Vafseo 150 mg - Film-coated tablet

Vafseo е показан за лечението на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при възрастни на дългосрочна поддържаща диализа.

Вададустат трябва да се започне от лекар с опит в контролирането на анемия. Всички други причини за анемия трябва да бъдат оценени, преди да се започне терапия с Vafseo и когато се решава да се повиши дозата.

Симптомите и последствията на анемията може да са различни в зависимост от възрастта, пола и общия товар на заболяването; необходима е оценка на лекаря за клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент. Освен наличието на симптоми на анемия критерии като степен на спада на концентрацията на хемоглобин (Hb), предишен отговор на терапия с желязо и риска от необходимост от трансфузия на червени кръвни клетки (RBC) може да се имат предвид при оценката на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Дозировка

Оценка преди приложение

Оценка на железните депа и хранителните фактори

Статусът по отношение на желязото трябва да се оценява при всички пациенти преди и по време на лечението. Когато серумният феритин е под 100 µg/l или когато сатурацията на серумния трансферин е под 20%, трябва да се приложи допълнителна терапия с желязо.

Започване на лечението

Препоръчителната начална доза е 300 mg веднъж дневно. Не повишавайте дозата по-често от веднъж на всеки 4 седмици. Понижаването на дозата може да става по-често.

Пациенти, преминаващи от стимулиращо еритропоезата средство (erythropoiesis-stimulating agent, ESA)

При преминаване от ESA на Vafseo препоръчителната начална доза е 300 mg веднъж дневно.

Пациентите, преминаващи от висока доза ESA на изходното ниво, може да имат първоначално понижаване на нивата на Hb преди постепенно връщане до нивата на Hb на изходното ниво към Седмици от 16 до 20 (вж. точка 5.1 за динамиката на Hb по време на лечението в отделните проучвания). Като се има предвид постепенното повишаване на Hb с Vafseo, може да се помисли за спасителна терапия под формата на трансфузия на RBC или лечение с ESA по време на преходната фаза, ако стойностите на Hb паднат под 9,0 g/dl или отговорът се смята за неприемлив (вж. точка 4.4). На пациентите, получаващи трансфузии на RBC, се препоръчва да продължат лечението с Vafseo по време на периода на трансфузията. Vafseo трябва временно да се спре при пациентите, получаващи временно спасително лечение с ESA, и може да се поднови, когато нивата на Hb са ≥10 g/dl. В зависимост от използваното ESA временното спиране на лечението с Vafseo трябва бъде продължено до:

• 2 дни след последната доза епоетин

• 7 дни след последната доза дарбепоетин алфа

• 14 дни след последната доза метоксиполиетиленгликол-епоетин бета.

След спасителната терапия с ESA Vafseo трябва да се поднови с предишната доза или с една стъпка по-висока с последващо титриране според насоките за титриране на дозата, дадени по-долу в тази точка.

Титриране на дозата

Когато се започва или коригира терапията, проверявайте нивата на Hb на всеки две седмици, докато се стабилизират, след което ги проверявайте поне веднъж на месец. Корекцията на дозата трябва да се извършва със стъпки от по 150 mg в рамките на диапазона от 150 mg до максималната препоръчителна дневна доза от 600 mg, за да се постигнат или поддържат нива на Hb в рамките на 10 до 12 g/dl. Не повишавайте дозата по-често от веднъж на всеки

4 седмици. Понижаването на дозата може да става по-често.

Лечението не трябва да продължава повече от 24 седмици, ако не бъде постигнато клинично значимо повишение на нивата на Hb. Трябва да се търсят алтернативни обяснения за неадекватен отговор и да се лекуват преди възобновяването на Vafseo (вж. Таблица 1).

Таблица 1: Титриране на дозата Vafseo

* Може да не е необходимо понижаване на дозата в случай на единична стойност на Hb.

Проследяване

Когато се започва или коригира терапията, нивата на Hb се проследяват на всеки две седмици, докато се стабилизират, след което се проследяват най-малко веднъж на месец.

ALT, AST и билирубинът трябва да се оценяват преди започване на Vafseo, всеки месец в продължение на три месеца след започване и според клиничните показания след това (вж. точка 4.4).

