Venclyxto 10 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, други антинеопластични средства, ATC код: L01XX52

Механизъм на действие

Венетоклакс е мощен, селективен инхибитор на протеина В-клетъчен лимфом (BCL)-2, един антиапоптозен протеин. Свръхекспресията на BCL-2 е доказана в ХЛЛ и ОМЛ клетки, при

които той медиира преживяемостта на туморните клетки и е свързван с резистентност към химиотерапевтици. Венетоклакс се свързва директно към BH3-свързващата бразда на BCL-2, измествайки BH3-мотив-съдържащите проапоптотични протеини като BIM, за да инициира пропускливостта на външната митохондриална мембраната (MOMP), активиране на каспазата и програмираната клетъчна смърт. При неклинични проучвания венетоклакс е показал цитотоксична активност в туморните клетки, които свръхекспресират BCL-2.

Фармакодинамични ефекти

Сърдечна електрофизиология

Ефектът върху QTс-интервала на многократни дози венетоклакс до 1 200 mg веднъж дневно е оценен в едно открито проучване с едно рамо при 176 пациенти. Венетоклакс няма ефект върху QTc-интервала и няма връзка между експозицията на венетоклакс и промяна на QTc-интервала.

Клинична ефикасност и безопасност

Хронична лимфоцитна левкемия

Венетоклакс в комбинация с акалабрутиниб със или без обинутузумаб за лечението на пациенти с нелекувана до момента ХЛЛ – проучване ACE-CL-311 (AMPLIFY)

Рандомизирано (1:1:1), многоцентрово, открито фаза 3 проучване с участието на 867 пациенти оценява безопасността и ефикасността на венетоклакс + акалабрутиниб спрямо венетоклакс + акалабрутиниб + обинутузумаб спрямо избрана от изследователя химиоимунотерапия – или FCR (флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб), или BR (бендамустин + ритуксимаб) при пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ. AMPLIFY включва пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ без 17p делеция или TP53 мутация, които са на 18 години или повече. Изпитването позволява на пациентите да получават антитромботични средства, с изключение на варфарин и други антагонисти на витамин К.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 в 3 групи да получават:

• Венетоклакс + акалабрутиниб: Акалабрутиниб 100 mg се прилага два пъти дневно, започвайки на Ден 1 на Цикъл 1, за общо 14 цикъла или до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. На Ден 1 на Цикъл 3 пациентите започват 5-седмична схема на титриране на дозата на венетоклакс, започвайки с 20 mg и увеличавайки я ежеседмично до 50 mg, 100 mg, 200 mg и накрая 400 mg веднъж дневно. Венетоклакс се прилага за общо 12 цикъла. Всеки цикъл е 28 дни.

• Венетоклакс + акалабрутиниб + обинутузумаб: Акалабрутиниб 100 mg се прилага два пъти дневно, започвайки от Ден 1 на Цикъл 1, за общо 14 цикъла или до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. На Ден 1 на Цикъл 3 пациентите започват 5-седмичната схема на титриране на дозата на венетоклакс, започвайки с 20 mg и увеличавайки я ежеседмично до 50 mg, 100 mg, 200 mg и накрая 400 mg веднъж дневно. Венетоклакс се прилага за общо 12 цикъла. Обинутузумаб 1 000 mg се прилага на Ден 1 или Ден 1 и 2 (100 mg на Ден 1 и

  900 mg на Ден 1 или 2), на Ден 8 и 15 на Цикъл 2, последвано от 1 000 mg на Ден 1 на Цикъл 3 – 7. Всеки цикъл е 28 дни.

• Химиоимунотерапия по избор на изследователя (FCR/BR):

  • Флударабин плюс циклофосфамид плюс ритуксимаб (FCR): Флударабин (25 mg/m²) и циклофосфамид (250 mg/m²) се прилагат на Ден 1 – 3 за максимум 6 цикъла. Ритуксимаб се прилага в доза 375 mg/m² на Ден 1 на Цикъл 1 и 500 mg/m² на Ден 1 на Цикъл 2 до 6. Всеки цикъл има 28 дни.

  • Бендамустин плюс ритуксимаб (BR): Бендамустин 90 mg/m² се прилага на Ден 1 и 2 до максимум 6 цикъла. Ритуксимаб се прилага в доза от 375 mg/m²

на Ден 1 на Цикъл 1 и 500 mg/m² на Ден 1 на Цикъл 2 до 6. Всеки цикъл има 28 дни.

Пациентите са стратифицирани по възраст (>65 години или ≤65 години), мутационен статус на IGHV (мутирал спрямо немутирал), стадий по Rai (висок риск [≥ 3] спрямо невисок риск) и географски регион (Северна Америка и Западна Европа спрямо други). Таблица 10 обобщава демографските данни на изходно ниво и характеристиките на заболяването на проучваната популация.

Таблица 10: Характеристики на пациентите на изходно ниво при (AMPLIFY) пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ

Първичната крайна точка е PFS, оценена от IRC, за венетоклакс + акалабрутиниб спрямо рамото на химиоимунотерапия по избор на изследователя (FCR/BR), оценена според критериите на IWCLL от 2018 г. Допълнителните крайни точки за ефикасността включват PFS, оценена от IRC, за венетоклакс + акалабрутиниб + обинутузумаб спрямо рамото по избор на изследователя (FCR/BR), и OS както за венетоклакс + акалабрутиниб спрямо рамото по избор на изследователя (FCR/BR), така и за венетоклакс + акалабрутиниб + обинутузумаб спрямо рамото по избор на изследователя (FCR/BR).

Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 11. Кривите на Kaplan-Meier за IRC-PFS са показани на Фигура 1.

Таблица 11: Резултати за ефикасност при (AMPLIFY) пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ

Венетоклакс + акалабрутиниб + обинутузум

аб (N = 286)

Време (месеци)

Преживяемост без прогресия (%)

Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия, оценена от IRC (ITT популация) в AMPLIFY

Венетоклакс в комбинация с обинутузумаб за лечението на пациенти с нелекувана до момента ХЛЛ – проучване BO25323 (CLL14)

Рандомизирано (1:1), многоцентрово, открито, фаза 3 проучване оценява ефикасността и безопасността на венетоклакс + обинутузумаб спрямо обинутузумаб + хлорамбуцил при пациенти с нелекувана до момента ХЛЛ и придружаващи заболявания (общ резултат по скалата Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] >6 или креатининов клирънс [CrCl] <70 ml/min).

Пациентите в проучването са били оценени за риска от СТР и получават съответната профилактика преди приложението на обинутузумаб. Всички пациенти са получавали обинутузумаб 100 mg на Ден 1 на Цикъл 1, последван от 900 mg, който може да е прилаган на Ден 1 или Ден 2, след това дози по 1 000 mg на Ден 8 и 15 на Цикъл 1 и на Ден 1 от всеки последващ цикъл за общо 6 цикъла. На Ден 22 на Цикъл 1 пациентите в рамото на венетоклакс + обинутузумаб започват 5-седмичната схема на титриране на дозата на венетоклакс, продължавайки до Ден 28 на Цикъл 2. След завършване на схемата на титриране на дозата, пациентите продължават с венетоклакс 400 mg веднъж дневно от Ден 1 на Цикъл 3 до последния ден на Цикъл 12. Всеки цикъл е от 28 дни. Пациентите, рандомизирани в рамото на обинутузумаб + хлорамбуцил, са получавали 0,5 mg/kg хлорамбуцил перорално на Ден 1 и

Ден 15 на Цикъл 1 – 12. Пациентите са продължили да бъдат проследявани за прогресия на заболяването и обща преживяемост (OS) след завършване на терапията.

Демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходното ниво са подобни между рамената на изпитването. Медианата на възрастта е 72 години (диапазон: 41 до 89 години), 89% са бели и 67% са мъже; 36% и 43% съответно са степен B и C по Binet.

Медианата на CIRS е 8,0 (диапазон: 0 до 28) и 58% от пациентите са имали CrCl <70 ml/min. Делеция 17p е открита при 8% от пациентите, TP53 мутации – при 10%, делеция 11q – при 19% и немутирал IgVH – при 57%. Медианата на времето на проследяване към първичния анализ е 28 месеца (диапазон: 0 до 36 месеца).

На изходното ниво медианата на броя на лимфоцитите е 55 x 10⁹ клетки/l и в двете рамена на проучването. На Ден 15 на Цикъл 1 медианата на броя се понижава до 1,03 x 10⁹ клетки/l (диапазон: 0,2 до 43,4 x 10⁹ клетки/l) в рамото на обинутузумаб + хлорамбуцил и

1,27 x 10⁹ клетки/l (диапазон: 0,2 до 83,7 x 10⁹ клетки/l) в рамото на венетоклакс + обинутузумаб.

Преживяемост без прогресия (PFS) е оценявана от изследователите според указанията на Международния симпозиум за Хронична лимфоцитна левкемия (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL), актуализирани според указанията на работната група, спонсорирана от Националния институт за рак (National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) guidelines) (2008 г.).

Към момента на първичния анализ (дата на заключване на данните 17 август 2018 г.), 14% (30/216) от пациентите в рамото на венетоклакс + обинутузумаб са имали събитие на PFS на прогресия на заболяването или смърт в сравнение с 36% (77/216) в рамото на

обинутузумаб + хлорамбуцил, както е оценено от изследователите (коефициент на риска [HR]: 0,35 [95% доверителен интервал [CI]: 0,23; 0,53]; p<0,0001, стратифициран логаритмично преобразуван ранков тест). Медианата на PFS не се достига в нито едно рамо на проучването.

Преживяемостта без прогресия също е оценена от Независима комисия за оценка на резултатите (Independent Review Committee, IRC) и е в съответствие с оценената от изследователя PFS.

Оценената от изследователя обща честота на отговор (ORR) е 85% (95% CI: 79,2; 89,2) и 71% (95% CI: 64,8; 77,2) съответно в рамото на венетоклакс + обинутузумаб и в рамото на обинутузумаб + хлорамбуцил (p=0,0007, тест на Cochran-Mantel-Haenszel). Оценената от изследователя пълна ремисия + пълна ремисия с непълно възстановяване на костния мозък (CR + CRi) е съответно 50% и 23% в рамото на венетоклакс + обинутузумаб и в рамото на обинутузумаб + хлорамбуцил (p<0,0001, тест на Cochran-Mantel-Haenszel).

Минималната резидуална болест (MRD) в края на лечението е оценена чрез използване на

алел-специфична олигонуклеотидна полимеразна верижна реакция (ASO-PCR). Отрицателният резултат за MRD се определя като по-малко от една ХЛЛ клетка на 10⁴ левкоцити. Честотите на MRD-негативен статус в периферна кръв са 76% (95% CI: 69,2; 81,1) в рамото на

венетоклакс + обинутузумаб в сравнение с 35% (95% CI: 28,8; 42,0) в рамото на

обинутузумаб + хлорамбуцил (p<0,0001). Съгласно протокола MRD в костния мозък трябва да се оценява само при пациенти с отговор (CR/CRi и частична ремисия [PR]). Честотите на MRD-негативен статус в костен мозък са 57% (95% CI: 50,1; 63,6) в рамото на

венетоклакс + обинутузумаб и 17% (95% CI: 12,4; 22,8) в рамото на обинутузумаб + хлорамбуцил (p<0,0001).

65-месечно проследяване

Ефикасността е оценена след медиана на проследяване 65 месеца (дата на заключване на данните 8 ноември 2021 г.). Резултатите за ефикасност от 65-месечното проследяване в CLL14

са представени в Таблица 12. Кривите на Kaplan-Meier на оценената от изследователя PFS са показани на Фигура 2.

Таблица 12: Оценени от изследователя резултати за ефикасност в CLL14 (65-месечно проследяване)

Брой пациенти в риск

Обинутузумаб + хлорамбуцил Венетоклакс + обинутузумаб

Време (месец)

Преживяемост без прогресия

Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за оценената от изследователя преживяемост без прогресия (ITT популация) в CLL14 с проследяване от 65 месеца

Ползата по отношение на PFS от лечението с венетоклакс + обинутузумаб спрямо лечението с обинутузумаб + хлорамбуцил се наблюдава сред всички подгрупи от оценени пациенти, включително високорискови пациенти с делеция 17p и/или TP53 мутация и/или немутирал IgVH.

Венетоклакс в комбинация с ибрутиниб за лечение на пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ – проучване CLL3011 (GLOW)

GLOW е рандомизирано открито фаза 3 проучване на венетоклакс в комбинация с ибрутиниб спрямо хлорамбуцил в комбинация с обинутузумаб, проведено при пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ на 65 години или по-възрастни и при възрастни пациенти <65 години с CIRS скор > 6 или CrCL ≥ 30 до < 70 ml/min. Пациенти с делеция 17p или известни TP53 мутации са

изключени. Пациентите (n = 211) са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или венетоклакс в комбинация с ибрутиниб, или хлорамбуцил в комбинация с обинутузумаб.

Пациентите в рамото на венетоклакс плюс ибрутиниб получават монотерапия с ибрутиниб в продължение на 3 цикъла, последвана от венетоклакс в комбинация с ибрутиниб за 12 цикъла (включително 5-седмична схема на титриране на дозата на венетоклакс). Всеки цикъл е 28 дни. Ибрутиниб е прилаган в доза от 420 mg дневно. Венетоклакс е прилаган съгласно 5-седмичната схема на

титриране на дозата, след което при препоръчителната дневна доза от 400 mg (вж. точка 4.2).

Пациентите, рандомизирани в рамото с хлорамбуцил плюс обинутузумаб, получават лечение в продължение на 6 цикъла. Обинутузумаб е прилаган в доза 1 000 mg на Ден 1 (или 100 mg на Ден 1 и 900 mg на Ден 2), 8 и 15 на Цикъл 1. В Цикъл 2 до 6 обинутузумаб е прилаган в доза

1 000 mg на Ден 1. Хлорамбуцил е прилаган в доза 0,5 mg/kg телесно тегло на Ден 1 и 15 на Цикъл 1 до 6. Пациентите с потвърдена прогресия съгласно критериите на IWCLL след завършване на всяка схема с фиксирана продължителност могат да се лекуват с монотерапия с ибрутиниб.

Медианата на възрастта е 71 години (диапазон: от 47 до 93 години), 58% от пациентите са мъже, а 96% са от бяла раса. Всички пациенти на изходно ниво имат функционален статус по ECOG 0 (35%), 1 (53%) или 2 (12%). На изходно ниво 18% от пациентите имат делеция 11q , а 52% немутирал IGHV. При оценка на изходно ниво за риск от синдром на туморен разпад 25% от пациентите имат висок туморен товар. След 3 цикъла на въвеждаща терапия с ибрутиниб като монотерапия, 2% от пациентите имат висок туморен товар. Високият туморен товар се определя като всеки лимфен възел ≥ 10 cm или всеки лимфен възел ≥ 5 cm и абсолютен брой лимфоцити ≥ 25 × 109/l.

