Erlotinib Sandoz 100 mg film - coated tablets

Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД):

Ерлотиниб Сандоз е показан за лечение от първа линия на пациенти с локално авансирал или метастазирал недребноклетьчен рак на белите дробове (НДКРБД) с EGFR активиращи мутации.

Ерлотиниб Сандоз е показан също и за превключване към поддържащо лечение при пациенти локално напреднал или метастазирал НДКРБД с EGFR активиращи мутации и стабилно след химиотерапия от първа линия.

Ерлотиниб Сандоз е показан също и за лечение на пациенти с локално напреднал или метастазирал НДКРБД след неуспех на поне една схема на химиотерапевтично лечение преди това. Ерлотиниб е показан при пациенти с тумори без EGFR активиращи мутации, когато други опции не се считат за подходящи.

Когато се предписва Ерлотиниб Сандоз, трябва да се вземат предвид факторите, свързани с продължителната преживяемост.

Не е установена полза по отношение на преживяемостга или други клинично значими ефекти на лечението при пациенти с рецептор на епидермалния растежен фактор (EGFR)-IHC отрицателни тумори (вж. точка 5.1).

Рак на панкреаса:

Ерлотиниб Сандоз в комбинация с гемцитабин е показан за лечение на пациенти с метастазирал рак на панкреаса.

Когато се предписва Ерлотиниб Сандоз, трябва да се имат предвид факторите, свързани с продължителната преживяемост (вж. точки 4.2 и 5.1).

Не се доказва предимство по отношение на преживяемостта при пациенти с локално авансирало заболяване.

Лечението с Ерлотиниб Сандоз трябва да бъде наблюдавано от лекар с опит в приложението на противоракова терапия.

Пациенти с недребноклетьчен рак на белия дроб:

Трябва да се направи изследване за EGFR мутации в съответствие с одобрените индикации (вж. точка 4.1).

Препоръчителната дневна доза Ерлотиниб Сандоз е 150 mg, приета най-малко един час преди или два часа след хранене.

Пациенти с рак на панкреаса:

Препоръчителната дневна доза Ерлотиниб Сандоз е 100 mg, приемана най-малко един час преди или два часа след хранене, в комбинация с гемцитабин (вж. показанието за рак на панкреаса в Кратката характеристика на продукта на гемцитабин). При пациенти, които не развият обрив до първите 4-8 седмици на терапия, по-нататъшното лечение с Ерлотиниб Сандоз трябва да се преоцени (вж. точка 5.1).

Когато е необходимо коригиране на дозата, дозата трябва да се намалява с по 50 mg (вж. точка 4.4). Ерлотиниб Сандоз се произвежда с количество на активното вещество 100 mg и 150 mg.

Едновременното приложение на субстрати на CYP3А4 и модулатори може да наложи коригиране на дозата (вж. точка 4.5).

Чернодробно увреждане: Ерлотиниб се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и билиарна екскреция. Въпреки че експозицията на ерлотиниб е подобна при пациенти със средно увредена чернодробна функция (скор 7-9 по Child-Pugh) сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, необходимо е повишено внимание когато Ерлотиниб Сандоз се прилага при пациенти с чернодробно увреждане. При поява на тежки нежелани реакции трябва да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване приема на Ерлотиниб Сандоз. Безопасността и ефикасността на ерлотиниб не са проучвани при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (AST/SGOT и

ALT/SGPT> 5 х ULN). Употребата на Ерлотиниб Сандоз при пациенти с тежка чернодробна дисфункция не се препоръчва (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане: Безопасността и ефикасността на ерлотиниб не са проучени при пациенти с бъбречно увреждане (концентрация на серумен креатинин >1,5 пъти над горната граница на нормата). Въз основа на фармакокинетичните данни изглежда, че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Употребата на Ерлотиниб Сандоз при пациенти с тежко бъбречно увреждане не се препоръчва.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ерлотиниб в рамките на одобрените индикации не е установена при пациенти под 18 годишна възраст. Употребата на Ерлотиниб Сандоз при педиатрични пациенти не се препоръчва.

