицитабин.
Участници с вирусна супресия
Ефикасността на долутегравир/ламивудин при участници с вирусна супресия се подкрепя от данни от едно рандомизиранo, отворено проучване (TANGO [204862]). Общо 741 възрастни участници, инфектирани с HIV-1, без никакво доказателство за резистентност към NRTI или класа интегразни инхибитори (INSTI), които са на стабилна супресивна схема на лечение, базирана на тенофовир алафенамид (TBR), са получили лечение в проучванията. Участниците са рандомизирани в съотношение 1:1 да приемат долутегравир/ламивудин FDC или да продължат с TBR до 200 седмици. Рандомизацията e стратифицирана по класа на основното лекарствено средство, използвано на изходно ниво (протеазен инхибитор [PI], INSTI или ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза [NNRTI]. Първичната крайна точка на ефикасност е процентът на участниците с плазмена HIV-1 РНК <50 копия/ml (липса на вирусологичен отговор) на 48-та седмица съгласно
Snapshot категорията по FDA класификация.
На изходно ниво медианата на възрастта на участниците е 39 години, 8 % са жени, 21 % не са от бялата раса, 5 % имат CDC клас C (AIDS) и 98 % от участниците имат изходен брой на CD4+ клетките ≥200 клетки/mm3; тези характеристики са сходни в различните рамена на лечение.
Участниците са били на АРТ средно за около 3 години преди ден 1. Около 80 % са били на INSTI-базирана TBR (основно елвитегравир/c) на изходно ниво.
В първичния анализ на 48-ма седмица долутегравир/ламивудин е неинфериорен спрямо TBR, с <1 % вирусологичен неуспех на участниците в двете рамена на лечение (HIV-1 РНК ≥50 копия/ml) (вж.
Таблица 5).
Таблица 5 Вирусологични отговори при рандомизирано лечение в проучването TANGO на 48-ма седмица (Snapshot алгоритъм)
| DTG/3TC N=369 | TBR N=372 | |
| HIV-1 РНК <50 копия/ml* | 93 % | 93 % |
| Липса на вирусологичен отговор(≥50 копия/ml)** | <1 % | <1 % |
| Разлика в лечението † (95 % доверителни интервали) | -0,3 (-1,2, 0,7) | |
| Причини за липса на вирусологичен отговор: | ||
| Данни в прозореца и ≥50 копия/ml | 0 % | 0 % |
| Прекратено лечение поради липса наефикасност | 0 % | <1 % |
| Прекратено лечение поради други причини и≥50 копия/ml | <1 % | 0 % |
| Промяна в AРT | 0 % | 0 % |
| Липса на вирусологични данни в прозореца на 48-ма седмица | 7 % | 6 % |
| Причини | ||
| Прекратено проучване поради нежеланосъбитие или смърт | 3 % | <1 % |
| Прекратено проучване поради други причини | 3 % | 6 % |
| Липсват данни по време на прозореца, но ги има в проучването | 0 % | <1 % |
* На базата на 8 % граница на неинфериорност DTG/3TC е неинфериорен спрямо TBR на седмица 48 във вторичния анализ (процент на участниците, достигнали плазмена HIV-1 РНК <50 копия/ml).
** На базата на 4 % граница на неинфериорност DTG/3TC е неинфериорен спрямо TBR на седмица 48 в първичния анализ (процент на участниците с плазмена HIV-1 РНК ≥50 c/ml).
† На базата на CMH-стратифициран анализ, коригиран по класа на третото лекарствено средство на изходно ниво (PI, NNRTI, INSTI).
N = Брой на лицата във всяка група на лечение; TBR = тенофовир алафенамид-базирана схема.
Резултатите от лечението при различните рамена на лечение на 48-ма седмица са сходни по отношение на фактора на стратификация, класа на третото лекарствено средство, използвано на изходно ниво и в подгрупите по възраст, пол, раса, изходен брой на CD4+ клетки, CDC HIV стадий на заболяване и държави. Нa 48-ма седмица медианатa на промяната на броя CD4+ клетки спрямо изходния брой е 22,5 клетки на mm3 при участници, които са преминали на долутегравир/ламивудин и 11,0 клетки на mm3 при участници, които са останали на TBR.
На 96-та седмица в проучването TANGO процентът на участниците с HIV-1 РНК ≥50 c/ml (Snapshot) е 0,3% и 1,1% съответно в групите на долутегравир/ламивудин и TBR. Въз основа на граница на неинфериорност от 4% долутегравир/ламивудин остава неинфериорен спрямо TBR, тъй като горната граница на 95% CI на коригираната разлика в лечението (-2,0%; 0,4%) е по-малка от 4% за ITT E популацията.