При медиана на времето на проследяване в проучването 28 месеца резултатите за ефикасност на GLOW, оценени от IRC съгласно критериите на IWCLL 2008 г., са показани в Таблица 13, кривите на Kaplan-Meier за PFS са показани на Фигура 3, а честотата на MRD-негативен статус е показана в Таблица 14.

Таблица 13: Резултати за ефикасност от проучване CLL3011 (GLOW) при пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ

Месеци от датата на рандомизация

Участници в риск

Ibr + Ven

Clb + Ob

Ibr + Ven

Clb + Ob

% участници без събитие

Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (ITT популация) при пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ в проучването CLL3011 (GLOW)

Ефектът от лечението върху PFS с венетоклакс плюс ибрутиниб спрямо хлорамбуцил плюс обинутузумаб е консистентен в предварително дефинираните подгрупи, включително популацията с висок риск (TP53 мутация, 11q делеция или немутирал IGHV), с PFS HR 0,23 (95% CI [0,13, 0,41]).

При медиана на проследяване 28 месеца данните за обща преживяемост не са окончателни, с общо 23 смъртни случая: 11 (10%) в рамото с венетоклакс плюс ибрутиниб и 12 (11%) в рамото с хлорамбуцил плюс обинутузумаб.

Таблица 14: Честота на негативен статус по отношение на минимално остатъчно заболяване при пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ в проучване CLL3011 (GLOW)

Дванадесет месеца след завършване на лечението честотата на MRD-негативен статус в периферната кръв е 49% (52/106) чрез NGS анализ и 55% (58/106) чрез флоуцитометрия при пациентите, лекувани с венетоклакс плюс ибрутиниб, и в съответната времева точка е 12% (13/105) чрез NGS анализ и 16% (17/105) чрез флоуцитометрия при пациентите, лекувани с хлорамбуцил плюс обинутузумаб.

СТР се съобщава при 6 пациенти, лекувани с хлорамбуцил плюс обинутузумаб, и не се съобщава при венетоклакс в комбинация с ибрутиниб.

64-месечно проследяване

Ефикасността е оценена при медиана на времето за проследяване на проучването 64,0 месеца за GLOW (дата на заключване на данните 24 февруари 2024 г.). Коефициентът на риск по отношение на PFS според изследователя е 0,27 [95% CI (0,18; 0,39), номинална p < 0,0001, не е контролирана грешка тип 1]. Медианата на PFS е 65 месеца [95% CI (58,7; NE)] в рамото на венетоклакс плюс ибрутиниб и 23 месеца [95% CI (16,9; 31,2)] в рамото хлорамбуцил плюс обинутузумаб.

При медиана на времето на проследяване в проучването 64 месеца 20 (19%) смъртни случая са наблюдавани в рамото на венетоклакс плюс ибрутиниб спрямо 40 (38%) смъртни случая в рамото с хлорамбуцил плюс обинутузумаб. Коефициентът на риск за OS е 0,462 (95% CI: 0,269; 0,791; номинална p = 0,0039; не е контролирана грешка тип 1)

Кривите на Kaplan-Meier за OS са показани на Фигура 4.

% участници без събитие

Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (ITT популация) при пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ в проучване CLL3011 (GLOW) (64-месечно проследяване)

Участници в риск

Ibr + Ven

Clb + Ob

Месеци от датата на рандомизация

Ibr + Ven Clb + Ob

Венетоклакс в комбинация с ибрутиниб за лечение на пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ – проучване PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

CAPTIVATE е фаза 2 многоцентрово 2-кохортно проучване, оценяващо както прекратяването на лечението, определено от MRD, така и терапията с фиксирана продължителност с венетоклакс в комбинация с ибрутиниб, проведено при възрастни пациенти на 70 години или по-млади, с нелекувана преди това активна ХЛЛ. В проучването са включени 323 пациенти, от тях 159 пациенти са включени на терапия с фиксирана продължителност, състояща се от

3 цикъла ибрутиниб като монотерапия, последвано от венетоклакс в комбинация с ибрутиниб в продължение на 12 цикъла (включително 5-седмична схема на титриране на дозата). Всеки цикъл е 28 дни. Ибрутиниб е прилаган в доза 420 mg дневно. Венетоклакс е прилаган съгласно 5-седмична схема на титриране на дозата, след което в препоръчителната дневна доза 400 mg (вж. точка 4.2).

Пациенти с потвърдена прогресия по критериите на IWCLL след завършване на режима с фиксирана продължителност могат да се лекуват повторно с монотерапия с ибрутиниб.

В кохортата с фиксирана продължителност средната възраст е 60 години (диапазон: от 33 до 71 години), 67% от пациентите са мъже, а 92% са от бялата раса. Всички пациенти имат на изходно ниво функционален статус по ECOG 0 (69%) или 1 (31%). На изходно ниво 13% от пациентите са с делеция 17p, 18% с делеция 11q, 17% с делеция 17p или TP53 мутация, 56% с немутирал IGHV и 19% със сложен кариотип. При оценка на изходно ниво за риск от синдром на туморен разпад 21% от пациентите имат висок туморен товар. След 3 цикъла въвеждаща терапия с ибрутиниб като монотерапия 1% от пациентите имат висок туморен товар. Високият туморен товар се определя като всеки лимфен възел ≥ 10 cm или всеки лимфен възел ≥ 5 cm и абсолютен брой лимфоцити ≥ 25 × 10⁹/l.

При медиана на времето на проследяване в проучването 28 месеца, резултатите за ефикасност в GLOW, оценени от IRC според критериите на IWCLL от 2008 г., са показани в Таблица 13, а честотата на MRD-негативен статус са показани в Таблица 15.

Таблица 15: Резултати за ефикасност в проучване PCYC-1142-CA (CAPTIVATE), кохорта с фиксирана продължителност при пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ

Таблица 16: Честота на негативен статус по отношение на минимално остатъчно заболяване при пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ в проучване PCYC-1142-CA (CAPTIVATE), кохорта с фиксирана продължителност

В кохортата с фиксирана продължителност не е съобщен СТР при пациенти, лекувани с венетоклакс в комбинация с ибрутиниб.

ХЛЛ с делеция 17p/TP53 мутация в проучване PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

При пациенти с делеция 17p/TP53 мутация (n = 27) честотата на общ отговор, въз основа на оценка на IRC, е 96,3%, честотата на пълен отговор е 55,6%, а медианата на продължителността на пълен отговор не е достигната (диапазон: от 4,3 до 22,6 месеца). Честотата на

MRD-негативен статус в костен мозък и периферна кръв при пациенти с делеция 17p/TP53 мутация 3 месеца след завършване на лечението е съответно 40,7% и 59,3%.