Пушачи: Доказано е, че тютюнопушенето намалява експозицията на ерлотиниб с 50-60%. Максималната поносима доза на Ерлотиниб Сандоз при пациенти с НДКРБД които в момента пушат цигари, е 300 mg. Дозата от 300 mg не показва подобрена ефикасност при лечение с втора линия след неуспех на химиотерапия в сравнение с препоръчителната доза от 150 mg при пациенти, които продължават да пушат цигари. Данните за безопасност са сравними между дозите от 300 mg и 150 mg; въпреки това, има числово увеличение на честотата на обрив, интерстициална белодробна болест и диария при пациенти, получаващи по-високата доза ерлотиниб. Настоящите пушачи трябва да бъдат посъветвани да спрат да пушат (вж. точки 4.4, 4.5, 5.1 и 5.2).

Свръхчувствителност към ерлотиниб или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Оценка на статуса наEGFRмутапии

Когато разглеждате използването на ерлотиниб като първа линия или поддържащо лечение за локално напреднал или метастатичен НДКРБД, важно е да се определи състоянието на мутация на EGFR на пациент.

Трябва да се извършва валидиран, здрав, надежден и чувствителен тест с предварително определен праг на положителност и доказана полезност за определяне на мутационния статус на EGFR според местната медицинска практика, като се използва или туморна ДНК, получена от тьканна проба, или циркулираща свободна ДНК (cfDNA), получена от кръвна (плазмена) проба.

Ако се използва тестът на cfDNA на базата на плазма като резултата е отрицателен за активиране на мутации, извършвайте тьканно изследване, когато това е възможно поради потенциала за фалшиво отрицателни резултати от тест на базата на плазма.

Пушачи

Пушачите трябва да бъдат посъветвани да спрат да пушат, тъй като плазмените концентрации на ерлотиниб при пушачи са по-ниски в сравнение с непушачите. Има вероятност степента на намаление да е клинично значима (вж. точки 4.2,4.5, 5.1 и 5.2).

Интерстициално белодробно заболяване

Има нечести съобщения за събития от типа на интерстициално белодробно заболяване (ИБЗ), включително с фатален изход, при пациенти, приемали ерлотиниб за лечение на недребноклетьчен рак на белия дроб (НДКРБД), рак на панкреаса или други авансирали солидни тумори. При основното проучване BR.21 на НДКРБД честотата на ИБЗ (0,8%) е същата както в групите с плацебо, така и с ерлотиниб. При мета-анализ на НДКРБД рандомизирани контролирани клинични проучвания (с изключение на фаза I и фаза II проучвания с едно рамо поради липса на контролни групи), честота на събития от типа ИБЗ е 0,9% при ерлотиниб, в сравнение с 0,4% при пациентите в контролната група. При проучването за рак на панкреаса в комбинация с гемцитабин, честотата на събития от типа на ИБЗ е 2,5% в групата с ерлотиниб плюс гемцитабин в сравнение с 0,4% в групата, лекувана с плацебо плюс гемцитабин. Съобщените диагнози при пациенти с подозрение за събития от типа на ИБЗ включват пневмонит, радиационен пневмонит, хиперсензитивен пиевмонит, интерстициална пневмония, интерстициално белодробно заболяване, облитериращ бронхиолит, белодробна фиброза, синдром на остър респираторен дистрес (ARDS), алвеолит и белодробна инфилтрация Симптомите се проявяват от няколко дни до няколко месеца след началото на лечението с ерлотиниб. Чести са объркващите или утежняващите фактори, като едновременна или предшестваща химиотерапия, предшестващо лъчелечение, анамнеза за паренхиматозно белодробно заболяване, метастатично белодробно заболяване или белодробни инфекции. По-висока честота на ИБЗ (приблизително 5% при смъртност от 1,5%) се наблюдава при пациенти от клинични проучвания, проведени в Япония.,

При пациенти, които развият остри нови и/или прогресиращи необясними белодробни симптоми, като диспнея, кашлица и повишена температура, лечението с Ерлотиниб Сандоз трябва да се преустанови до изясняване на диагнозата. Пациентите, лекувани едновременно с ерлотиниб и гемцитабин, трябва да се наблюдават внимателно за евентуално развитие на токсичност от типа на ИБЗ. Ако се диагностицира ИБЗ, лечението с Ерлотиниб Сандоз трябва да се преустанови и, при необходимост, да се започне подходяща терапия (вж. точка 4.8).

