Xtandi 80 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: хормонални антагонисти и сродни средства, антиандрогени, ATC код: L02BB04.

Механизъм на действие

Известно е, че ракът на простатата е чувствителен на андрогени и отговаря на инхибиране на предаването на сигнали от андрогенните рецептори. Предаването на сигнали от андрогенните рецептори продължава да способства за прогресиране на заболяването, въпреки ниските или дори неизмерими нива на серумни андрогени. Стимулирането на растежа на туморните клетки чрез андрогенните рецептори изисква нуклеарна локализация и ДНК свързване. Ензалутамид е мощен инхибитор на предаването на сигнали от андрогенните рецептори, който блокира няколко стъпки в сигналния път на андрогенните рецептори. Ензалутамид компетитивно инхибира свързването на андрогените към андрогенните рецептори и в резултат инхибира нуклеарната транслокация на активираните рецептори и инхибира свързването на активираните андрогенни рецептори с ДНК дори в условията на свръхекспресия на андрогенни рецептори и при простатни ракови клетки, резистентни на антиандрогени. Лечението с ензалутамид намалява растежа на простатните ракови клетки и може да индуцира смърт на ракови клетки и туморна регресия. В предклинични проучвания, ензалутамид няма агонистично действие по отношение на андрогенните рецептори.

Фармакодинамични ефекти

При клинично проучване фаза 3 (AFFIRM) при пациенти, които са с неуспех от предишна химиотерапия с доцетаксел, 54 % от пациентите лекувани с ензалутамид, срещу 1,5 % пациенти лекувани с плацебо, имат поне 50 % намаление от изходно ниво в нивата на PSA.

В друго клинично проучване фаза 3 (PREVAIL) при пациенти, които не са лекувани с химиотерапия, пациентите, получаващи ензалутамид са показали значимо по-висока степен на отговор по отношение на общия PSA (определен като ≥ 50 % понижение спрямо стойността на изходно ниво), в сравнение с пациентите на плацебо, 78,0 % спрямо 3,5 % (разлика = 74,5 %,

p < 0,0001).

В клинично проучване фаза 2 (TERRAIN) при пациенти, които не са лекувани с химиотерапия, пациентите, получаващи ензалутамид са показали значимо по-висока степен на отговор по отношение на общия PSA (определен като ≥ 50 % понижение спрямо стойността на изходно ниво), в сравнение с пациентите, получаващи бикалутамид, 82,1 % спрямо 20,9 % (разлика = 61,2 %, p < 0,0001).

В проучване с едно рамо (9785-CL-0410) при лекувани преди това пациенти, поне 24 седмици с абиратерон (плюс преднизон), 22,4% имат ≥ 50% понижение в нивата на PSA спрямо изходните стойности. Според анамнезата за предишна химиотерапия, процентните резултати на пациентите с ≥ 50 % понижение на нивата на PSA са съответно 22,1 % и 23,2 % за групата без предишна химиотерапия и с предишна химиотерапия.

В клинично проучване MDV3100-09 (STRIVE) на неметастазирал и метастазирал CRPC, пациентите, получаващи ензалутамид, показват значимо по-висока потвърдена степен на отговор по отношение на общия PSA (определена като ≥ 50% намаление спрямо изходното ниво) в сравнение с пациентите, приемащи бикалутамид, 81,3% спрямо 31,3% (разлика = 50,0%, р <0,0001).

В клинично проучване MDV3100-14 (PROSPER) на неметастазирал CRPC, пациентите, получаващи ензалутамид, показват значимо по-високa потвърдена степен на отговор по отношение на PSA (определени като ≥ 50% намаление спрямо изходното ниво), в сравнение с пациентите, получаващи плацебо, 76,3% спрямо 2,4% (разлика = 73,9%, р <0,0001).

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на ензалутамид е установена в три рандомизирани, плацебо-контролирани, многоцентрови фаза 3 клинични проучвания [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] при пациенти с прогресиращ рак на простатата, които имат прогресия на болестта при андроген-депривационна терапия [aналог на LHRH или след билатерална орхиектомия]. В проучването PREVAIL са включени пациенти с метастазирал CRPC без предшестваща химиотерапия, докато в проучването AFFIRM са включени пациенти с метастазирал CPRC, които вече са били лекувани с доцетаксел; а в проучването PROSPER са включени пациенти с неметастазирал CPRC. Eфикасността при пациенти с mHSPC е установена в едно рандомизирано, плацебо-контролирано, многоцентрово фаза 3 клинично проучване [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Друго рандомизирано, плацебо-контролирано, многоцентрово фаза 3 клинично проучване [MDV3100 13 (EMBARK)] установи ефикасност при пациенти с високорисков BCR nmHSPC. Всички пациенти са лекувани с аналог на LHRH или вече им е направена билатерална орхиектомия, освен ако не е показано друго.

В раменете на активно лечение Xtandi се прилага перорално с доза 160 mg дневно. И в петте клинични проучвания (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM и PREVAIL) пациентите в контролното рамо получават плацебо и не се изисква да приемат преднизон.

Промените в серумната концентрация на PSA сами по себе си не винаги са прогноза за клинична полза. По тази причина и в петте проучвания се препоръчва пациентите да продължават проучваното лечение, докато не бъдат достигнати критериите за преустановяване или прекратяване на лечението, както е уточнено по-долу за всяко от проучванията.

Проучване MDV3100-13 (EMBARK) (пациенти с високорисков BCR неметастазирал HSPC)

Проучването EMBARK включва 1 068 пациенти с високорисков BCR nmHSPC, които са рандомизирани 1:1:1 да получават лечение с ензалутамид перорално в доза 160 mg веднъж дневно едновременно с ADT (N = 355), ензалутамид перорално в доза 160 mg веднъж дневно като открита монотерапия (N = 355) или плацебо перорално веднъж дневно едновременно с ADT (N = 358) (ADT, определена като леупролид). Всички пациенти са имали предишно дефинитивно лечение с радикална простатектомия или лъчетерапия (включително брахитерапия) или и двете, с лечебна цел. Изисква се пациентите да имат потвърждение за неметастазирало заболяване от заслепен независим централен преглед (BICR) и високорисков биохимичен рецидив (дефиниран чрез време за удвояване на PSA ≤ 9 месеца). Изисква се също, пациентите да имат стойности на PSA ≥ 1 ng/ml, ако са имали предишна радикална простатектомия (със или без лъчетерапия) като основно лечение за рак на простатата, или стойности на PSA поне 2 ng/ml над най-ниската стойност, ако са имали само предишна лъчетерапия. Пациенти, които са имали предишна простатектомия и са подходящи кандидати за спасителна лъчетерапия, както е определено от изследователя, са изключени от проучването.