Пропусната доза

Ако е пропусната доза, пациентите трябва да я приемат колкото се може по-скоро на същия ден и след това трябва да приемат следващата доза в обичайното време на следващия ден.

Пациентите не трябва да приемат двойна доза. Специални популации

Старческа възраст

Не се препоръчва корекция на дозата за пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходима корекция на дозата за пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходима корекция на дозата за пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Vafseo не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh), тъй като безопасността и ефикасността не са оценени при тази популация (вж. точка 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Vafseo в педиатричната популация не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Филмираната таблетка се прилага перорално със или без храна и трябва да се поглъща цяла, без да се дъвче.

Vafseo може да се приема по всяко време преди, по време на или след диализата.

Vafseo трябва да се прилага поне 1 час преди приемането на перорални добавки с желязо, продукти, чийто основен компонент се състои от желязо или желязо-съдържащи фосфат-свързващи вещества. Тъй като вададустат може да образува хелат с многовалентни катиони, Vafseo трябва да се прилага поне 1 час преди или 2 часа след прилагане на несъдържащи желязо фосфат-свързващи вещества или други лекарствени продукти, чийто основен компонент се състои от многовалентни катиони като калций, магнезий или алуминий (вж. точка 4.5).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Риск, свързан със смъртност и сърдечносъдови заболявания

В контролирани клинични изпитвания пациентите със зависима от диализа (dialysis-dependent, DD) ХБН, лекувани с Vafseo, имат подобни рискове за смърт, миокарден инфаркт и инсулт в сравнение с дарбепоетин алфа (вж. точка 5.1).

Пациентите с признаци и симптоми на сериозни нежелани сърдечносъдови реакции или инсулт трябва да бъдат своевременно оценени и лекувани със стандартно лечение. Решението да се прекъсне или прекрати лечението трябва да се основава на оценка на съотношението полза-риск за отделния пациент.

Тромбоемболични събития

Тромбоемболични събития се съобщават като много чести при пациентите в две активно контролирани клинични изпитвания при ХБН (вж. точка 4.8). Затова пациентите със съществуващи рискови фактори за тромбоемболично събитие и анамнеза за тромбоемболични събития (напр. дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия и мозъчносъдов инцидент) трябва да бъдат проследявани внимателно.

Пациентите с признаци и симптоми на тромбоемболични събития трябва да бъдат своевременно оценени и лекувани със стандартно лечение. Решението да се прекъсне или

прекрати лечението трябва да се основава на оценка на съотношението полза-риск за отделния пациент.

Чернодробно увреждане

Vafseo не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) (вж. точкa 4.2 и 5.2).

Хепатотоксичност

Съобщава се за повишение на ALT, AST (с честота „чести“) и/или билирубина (с честота

„нечести“), което се отдава на Vafseo (вж. точка 4.8). ALT, AST и билирубинът трябва да се оценяват преди започване на Vafseo, всеки месец в продължение на три месеца след започване и според клиничните показания след това (вж. точка 4.2).

Vafseo трябва да се прекрати, ако повишенията на ALT или AST > 3x ULN са придружени от повишение на билирубина > 2x ULN или ако има персистираща ALT или AST > 3x ULN (вж. точка 4.2 и 4.8).

Влошаване на хипертонията

Приложението на Vafseo при пациенти с ХБН може да се асоциира с влошаване на хипертонията (вж. точка 4.8). Трябва да се следи кръвното налягане преди започване и редовно след това с честота, определена от индивидуалната ситуация на пациента и местната клинична практика. Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че е важно да спазват антихипертоничната терапия и да се проследява кръвното им налягане.

Конвулсии

При пациентите, получаващи вададустат, често се съобщава за конвулсии (вж. точка 4.8). Вададустат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за конвулсии или припадъци, епилепсия или заболяване, свързвано с предразположение към конвулсивна активност като инфекции на централната нервна система (ЦНС). Решението да се прекъсне или прекрати лечението трябва да се основава на оценка на съотношението полза-риск за отделния пациент.