Диария, дехидратация, електролитни нарушения и бъбречна недостатъчност

Диария (включително много редки случаи с фатален изход) се появява при приблизително 50% от пациентите, лекувани с ерлотиниб, а умерена или тежка диария трябва да се лекува, напр. с лоперамид. В някои случаи може да е необходимо намаляване на дозата. По време на клиничните изпитвания дозите са намалявани с по 50 mg. Не е изследвано намаляване на дозата с по 25 mg. В случай на тежка персистираща диария, гадене, анорексия или повръщане, свързани с дехидратация, лечението с Ерлотиниб Сандоз трябва да се преустанови и да се предприемат подходящи мерки за лечение на дехидратацията (вж. точка 4.8). Има редки съобщения за вторична хипокалиемия и бъбречна недостатъчност (включително и с фатален изход). Някои случаи се развиват вторично, в резултат на тежка дехидратация, дължаща се на диария, повръщане и/или анорексия, докато при други може да се сбърка поради едновременно приложение на химиотерапия. В случаи на по-тежка или персистираща диария или в случаите, водещи до дехидратация, особено при групи пациенти с утежняващи рискови фактори (особено съпътстваща химиотерапия и други лекарства, симптоми или заболявания, или други предразполагащи фактори, включително напреднала възраст), лечението с Ерлотиниб Сандоз трябва да се преустанови и да се предприемат подходящи мерки за интензивно интравенозно рехидратиране на пациентите. Освен това, трябва да се проследяват бъбречната функция и серумните електролити, включително нивата на калий при пациенти, при които съществува риск от дехидратация.

Хепатит, чернодробна недостатъчност

Съобщава се за редки случаи на чернодробна недостатъчност (включително и с фатален изход) по време на приложение на ерлотиниб. Замъгляващите фактори включват предшестващо чернодробно заболяване или едновременно приложение на хепатотоксични лекарства. Поради това, при такива пациенти трябва да се има предвид периодично изследване на чернодробната функция. Приложението на Ерлотиниб Сандоз трябва да се прекъсне, ако промените на чернодробната функция са тежки (вж. точка 4.8). Ерлотиниб Сандоз не се препоръчва при пациенти с тежка чернодробна дисфункция.

Перфорация на стомашно-чревния тракт

Пациентите, получаващи Ерлотиниб Сандоз, са изложени на повишен риск от развитие на перфорация на стомашно-чревния тракт, което не се наблюдава често (включително много редки случаи с фатален изход). Пациентите, получаващи едновременно антиангиогенни средства, кортикостероиди, НСПВС и/или химиотерапия на основата на таксани, или които са с предишна анамнеза за пептична улцерация или дивертикулит са изложени на повишен риск. Приложението на Ерлотиниб Сандоз трябва да бъде прекратено окончателно при пациенти, които развият перфорация на стомашно-чревния тракт (вж. точка 4.8).

Булозни и ексфолиативни нарушения на кожата

Съобщава се за булозни, протичащи с образуване на мехури и ексфолиативни кожни заболявания, включително много редки случаи, предполагащи синдром на Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза, които в някои случаи са били фатални (вж. точка 4.8). Лечението с Ерлотиниб Сандоз трябва да бъде прекъснато или преустановено, ако пациентът развие тежко булозно, протичащо образуване на мехури или ексфолиативно заболяване. Пациентите с булозни и ексфолиативни кожни нарушения трябва да се изследват за кожна инфекция и да се лекуват според местните ръководства за лечение.

Нарушения на очите

Пациенти с признаци и симптоми, предполагащи кератит като остро или влошаващо се: възпаление на окото, сълзене, фоточувствителност, замъглено зрение, очна болка и/или зачервяване на окото своевременно трябва да бъдат насочени към специалист офталмолог. Ако диагнозата улцерозен кератит се потвърди, лечението с Ерлотиниб Сандоз трябва да се прекъсне или преустанови. Ако се диагностицира кератит, ползите и рисковете от продължаване на лечението трябва внимателно да се преценят. Ерлотиниб Сандоз трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с анамнеза за кератит, улцерозен кератит или тежка форма на сухота на окото. Използването на контактни лещи също е рисков фактор за възникването на кератит и улцерации. Съобщават се много редки случаи на перфорация или улцерация на роговицата по време на употреба на ерлотиниб (вж. точка 4.8).