Пациентите са стратифицирани чрез скрининг за PSA (≤ 10 ng/ml спрямо > 10 ng/ml), време за удвояване на PSA (≤ 3 месеца спрямо > 3 месеца до ≤ 9 месеца) и предишна хормонална терапия (предишна хормонална терапия спрямо липса на предишна хормонална терапия). За пациенти, чиито стойности на PSA не са установими (< 0,2 ng/ml) на седмица 36, лечението е спряно на седмица 37 и след това е възобновено, когато стойностите на PSA се повишат до

≥ 2,0 ng/ml за пациенти с предишна простатектомия или ≥ 5,0 ng/ml за пациенти без предишна простатектомия. При пациенти, чиито стойности на PSA са установими на седмица 36

(≥ 0,2 ng/ml), лечението е продължило без прекъсване, докато бъдат изпълнени критериите за окончателно прекратяване на лечението. Лечението е окончателно прекратено, когато развитието на рентгенографска прогресия е потвърдено чрез централен преглед след първоначалното локално разчитане.

Демографските характеристики и характеристиките на изходното ниво са добре балансирани между трите групи на лечение. Общата медиана на възрастта при рандомизация е 69 години (диапазон: 49,0 – 93,0). Повечето от пациентите в общата популация са от европеидната раса (83,2%), 7,3% – азиатци и 4,4% – чернокожи. Медианата на времето за удвояване на PSA е 4,9 месеца. Седемдесет и четири процента от пациентите са имали предишно дефинитивно лечение с радикална простатектомия, 75% от пациентите са имали предишна терапия с

лъчетерапия (включително брахитерапия), а 49% от пациентите са имали предишна терапия и с двете. Тридесет и два процента от пациентите са имали оценка по Gleason ≥ 8. Скорът на функционалния статус по скалата на Източна кооперативна онкологична група (ECOG PS) е 0 при 92% от пациентите и 1 при 8% от пациентите при включване в проучването.

Преживяемостта без метастази (MFS) при пациенти, рандомизирани да получават ензалутамид плюс ADT, в сравнение с пациентите, рандомизирани да получават плацебо плюс ADT, е първичната крайна точка. Преживяемостта без метастази е определена като времето от рандомизация до рентгенографска прогресия или смърт по време на проучването, което от двете настъпи първо.

Вторични крайни точки с тествана множественост, които бяха оценени, бяха времето до прогресия на PSA, времето до първа употреба на антинеопластична терапия и общата преживяемост. Друга вторична крайна точка с тествана множественост е MFS при пациенти, рандомизирани да получават ензалутамид като монотерапия, в сравнение с пациенти, рандомизирани да получават плацебо плюс ADT.

Ензалутамид плюс ADT и като монотерапия демонстрира статистически значимо подобрение на MFS в сравнение с плацебо плюс ADT. Ключовите резултати за ефикасност са представени в таблица 2.

Таблица 2: Обобщение на резултатите за ефикасност при пациенти, лекувани с ензалутамид плюс ADT, плацебо плюс ADT или ензалутамид като монотерапия, в проучването EMBARK (intent-to-treat анализ)

NR = Не е достигната.

1. Медиана на времето за проследяване от 61 месеца.

2. Въз основа на най-ранното допринасящо събитие (рентгенографска прогресия или смърт).

3. Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier.

4. Коефициентът на риска се основава регресионния модел на Cox, стратифициран по PSA при скрининга, време за удвояване на PSA и предишна хормонална терапия.

5. Двустранната стойност на P се основава на стратифициран логаритмично трансформиран ренков тест на PSA при скрининга, време за удвояване на PSA и предишна хормонална терапия.

6. Въз основа на прогресията на PSA, съответстваща на критериите на Работната група за клинични проучвания на простатен рак 2 (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2).

7. Въз основа на първата употреба на антинеопластична терапия за рак на простатата след изходното ниво.

При окончателния анализ (медиана на проследяване 94,0 месеца) ензалутамид плюс ADT демонстрира статистически значимо подобрение на общата преживяемост в сравнение с плацебо плюс ADT [HR = 0,60, (95% CI: 0,44; 0,80), p = 0,0006]. Медианата за обща преживяемост не е достигната в рамото с ензалутамид плюс ADT и е 117,5 месеца (95% CI: 109,8, NR) в рамото с плацебо плюс ADT (Фигура 3). Не е наблюдавана статистически значима разлика с ензалутамид като монотерапия в сравнение с плацебо плюс ADT (HR = 0,83; 95% CI: 0,63-1,10) (Фигура 4).

Пациенти в риск:

Плацебо+ADT: Пациенти в риск

Ензалутамид като монотерапия:

Плацебо+ADT: Пациенти в риск

Преживяемост без метастази (%)

Преживяемост без метастази (%)

Фигура 1: Криви на Каплан-Майер на MFS в рамената на лечение с ензалутамид плюс ADT спрямо плацебо плюс ADT в проучването EMBARK (intent-to-treat анализ)

Фигура 2: Криви на Каплан-Майер на MFS в рамената на лечение с ензалутамид като монотерапия спрямо плацебо плюс ADT в проучването EMBARK (intent-to-treat анализ)

Лечение

Цензурирани

Събитие

Медиана

Обща преживяемост (%)

Събитие/Кум. събитие Пациенти в риск

Събитие/Кум. събитие Пациенти в риск

Лечение

Брой участници

Цензурирани

Събитие

Медиана 95% CI

Стратифициран логаритмично трансформиран ренков тест: p= 0,0006

Стратифициран коефициент на риск (95% CI): 0.597 (0,444, 0,804)

Обща преживяемост (месеци)

Събитие/Кум. събитие Пациенти в риск

Събитие/Кум. събитие Пациенти в риск

Обща преживяемост (%)

Обща преживяемост (%)

Фигура 3: Криви на Каплан-Майер за обща преживяемост в рамената на лечение с ензалутамид плюс ADT спрямо плацебо плюс ADT в проучването EMBARK (intent-to-treat анализ)

Фигура 4: Криви на Каплан-Майер за обща преживяемост в рамената на лечение с ензалутамид като монотерапия спрямо плацебо плюс ADT в проучването EMBARK (intent-to-treat анализ)

След приложението на ADT като ензалутамид плюс ADT или плацебо плюс ADT, нивата на тестостерон бързо се понижават до кастрационни нива и остават ниски до прекъсване на лечението на седмица 37. След прекъсването, нивата на тестостерон постепенно се повишават почти до изходното ниво. След повторно започване на лечението отново падат до кастрационни нива. В рамото на ензалутамид като монотерапия нивата на тестостерон се повишават след започване на лечението и се връщат към нивата от изходно ниво при прекъсване на лечението. Те отново се повишават след повторно започване на лечението с ензалутамид.