Първоначално понижаване на нивата на Hb при пациенти, преминаващи от ESA

Нивата на Hb първоначално може да се понижат, когато пациентите преминават от ESA на Vafseo, особено при пациенти, които са били на високи дози ESA на изходното ниво. Общо взето, колкото по-висока е дозата на ESA на изходното ниво, толкова по-голямо ще бъде началното понижение на нивата на Hb, преди те постепенно да се върнат до изходния Hb към Седмици от 16 до 20 (вж. точка 5.1 за динамиката на Hb по време на лечението в отделните проучвания). Може да се помисли за спасителна терапия под формата на трансфузия на RBC или лечение с ESA по време на преходната фаза, ако стойностите на Hb паднат под 9,0 g/dl или ако отговорът се смята за неприемлив. На пациентите, получаващи трансфузии на RBC, се препоръчва да продължат лечението с Vafseo по време на периода на трансфузията. Vafseo трябва временно да се спре по време на спасителното лечение с ESA и може да се възобнови, когато нивата на Hb са ≥10 g/dl (вж. точка 4.2).

Неадекватен отговор към терапията

При неадекватен отговор към терапията с вададустат трябва да се потърсят причиняващите го фактори. Трябва да се помисли за броя на ретикулоцитите като част от оценката. Ако бъдат изключени типичните причини за липса на отговор, а пациентът има ретикулоцитопения, трябва да се обмисли изследване на костния мозък. При липса на установима причина за неадекватния отговор до 24 седмици на терапията Vafseo трябва да се прекрати.

Злоупотреба

Злоупотребата може да доведе до прекомерно увеличаване на обема на червените кръвни клетки. Това може да се асоциира с животозастрашаващи усложнения.

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий

Вададустат е метаболитно стабилен in vitro и метаболизмът посредством цитохром P450 (CYP) е минимален. Метаболитните пътища включват оксидиране и предимно глюкурониране.

Основният циркулиращ метаболит вададустат-O-глюкуронид се катализира посредством множество уридин 5`-дифосфо-глюкуронилтрансферази (UGTs, UGT1A1, 1A7, 1A8 и 1A9).

Вададустат има потенциално клинично значими взаимодействия със субстрати на протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), субстрати на OAT3, инхибитори на OAT1/3 и субстрати на CYP2C9 с тесен терапевтичен индекс.

Вададустат индуцира CYP2B6, инхибира CYP2C8 и причинява низходяща регулация на CYP3A4 в експериментите in vitro. Тези взаимодействия обаче не са проучени in vivo.

Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на вададустат

Добавки с желязо, фосфат-свързващи вещества и други лекарствени продукти, чиято основна съставка се състои от многовалентни катиони.

Едновременното приложение с перорални добавки с желязо (напр. железен цитрат, железен сулфат, натриев железен цитрат), продукти, които съдържат желязо, желязо-съдържащи фосфат-свързващи вещества (напр. железен цитрат, захароферен оксихидроксид) и несъдържащи желязо фосфат-свързващи вещества (калциев ацетат, севеламеров карбонат) понижава експозицията (Cmax и AUC) на вададустат.

Едновременното приложение на перорални лекарствени продукти на основата на желязо намалява бионаличността на вададустат до 90% и 92% по отношение на AUC∞ и Cmax.

Едновременното приложение на несъдържащи желязо фосфат-свързващи вещества намалява бионаличността на вададустат до 55% и 52% за AUC∞ и Cmax.

Vafseo трябва да се прилага поне 1 час преди перорални добавки с желязо, продукти, чиято основна съставка се състои от желязо или желязо-съдържащи фосфат-свързващи вещества. Тъй като вададустат може да образува хелат с многовалентни катиони, Vafseo трябва да се прилага поне 1 час преди или 2 часа след несъдържащи желязо фосфат-свързващи вещества или други лекарствени продукти, чийто основен компонент се състои от многовалентни катиони като калций, магнезий или алуминий.