На 96-та седмица медианатa на промяната на броя CD4+ Т-клетки спрямо изходния брой е 61 клетки/mm3 в рамото на долутегравир/ламивудин и 45 клетки/mm3 в рамото на TBR.
На 144-та седмица процентът на участниците с HIV-1 РНК ≥50 копия/ml (Snapshot) е 0,3% и 1,3%, съответно в групите на долутегравир/ламивудин и TBR. Въз основа на граница на неинфериорност от 4% долутегравир/ламивудин остава неинфериорен спрямо TBR, тъй като горната граница на 95% CI на коригираната разлика в лечението (-2,4%; 0,2%) е по-малка от 4% за ITT E популацията.
На 144-та седмица медианатa на промяната на броя CD4+ Т-клетки спрямо изходния брой е 36 клетки/mm3 в рамото на долутегравир/ламивудин и 35 клетки/mm3 в рамото на TBR.
Педиатрична популация
Ефикасността на Dovato или на двойната комбинация от долутегравир плюс ламивудин (като отделни активни вещества) не е проучвана при деца или юноши.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с Dovato в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на HIV инфекция.
При приложение на гладно биоеквивалентност по отношение на Cmax е постигната за долутегравир, при сравнение на Dovato с долутегравир 50 mg, приложен едновременно с ламивудин 300 mg. AUC0- t на долутегравир е с 16 % по-висока при Dovato, отколкото при долутегравир 50 mg, приложен едновременно с ламивудин 300 mg. Това увеличение не се счита за клинично значимо.
При приложение на гладно биоеквивалентност е постигната по отношение на AUC на ламивудин, при сравнение на Dovato с ламивудин 300 mg, приложен едновременно с долутегравир 50 mg. Cmax на ламивудин за Dovato е с 32 % по-висока от ламивудин 300 mg, приложен едновременно с долутегравир 50 mg. По-високата Cmax на ламивудин не се счита за клинично значима.
Абсорбция
Долутегравир и ламивудин се абсорбират бързо след перорално приложение. Абсолютната бионаличност на долутегравир не е установена. Абсолютната бионаличност на перорален ламивудин при възрастни е приблизително 80—85 %. За Dovato, медианата на времето до максималната плазмена концентрация (tmax) е 2,5 часа за долутегравир и 1,0 час за ламивудин, когато се приемат на гладно.
Експозицията на долутегравир като цяло е сходна при здрави лица и лица, инфектирани с HIV-1. При инфектирани с HIV-1 възрастни индивиди, след прием на долутегравир 50 mg веднъж дневно, фармакокинетичните параметри в стационарно състояние (средна геометрична стойност [ % CV]) въз основа на популационни фармакокинетични анализи са AUC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml,
Cmax = 3,67 (20) µg/ml, и Cmin = 1,11 (46) µg/ml. След многократно перорално приложение на ламивудин 300 mg веднъж дневно в продължение на седем дни, средната (CV) Cmax в стационарно състояние е 2,04 µg/ml (26 %) и средната (CV) AUC(0-24) е 8,87 µg.h/ml (21 %).
Приложението на единична таблетка Dovato с храна с високо съдържание на мазнини увеличава AUC(0-∞) и Cmax на долутегравир, съответно с 33 % и 21 % и намалява Cmax на ламивудин с 30 % в сравнение с прием на гладно. AUC(0-∞) на ламивудин не се повлиява от храна с високо съдържание на мазнини. Тези промени не са клинично значими. Dovato може да се прилага със или без храна.
Разпределение
Привидният обем на разпределение на долутегравир (Vd/F) е 17-20 l. Проучвания с интравенозно приложение на ламивудин показват, че средният привиден обем на разпределение е 1,3 l/kg.
Долутегравир се свързва във висока степен (>99 %) с човешките плазмени протеини въз основа на
in vitro данни. Свързването на долутегравир с плазмените протеини не зависи от концентрацията на долутегравир. Съотношенията между концентрациите, на база радиоактивност, на лекарството в цяла кръв и плазма са средно между 0,441 до 0,535, което показва минимална връзка на радиоактивността с кръвните клетъчни компоненти. Несвързаната фракция на долутегравир в плазмата се повишава при ниски нива на серумния албумин (<35 g/l), както се наблюдава при лица с умерена степен на чернодробно увреждане. Ламивудин показва линейна фармакокинетика в терапевтичния диапазон на дозата и показва ограничено свързване с плазмените протеини in vitro (<16 %-36 % със серумния албумин).