Венетоклакс в комбинация с ритуксимаб за лечение на пациенти с ХЛЛ, които са провели поне една предходна терапия – проучване GO28667 (MURANO)

Рандомизирано (1:1), многоцентрово, открито, фаза 3 проучване оценява ефикасността и безопасността на венетоклакс + ритуксимаб спрямо бендамустин + ритуксимаб при пациенти с предходна терапия за ХЛЛ. Пациентите в рамото на венетоклакс + ритуксимаб са завършили

5-седмичната схема на титриране на дозата на Venclyxto и след това са получавали 400 mg веднъж дневно в продължение на 24 месеца, считано от Ден 1 на Цикъл 1 от приема на ритуксимаб при липса на прогресия на болестта или неприемлива токсичност. Прилагането на ритуксимаб започва след 5-седмичната схема на титриране на дозата, в доза 375 mg/m² за Цикъл 1 и 500 mg/m² за Цикъл 2 – 6. Всеки цикъл е по 28 дни. Пациентите, рандомизирани на бендамустин + ритуксимаб, получават бендамустин в доза 70 mg/m² на Ден 1 и 2 в продължение на 6 цикъла и ритуксимаб, както е описано по-горе.

Медианата на възрастта е 65 години (диапазон: 22 до 85); 74% са мъже и 97% са бели. Медианата на времето от момента на диагностициране е 6,7 години (диапазон: 0,3 до 29,5). Медианата на предходните линии на лечение е 1 (диапазон: 1 до 5); включва алкилиращи средства (94%), анти-CD20 антитела (77%), инхибитори на B-клетъчните рецепторни пътища (2%) и предходни пуринови аналози (81%, включително 55%

флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (FCR)). На изходното ниво 47% от пациентите са имали един или няколко възела ≥5 cm, и 68% са имали ALC ≥25 x 10⁹/l. Делецията 17p е открита при 27% от пациентите, мутациите TP53 – при 26%, делецията 11q – при 37% и немутирал IgVH ген – при 68%. Медианата на времето на проследяване при първичния анализ е 23,8 месеца (диапазон: 0,0 до 37,4 месеца).

Преживяемост без прогресия е оценявана от изследователите, като са използвали указанията на IWCLL, актуализирани според указанията на NCI-WG (2008 г.).

Към момента на първичния анализ (крайна дата за заключване на данните 8 май 2017 г.) при 16% (32/194) от пациентите в рамото на венетоклакс + ритуксимаб се наблюдава събитие на PFS в сравнение с 58% (114/195) в рамото на бендамустин + ритуксимаб (HR: 0,17 [95% CI: 0,11; 0,25]; p < 0,0001, стратифициран логаритмично преобразуван ранков тест). Събитията на PFS включват 21 случая на прогресия на заболяването и 11 смъртни случая в рамото на венетоклакс + ритуксимаб и 98 случая на прогресия на заболяването и 16 смъртни случая в рамото на бендамустин + ритуксимаб. Медианата на PFS не се достига в рамото на венетоклакс

+ ритуксимаб и е 17,0 месеца (95% CI: 15,5; 21,6) в рамото на бендамустин + ритуксимаб.

Оценките на PFS на 12 и 24 месеца са съответно 93% (95% CI: 89,1; 96,4) и 85% (95% CI: 79,1;

90,6) в рамото на венетоклакс + ритуксимаб и 73% (95% CI: 65,9; 79,1) и 36% (95% CI: 28,5; 44,0) в рамото на бендамустин + ритуксимаб.

Резултатите за ефикасност за първичния анализ са оценени също и от IRC, като показват статистическо значимо намаляване с 81% на риска от прогресия или смърт при пациенти, лекувани с венетоклакс + ритуксимаб (HR: 0,19 [95% CI: 0,13; 0,28]; p < 0,0001).

Оценената от изследователя ORR при пациентите, лекувани с венетоклакс + ритуксимаб, е 93% (95% CI: 88,8; 96,4), с честота на CR + CRi 27%, честота на нодулна частична ремисия (nPR) 3% и честота на (PR) 63%. При пациентите, лекувани с бендамустин + ритуксимаб, ORR е 68% (95% CI: 60,6; 74,2), с честота на CR + CRi 8%, честота на nPR 6% и честота на PR 53%.

Медиана на продължителност на отговора (DOR) не е достигната при медиана на времето на проследяване приблизително 23,8 месеца. Оценената от IRC ORR при пациентите, лекувани с венетоклакс + ритуксимаб, е 92% (95% CI: 87,6; 95,6), с честота на CR + CRi 8%, честота на nPR 2% и честота на PR 82%. При пациентите, лекувани с бендамустин + ритуксимаб, оценената от IRC ORR е 72% (95% CI: 65,5; 78,5), с честота на CR + CRi 4%, честота на nPR 1% и честота на PR 68%. Несъответствието между оценките на IRC и оценките на изследователя за честота на CR се дължи на интерпретирането на остатъчната аденопатия при КТ изследванията. Осемнадесет пациенти в рамото на венетоклакс + ритуксимаб и 3 пациенти в рамото на бендамустин + ритуксимаб имат негативен статус от костен мозък и лимфни възли < 2 cm.

MRD в края на комбинирано лечение е оценена чрез използване на ASO-PCR и/или флоуцитометрия. Отрицателният резултат за MRD се определя като по-малко от една ХЛЛ клетка на 10⁴ левкоцити. Честотите на MRD-негативен статус в периферна кръв са 62% (95% CI: 55,2; 69,2) в рамото на венетоклакс + ритуксимаб в сравнение с 13% (95% CI: 8,9; 18,9) в рамото на бендамустин + ритуксимаб. Сред пациентите с налични резултати от изследването за MRD в периферна кръв, е установено, че 72% (121/167) в рамото на венетоклакс + ритуксимаб и 20% (26/128) в рамото на бендамустин + ритуксимаб са негативни за MRD. Честотите на MRD-негативен статус в костен мозък са 16% (95% CI: 10,7; 21,3) в рамото на венетоклакс + ритуксимаб и 1% (95% CI: 0,1; 3,7) в рамото на бендамустин + ритуксимаб. Сред пациентите с налични резултати от изследването за MRD в костен мозък е установено, че 77% (30/39) в рамото на венетоклакс + ритуксимаб и 7% (2/30) в рамото на бендамустин + ритуксимаб са негативни за MRD.

Медианата на OS не е достигната и в двете терапевтични рамена. Смърт е настъпила при 8% (15/194) от пациентите, лекувани с венетоклакс + ритуксимаб, и при 14% (27/195) от пациентите, лекувани с бендамустин + ритуксимаб (коефициент на риск: 0,48 [95% CI: 0,25; 0,90]).

Към крайната дата за заключване на данните 12% (23/194) от пациентите в рамото на венетоклакс + ритуксимаб и 43% (83/195) от пациентите в рамото на бендамустин + ритуксимаб започват ново антилевкемично лечение или са починали (стратифициран коефициент на риск: 0,19; [95% CI: 0,12; 0,31]). Медианата на времето до ново антилевкемично лечение или смърт не е достигната в рамото на венетоклакс + ритуксимаб и е 26,4 месеца в рамото на бендамустин + ритуксимаб.

59-месечно проследяване

Ефикасността е оценена след медиана на проследяване 59 месеца (крайна дата за заключване на данните 8 май 2020 г.). Резултатите за ефикасност от 59-месечното проследяване в MURANO са представени в Таблица 17.

Таблица 17: Оценени от изследователя резултати за ефикасност в MURANO (59-месечно проследяване)

Общо 130 пациенти в рамото на венетоклакс + ритуксимаб завършват 2-годишно лечение с венетоклакс без прогресия. При тези пациенти оценката на PFS за 3 години след лечение е 51% (95 % CI: 40,2; 61,9).