Проучване 9785-CL-0335 (ARCHES) (пациенти с метастазирал HSPC)

Проучването ARCHES включва 1150 пациенти с mHSPC, рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване на лечение с ензалутамид плюс ADT или плацебо плюс ADT (ADT, определен като LHRH аналог или билатерална орхиектомия). Пациентите получават по 160 mg ензалутамид веднъж дневно (N = 574) или плацебо (N = 576).

Пациенти с метастазирал рак на простатата, потвърден от положителен резултат при костна сцинтиграфия (за костно заболяване) или метастатични лезии при компютърна томография (КT) или ЯМР (за меки тъкани) са били подходящи. Пациенти, чието заболяване е с ограничено разпространение до регионалните тазови лимфни възли, не са били подходящи.

Позволено е пациентите да получат до 6 цикъла терпия с доцетаксел, със завършване на приложението на терапията в рамките на 2 месеца от ден 1 и без данни за прогресия на заболяването по време или след приключване на терапията с доцетаксел. Изключени са пациенти с известни или подозирани метастази в мозъка или с активно лептоменингеално заболяване или с анамнеза за гърчове или всякакви допълнителни фактори, които могат да предразполагат към гърчове.

Демографските и изходните характеристики са добре балансирани между двете групи на лечение. Медианата на възрастта при рандомизацията е 70 години и в двете групи на лечение. Повечето от пациентите в общата популация са от европеидната раса - (80,5%); 13,5% – азиатци и 1,4% – чернокожи. Оценката на функционалeн статус по скалата на Източна кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) е 0 за 78% от пациентите и 1 за 22% от пациентите при включване в проучването. Пациентите са стратифицирани по нискообемна спрямо високообемна болест и предишна терапия с доцетаксел за рак на простатата. Тридесет и седем процента от пациентите са имали нискообемна болест и 63% от пациентите са имали високообемна болест. Осемдесет и два процента от пациентите не са получавали предишна терапия с доцетаксел, 2% са получавали 1-5 цикъла и 16% са получавали 6 предходни цикъла. Не е било позволено едновременно лечение с доцетаксел.

Преживяемост без рентгенографска прогресия (rPFS), базирана на независим централен преглед, е първичната крайна точка, определена като времето от рандомизацията до първото обективно доказателство за рентгенографска прогресия на заболяването или смърт (по каквато и да е причина от момента на рандомизацията до 24 седмици от прекратяването на изпитваното лекарство), което от двете настъпи първо.

Ензалутамид демонстрира статистически значимо намаляване от 61% на риска от rPFS събитие в сравнение с плацебо [HR = 0,39 (95% CI: 0,30, 0,50), p < 0,0001]. Наблюдавани са консистентни rPFS резултати при пациенти с нискообемна или високообемна болест и пациенти със или без предходна терапия с доцетаксел. Медианата на времето до rPFS събитие не е достигната в рамото с ензалутамид и е 19,0 месеца (95% CI: 16,6, 22,2) в рамото с плацебо.

Таблица 3: Обобщение на резултатите за ефикасност при пациенти, лекувани с ензалутамид или плацебо, в проучването ARCHES (intent-to-treat анализ)

NR = Не е достигната.

1. Изчислено чрез метода на Brookmeyer и Crowley.

2. Стратифицирано по нискообемна спрямо високообемна болест и предишна употреба на доцетаксел (да или не).

Фигура 5: Крива на Каплан-Майер на rPFS в проучването ARCHES (intent-to-treat анализ)

Основните вторични крайни точки за ефикасност, оценени в проучването, включват времето до прогресия на PSA, времето до започване на нова антинеопластична терапия, неоткриваема стойност на PSA (спад до <0,2 µg /l) и степен на обективен отговор (RECIST 1.1 въз основа на независим преглед). Демонстрирани са статистически значими подобрения при пациенти, лекувани с ензалутамид в сравнение с плацебо за всички тези вторични крайни точки.

Друга основна вторична крайна точка за ефикасност, оценена в проучването, е общата преживяемост. При предварително определения окончателен анализ за обща преживяемост, проведен при наблюдавани 356 смъртни случая, е демонстрирано статистически значимо намаление на риска от смърт от 34% в групата, рандомизирана да получава ензалутамид в сравнение с групата, рандомизирана да получава плацебо [HR = 0,66, (95% CI: 0,53; 0,81),

р < 0,0001]. Медианата на времето за обща преживяемост не е достигнатa в нито една от групите на лечение. Изчислената медиана на времето за проследяване за всички пациенти е 44,6 месеца (вж. фигура 7).

Брой участници

Ензалутамид Плацебо

Стратифициран логаритмично трансформиран ренков тест: <,0001

Коефициент на риск (95% CI): 0,66 (0,53; 0,81)

Месеци

Пациенти в риск

Фигура 6: Крива на Каплан-Майер на общата преживяемост в проучването ARCHES (intent-to-treat анализ)

Проучване MDV3100-14 (PROSPER) (пациенти с неметастазирал CRPC)

В проучването PROSPER са включени 1 401 пациенти с асимптоматичен, високорисков неметастазирал CRPC, които са продължили андроген депривационната терапия (ADT, дефинирана като аналог на LHRH или предшестваща билатерална орхиектомия). Необходимо условие за пациентите е да имат време за удвояване на PSA ≤ 10 месеца, PSA ≥ 2 ng/ml и потвърждение за неметастазирало заболяване от заслепен независим централен преглед (Blinded independent central review, BICR).

Участието на пациенти с анамнеза за лека до умерена сърдечна недостатъчност (NYHA Клас I или II) и пациенти, приемащи лекарствени продукти, свързани с понижаване на гърчовия праг, е разрешено. Изключени са пациенти с предишна анамнеза за гърчове, състояние, което може да ги предразположи към поява на гърчове, или с определени предишни лечения на рак на простатата (т.е. химиотерапия, кетоконазол, абиратеронов ацетат, аминоглутетимид и / или ензалутамид).

Пациентите са рандомизирани 2: 1 за получаване на ензалутамид в доза от 160 mg веднъж дневно (N = 933) или плацебо (N = 468). Пациентите са стратифицирани по времето на удвояване на простата- специфичния антиген (PSA) (PSADT) (<6 месеца или ≥ 6 месеца) и употребата на костно- таргетиращи средства (да или не).