Долутегравир и ламивудин се откриват в цереброспиналната течност (CSF). При 13 нелекувани преди това участници на установена схема на лечение с долутегравир плюс абакавир/ламивудин, концентрацията на долутегравир в CSF е средно 18 ng/ml (което е сравнимо с плазмената концентрация на несвързаното вещество и е над IC50). Средното съотношение на концентрациите на ламивудин в CSF/серум 2-4 часа след перорално приложение е приблизително 12 %. Реалната степен на проникване на ламивудин в CNS и връзката му с клиничната ефикасност не е известна.
Долутегравир се открива в женските и мъжките полови пътища. AUC в цервиковагиналната течност, цервикалната тъкан и вагиналната тъкан е 6-10 % от съответните стойности в плазмата в стационарно състояние. AUC в семенната течност е 7 % и в ректалната тъкан 17 % от съответните стойности в плазмата в стационарно състояние.
Биотрансформация
Долутегравир се метаболизира главно чрез UGT1A1 с минимална CYP3A компонента (9,7 % от общата доза, приложена в проучване за баланс на масите при хора). Долутегравир е преобладаващото циркулиращо съединение в плазмата. Бъбречното елиминиране на непромененото активно вещество е в ниска степен (<1 % от дозата). Петдесет и три процента от общата перорална доза се екскретират непроменени в изпражненията. Не е известно дали цялото това количество или само част от него се дължи на неабсорбирано активно вещество или билиарна екскреция на глюкуронирания конюгат, който може да се разгражда допълнително в лумена на червата до основното съединение. Тридесет и два процента от общата перорална доза се екскретират в урината, главно под формата на етер, глюкуронид на долутегравир (18,9 % от общата доза), метаболит от N-деалкилиране (3,6 % от общата доза) и метаболит, получен от окислението на бензиловия въглероден атом (3,0 % от общата доза).
Метаболизмът на ламивудин е второстепенен път на елиминиране. Ламивудин се очиства предимно чрез бъбречна екскреция на непроменен ламивудин. Вероятността от метаболитни лекарствени взаимодействия с ламивудин е ниска поради слабата степен на метаболизиране в черния дроб
(5-10 %).
Лекарствени взаимодействия
In vitro долутегравир не показа директно или слабо инхибиране (IC50>50 μM) на ензимите
цитохром P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, UGT1A1
или UGT2B7, или на транспортерите Pgp, BCRP, BSEP, транспортиращия органични аниони полипептид (OATP) 1В1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, протеина, свързан с множествена лекарствена резистентност (MRP) 2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцира CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Въз основа на тези данни не се очаква долутегравир да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, които са субстрати на основни ензими или транспортери (вж. точка 4.5).
In vitro долутегравир не е субстрат на човешките OATP 1B1, OATP 1B3 или OCT 1.
In vitro ламивудин не инхибира или индуцира CYP ензими (такива като CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и не показва инхибиране или показва слабо инхибиране на OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 или MATE2-K. Поради това не се очаква ламивудин да повлияе плазмените концентрации на лекарствени продукти, които са субстрати на тези ензими или транспортери.
Ламивудин не се метаболизира значително от CYP ензимите. Елиминиране
Долутегравир има терминален полуживот ~14 часа. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ привидният перорален клирънс (CL/F) е приблизително 1 l/час при пациенти, инфектирани с HIV.
Наблюдаваният полуживот на ламивудин е 18 до 19 часа. За пациенти, приемащи ламивудин 300 mg веднъж дневно, вътреклетъчния терминален полуживот на ламивудин-ТР е от 16 до 19 часа.
Средният системен клирънс на ламивудин е приблизително 0,32 l/h/kg, предимно чрез бъбречен клирънс (> 70 %) чрез транспортната система на органични катиони. Проучванията при пациенти с бъбречно увреждане показват, че елиминирането на ламивудин се повлиява от нарушената бъбречна функция. Необходимо е намаляване на дозата при пациенти с креатининов клирънс < 30 ml/min (вж. точка 4.2).
Връзка(и) фармакокинетика/фармакодинамика
В рандомизирано изпитване за установяване на дозата при участници, инфектирани с HIV-1, лекувани с монотерапия с долутегравир (ING111521), е показана бърза и дозозависима антивирусна активност със средно понижаване на HIV-1 РНК с 2,5 log10 на ден 11 за доза от 50 mg. Този антивирусен отговор е поддържан в продължение на 3 до 4 дни след прием на последната доза в групата, приемаща 50 mg.