Кривите на Kaplan-Meier за оценена от изследователя PFS са показани на Фигура 5.

Фигура 5: Криви на Kaplan-Meier за оценената от изследователя преживяемост без прогресия (ITT популация) в MURANO (крайна дата за заключване на данните 8 май 2020 г.) с период на проследяване 59 месеца.

Резултати от анализите по подгрупи

Наблюдаваната полза от венетоклакс + ритуксимаб по отношение на PFS в сравнение с бендамустин + ритуксимаб се наблюдава консистентно във всички подгрупи на оценени пациенти, включително високорискови пациенти с делеция 17p/TP53 мутация и/или немутирал IgVH (Фигура 6).

Фигура 6: Таблица на Forest за оценената от изследователя преживяемост без прогресия в подгрупи от MURANO (крайна дата за заключване на данните 8 май 2020 г.) с период на проследяване 59 месеца.

Статусът за наличие на 17p делеция се определя на базата на резултати от изследвания от централната лаборатория.

Нестратифициран коефициент на риска е представен върху оста X в логаритмичен мащаб. NE = неоценимо.

Окончателен анализ на общата преживяемост (86-месечно проследяване)

Към момента на окончателния анализ на OS (дата на заключване на данните 03 август 2022 г.) общо 144 рандомизирани пациенти са починали - 60/194 пациенти (31%) в рамото на венетоклакс + ритуксимаб и 84/195 пациенти (43%) в рамото на бендамустин + ритуксимаб.

Медианата на OS не е достигната в рамото на венетоклакс + ритуксимаб и е 88 месеца в рамото на бендамустин + ритуксимаб. Изчисленият риск от смърт е намален с 47% при пациенти, лекувани с венетоклакс + ритуксимаб (стратифициран HR = 0,53; 95% CI: 0,37, 0,74).

Окончателният анализ на OS не е контролиран за грешки тип I. Кривите на Каплан-Майер на общата преживяемост са показани на Фигура 7.

Фигура 7: Криви на Каплан-Майер на общата преживяемост (ITT популация) в MURANO (дата на заключване на данните 03 август 2022 г.) с 86-месечно проследяване

Венетоклакс като монотерапия при лечението на пациенти с ХЛЛ, носители на 17p делеция или ТР53 мутация – проучване M13-982

Безопасността и ефикасността на венетоклакс са оценени в открито, многоцентрово проучване с едно рамо (M13-982) при 107 пациенти с предшестващо лечение за ХЛЛ, със 17p делеция.

Пациентите са следвали 4 до 5-седмична схема на титриране на дозата, започвайки от 20 mg и увеличавайки до 50 mg, 100 mg, 200 mg и накрая до 400 mg веднъж дневно. Пациентите са продължили да получават венетоклакс 400 mg веднъж дневно до прогресия на болестта или установяване на неприемлива токсичност. Медианата на възрастта е била 67 години (диапазон: от 37 до 85 години); 65% са били мъже, а 97% са били бели. Медианата на времето от поставяне на диагнозата е 6,8 години (диапазон: 0,1 до 32 години; N = 106). Медианата на броя на предишни анти-ХЛЛ лечения е 2 (диапазон: от 1 до 10 лечения); 49,5% с предшестващ нуклеозиден аналог, 38% с предшестващ ритуксимаб и 94% с предшестващ алкилиращ агент (включително 33% с предшестващ бендамустин). На изходното ниво 53% от пациентите са имали един или повече възли ≥ 5 сm, а 51% са имали ALC ≥ 25 х 10⁹/L. 37% (34/91) от пациентите са били резистентни на флударабин, 81% (30/37) са носители на немутирал IgVH ген, а 72% (60/83) са имали ТР53 мутация. Медианата на времето на лечение към момента на оценката е 12 месеца (диапазон: от 0 до 22 месеца).

Първичната крайна точка за ефикасност е ОRR, както е оценена от IRC, с помощта на актуализираните от IWCLL указания на NCI-WG (2008). Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 18. Данни за ефикасност са представени за 107 пациенти, с крайна дата за събиране на данните 30 април 2015 г. Допълнително са включени 51 пациенти в разширена кохорта за безопасност. Резултатите за ефикасност, оценена от изследователя, са представени за 158 пациенти, с крайна дата за събиране на данните 10 юни 2016 г. Медианата на времето на лечение за 158 пациенти е 17 месеца (диапазон: 0 до 34 месеца).

Таблица 18: Резултати за ефикасност при пациенти с предшестващо лечение на ХЛЛ, със 17p делеция (проучване M13-982)

Минималната резидуална болест (MRD) се оценява с помощта на флоуцитометрия при 93 от 158 пациенти, които са постигнали CR, CRi или PR с ограничена резидуална болест при лечение с венетоклакс. Отрицателният резултат за MRD се определя като резултат под 0,0001 (<1 ХЛЛ клетки на 10⁴ левкоцити в пробата). Двадесет и седем процента (42/158) от пациентите са били MRD-отрицателни според резултатите от периферна кръв, включително и 16 пациенти, които също са били MRD-отрицателни според резултатите от костния мозък.

Венетоклакс като монотерапия при лечението на пациенти с ХЛЛ, които са имали неуспех с инхибитор на пътя на B-клетъчния рецептор – проучване M14-032

Ефикасността и безопасността на венетоклакс при пациенти с ХЛЛ, които преди това са били лекувани и са имали неуспех от терапия с ибрутиниб или иделализиб, са оценени в едно открито, многоцентрово, нерандомизирано проучване фаза 2 (M14-032). Пациентите са получавали венетоклакс по препоръчителна схема на титриране на дозата. Пациентите са продължили да получават венетоклакс 400 mg веднъж дневно до прогресия на заболяването или установяване на неприемлива токсичност.

Към момента на заключване на данните (26 юли 2017 г.) 127 пациенти са включени и лекувани с венетоклакс. От тях 91 пациенти са получавали предшестваща терапия с ибрутиниб (Рамо A), а 36 са получавали предшестваща терапия с иделализиб (Рамо B). Медианата на възрастта е била 66 години (диапазон: 28 до 85 години), 70% са били мъже, а 92% са били бели. Медианата на времето до поставяне на диагнозата е било 8,3 години (диапазон: 0,3 до 18,5 години; N = 96). Хромозомните аберации са били 11q делеция (34%, 43/127), 17p делеция (40%, 50/126), ТР53 мутация (38%, 26/68) и немутирал IgVH (78%, 72/92). На изходно ниво 41% от пациентите са имали един или повече възли ≥5 cm и 31% са имали ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Медианата на броя на предшестващи онкологични лечения е бил 4 (диапазон: 1 до 15) при пациенти, лекувани с ибрутиниб и 3 (диапазон: 1 до 11) при пациенти, лекувани с иделализиб. Общо 65% от пациентите са получавали нуклеозидни аналози, 86% ритуксимаб, 39% други моноклонални

антитела и 72% алкилиращ агент (включително 41% – бендамустин). Към момента на оценяване средната продължителност на лечението с венетоклакс е била 14,3 месеца (диапазон: 0,1 до 31,4 месеца).

Първичната крайна точка за ефикасност е ORR според IWCLL актуализираните NCI-WG указания. Оценки на отговорите са направени на 8-ма седмица и 24-та седмица, както и на всеки 12 седмици след това.

