Ebymect 5 mg + 1000 mg - Film-coated tablet

Перорални лекарства, понижаващи нивото на глюкозата в кръвта в комбинации Лекарства понижаващи кръвната глюкоза, с изключение на инсулини

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Ebymect 5 mg + 1000 mg - Film-coated tablet

Лекарствена форма

Film-coated tablet

Притежател на разрешението за употреба

AstraZeneca AB

Последно обновяване на КХП

5.06.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Ebymect 5 mg / 1000 mg

Показания

Ebymect е показан при възрастни за лечение на захарен диабет тип 2 като допълнение към диетата и физическата активност:

при пациенти, с недостатъчен контрол при монотерапия с метформин, в максимално поносима доза;
в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на диабет, при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол с метформин и тези лекарствени продукти;
при пациенти, които вече се лекуват с комбинация от дапаглифлозин и метформин като отделни таблетки.

За резултатите от проучвания по отношение на комбинация на терапии, ефекти върху гликемичния контрол и сърдечносъдови събития, както и проучваните популации, вижте точки 4.4, 4.5 и 5.1.

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Възрастни с нормална бъбречна функция (скорост на гломерулна филтрация [GFR≥90] ml/min) Препоръчителната доза е една таблетка два пъти дневно. Всяка таблетка съдържа фиксирана доза дапаглифлозин и метформин (вж. точка 2).

За пациенти с недостатъчен контрол при монотерапия с метформин или с метформин в комбинация с други лекарствени продукти за лечението на диабет

Пациенти, при които не се постига достатъчен гликемичен контрол при монотерапия с метформин или с метформин в комбинация с други лекарствени продукти, за лечението на диабет, трябва да получават обща дневна доза Ebymect, еквивалентна на 10 mg дапаглифлозин, плюс общата дневна доза метформин, или вече приеманата най-близка терапевтично подходяща доза. Когато Ebymect се използва в комбинация с инсулин или инсулинов секретагог като сулфoнилурейно производно, може да се обмисли използването на по-ниска доза инсулин или сулфонилурейно производно, за да се намали рискът от развитие на хипогликемия (вж. точки 4.5 и 4.8).

За пациенти, преминаващи от отделни таблетки дапаглифлозин и метформин

Пациентите, преминаващи от отделни таблетки дапаглифлозин (10 mg обща дневна доза) и метформин на Ebymect, трябва да получават същата дневна доза дапаглифлозин и метформин, която вече приемат или най-близката терапевтично подходяща доза метформин.

Пропусната доза

Ако се пропусне доза, тя трябва да се вземе веднага след като пациентът си спомни. Въпреки това, две дози не трябва да се приемат по едно и също време. Ако наближава времето за следващата доза, пропуснатата доза не трябва да се взема.

Специални популации Бъбречно увреждане

Преди започване на лечение с лекарствени продукти, съдържащи метформин, трябва да се направи оценка на GFR стойностите, а след това - поне веднъж годишно. При пациенти с повишен риск от по-нататъшно прогресиране на бъбречно увреждане и при пациенти в старческа възраст трябва по-често да се прави оценка на бъбречната функция, например на всеки 3-6 месеца.

Максималната дневна доза метформин е препоръчително да се раздели на 2–3 дози дневно. Преди да се помисли за започване на метформин при пациенти с GFR < 60 ml/min, трябва да се оценят факторите, които могат да повишат риска от лактатна ацидоза (вж. точка 4.4).

Ако не е достъпна дозова форма на Ebymect с адекватно количество на активното вещество, вместо комбинация с фиксирани дози трябва да се използват отделните монокомпоненти.

Таблица 1. Доза при пациенти с бъбречно увреждане

GFR ml/min	Метформин	Дапаглифлозин
60-89	Максималната дневна доза е 3 000 mg. Може да се помисли за намаляване на дозата поради понижената бъбречна функция.	Максималната дневна доза е 10 mg.
45-59	Максималната дневна доза е 2 000 mg. Началната доза е най-много половината от максималната доза.	Максималната дневна доза е 10 mg.
30-44	Максималната дневна доза е 1 000 mg.	Максималната дневна доза е 10 mg.