Взаимодействие с други лекарствени продукти

Мощните индуктори на CYP3А4 може да намалят ефикасността на ерлотиниб, а мощните инхибитори на CYP3А4 може да предизвикат повишена токсичност. Едновременното лечение с този тип лекарствени продукти трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Други форми на взаимодействие

Ерлотиниб се характеризира с намаление на разтворимостта при pH над 5. Лекарствените продукти, които променят pH на горните отдели на стомашно-чревния тракт (СЧ), като инхибиторите на протонната помпа, H2 антагонистите и антиацидите, може да променят разтворимостта на ерлотиниб, а оттам и бионаличностга му. Малко е вероятно повишаването на дозата на Ерлотиниб Сандоз при едновременно приложение с такива лекарствени средства да компенсира намаляването на експозицията. Комбинирането на Ерлотиниб Сандоз с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва. Ефектите на едновременното приложение на ерлотиниб с H2 антагонисти и антиациди не са известни; има вероятност, обаче за намалена бионаличност. Поради това, едновременното приложение на тези комбинации трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Ако по време на лечението с Ерлотиниб Сандоз употребата на антиациди се счита за необходима, те трябва да се приемат най- малко 4 часа преди или 2 часа след дневната доза Ерлотиниб Сандоз.

Ерлотиниб Сандоз съдържа лактоза и натрий.

Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, общ лактазен дефицит или глюкозо-галакгозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Ерлотиниб и други субстрати наCYP

Ерлотиниб е мощен инхибитор на CYP1А1 и умерен инхибитор на CYP3A4 и CYP2C8, както и мощен инхибитор на глюкуронидирането с помощта на UGT1A1 invitro.

Физиологичното значение на мощното инхибиране на CYP1A1 не е известно поради много ограничената експресия на CYP1А1 в човешките тъкани.

Когато ерлотиниб се прилага едновременно с ципрофлоксацин, умерен инхибитор на CYP1А2, експозицията на ерлотиниб [AUC] се увеличава значително с 39%, като не се открива статистически значима промяна в Cmax. Аналогично, експозицията на активния метаболит се увеличава с около 60% и 48%, съответно за AUC и Сmax. Клиничното значение на това увеличение не е установено. Трябва да се внимава, когато ципрофлоксацин или мощни инхибитори на CYP1А2 (напр. флувоксамин) се комбинират с ерлотиниб. При проява на нежелани реакции, свързани с ерлотиниб, дозата на ерлотиниб може да се намали.

Предшестващо лечение или едновременно приложение на ерлотиниб не променя клирънса на прототипните субстрати на CYP3A4, мидазолам и еротримицин, но изглежда намалява пероралната бионаличност на мидазолам до 24%. При друго клинично проучване не е доказано повлияване на фармакокинегиката на паклитаксел, субстрат на CYP3A4/2C8, при едновременно приложение с ерлотиниб. Поради това, значими взаимодействия, които повлияват клирънса на други субстрати на CYP3A4, са малко вероятни.

Инхибирането на глюкуронидирането може да доведе до взаимодействия с лекарствени продукти, които са субстрати на UGT1A1 и които се елиминират изключително по този път. Пациенти с ниско ниво на експресия на UGT1А1 или с генетични нарушения на глюкуронидирането (напр. болест на Gilbert) може да покажат повишени серумни концентрации на билирубин и трябва да се лекува внимателно.

Ерлотиниб се метаболизира в черния дроб от чернодробните цитохроми при хора, предимно CYP3A4 и в по-малка степен от CYP1А2. Екстрахепаталният метаболизъм с помощта на CYP3A4 в червата, CYP1A1 в белите дробове, и CYP1B1 в ту морната тъкан също може потенциално да допринесе за метаболитното отстраняване на ерлотиниб. Може да възникнат потенциални взаимодействия с активни вещества, които се метаболизират от тези ензими, или са техни инхибитори или индуктори.