Демографските и изходните характеристики са добре балансирани между двете рамена на лечение. Средната възраст при рандомизация е 74 години в рамото с ензалутамид и 73 години в рамото с плацебо. Повечето пациенти (приблизително 71%) в проучването са бели; 16% са азиатци и 2% са чернокожи. Осемдесет и един процента (81%) от пациентите са имали оценка на функционалния статус по ECOG 0 и 19% от пациентите са имали оценка на функционалния статус по ECOG 1.

Преживяемостта без метастази (MFS) е първичната крайна точка, определена като времето от рандомизация до рентгенографска прогресия или смърт в рамките на 112 дни от преустановяване на лечението без доказателство за рентгенографска прогресия, в зависимост от това кое от двете настъпи първо. Ключовите вторични крайни точки, оценени в проучването, са времето до прогресия на PSA, времето до първа употреба на нова антинеопластична терапия (TTA), общата преживяемост (OS). Допълнителните вторични крайни точки включват време до първа употреба на цитотоксична химиотерапия и преживяемост без химиотерапия. Вижте резултатите по-долу (Таблица 4).

Ензалутамид демонстрира статистически значимо понижение от 71% на относителния риск от рентгенографска прогресия или смърт в сравнение с плацебо [HR = 0,29 (95% CI: 0,24, 0,35), р

<0,0001]. Медианата на преживяемост без метастази (MFS) е 36,6 месеца (95% CI: 33,1, NR) в рамото с ензалутамид срещу 14,7 месеца (95% CI: 14,2, 15,0) в рамото с плацебо. Консистентни резултати за преживяемостта без метастази (MFS) са наблюдавани и при всички предварително определени подгрупи пациенти, включително PSADT (<6 месеца или ≥ 6 месеца), демографски регион (Северна Америка, Европа, останалата част от света), възраст (<75 или ≥ 75), употреба на костно- таргетиращи средства (да или не) (вж. фигура 6).

Таблица 4: Обобщение на резултатите за ефикасност в проучването PROSPER (intent-to-treat анализ)

NR = Не е достигнато.

1. На база анализ по Каплан-Майер.

2. HR се основава на Cox регресионен модел (с лечение като единствена ковариата), стратифициран по време за удвояване на PSA и предшестваща или съпътстваща употреба на костно- таргетиращо средство. HR е съотносим към плацебо с <1 в полза на ензалутамид.

3. Стойността на P се основава на стратифициран логаритмично трансформиран ренков тест според времето за удвояване на PSA (<6 месеца, ≥ 6 месеца) и предшестваща или съпътстваща употреба на костно-таргетиращо средство (да, не).

4. На база на предварително определения междинен анализ с точка на прекъсване на данните на 15 октомври 2019 г.

Фигура 7: Криви на Каплан-Майер за преживяемост без метастази в проучването PROSPER (intent-to-treat анализ)

При окончателния анализ на общата преживяемост, проведен при наблюдавани 466 смъртни случая, бе демонстриранo статистически значимо подобрение в общата преживяемост на пациенти, рандомизирани да получават ензалутамид, в сравнение с пациенти, рандомизирани да получават плацебо, с 26,6% намаление на риска от смърт [коефициент на риск (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), р = 0,0011] (вж. фигура 8). Медианата на времето за проследяване беше съответно 48,6 и 47,2 месеца за ензалутамид и плацебо групите. Тридесет и три процента от лекуваните с ензалутамид и 65% от лекуваните с плацебо пациенти получиха поне

една последваща антинеопластична терапия, която може да удължи общата преживяемост.

Фигура 8: Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост в проучването PROSPER (intent-to-treat анализ)

Ензалутамид демонстрира статистически значима редукция от 93% на относителния риск от прогресия на PSA в сравнение с плацебо [HR = 0,07 (95% CI: 0,05, 0,08), р <0,0001]. Медианата на времето до прогресия на PSA е 37,2 месеца (95% CI: 33,1, NR) в рамото с ензалутамид в сравнение с 3,9 месеца (95% CI: 3,8, 4,0) в рамото с плацебо.

Ензалутамид демонстрира статистически значимо удължаване на времето до първа употреба на нова антинеопластична терапия в сравнение с плацебо [HR = 0,21 (95% CI: 0,17, 0,26), р

<0,0001]. Медианата на времето до първа употреба на нова антинеопластична терапия е 39,6 месеца (95% CI: 37,7, NR) в рамото с ензалутамид срещу 17,7 месеца (95% CI: 16,2, 19,7) в рамото с плацебо (вж. фигура 9).

Фигура 9: Криви на Каплан-Майер за времето до първа употреба на нова антинеопластична терапия в проучването PROSPER (intent-to-treat анализ)

Проучване MDV3100-09 (STRIVE) (пациенти без предшестваща химиотерапия с неметастазирал/метастазирал CRPC)

В проучването STRIVE са включени 396 пациенти с неметастазирал или метастазирал CRPC, които имат серологична или рентгенографска прогресия на заболяването въпреки първичната андроген- депривационна терапия, които са рандомизирани да получават ензалутамид в доза от 160 mg веднъж дневно (N = 198) или бикалутамид в доза 50 mg веднъж дневно (N = 198).

Преживяемостта без прогресия е първичната крайна точка, определена като времето от рандомизация до най-ранните обективни доказателства за рентгенографска прогресия, PSA прогресия или смърт по време на проучването. Медианата на преживяемост без прогресия е 19,4 месеца (95% CI: 16,5, не е достигната) в групата с ензалутамид срещу 5,7 месеца (95% CI: 5,6, 8,1) в групата с бикалутамид [HR = 0.24 (95% CI: 0.18, 0.32) <0.0001]. Консистентна полза от ензалутамид спрямо бикалутамид по отношение на преживяемостта без прогресия е наблюдавана при всички предварително определени пациентски подгрупи. За неметастазиралата подгрупа (N = 139) общо 19 от 70 (27,1%) пациенти, лекувани с ензалутамид, и 49 от 69 (71,0%) пациенти, лекувани с бикалутамид, имат PFS събития (общо 68 събития).

Коефициентът на риск е 0,24 (95% CI: 0,14, 0,42) и медианата на времето до PFS събитие не е достигнато в групата с ензалутамид в сравнение с 8,6 месеца в групата с бикалутамид (вж. фигура 10).