Инхибитори на транспортери на органични аниони (OAT) OAT1/OAT3

Едновременното приложение с пробенецид, инхибитор на OAT1/OAT3, повишава стойностите на AUC на вададустат почти 2 пъти. Ако се прилага едновременно със силни или умерени инхибитори на OAT1 или OAT3 (напр. бензилпеницилин, терифлуномид или p-аминохипурова киселина), пациентите трябва да бъдат лекувани предпазливо и оценявани за прекомерни ефекти на вададустат. За потенциални нежелани реакции и корекция на дозата в случай на бързо повишение на Hb, моля, вижте точка 4.8 и 4.2.

Ефект на вададустат върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти

Субстрати на BCRP и някои статини

Вададустат може да повиши AUC на субстрати на BCRP и някои статини при едновременно приложение. Може да е необходима корекция на дозата на предписаните съпътстващи субстрати на BCRP. Проучени са следните (вж. Таблица 2).

Таблица 2: Потенциални клинично значими лекарствени взаимодействия между вададустат и субстрати на BCRP и избрани статини

Освен при сулфасалазин, симвастатин и розувастатин наблюдавайте за признаци на прекомерни ефекти от едновременно прилагани субстрати на BCRP като флувастатин, нелфинавир, питавастатин и топотекан и за необходимостта от намаляване на тяхната доза.

Субстрати на OAT3

Вададустат може да повиши AUC на субстратите на OAT3 при едновременно приложение. AUC на фуроземид (40 mg) се повишава 2-кратно след многократно приложение на Vafseo (600 mg веднъж дневно). Наблюдавайте за признаци на прекомерни ефекти от едновременно прилаганите субстрати на OAT3 като фамотидин, фуроземид, метотрексат, олмесартан, ситаглиптин и зидовудин.

Може да е необходима корекция на дозата на съпътстващо приложен субстрат на OAT3.

Субстрати на CYP2C9

Едновременното приложение на вададустат (600 mg) с целекоксиб (200 mg) повишава C^max и AUC на целекоксиб съответно с 60% и 11%. Ето защо пациентите, получаващи варфарин или други субстрати на CYP2C9 с тесен терапевтичен диапазон (напр. фенитоин), трябва да бъдат лекувани предпазливо и оценявани за прекомерни ефекти, когато се лекуват с вададустат.

Субстрати на CYP2B6

Вададустат е индуктор на CYP2B6 in vitro. Едновременното приложение на вададустат с чувствителни субстрати на CYP2B6 (напр. ефавиренц, бупропион) може да промени тяхната

фармакокинетика и следователно трябва да се подхожда предпазливо, когато вададустат се прилага едновременно със субстрати на CYP2B6.

Субстрати на CYP3A4

Въз основа на данни in vitro вададустат може да има потенциал за низходяща регулация на CYP3A4. Едновременното приложение на вададустат със субстрати на CYP3A4 може да промени тяхната фармакокинетика и следователно трябва да се подхожда предпазливо, когато вададустат се прилага едновременно със субстрати на CYP3A4.

Субстрати на CYP2C8

Въз основа на данни in vitro вададустат може да инхибира CYP2C8 и следователно може да повиши експозицията на субстрати на CYP2C8, затова трябва да се подхожда предпазливо, когато вададустат се прилага едновременно със субстрати на CYP2C8.

Бременност

Има ограничени данни от употребата на вададустат при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на вададустат по време на бременност.

Кърмене

Не е известно дали вададустат се екскретира в кърмата. Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на вададустат в млякото (за подробности вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с вададустат, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Проучванията при животни не показват ефекти на вададустат върху фертилитета (вж. точка 5.3).

Потенциалният риск за хората е неизвестен.

Vafseo не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Нежеланите реакции се основават на сборни данни от две активно контролирани проучвания при DD-ХБН при 1947 пациенти, лекувани с Vafseo, и 1955 пациенти, лекувани с дарбепоетин алфа, включително 1514 с експозиция на Vafseo за най-малко 6 месеца и 1047 с експозиция за повече от година.

Най-честите (> 10%) нежелани реакции при пациенти, лекувани с вададустат, са тромбоемболични събития (13,7%), диария (12,7%) и хипертония (11,1%).