Мощните инхибитори на активността на CYP3А4 намаляват метаболизма на ерлотиниб и увеличават плазмените му концентрации. При едно клинично проучване, едновременното приложение на ерлотиниб с кетоконазол (200 mg перорално, два пъти дневно в продължение на 5 дни), мощен инхибитор на СYP3А4, е довело до повишаване на експозицията на ерлотиниб (86% на AUC и 69% на Сmax). Поради това трябва да се внимава, когато ерлотиниб се комбинира с мощен инхибитор на CYP3A4, напр. азолови антимикотици (напр. кетоконазол, итраконазол, вориконазол), протеазни инхибитори, еритромицин или кларитромицин. Ако е необходимо, дозата на ерлотиниб трябва да се намали, особено при поява на токсичност.

Мощните индуктори на активността на CYP3A4 засилват метаболизма на ерлотиниб и значимо намаляват плазмените му концентрации. При едно клинично проучване, едновременното приложение на ерлотиниб и рифампицин (600 mg перорално, веднъж дневно в продължение на 7 дни), мощен индуктор на CYP3A4, е довело до 69% намаление на медианата AUC на ерлотиниб. Едновременното приложение на рифампицин с еднократна доза от 450 mg ерлотиниб довело до средна експозиция на ерлотиниб (AUC) 57,5% от тази след еднократна доза от 150 mg ерлотиниб без лечение с рифампицин. Поради това, едновременното приложение на Ерлотиниб Сандоз с индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва. При пациенти, които се нуждаят от едновременно лечение с Ерлотиниб Сандоз мощен индуктор на CYP3A4 като рифампицин, трябва да се обмисли увеличение на дозата до 300 mg, като внимателно се следи за безопасността (включително бъбречната и чернодробната функция и серумните електролити) и ако лечението се понася добре в продължение на повече от 2 седмици, може да се помисли за допълнително увеличаване до 450 mg при внимателно проследяване на безопасността. Намалена експозиция може да се наблюдава и с други индуктори, напр. фенитоин, карбамазепин, барбитурати или жълт кантарион (hypericumperforatum). Комбинирането на тези активни вещества с ерлотиниб трябва да става предпазливо. Когато е възможно, трябва да се има предвид алтернативно лечение без мощна индуцираща активност по отношение на CYP3A4.

Ерлотиниб и кумаринови антикоагуланти

При пациенти, лекувани с ерлотиниб, има съобщения за взаимодействие с антикоагуланти, производни на кумарина, включително варфарин, водещо до повишение на Международното нормализирано съотношение (International Normalized Ratio, 1NR) и събития с кървене, които в някои случаи са били фатални. Пациентите, приемащи антикоагуланти, производни на кумарина, трябва да се проследяват редовно за промени в протромбиновото време или INR.

Ерлотиниб и статини

Комбинацията на Ерлотиниб Сандоз със статин може да увеличи възможността от възникване на миопатия, индуцирана от статина, включително рабдомиолиза, което се наблюдава рядко.

Ерлотиниб и пушачи

Резултатите от едно проучване на фармакокинетичните взаимодействия показват значимо намаление от 2,8 1,5- и 9- пъти на AUCinf, Cmax и плазмената концентрация след 24 часа, съответно след приложение на ерлотиниб при пушачи, в сравнение с непушачите (вж. точка 5.2). Поради това, пациентите, които продължават да пушат, трябва да бъдат насърчавани да преустановят пушенето във възможно най-кратки срокове преди началото на лечението с Ерлотиниб Сандоз, тъй като в противен случай плазмените концентрации на ерлотиниб намаляват.

Въз основа на данните от проучването CURRENTS не са установени доказателства за полза от по- висока доза ерлотиниб от 300 mg в сравнение с препоръчителната доза от 150 mg при активни пушачи. Данните за безопасност са сравними между дозите от 300 mg и 150 mg; въпреки това, има числово увеличение на честотата на обрив, интерстициална белодробна болест и диария при пациенти, получаващи по-високата доза ерлотиниб (вж. точки 4.2,4.4,5.1 и 5.2).

Ерлотиниб и инхибитори на Р-гликопротеина

Ерлотиниб е субстрат на Р-гликопротеина, преносител на активни вещества. Едновременното приложение на инхибитори на Pgp, напр. циклоспорин и верапамил, може да доведе до промени в разпределението и/или променено елиминиране на ерлотиниб. Последствията на това взаимодействие напр. за токсичността на ЦНС не са установени. Трябва да се внимава в такива ситуации.