Таблица 19: Резултати за ефикасност, оценени от изследователя, при пациенти, които са имали неуспех от лечение с инхибитор на пътя на B-клетъчния рецептор (проучване M14-032)

Данните за ефикасност, впоследствие оценени от IRC, демонстрират комбинирана ORR 70% (Pамо А: 70%; Рамо B: 69%). Един пациент (с неуспех с ибрутиниб) постига CRi. ORR за пациенти с 17p делеция и/или ТР53 мутация е 72% (33/46) (95% CI: 56,5; 84,0) в Рамо А и 67% (8/12) (95% CI: 34,9; 90,1) в Рамо B. За пациенти без 17p делеция и/или /ТР53 мутация, ORR е 69% (31/45) (95% CI: 53,4; 81,8) в Рамо А и 71% (17/24) (95% CI: 48,9; 87,4) в Рамо B.

Медианите на OS и DOR не са достигнати при медиана на проследяване приблизително 14,3 месеца за Рамо А и 14,7 месеца за Рамо В.

Двадесет и пет процента (32/127) от пациентите са MRD-отрицателни в периферната кръв, включително и 8 пациенти, които са MRD-отрицателни според резултатите от костния мозък.

Остра миелоидна левкемия

Венетоклакс е проучван при възрастни пациенти, които са на възраст ≥ 75 години или имат съпътстващи заболявания, които изключват употребата на интензивна индукционна

химиотерапия въз основа на поне един от следните критерии: изходното функционално състояние съгласно Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) от 2 – 3, тежко сърдечно или белодробно съпътстващо заболяване, умерена степен на чернодробно увреждане, креатининов клирънс (CrCl) < 45 ml/min или други съпътстващи заболявания.

Венетоклакс в комбинация с азацитидин за лечение на пациенти с новодиагностицирана ОМЛ – проучване M15-656 (VIALE-A).

VIALE-A е рандомизирано (2:1), двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 за оценка на ефикасността и безопасността на венетоклакс в комбинация с азацитидин при пациенти с новодиагностицирана ОМЛ, които не са подходящи за интензивна химиотерапия.

Пациентите във VIALE-A завършват 3-дневната схема на титриране до окончателна доза 400 mg веднъж дневно по време на първия 28-дневен цикъл на лечение (вж. точка 4.2) и получават венетоклакс 400 mg перорално веднъж дневно след това в следващите цикли. Азацитидин се прилага при 75 mg/m² интравенозно или подкожно на дни 1 – 7 на всеки

28-дневен цикъл, като се започне на Ден 1 на Цикъл 1. По време на титрирането пациентите получават профилактика за СТР и са хоспитализирани за проследяване. Ако оценката на костния мозък потвърди ремисия, дефинирана като по-малко от 5% левкемични бласти със степен 4 цитопения след цикъл 1 на лечение, венетоклакс или плацебо са прекъснати до 14 дни или до ANC ≥ 500/микролитър и брой на тромбоцитите ≥50 × 10³/микролитър. При пациентите с резистентно заболяване в края на цикъл 1 е направена оценка на костния мозък след Цикъл 2 или 3 и според клиничната необходимост. Азацитидин се възобновява в същия ден като венетоклакс или плацебо след прекъсване (вж. точка 4.2). В клиничното проучване е извършвано намаляване на дозата на азацитидин при хематологична токсичност, (вж. кратката характеристика на продукта за азацитидин). Пациентите продължават да се лекуват до прогресия на заболяване или неприемлива токсичност.

Общо 431 пациенти са рандомизирани: 286 в рамото с венетоклакс + азацитидин и 145 в рамото с плацебо + азацитидин. Изходните демографски и болестни характеристики са сходни между рамената с венетоклакс + азацитидин и плацебо + азацитидин. Като цяло медианата на възрастта е 76 години (диапазон: 49 до 91 години), 76% са от бялата раса, 60% са мъже, а изходното функционалното състояние съгласно ECOG е 0 или 1 при 55% от пациентите, 2 при 40% от пациентите и 3 при 5% от пациентите. 75% от пациентите са с de novo ОМЛ и 25% с вторична ОМЛ. На изходното ниво 29% от пациентите са с брой на бластите в костния мозък

< 30%, 22% от пациентите са с брой на бластите в костния мозък ≥ 30% до < 50%, а 49% са

с ≥ 50%. Налична е съответно средна или висока степен на цитогенетичен риск при съответно 63% и 37% от пациентите. Идентифицирани са следните мутации: TP53 мутации при 21% (52/249), IDH1 и/или IDH2 мутации в 24% (89/372), 9% (34/372) с IDH1, 16% (58/372) с IDH2, 16% (51/314) с FLT3, а 18% (44/249) с NPM1.

Крайните точки за първична ефикасност в проучването са обща преживяемост (OS), измерена от датата на рандомизиране до смърт по каквато и да е причина, и обща CR (пълна ремисия + пълна ремисия с непълно възстановяване на броя на кръвните клетки [CR+CRi]). Общата медиана на времето на проследяване по време на анализа е 20,5 месеца (диапазон: < 0,1 до 30,7 месеца).

Венетоклакс + азацитидин показват 34% намаление на риска от смърт в сравнение с плацебо + азацитидин (p < 0,001). Резултатите са представени в Таблица 20.

Таблица 20: Резултати за ефикасност във VIALE-A

Брой в риск

Фигура 8: Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост във VIALE-A

Основните вторични крайни точки за ефикасност са представени в Таблица 21. Таблица 21: Допълнителни крайни точки за ефикасност във VIALE-A

При пациентите с FLT3 мутация честотата на CR+CRi е 72% (21/29; [95% CI: 53, 87]) и 36% (8/22; [95% CI: 17, 59]) съответно в рамото с венетоклакс + азацитидин и плацебо + азацитидин (p = 0,021).

При пациентите с IDH1/IDH2 мутация, честотата на CR+CRi е 75% (46/61; [95% CI: 63, 86]) и 11% (3/28; [95% CI: 2, 28]) съответно в рамото с венетоклакс + азацитидин и плацебо + азацитидин (p < 0,001).

От пациентите, които са с независимост от трансфузия на RBC на изходното ниво и лекувани с венетоклакс + азацитидин, 49% (71/144) стават независими от трансфузия. От пациентите, които са с независимост от трансфузия на тромбоцити на изходното ниво и лекувани с венетоклакс + азацитидин, 50% (34/68) стават независими от трансфузия.

Медиана на времето до първия отговор по отношение на CR или CRi е 1,3 месеца (диапазон: 0,6 до 9,9 месеца) при лечение с венетоклакс + азацитидин. Медиана на времето до най-добрия отговор по отношение на CR или CRi е 2,3 месеца (диапазон: 0,6 до 24,5 месеца).

Фигура 9: Диаграма на Forest за общата преживяемост по подгрупи от VIALE-A

HR (95%

Cl)

Плацебо + азацитидин Венетоклакс + азацитидин Венетоклакс + азацитидин

спрямо плацебо +

Медиана Медиана азацитидин

n/N (%) (месеци) n/N(%) (месеци)

Всички участници 109/145(75,2) 9,6 161/286(56,3) 14,7

Възраст (години)

0,64 (0,50,

0,82)

0,1 1 10

- = Не е достигнато.

За предварително определената вторична крайна точка, OS, в подгрупата с IDH1/2 мутация, p < 0,0001 (нестратифициран логаритмично преобразуван рангов тест).