Фигура 10: Криви на Каплан-Майер за преживяемост без прогресия в проучването STRIVE (intent-to-treat анализ)

Проучване 9785-CL-0222 (TERRAIN) (пациенти без предшестваща химиотерапия с метастазирал CRPC)

В проучването TERRAIN са включени 375 пациенти без предшестваща химиотерапия и антиандрогенна терапия с метастазирал CRPC, които са били рандомизирани да получават ензалутамид в доза от 160 mg веднъж дневно (N = 184) или бикалутамид в доза от 50 mg веднъж дневно (N = 191). Медианата на преживяемост без прогресия е 15,7 месеца при пациенти с ензалутамид срещу 5,8 месеца при пациенти с бикалутамид [HR = 0,44 (95% CI: 0,34, 0,57), p < 0,0001]. Преживяемостта без прогресия е определена като обективно доказателство за рентгенографска прогресия на заболяването от независим централен преглед, скелетно- свързани събития, започване на нова антинеопластична терапия или смърт по каквато и да е причина, което от тези настъпи първо. Консистентна полза за преживяемостта без прогресия е наблюдавана във всички предварително определени пациентски подгрупи.

Проучване MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенти без предшестваща химиотерапия с метастазирал CPRC)

Общо 1 717 пациенти без предшестваща химиотерапия, без симптоми или с леки симптоми, са рандомизирани 1:1 да получават перорален ензалутамид с доза 160 mg веднъж дневно (N = 872) или перорално плацебо веднъж дневно (N = 845). Допуснати са пациенти с висцерално заболяване, пациенти с анамнеза на лека до умерена сърдечна недостатъчност (клас I или II по NYHA) и пациенти, приемащи лекарствени продукти, които понижават гърчовия праг.

Изключени са пациенти с предишна анамнеза за гърч или със състояние, което може да предразполага към гърч, както и пациенти с умерена или тежка болка от на простатата. Прилагането на проучваното лечение продължава до настъпване на прогресия на заболяването (рентгенографски доказана прогресия, скелетно свързано събитие или клинична прогресия) и започване на цитотоксична химиотерапия или лечение с лекарство в процес на проучване, или до неприемлива токсичност.

Рамената на лечение са балансирани по отношение на демографските данни на пациентите и характеристиките на заболяването на изходно ниво. Медианата на възрастта е 71 години (възрастов диапазон 42-93 години), а разпределението по раса е 77 % бели, 10 % азиатци, 2 % чернокожи и 11 % други или от неизвестна раса. Шестдесет и осем процента (68 %) от пациентите са с функционален статус по ECOG 0, а 32 % от пациентите са с функционален статус по ECOG 1. Оценка на болката на изходно ниво е 0 - 1 (без симптоматика) при 67 % от пациентите и 2 - 3 (с леко изразена симптоматика) при 32 % от пациентите, определена по краткия въпросник за оценка на болката (Brief Pain Inventory Short Form) (най-силна болка през последните 24 часа по скала от 0 до 10). Приблизително 45 % от пациентите имат измеримо

мекотъканно заболяване при включването им в проучването, а 12 % от пациентите имат висцерални (белодробни и/или чернодробни) метастази.

Комбинираните първични крайни точки за ефикасност са обща преживяемост и преживяемост без рентгенографска прогресия (rPFS). Освен комбинираните първични крайни точки е оценена и ползата, като се използват времето до започване на цитотоксична химиотерапия, най-добрият общ мекотъканен отговор, времето до първото скелетно свързано събитие, PSA отговора

(≥ 50 % понижение в сравнение със стойността на изходно ниво), времето до PSA прогресия и времето до деградация по общия скор за лечението на рака за карцином на простатната жлеза (FACT-P).

Рентгенографската прогресия е оценена чрез секвентни образни изследвания съгласно критериите на Работната група за клинични проучвания на простатен рак - 2 (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 – PCWG2) (за костни лезии) и/или според критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST, версия 1.1) (за мекотъканни лезии). Анализ на rPFS е направен в централизирано звено чрез рентгенографска оценка на прогресията.

По данни от предварително определения междинен анализ за обща преживяемост, когато са били наблюдавани 540 случаи на смърт, лечението с ензалутамид демонстрира статистически значимо подобрение в общата преживяемост в сравнение с лечението с плацебо с 29,4% намаляване на риска от смърт [коефициент на риск (HR) = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Когато са били наблюдавани 784 случаи на смърт е проведен актуализиран анализ на преживяемостта. Резултатите от анализа са в съгласие с онези от междинния анализ (таблица 5). При актуализирания анализ 52% от лекуваните с ензалутамид и 81% от лекуваните с плацебо пациенти са получавали последващи лечения за метастазирал, резистентен на кастрация рак на простатата (CRPC), които могат да удължат общата преживяемост.

Окончателен анализ на данните от PREVAIL за 5 години показва запазване на статистически значимо повишаване на общата преживяемост при пациентите, лекувани с ензалутамид, в сравнение с плацебо [HR = 0,835, (95% CI: 0,75, 0,93), p-стойност = 0,0008], въпреки че 28% от пациентите на плацебо преминават към ензалутамид. 5-годишната обща преживяемост е 26% за рамото с ензалутамид в сравнение с 21% за рамото с плацебо.

Таблица 5: Обща преживяемост при пациенти, лекувани или с ензалутамид или с плацебо в проучването PREVAIL (intent-to-treat анализ)

NR, не е достигнат.

1. P-стойността е получена от нестратифициран log-rank тест

2. Коефициентът на риск е получен от нестратифициран пропорционален рисков модел. Коефициент на риск

<1 е в полза на ензалутамид

Фигура 11: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост, въз основа на 5-годишен анализ на преживяемостта в проучването PREVAIL (intent-to-treat анализ)

Фигура 12: 5-годишен анализ на обща преживяемост по подгрупи: коефициент на риск и 95% доверителен интервал в проучването PREVAIL (intent-to-treat анализ)

По данни от предварително определения анализ на rPFS има демонстрирано статистически значимо подобрение между лечебните групи с 81,4% намаляване на риска от рентгенографска прогресия или смърт [HR = 0,19 (95% CI: 0,15, 0,23), p < 0,0001]. Сто и осемнадесет (14%) лекувани с ензалутамид пациенти и 321 (40%) лекувани с плацебо пациенти са имали събитие. Медианата на rPFS не е достигната (95% CI: 13,8, недостигната) в рамото на лекуваните с ензалутамид и е 3,9 месеца (95% CI: 3,7, 5,4) в рамото на лекуваните с плацебо (Фигура 13).

Между всички предварително определени подгрупи (напр. възраст, резултат на изходно ниво от оценка по ECOG, стойност на изходно ниво на PSA и LDH, индекс по Gleason при диагностицирането и висцерално заболяване при скрининга) пациенти е наблюдавана еднаква полза по отношение на rPFS. По данни от предварително определения анализ на rPFS, въз

основа на оценка на рентгенографската прогресия, извършена от изследователя, има демонстрирано статистически значимо подобрение между лечебните групи с 69,3% намаляване на риска от рентгенографска прогресия или смърт [HR = 0,31 (95% CI: 0,27, 0,35), p < 0,0001]. Медианата на rPFS е 19,7 месеца в рамото на ензалутамид и 5,4 месеца в рамото на плацебо.