Ерлотиниб и лекарствени продукти, които променятpH

Ерлотиниб се характеризира с намаление на разтворимостта при pH над 5. Лекарствените продукти, които променят pH на горните отдели на стомашно-чревния тракт (СЧ), може да променят разтворимостта на ерлотиниб, а оттам и неговата бионаличност. Едновременното приложение на ерлотиниб с омепразол, инхибитор на протонната помпа (ИПП), намалява експозицията на ерлотиниб [AUC] и максималната концентрация [Cmax] съответно с 46% и 61%. Няма промяна в Тmax или полуживота. Едновременното приложение на ерлотиниб с 300 mg ранитидин, H2-рецепторен антагонист, понижава експозицията на ерлотиниб [AUC] и максималните концентрации [Cmax] съответно с 33% и 54%. Малко е вероятно повишаването на дозата на Ерлотиниб Сандоз при едновременно приложение с такива лекарствени средства да компенсира това намаляване на експозицията. Когато ерлотиниб обаче се дозира, разпределен във времето, 2 часа преди или 10 часа след ранитидин 150 mg два пъти дневно, експозицията на ерлотиниб [AUC] и максималните концентрации [Сmax] се понижават съответно само с 15% и 17%. Ефектът на антиацидите върху абсорбцията на ерлотиниб не е изследван, но абсорбцията може да е нарушена, което може да доведе до по-ниски плазмени нива. В обобщение, комбинирането на ерлотиниб с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва. Ако по време на лечението с Ерлотиниб Сандоз употребата на антиациди се счита за необходима, те трябва да се приемат най-малко 4 часа преди или 2 часа след дневната доза на Ерлотиниб Сандоз. Ако се обмисля употреба на ранитидин, той трябва да се разпредели във времето, т.е Ерлотиниб Сандоз трябва да се приема най-малко 2 часа преди или 10 часа след приема на ранитидин.

Ерлотиниб и гемцитабин

В едно проучване фаза Ib не са отбелязани значими ефекти на гемцитабин върху фармакокинетиката на ерлотиниб, нито значими ефекти на ерлотиниб върху фармакокинетиката на гемцитабин.

Ерлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Ерлотиниб повишава концентрациите на платината. При едно клинично проучване едновременната употреба на ерлотиниб с карбоплатин и паклитаксел води до повишаване на общата AUC0-48 на платината с 10,6%. Въпреки статистическата значимост, не се счита, че големината на тази разлика е от клинично значение. В клиничната практика може да има други съпътстващи фактори, като бъбречното увреждане, водещи до повишена експозиция на карбоплатин. Няма значими ефекти на карбоплатин или паклитаксел върху фармакокинетиката на ерлотиниб.

Ерлотиниб и капецитабин

Капецитабин може да повиши концентрациите на ерлотиниб. Когато ерлотиниб се прилага в комбинация с капецитабин, е наблюдавано статистически значимо повишение на AUC на ерлотиниб и гранично увеличение на Сmax в сравнение със стойностите, наблюдавани при друго проучване, където ерлотиниб е прилаган самостоятелно. Няма значими ефекти на ерлотиниб върху фармакокинетиката на капецитабин.

Ерлотиниб и протеазомни инхибитори

Поради механизма им на действие, може да се очаква, че протеазомните инхибитори, включително бортезомиб, повлияват ефекта на инхибиторите на EGFR, включително ерлотиниб. Това влияние се подкрепя от ограничени клинични данни и предклинични изследвания, показващи разграждане на EGFR от протеазомите.

Няма достатъчно данни за употребата на ерлотиниб при бременни жени. Проучванията при животни не показват данни за тератогенност или отклонения при раждането. Не може обаче да се изключи нежелан ефект върху бременността, тъй като проучванията при плъхове и зайци са показали повишена ембрио/фетална смъртност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да се съветват да избягват забременяване, докато се лекуват с Ерлотиниб Сандоз. Трябва да се използва ефективна контрацепция по време на и най-малко 2 седмици след лечението. Лечението при бременни жени трябва да продължи само ако потенциалната полза за майката надхвърля риска за фетуса.