Специални популации пациенти
Деца
Фармакокинетиката на долутегравир при 10 инфектирани с HIV-1 юноши, лекувани преди това с антиретровирусна терапия (на възраст от 12 до 17 години) показва, че перорално приложен долутегравир 50 mg веднъж дневно, води до експозиция на долутегравир, сравнима с тази, наблюдавана при възрастни, приемащи перорално долутегравир 50 mg веднъж дневно.
Съществуват ограничени данни при юноши, получаващи дневна доза от 300 mg ламивудин. Фармакокинетичните параметри са сравними с тези при възрастни.
Старческа възраст
Популационен фармакокинетичен анализ на долутегравир с данни от инфектирани с HIV-1 възрастни показва, че няма клинично значим ефект на възрастта върху експозицията на долутегравир.
Фармакокинетичните данни за долутегравир и ламивудин при лица на възраст >65 години са ограничени.
Бъбречно увреждане
Получени са фармакокинетични данни за долутегравир и ламивудин поотделно.
Бъбречният клирънс на непроменено активно вещество е второстепенен път на елиминиране на долутегравир. Проучване за фармакокинетиката на долутегравир е проведено при лица с тежка степен на бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min). Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични разлики между пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане
(CLcr <30 ml/min) и съотвестващи здрави индивиди. Долутегравир не е проучван при пациенти на диализа обаче не се очакват разлики в експозицията.
Проучванията с ламивудин показват, че плазмените концентрации (AUC) са повишени при пациенти с бъбречна дисфункция поради намален клирънс.
Въз основа на данните за ламивудин Dovato не се препоръчва при пациенти с креатининов клирънс
< 30 ml/min.
Чернодробно увреждане
Получени са фармакокинетичен данни за долутегравир и ламивудин поотделно.
Долутегравир се метаболизира и елиминира главно чрез черния дроб. Единична доза от 50 mg долутегравир е приложена на 8 участници с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B) и на 8 съответстващи здрави възрастни контроли. Макар че общата концентрация на долутегравир в плазмата е сходна, при участниците с умерена степен на чернодробно увреждане е наблюдавано 1,5 до 2 пъти повишаване на експозицията на несвързан долутегравир, в сравнение със здравите контроли. Не се счита, че е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане. Ефектът на тежката степен на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на долутегравир не е проучен.
Данните, получени при пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане показват, че фармакокинетиката на ламивудин не се повлиява значително от чернодробната дисфункция.
Полиморфизъм при лекарство-метаболизиращите ензими
Няма данни, че обичайният полиморфизъм при лекарство-метаболизиращите ензими променя фармакокинетиката на долутегравир в клинично значима степен. В метаанализ с използване на фармакогеномни проби, събрани в клинични изпитвания при здрави участници, участниците с UGT1A1 (n=7) генотип, определящ слаб метаболизъм на долутегравир, са имали 32 % по-нисък клирънс на долутегравир и 46 % по-висока стойност на AUC в сравнение с лица с генотип, асоцииран с нормален метаболизъм чрез UGT1A1 (n=41).
Пол
Популационни фармакокинетични анализи, използващи сборни фармакокинетични данни от клинични проучвания, при които долутегравир или ламивудин са прилагани на възрастни лица в комбинация с други антиретровирусни лекарства, не са показали клинично значим ефект на пола върху експозицията на долутегравир или ламивудин. Няма доказателство, че коригирането на дозата на долутегравир или ламивудин ще е необходимо, въз основа на ефектите на пола върху фармакокинетичните параметри.
Раса
Популационни фармакокинетични анализи, използващи сборни фармакокинетични данни от клинични проучвания, при които долутегравир е прилаган на възрастни в комбинация с други антиретровирусни лекарства, не са показали клинично значим ефект на расата върху експозицията на долутегравир. Фармакокинетиката на долутегравир след перорално приложение на единична доза при участници от японски произход е сходна с наблюдаваните параметри при участници от Западното полукълбо (САЩ). Няма доказателство, че коригирането на дозата на долутегравир или ламивудин ще е необходимо, въз основа на ефектите на расата върху фармакокинетичните параметри.
Коинфекция с хепатит B или C
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че коинфекция с вируса на хепатит С няма клинично значим ефект върху експозицията на долутегравир. Данните за лица с коинфекция с хепатит В са ограничени (вж. точка 4.4).