По време на първичния анализ има 1 633 рандомизирани пациенти.

Фигура 13: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без рентгенографска прогресия в проучването PREVAIL (intent-to-treat анализ)

В допълнение към комбинираните първични крайни точки за ефикасност, има също демонстрирани статистически подобрения и по отношение на следните проспективно определени крайни точки.

Медианата на времето до започване на цитотоксична терапия е 28,0 месеца за пациентите на ензалутамид и 10,8 месеца за пациентите на плацебо [HR=0,35 (95% CI: 0,30, 0,40), p < 0,0001].

Делът на лекуваните с ензалутамид пациенти с измеримо заболяване в изходно ниво, при които има обективен мекотъканен отговор, е 58,8% (95% CI: 53,8, 63,7), в сравнение с 5,0% (95% CI: 3,0, 7,7) при пациентите на плацебо. Абсолютната разлика в обективния мекотъканен отговор между рамото на ензалутамид и рамото на плацебо е [53,9% (95% CI: 48,5%, 59,1%),

p < 0,0001]. Пълен отговор е съобщен при 19,7% от лекуваните с ензалутамид пациенти, в сравнение с 1,0% при лекуваните с плацебо, а частичен отговор е съобщен при 39,1% от лекуваните с ензалутамид пациенти спрямо 3,9% от лекуваните с плацебо.

Ензалутамид значително намалява риска от първо скелетно свързано събитие с 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61, 0,84), p-стойност < 0,0001]. Скелетно свързано събитие се определя като лъчетерапия или хирургична операция на кост за рак на простатата, патологична костна фрактура, гръбначномозъчна компресия или промяна в антинеопластичната терапия с цел овладяване на костна болка. Анализът включва 587 скелетно свързани събития, 389 (66,3%) от които са лъчетерапия на кост, 79 (13,5%) са гръбначномозъчна компресия, 70 (11,9%) са патологична костна фрактура, 45 (7,6%) са промяна в антинеопластичната терапия с цел овладяване на костна болка, а 22 (3,7%) са хирургична операция на кост.

Пациентите на ензалутамид демонстрират значително по-висока степен на отговор по отношение на общия PSA (определен като ≥ 50% понижаване от стойността на изходно ниво), в сравнение с пациентите на плацебо, 78,0% спрямо 3,5% (разлика = 74,5%, p < 0,0001).

Медианата на времето до PSA прогресия според критериите на PCWG2 е 11,2 месеца за пациентите на ензалутамид и 2,8 месеца за пациентите на плацебо [HR=0,17, (95% CI: 0,15, 0,20), p < 0,0001].

Лечението с ензалутамид намалява риска от деградация по FACT-P с 37,5% в сравнение с плацебо (p < 0,0001). Медианата на времето до деградация по FACT-P е 11,3 месеца в рамото на ензалутамид и 5,6 месеца в рамото на плацебо.

Проучване CRPC2 (AFFIRM) (пациенти с метастазирал CPRC, които вече са били на химиотерапия)

Ефикасността и безопасността на ензалутамид при пациенти с метастазирал CRPC, които са получавали лечение с доцетаксел и са използвали аналози на LHRH или са претърпели орхиектомия, са оценени в рандомизирано, плацебо-контролирано, многоцентрово клинично проучване фаза 3. Общо 1 199 пациенти са рандомизирани 2:1 да получават или ензалутамид перорално в доза 160 mg веднъж дневно (N = 800), или плацебо веднъж дневно (N = 399). На пациентите се позволява, но не се изисква, да приемат преднизон (позволената максимална дневна доза е 10 mg преднизон или еквивалент). Пациентите, рандомизирани във всяко от рамената, продължават лечението до прогресиране на заболяването (определено като потвърдена рентгенографска прогресия или настъпване на събитие от страна на мускулно-скелетната система) и започване на ново системно антинеопластично лечение, неприемлива тоскичност или спиране.

Различните рамена на лечение са балансирани по следните демографски характеристики на пациентите и по характеристики на заболяването на изходно ниво. Медианата на възрастта е 69 години (диапазон 41 - 92), а разпределението по раса е 93 % бели, 4 % чернокожи, 1 % от азиатски произход и 2 % други. Скорът за функционално състояние по ECOG е 0 - 1 при 91,5 % от пациентите и 2 при 8,5 % от пациентите; 28 % имат среден скор ≥ 4 по скалата за кратка оценка на болката (Brief Pain Inventory) (среден скор за най-силна болка, съобщена от пациентите през последните 24 часа, изчислен за седем дни преди рандомизирането). Повечето (91 %) пациенти имат метастази в костите, а 23 % имат висцерално белодробно и/или чернодробно засягане. При включване в проучването, 41 % от рандомизираните пациенти имат

само прогресия в PSA, докато 59 % имат рентгенографска прогресия. Петдесет и един процента (51 %) от пациентите са на бифосфонати на изходно ниво.

Проучването AFFIRM изключва пациенти със заболявания, които може да предразполагат към гърчове (вж. точка 4.8) и лекарствени продукти, за които е известно, че намаляват гърчовия праг, както и клинични значимо сърдечно-съдово заболяване, като неконтролирана хипертония, скорошна анамнеза за миокарден инфаркт или нестабилна стенокардия, сърдечна недостатъчност клас III или IV по NYHA (освен ако фракцията на изтласкване е ≥ 45 %), клинично значими камерни аритмии или AV блок (без перманентен пейсмейкър).

Предварително определеният в протокола междинен анализ след 520 смъртни случая показва статистически значимо превъзходство в общата преживяемост при пациентите, лекувани с ензалутамид, в сравнение с плацебо (Таблица 6 и Фигури 14 и 15).

Таблица 6: Обща преживяемост при пациентите, лекувани с ензалутамид или с плацебо, в проучването AFFIRM (intent-to-treat анализ)

NR, не е достигната

1. P-стойността е получена от логаритмичен рангов тест, стратифициран по скор за функционално състояние по ECOG (0-1 срещу 2) и среден скор за болка (< 4 срещу ≥ 4)

2. Коефициентът на риск е получен от стратифициран пропорционален рисков модел. Коефициент на риск < 1 e в полза на ензалутамид

Фигура 14: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост в проучването AFFIRM (intent-to-treat анализ)

ECOG: Източна кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group); BPI-SF: Кратка оценка на болката – кратка форма (Brief Pain Inventory-Short Form); PSA: Простатa- специфичен антиген

Фигура 15: Обща преживяемост по подгрупи в проучването AFFIRM – Коефициент на риск и 95 % доверителен интервал

В допълнение към наблюдаваното подобрение в общата преживяемост, ключовите вторични крайни точки (PSA прогресия, преживяемост без радиграфска прогресия и време до първо събитие, свързано с костите) са в полза на ензалутамид и са статистически значими след коригиране за многократно изследване.