Не е известно дали ерлотиниб се екскретира с кърмата при човека. Не са провеждани проучвания за оценка на влиянието на ерлотиниб върху производството на мляко или неговото присъствие в кърмата. Тъй като потенциалната вреда за кърмачето е неизвестна, майките трябва да бъдат посъветвани да не кърмят, докато приемат Ерлотиниб Сандоз и поне 2 седмици след последната доза.

Проучванията при животни не показват данни за увреждане на фертилитета. Не може обаче да се изключи нежелан ефект върху фертилитета, тъй като проучванията при животни са показали ефекти върху репродуктивните параметри (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини; приложението на ерлотиниб обаче не се свързва с увреждане на психическите способности.

Оценката на безопасността на ерлотиниб се основава на данните на повече от 1500 пациенти, лекувани с поне една доза от 150 mg монотерапия с ерлотиниб и повече от 300 пациенти, които са получавали ерлотиниб 100 или 150 mg в комбинация с гемцитабин.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) от клинични изпитвания, съобщавани само с ерлотиниб или в комбинация с химиотерапия, са обобщени от Националния раков институт- общи критерии за токсичност (NCI - СТС) степен в таблица 1. Изброените НЛР са съобщавани при най- малко 10% (в групата с ерлотиниб) и се срещат по-често (3%) при пациенти, лекувани с ерлотиниб, отколкото в сравнителното рамо. Други НЛР, включително тези от други проучвания, са обобщени в таблица 2.

Нежеланите лекарствени реакции от клиничните изпитвания (Таблица 1) са изброени по система- орган клас на MedDRA. Съответната категория на честотите за всяка нежелана лекарствена реакция се основава на следната конвенция:

Много чести (≥1/10)

Чести (≥1/100 to <1/10)

Нечести (≥1/1,000 to <1/100)

Редки (≥1/10,000 to <1/1,000)

Много редки (<1/10,000)

С неизвестна честота (не може да бъде направена оценка от наличните данни)

Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Недребноклетьчен рак на белия дроб (приложение на ерлотиниб като монотерапия):

Първа линия на лечение на пациенти сEGFRмутации

В едно открито, рандомизирано проучване фаза III, ML 20650, проведено при 154 пациенти, безопасността на ерлотиниб като лечение от първа линия на пациенти с НДКРБД с EGFR активиращи мутации, е оценена при 75 пациенти; не са наблюдавани нови сигнали по отношение на безопасността при тези пациенти.

Най-честите НЛР, наблюдавани при пациентите, лекувани с ерлотиниб в проучването ML 20650, са обрив и диария (всички степени съответно 80% и 57%), повечето са били степен 1/2 по тежест и са лекувани без интервенция. Обрив и диария степен 3 са наблюдавани съответно при 9% и 4% от пациентите. Не са установени обрив или диария степен 4. И обривът и диарията са довели до преустановяване на лечението с ерлотиниб при 1% от пациентите. Промяна на дозата (прекъсване или намаление) поради обрив и диария, е била необходима съответно при 11% и 7% от пациентите.

Поддържащо лечение

При две други двойно-слепи, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания фаза III ВО18192 (SATURN) и ВО25460 (IUNO); ерлотиниб е прилаган като поддържащо лечение след първа линия на химиотерапия. Тези проучвания са проведени при общо 1532 пациенти с напреднал, рецидивиращ или метастазирал НДКРБД след първа линия стандартна химиотерапия на базата на платина; не са идентифицирани нови сигнали, свързани с безопасността.

Най-честите НЛР, наблюдавани при пациенти, лекувани с ерлотиниб в проучванията ВО18192 и ВО25460, са обрив (ВО18192: всички степени 49.2%, степен 3: 6,0%; ВО25460: всички степени 39,4%, степен 3: 5,0%) и диария (ВО18192: всички степени 20,3%, степен 3: 1,8%; ВО25460: всички степени 24,2%, степен 3: 2,5%). И в двете проучвания не са установени обрив или диария степен 4. Обрив и диария са били причина за преустановяване на лечението с ерлотиниб съответно при 1% и <1% от пациентите в проучване ВО18192, докато нито един пациент не е преустановил лечението поради обрив или диария в ВО25460. Изменение на дозата (прекъсване или намаление) поради обрив и диария са били необходими съответно при 8,3% и 3% от пациентите в проучване ВО18192 и съответно при 5,6% и 2,8% от пациентите в проучване ВО25460.