Нестратифициран коефициент на риска (HR) е представен върху оста X в логаритмичен мащаб.

Венетоклакс в комбинация с азацитидин или децитабин за лечение на пациенти с новодиагностицирана ОМЛ – M14-358

Проучването M14-358 е нерандомизирано клинично проучване фаза 1/2 на венетоклакс в комбинация с азацитидин (n = 84) или децитабин (n = 31) при пациенти с новодиагностицирана ОМЛ, които не са подходящи за интензивна химиотерапия. Пациентите получават венетоклакс чрез дневно титриране до окончателна доза 400 mg веднъж дневно. Приложението на азацитидин в M14-358 е сходно с това в рандомизираното проучване VIALE-A. Децитабин се прилага при доза 20 mg/m² интравенозно на дни 1 – 5 на всеки 28-дневен цикъл, като се започне от Ден 1 на Цикъл 1.

Медианата на проследяване е 40,4 месеца (диапазон: 0,7 до 42,7 месеца) за венетоклакс + азацитидин.

Медианата на възрастта на пациентите, лекувани с венетоклакс + децитабин, е 72 години (диапазон: 65-86 години), 87% са от бялата раса, 48% са мъже, а 87% имат ECOG резултат 0 или 1. Честотата CR+CRi е 74% (95% CI: 55, 88) в комбинация с децитабин.

Пациенти в старческа възраст

От 194 пациенти с предходна терапия за ХЛЛ, които са получили венетоклакс в комбинация с ритуксимаб, 50% са били на възраст 65 или повече години.

57% от общо 107 пациенти, при които е оценявана ефикасност в проучването M13-982, са били на възраст 65 години или повече.

58% от общо 127 пациенти, при които е оценявана ефикасност в проучването M14-032, са били на възраст 65 години или повече.

57% от общо 352 пациенти, при които е оценявана безопасност в 3 отворени проучвания върху монотерапия, са били на възраст 65 години или повече.

От 283 пациенти с новодиагностицирана ОМЛ, лекувани в клиничното проучване VIALE-A (рамото с венетоклакс + азацитидин), 96% са на възраст ≥ 65 години, а 60% са ≥ 75 години.

От 31 пациенти, лекувани с венетоклакс в комбинация с децитабин в клиничното проучване M14-358, 100% са на възраст ≥ 65 години, а 26% са ≥ 75 години.

Не са наблюдавани клинично значими разлики в безопасността и ефикасността при по-възрастните и по-младите пациенти при проучванията върху комбинация и монотерапия.

Педиатрична популация

Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на венетоклакс при 140 педиатрични и млади възрастни пациенти с рецидивирали или рефрактерни злокачествени заболявания са оценени в многоцентрово, открито проучване фаза 1 от две части (M13-833) на венетоклакс като монотерапия или в комбинация с химиотерапия. Пациентите получават венетоклакс самостоятелно или в комбинация с химиотерапия в доза, коригирана съобразно възраст или тегло, която съответства на еквивалентната таргетна дневна доза за възрастни 400 mg или 800 mg продължително или с прекъсвания (дни 1 – 10) в рамките на 21-дневни цикли.

Част 1 включва 22 пациенти в кохортата за определяне на дозата (ОМЛ (n = 10), остра лимфобластна левкемия [ОЛЛ] (n = 5), невробластом (n = 3) и солидни тумори (n = 4)) и

18 пациенти в кохортата за повишаване/понижаване на дозата (невробластом (n = 7) и солидни тумори (n = 11)).

Част 2 на проучването включва 100 пациенти със следните заболявания: ОМЛ (n = 27), ОЛЛ (n = 26), неходжкинов лимфом [НХЛ] (n = 2), невробластом (n = 26) и проучвателна кохорта за

други тумори с експресия на BCL-2 или ОЛЛ с транскрипционен фактор 3-чернодробен фактор за левкемия (n = 19; солидни тумори n = 8 и други тумори n = 11). Като цяло в част 1 и 2, медианата на възрастта на пациентите е 6 години (диапазон: 0 – 17 години) при пациенти с ОМЛ, 9 години (диапазон: 0 – 25 години) при пациенти с ОЛЛ, 12 години (диапазон:

3 – 21 години) при пациенти с НХЛ, 8 години (диапазон: 1 – 17 години) при пациенти с невробластом, 16 години (диапазон: 3 – 24 години) при пациенти със солидни тумори и 10 години (диапазон: 5 – 19 години) при пациенти с други тумори.

Анализите за ефикасност включват пациенти от част 1 и част 2 (n = 129) и изключват пациенти от проучваната кохорта с други тумори. ORR е 24%, а честотата на CR е 16% в кохортата с ОМЛ, с изчислена медиана на DOR 2,6 месеца (95% CI: 0,5, 7,9). ORR е 42% (всички CR) в кохортата с ОЛЛ, с изчислена медиана на DOR 10,2 месеца (95% CI: 2,8, 14,2). Един от двамата пациенти в кохортата с НХЛ е постигнал частичен отговор; DOR е 1,4 месеца. Медианата на DOR не може да бъде изчислена, а значимите заключения са ограничени поради малкия размер на извадката. В кохортата с невробластоми ORR е 31%, а CR – 22%, с изчислена медиана на DOR 9,3 месеца (95% CI: 3,9, NE). ORR е 22%, а честотата на CR е 4% в кохортата със солидни тумори, с изчислена медиана на DOR 11,1 месеца (95% CI: 3,1, NE).

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Venclyxto в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на злокачествени неоплазми на хематопоетичната и лимфоидната тъкан (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

След многократно перорално приложение максимална плазмена концентрация на венетоклакс се постига 5 до 8 часа след приема. AUC на венетоклакс в стационарно състояние се увеличава пропорционално в дозовия интервал от 150-800 mg. В условия на бедна на мазнини храна средната (± стандартно отклонение) Cmax на венетоклакс в стационарно състояние е

2,1 ± 1,1 µg/ml, а AUC24 е 32,8 ± 16,9 µg•h/ml при доза 400 mg веднъж дневно.

Ефект на храната

Употребата на храна с ниско съдържание на мазнини повишава концентрацията на венетоклакс с приблизително 3,4 пъти, а тази на богата на мазнини храна увеличава концентрацията на венетоклакс от 5,1 до 5,3 пъти в сравнение с приема на гладно. Препоръчва се венетоклакс да се приема с храна (вж. точка 4.2).

Разпределение

Венетоклакс се свързва във висока степен с плазмените протеини, като несвързаната фракция в плазмата е < 0,01 в диапазон на концентрация 1-30 микромола (0,87-26 µg/ml). Средното съотношение кръв-плазма е 0,57. Изчисленият за популацията привиден обем на разпределение (Vdss/F) на венетоклакс варира при пациенти от 256 до 321 l.

Биотрансформация

In vitro проучвания показват, че венетоклакс се метаболизира предимно чрез цитохром Р450 CYP3A4. M27 е идентифициран като основен метаболит в плазмата, с инхибиторна активност срещу BCL-2 поне 58 пъти по-ниска от тази на венетоклакс in vitro.