Преживяемостта без радиграфска прогресия, както в оценена от изследователя чрез RECIST v

1.1 за меки тъкани и поява на 2 или повече костни лезии при костна сцинтиграфия, е 8,3 месеца за пациенти, лекувани с ензалутамид и 2,9 месеца за пациенти, които са получавали плацебо [HR = 0,40 (95% CI: 0,35, 0,47), p < 0,0001]. Анализът включва 216 смъртни случая без документирана прогресия и 645 случая с документирана прогресия, от които 303 (47 %) са с мекотъканна прогреия, 268 (42%) с прогресия с костна лезия и 74 (11 %) с мекотъканна и костна лезии.

Потвърденото понижение на PSA от 50 % или 90 % е съответно 54,0 % и 24,8 % за пациенти лекувани с ензалутамид и 1,5 % и 0,9 % съответно за пациенти, които са получавали плацебо (p < 0,0001). Медианата на времето до PSA прогресия е 8,3 месеца за пациенти, лекувани с

ензалутамид и 3,0 месеца за пациенти, които са получавали плацебо [HR = 0,25, (95 % CI: (0,20, 0,30), p < 0,0001].

Медианата на времето до първо събитие, свързано с костите, е 16,7 месеца за пациенти, лекувани с ензалутамид и 13,3 месеца за пациенти, които са получавали плацебо [HR = 0,69, (95 % CI: 0,57, 0,84), p < 0,0001]. Събитие, свързано с костите, е определено като лъчетерапия или операция на костта, патологични костни фрактури, компресия на гръбначния мозък или промяна в противотуморното лечение за повлияване на болка в костите. Анализът включва 448 събития, свързани с костите, от които 227 събития (62 %) са лъчелечение на кости,

95 събития (21%) са компресия на гръбначен мозък, 47 събития (10 %) са патологични костни

фрактури, 36 събития (8 %) са промени в противотуморното лечение за повлияване на болка в костите и 7 събития (2 %) са операция на костта.

Изпитване 9785-CL-0410 (ензалутамид след абиратерон при пациенти с метастатичен CRPC)

Изпитването е с едно рамо при 214 пациенти с прогресиращ метастатичен CRPC, които са получавали ензалутамид (160 mg веднъж дневно) след поне 24 седмици лечение с абиратерон ацетат плюс преднизон. Медианата на rPFS (преживяемост без рентгенографска прогресия, първична крайна точка на изпитването) е 8,1 месеца (95 % CI: 6,1, 8,3). Медианата на общата преживяемост (OS) не е достигната. PSA отговорът (определен като ≥ 50 % понижение спрямо изходно ниво) е 22,4 % (95 % CI: 17,0, 28,6). За 69 –те пациенти, които са получавали преди това химиотерапия, медианата на rPFS е 7,9 месеца (95% CI: 5,5, 10,8). PSA отговорът е 23,2 % (95% CI: 13,9, 34,9). За 145 -те пациенти, които не са имали предишна химиотерапия, медианата на rPFS е 8,1 месеца (95 % CI: 5,7, 8,3). PSA отговорът е 22,1 % (95% CI: 15,6, 29,7).

Въпреки че при някои пациенти има ограничен отговор на лечението с ензалутамид след абиратерон, причината за тази находка понастоящем не е известна. Дизайнът на проучването не може да установи нито пациентите, които е вероятно да имат полза, нито последователността, в която ензалутамид и абиратерон трябва да бъдат оптимално прилагани.

Старческа възраст

От 5 110 пациенти в контролираните клинични проучвания, които са били на ензалутамид, 3 988 пациенти (78 %) са на възраст 65 и повече години, а 1 703 пациенти (33 %) са на възраст 75 и повече години. Като цяло не са наблюдавани разлики в безопасността или ефикасността между пациентите в старческа възраст и по-младите пациенти.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ензалутамид във всички подгрупи на педиатричната популация за рак на простатата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Ензалутамид е слабо разтворим във вода. Разтворимостта на ензалутамид се повишава чрез каприлокапроилови макроголглицериди като емулгатор/повърхностноактивно вещество. При неклинични проучвания абсорбцията на ензалутамид се повишава, когато се разтвори в каприлокапроилови макроголглицериди.

Фармакокинетиката на ензалутамид е оценена при пациенти с рак на простатата и при здрави доброволци мъже. Средният терминален полуживот (t1/2) на ензалутамид при пациенти след единична перорална доза е 5,8 дни (граници 2,8 до 10,2 дни), а стационарно състояние се достига за приблизително един месец. При ежедневно перорално приложение, ензалутамид кумулира приблизително 8,3-пъти, сравнено с единична доза. Дневните флуктуации в плазмените концентрации са ниски (съотношение на пикова към най-ниска концентрация – 1,25). Клирънсът на ензалутамид се осъществява главно чрез чернодробен метаболизъм като се получава активен метаболит, който има еднаква активност с ензалутамид и циркулира при приблизително същите плазмени концентрации като ензалутамид.

Абсорбция

Абсорбцията при перорален прием на филмирани таблетки ензалутамид е оценена при здрави мъже доброволци след единична доза Xtandi от 160 mg филмирани таблетки и е използвано фармакокинетично моделиране и симулация за предвиждане на фармакокинетичния профил при стационарно състояние. На базата на тези предвиждания и на други подкрепящи данни, медианата на времето за достигане на максималните плазмени концентрации на ензалутамид (Cmax) е 2 часа (диапазон 0,5 до 6 часа), а фармакокинетичните профили на ензалутамид и на активния му метаболит при стационарно състояние са подобни за филмираните таблетки и

меките капсули Xtandi. След перорален прием на меката капсулна форма (Xtandi 160 mg дневно) от пациенти с метастатичен CRPC средните плазмени стойности Cmax за стационарно състояние за ензалутамид и активния му метаболит са съответно 16,6 μg/ml (23 % CV) и 12,7 μg/ml (30 % CV).

Въз основа на проучване mass balance при хора, пероралната абсорбция на ензалутамид се изчислява на поне 84,2%. Ензалутамид не е субстрат на ефлуксните транспортери P-gp или BCRP.

Храната няма клинично значим ефект по отношение на степента на абсорбция. В клинични проучвания Xtandi се прилага без оглед на храненето.

Разпределение

Средният привиден обем на разпределение (V/F) на ензалутамид при пациенти след единична перорална доза е 110 l (29% CV). Обемът на разпределение на ензалутамид е по-голям от обема на общата вода в тялото, което показва екстензивно екстраваскуларно разпределение.