Лечение от втора линия и последващи

В едно рандомизирано двойно-сляпо проучване (BR.21; ерлотиниб е прилаган като втора линия на лечение), най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) са обрив (75%) и диария (54%). Повечето са с тежест от степен 1/2 и са отзвучали без допълнителна намеса. Обриви и диария от степен 3/4 са наблюдавани при съответно 9% и 6% от пациентите, лекувани с ерлотиниб, като са довели до преустановяване на участието в проучването на 1% от пациентите. Намаляване на дозата поради обрив или диария се е наложило при 6% и 1% от пациентите съответно. В проучването BR.21 медианата на времето до началото на обрива е 8 дни, а медианата на времето до началото на диарията -12 дни.

Обикновено, обривът се проявява като лек или умерен еритематозен и папуло-пустуларен обрив, който може да се появи или да се влоши в участъците, изложени на слънце. При пациентите, които се излагат на слънце, са препоръчителни защитно облекло и/или използване на слънцезащитни средства (например, съдържащи минерали).

Рак на панкреаса (приложение на Ерлотиниб Сандоз едновременно с гемцитабин):

Най-честите нежелани лекарствени реакции в основното проучване РА.3 при пациенти с рак на панкреаса, приемали ерлотиниб 100 mg плюс гемцитабин, са умора, обрив и диария. В рамото с ерлотиниб плюс гемцитабин обрив и диария (всеки от степен 3/4) се съобщават при 5% от пациентите. Медианата на времето до появата на обрив и диария е съответно 10 дни и 15 дни. И обривът, и диарията са довели до намаление на дозата при 2% от пациентите и оттегляне от проучването при до 1% от пациентите, приемали ерлотиниб плюс гемцитабин.

Таблица 1: НЛР, настъпващи при ≥ 10% при пациенти в проучвания BR.21 (лекувани с ерлотиниб) и РА.3 (лекувани с ерлотиниб и гемцитабин) и НЛР, настъпващи по-често (≥ 3%) отколкото плацебо в проучвания BR.21 (лекувани с ерлотиниб) и РА.З (лекувани с ерлотиниб и гемцитабин)

*Тежките инфекции, със или без неутропения, включват пневмония, сепсис и целулит.

** Може да доведе до дехидратация, хипокалиемия и бъбречна недостатъчност.

*** Обривът включва акнеиформен дерматит

• Съответства на процент под прага

Таблица 2: Обобщение на НЛР по честота:

1 В клиничното проучване РА.3.

2 Включително растеж на миглите навътре, прекомерен растеж и сгъстяване на миглите.

3 Включително смъртни случаи при пациенти, получаващи ерлотиниб за лечение на НДКРБД или други напреднали солидни тумори (вж. точка 4.4). По-висока честота е наблюдавана при пациенти в Япония (вж. точка 4.4).

4 В клиничните проучвания някои случаи са били свързани с едновременно приложение на варфарин, а някои с едновременна употреба на НСПВС (вж. точка 4.5).

5 Включително повишение на аланин аминотрансферазата [ALT], аспартат аминотрансферазата [AST] и билирубина. Тези нежелани реакции са много чести в клиничното проучване РА.3 и чести в клиничното проучване BR.21. Случаите са предимно леки до умерени по тежест, с преходен характер или свързани с чернодробни метастази.

6 Включително смъртни случаи. Смущаващите фактори включват предшестващо чернодробно заболяване или едновременно лечение с хепатотоксични лекарства (вж. точка 4.4).

7 Включително смъртни случаи (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване към Изпълнителната агенция по лекарствата, ул.,Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: +35928903417, уебсайт: www.bda.bg.

Единични перорални дози ерлотиниб до 1000 mg ерлотиниб при здрави индивиди и до 1600 mg при пациенти с рак са се понасяли добре. Многократно приложение на дози от 200 mg два пъти дневно при здрави индивиди са се понасяли зле само след няколко дни на приложение. Въз основа на данните от тези проучвания, тежки нежелани реакции, като диария, обрив и вероятно повишена активност на чернодробните аминотрансферази може да възникнат при приложение на продукта в дози по-високи от препоръчителната.

При подозрение за предозиране, лечението с Ерлотиниб Сандоз трябва да се преустанови и да се започне симптоматично лечение.