In vitro проучвания за взаимодействия

Едновременно приложение със субстрати на CYP и UGT

In vitro проучвания показват, че венетоклакс не е инхибитор или индуктор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в клиничнозначими концентрации. Венетолакс е слаб инхибитор на CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1 in vitro, но не се очаква да доведе до клиничнозначимо потискане. Венетоклакс не е инхибитор на UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Едновременно приложение със субстрати/инхибитори на транспортерите

Венетоклакс е P-gp и BCRP-субстрат, както и инхибитор на P-gp и BCRP и слаб OATP1B1-инхибитор in vitro (вж. точка 4.5). В клинично значими концентрации не се очаква венетоклакс да инхибира OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MАТЕ1 или MATE2K.

Елиминиране

Изчисленият за популацията терминален елиминационен полуживот на венетоклакс е приблизително 26 часа. Венетоклакс показва минимално кумулиране с коефициент на кумулиране 1,30-1,44. След еднократно перорално приложение на 200 mg радиоизотопно маркиран [¹⁴C]-венетоклакс при здрави участници над 99,9% от дозата се открива във фекалиите, а под 0,1% от дозата се екскретира в урината в рамките на 9 дни. 20,8% от приложената радиоактивна доза се екскретира в изпражненията като непроменен венетоклакс. Фармакокинетиката на венетоклакс не се променя с течение на времето.

Специални популации

Педиатрична популация

Въз основа на фармакокинетичния анализ при педиатрични пациенти с рецидивирали/рефрактерни злокачествени заболявания, прилагането на доза, на базата на теглото, при пациенти на възраст 2 и повече години би довело до плазмени експозиции на венетоклакс, сравними с тези при различните педиатрични подгрупи според теглото и

сравними с тези, наблюдавани при възрастни пациенти, получаващи венетоклакс 400 mg, както е показано в Таблица 22.

Таблица 22: Експозиции на венетоклакс при педиатрични групи на базата на теглото при пациенти на възраст 2 и повече години при еквивалентна доза от 400 mg за възрастни

*Средна стойност ± стандартно отклонение

Бъбречно увреждане

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, включващ 321 участници с лека степен на бъбречно увреждание (CrCl ≥ 60 и <90 ml/min), 219 участници с умерена степен на бъбречно увреждане (CrCl ≥30 и <60 ml/min), 5 участници с тежка степен на бъбречно увреждане

(CrCl ≥15 и <30 ml/min) и 224 участници с нормална бъбречна функция (CrCl ≥90 ml/min), експозицията на венетоклакс при участниците с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане е сходна с тази при нормална бъбречна функция. Фармакокинетиката на венетоклакс е проучвана при 6 пациенти с ESRD, при които е необходима диализа. След единична доза 100 mg венетоклакс, Cmax и AUC на несвързан венетоклакс, при пациенти с ESRD в ден без диализа са сравними с тези при участници, които са с нормална бъбречна функция. Cmax и AUC на несвързан венетоклакс в ден с диализа са приблизително 1,8 до

1,9 пъти повече от експозицията им в ден без диализа, но диапазонът на индивидуалната експозиция на общ и несвързан венетоклакс, в деня на диализа обикновено е сравним със съответния диапазон при участници с нормална бъбречна функция. Освен това, по време на диализа плазмените концентрации на венетолакс в артериални и венозни проби са сравними, което показва, че диализата не оказва влияние върху клирънса на венетоклакс (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, включващ 74 участници с лека степен на чернодробно увреждане, 7 участници с умерена степен на чернодробно увреждане и

442 участници с нормална чернодробна функция, експозициите на венетоклакс при участниците с лека и умерена степен на чернодробно увреждане е сходна с тази при нормална чернодробна функция. Лека степен на чернодробно увреждане се определя като нормален общ билирубин и аспартат-трансаминаза (AST) > горната граница на нормата (ULN) или общ билирубин > 1,0 до 1,5 пъти ULN, умерена степен на чернодробно увреждане – като общ билирубин > 1,5 до 3,0 пъти ULN, а тежка степен на чернодробно увреждане – като общ билирубин > 3,0 ULN.

В специално проучване при чернодробно увреждане стойностите на Cmax и AUC на венетоклакс при участници с лекa степен (Child-Pugh A; n=6) или умерена степен (Child-Pugh B; n=6) на чернодробно увреждане са били същите като при пациенти с нормална чернодробна функция след прием на единична доза 50 mg венетоклакс. При участници с тежка степен (Child-Pugh C; n=5) на чернодробно увреждане средната стойност на Cmax на венетоклакс е била същата като при участници с нормална чернодробна функция, но стойностите на AUCinf на венетоклакс са били средно 2,7 пъти по-високи (диапазон: от без промяна до 5-кратно повишени), отколкото AUCinf на венетоклакс при пациенти с нормална чернодробна функция (вж. точка 4.2).

Ефекти на възрастта, пола, теглото и расата

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ възрастта, полът и теглото не оказват ефект върху клирънса на венетоклакс. Експозицията е 67% по-висока при участници от

азиатски произход в сравнение с участниците, които не са от азиатски произход. Тази разлика не се счита за клинично значима.

Venclyxto 10 mg филмирани таблетки

Ядро на таблетката

Коповидон (К 28)

Силициев диоксид, колоиден безводен (E551) Полисорбат 80 (E433)

Натриев стеарилфумарат

Калциев хидрогенфосфат, безводен (E341 (ii))

Филмово покритие

Железен оксид, жълт (E172) Поли(винилов алкохол) (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350 (E1521)

Талк (E553b)

Venclyxto 50 mg филмирани таблетки

Ядро на таблетката

Коповидон (К 28)

Силициев диоксид, колоиден безводен (E551) Полисорбат 80 (E433)

Натриев стеарил фумарат

Калциев хидрогенфосфат, безводен (E341 (ii))

Филмово покритие

Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, черен (E172) Поли(винилов алкохол) (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350 (E1521)

Талк (E553b)

Venclyxto 100 mg филмирани таблетки

Ядро на таблетката

Коповидон (К 28)

Силициев диоксид, колоиден безводен (E551) Полисорбат 80 (E433)

Натриев стеарил фумарат

Калциев хидрогенфосфат, безводен (E341 (ii))

Филмово покритие

Железен оксид, жълт (E172) Поли(винилов алкохол) (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350 (E1521)

Талк (E553b)

Неприложимо

Venclyxto 10 mg филмирани таблетки 2 години

Venclyxto 50 mg филмирани таблетки 2 години

Venclyxto 100 mg филмирани таблетки 3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Venclyxto филмирани таблетки се предлагат в:

• блистери: блистери от PVC/PE/PCTFE алуминиево фолио, съдържащи 1, 2 или 4 филмирани таблетки

• бутилки: бутилки от HDPE с индукционно запечатана, защитена от деца полипропиленова капачка, съдържащи 120 таблетки.

  Venclyxto 10 mg филмирани таблетки

  Филмираните таблетки се предлагат в картонени кутии, съдържащи 10 или 14 таблетки (в блистери по 2 таблетки).

  Venclyxto 50 mg филмирани таблетки

  Филмираните таблетки се предлагат в картонени кутии, съдържащи 5 или 7 таблетки (в блистери по 1 таблетка)

  Venclyxto 100 mg филмирани таблетки

  Филмираните таблетки се предлагат в картонени кутии:

• съдържащи 7 (в блистери по 1 таблетка) или 14 таблетки (в блистери по 2 таблетки); или групова опаковка, съдържаща 112 таблетки (4 х 28 таблетки (в блистери по 4 таблетки))

• съдържащи 360 таблетки (3 бутилки всяка със 120 таблетки).

  Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.