Най-честите (≥ 1%) сериозни нежелани реакции при пациентите, лекувани с вададустат, са тромбоемболични събития (10,0%), хипотония (1,6%) и хипертония (1,1%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Всички нежелани реакции (НЛР) са изброени по системо-органен клас (СОК) и честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка) и са дадени в Таблица 3.

Таблица 3: Нежелани реакции

a) за повече подробности вижте „Тромбоемболични събития“ и „Конвулсии“ по-долу.

б) Включва предпочитаните термини повишени трансаминази, повишена ALT, повишена AST, повишени чернодробни ензими, отклонения в чернодробните функционални показатели.

Описание на избрани нежелани реакции

Тромбоемболични събития

Мозъчносъдови инциденти възникват при 0,8% спрямо 0,9% (0,5 спрямо 0,5 събития/100 ПГ) съответно в групите на вададустат и дарбепоетин алфа.

Събития на дълбока венозна тромбоза (DVT) възникват при 0,7% спрямо 0,5% (0,4 спрямо 0,3 събития/100 ПГ) съответно в групите на вададустат и дарбепоетин алфа.

Събития на белодробна емболия възникват при 0,3% спрямо 0,5% (0,2 спрямо 0,3 събития/100 ПГ) съответно в групите на вададустат и дарбепоетин алфа.

Събития на преходна исхемична атака възникват при 0,8% спрямо 0,4% (0,5 спрямо 0,3 събития/100 ПГ) съответно в групите на вададустат и дарбепоетин алфа.

Събития на остър миокарден инфаркт възникват при 4,3% спрямо 4,2% (3,1 спрямо 2,9 събития/100 ПГ) съответно в групите на вададустат и дарбепоетин алфа.

Събития на тромбоза на артериовенозен графт възникват при 1,1% спрямо 1,1% (0,9 спрямо 1,0 събития/100 ПГ) съответно в групите на вададустат и дарбепоетин алфа.

Събития на тромбоза на артериовенозна фистула възникват при 3,0% спрямо 2,3% (2,1 спрямо 1,6 събития/100 ПГ) съответно в групите на вададустат и дарбепоетин алфа.

За информация относно риска от сърдечносъдови заболявания и смъртност и тромбоемболизъм вижте точка 4.4 и 5.1.

Повишени чернодробни ензими и повишен билирубин в кръвта

Хепатоцелуларно увреждане, отдавано на Vafseo, не се съобщава често (при по-малко от 0,2% от пациентите). Мнозинството от тези събития не са сериозни, а са асимптоматични и са отшумели или отшумяват след спиране на Vafseo. Времето до появата е общо взето в рамките на първите 3 месеца от лечението. Отклонения в чернодробните функционални показатели: повишени ALT (3x ULN), AST (3x ULN) и билирубин (2x ULN) в серума се наблюдават съответно при 1,8%, 1,4% и 0,3% от пациентите, лекувани с Vafseo.

Има едно сериозно нежелано събитие на хепатоцелуларно увреждане с жълтеница при един пациент в клинично изпитване при NDD-ХБН, което възниква приблизително 8 седмици след започване на Vafseo. Този случай е многофакторен и отшумява след спирането на Vafseo и други съпътстващи лекарствени продукти. Този единичен случай не отговаря на критериите на закона на Hy (Hy’s law) поради значително повишена алкална фосфатаза (alkaline phosphatase, ALP), което предшества повишението на билирубина, указвайки холестаза като допринасящ фактор за повишения билирубин.

Конвулсии

При пациенти с DD-ХБН конвулсии възникват при 1,6% (1,1 пациенти със събития на

100 пациентогодини експозиция) в групата на вададустат и 1,6% (1,3 пациенти със събития на

100 пациентогодини експозиция) в групата на дарбепоетин алфа (вж. точка 4.4). Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозирането на вададустат може да доведе до удължаване на фармакологичните ефекти като повишен Hb и вторична полицитемия. Симптомите на предозиране на вададустат трябва да се контролират както е клинично уместно (напр. понижаване на дозата или спиране на Vafseo) и внимателно да се наблюдават и лекуват според клиничните показания. Приблизително 16% от дозата вададустат се отстранява чрез диализа.