Проучвания при гризачи показват, че ензалутамид и неговият метаболит могат да преминават кръвно-мозъчната бариера.

Ензалутамид е 97% до 98% свързан с плазмените протеини, основно албумин. Активният метаболит е 95% свързан с плазмените протеини. Няма изместване при свързването на протеините между ензалутамид и други лекарствени продукти, които имат висока степен на свързване с плазмените протеини (варфарин, ибупрофен и салицилова киселина) in vitro.

Биотрансформация

Ензалутамид се метаболизира екстензивно. Има два основни метаболита в плазмата при хора: N-дезметил ензалутамид (активен) и производно на карбоксилна киселина (неактивен).

Ензалутамид се метаболизира от CYP2C8 и в по-малка степен от CYP3A4/5 (вж. точка 4.5), които играят роля в образуването на активния метаболит. In vitro, N-дезметил ензалутамид се метаболизира до метаболит на карбоксилна киселина от карбоксилестераза 1, който също играе несъществена роля при метаболизма на ензалутамид до метаболит на карбоксилна киселина. N-дезметил ензалутамид не се метаболизира от CYP ензимите in vitro.

В условия на клинична употреба, ензалутамид е силен индуктор на CYP3A4, умерен индуктор на CYP2C9 и CYP2C19, и няма клинично значим ефект върху CYP2C8 (вж. точка 4.5).

Елиминиране

Средният привиден клирънс (CL/F) на ензалутамид при пациенти е в диапазона от 0,520 до 0,564 l/h.

След перорално приложение на ¹⁴C-ензалутамид, 84,6 % от радиоактивността се възстановява до 77 дни след прилагане: 71,0 % се възстановява в урината (главно като неактивен метаболит, със следи от ензалутамид и активния метаболит), и 13,6 % се възстановява в изпражненията (0,39 % от дозата като непроменен ензалутамид).

In vitro данни показват, че ензалутамид не е субстрат на OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 и N-дезметил ензалутамид не е субстрат на P-gp или BCRP.

In vitro данни показват, че ензалутамид и неговият основен метаболит не инхибират следните транспортери при клинично значими концентрации: OATP1B1, OATP1B3, OCT2, или OAT1.

Линейност

В дозовия диапазон от 40 до 160 mg не са наблюдавани големи отклонения от пропорционалност на дозата. Стойностите на Cmin на ензалутамид и на активния метаболит в стационарно състояние при отделни пациенти остават постоянни през повече от една година хронично лечение, като показват линейна фармакокинетика във времето, след като вече е достигнато стационарно състояние.

Бъбречно увреждане

Не е извършено официално проучване с ензалутамид при бъбречно увреждане. Пациентите със серумен креатинин > 177 μmol/l (2 mg/dl) са изключени от клиничните проучвания. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ не е необходима корекция на дозата за пациенти със стойности на изчислен креатининов клирънс (CrCL) ≥ 30 ml/min (определен по формулата на Cockcroft и Gault). Ензалутамид не е оценяван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCL < 30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност и при лечение на тези пациенти се препоръчва внимание. Малко вероятно е ензалутамид да се отстрани значително чрез интермитентна хемодиализа или продължителна амбулаторна перитонеална диализа.

Чернодробно увреждане

Чернодробното увреждане няма изразен ефект по отношение на общата експозиция на ензалутамид или неговия активен метаболит. Полуживотът на ензалутамид обаче се удвоява при пациенти с тежко чернодробно увреждане сравнено със здрави контроли (10,4 дни, сравнено с 4,7 дни), възможно свързан с повишено тъканно разпределение.

Фармакокинетиката на ензалутамид е проучена при участници с леко (N = 6), умерено (N = 8) или тежко (N = 8) чернодробно увреждане (съответно Child-Pugh клас A, B или С) на изходно ниво и при 22 участници, съответни контроли с нормална чернодробна функция. След единична перорална доза от 160 mg ензалутамид AUC и Cmax на ензалутамид при участниците с леко увреждане се повишават съответно с 5 % и 24 %, а AUC на ензалутамид при участниците с умерено увреждане се повишава с 29 % и Cmax намалява с 11 %, а AUC и Cmax на ензалутамид при участници с тежко увреждане се повишава съответно с 5 % и се намалява с 41 %, в сравнение със здравите контроли. За сумата на несвързан ензалутамид плюс несвързан активен метаболит, AUC и Cmax при участниците с леко увреждане се повишават съответно с 14 % и

19 %, а AUC и Cmax при участниците с умерено увреждане се повишава съответно с 14 % и намалява с 17 %, а AUC и Cmax при участници с тежко чернодробно увреждане се увеличава съответно с 34 % и намалява с 27 %, в сравнение със здравите контроли.

Раса

Повечето пациенти в контролираните клинични проучвания (> 75 %) са от бяла раса. Според фармакокинетичните данни от проучвания при японски и китайски пациенти с рак на простатата, няма клинично значими различия в експозицията между популациите. Няма достатъчно данни, за да може да се направи оценка на потенциални различия във фармакокинетиката на ензалутамид при представители на други раси.

Старческа възраст

При популационния фармакокинетичен анализ на старческа възраст не са наблюдавани клинично значими ефекти на възрастта върху фармакокинетиката на ензалутамид.

Ядро на таблетката Хипромелозен ацетат сукцинат Микрокристална целулоза

Колоиден безводен силициев диоксид Кроскармелоза натрий

Магнезиев стеарат

Таблетна обвивка Хипромелоза Талк

Макрогол (8000) Титанов диоксид (E171)

Железен оксид, жълт (E172)

Неприложимо

4 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

40 mg филмирани таблетки

Картонена карта тип „портфейл”, в която е включен PVC/PCTFE/алуминиев блистер с 28 филмирани таблетки. Всяка картонена кутия съдържа 112 филмирани таблетки (4 карти тип

„портфейл”).

80 mg филмирани таблетки

Картонена опаковка тип „портфейл“ с PVC/PCTFE/алуминиев блистер с 14 филмирани таблетки. Всяка кутия съдържа 56 филмирани таблетки (4 опаковки тип „портфейл“).

С Xtandi не трябва да боравят лица, различни от пациента или полагащите грижи лица. Въз основа на неговия механизъм на действие и ембриофеталната токсичност, наблюдавана при мишки, Xtandi може да увреди развиващия се плод. Жени, които са бременни или може да забременеят, не трябва да боравят с повредени или отворени капсули Xtandi без защита, например ръкавици. Вижте точка 5.3 „Предклинични данни за безопасност“.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.