	Началната доза е най-много половината от максималната доза.	Глюкозопонижаващата ефикасност на дапаглифлозин е намалена
< 30	Метформин е противопоказан.	Максималната дневна доза е 10 mg. Поради ограничен опит, не се препоръчва започване на лечение с дапаглифлозин при пациенти с GFR < 25 ml/min.Глюкозопонижаващата ефикасност надапаглифлозин най-вероятно липсва.

Чернодробно увреждане

Този лекарствен продукт не трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Старческа възраст (≥ 65 години)

Тъй като метформин се елиминира частично чрез бъбреците, и поради това, че при по-възрастните пациенти вероятността от намалена бъбречна функция е по-голяма, Ebymect трябва да се използва с повишено внимание с напредване на възрастта. Необходимо е проследяване на бъбречната функция, за да се предотврати възникването на свързана с метформин лактатна ацидоза, особено при по-възрастни пациенти (вж. точки 4.3 и 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Ebymect при деца и юноши на възраст от 0 до < 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Ebymect трябва да се приема през устата два пъти дневно с храна, за да се намалят стомашно-чревните нежелани реакции, свързани с метформин.

Противопоказания

Ebymect е противопоказан при пациенти със:

свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;
всеки тип остра метаболитна ацидоза (като лактатна ацидоза, диабетна кетоацидоза) (вж. точка 4.4).;
диабетна прекома;
тежкa бъбречнa недостатъчност (GFR < 30 ml/min) (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2);
остри състояния с потенциал за изменение на бъбречната функция, като например:
- дехидратация,
- тежка инфекция,
- шок;
остро или хронично заболяване, което може да предизвика тъканна хипоксия, като например:
- сърдечна или дихателна недостатъчност,
- пресен миокарден инфаркт,
- шок;
чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2);
остра алкохолна интоксикация, алкохолизъм (вж. точка 4.5).

Предупреждения

Лактатна ацидоза

Лактатната ацидоза, е много рядко, но сериозно метаболитно усложнение, най-често настъпва при остро влошаване на бъбречната функция, кардио-респираторно заболяване или сепсис.

Натрупването на метформин настъпва при остро влошаване на бъбречната функция и увеличава риска от лактатна ацидоза.

В случай на дехидратация (тежка диария или повръщане, повишена температура или намален прием на течности), трябва временно да се спре приема на метформин и е препоръчително да се установи връзка с медицински специалист.

Приемът на лекарствени продукти, които могат остро да увредят бъбречната функция (като антихипертензивни средства, диуретици и нестероидни противовъзпалителни средства [НСПВС]), трябва да се започне с повишено внимание при пациенти, лекувани с метформин. Други рискови фактори за лактатна ацидоза са прекомерен прием на алкохол, чернодробна недостатъчност, недостатъчно контролиран диабет, кетоза, продължително гладуване и всякакви състояния, свързани с хипоксия, както и едновременната употреба на лекарствени продукти, които могат да причинят лактатна ацидоза (вж. точки 4.3 и 4.5).

Пациентите и/или болногледачите трябва да са информирани за риска от лактатна ацидоза. Лактатната ацидозата се характеризира с ацидозна диспнея, коремна болка, мускулни крампи, астения и хипотермия, последвани от кома. В случай на съмнение за симптоми, пациентът трябва да спре приема на Ebymect и незабавно да потърси лекарска помощ. Диагностичните лабораторни находки са понижено pH на кръвта (< 7,35), повишени нива на плазмения лактат над > 5 mmol/l и повишена анионна разлика и съотношение лактат/пируват.

Пациенти с установени или подозирани митохондриални заболявания

При пациенти с установени митохондриални заболявания, като синдром на митохондриална енцефалопатия с лактатна ацидоза и инсултоподобни епизоди (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) и наследствен диабет и глухота по майчина линия (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), метформин не се препоръчва поради риска от обостряне на лактатна ацидоза и неврологични усложнения, които може да доведат до влошаване на заболяването.

В случай на признаци и симптоми, показателни за MELAS синдром или MIDD, след приема на метформин, лечението с метформин трябва да се спре веднага и да се направи бърза диагностична оценка.

Бъбречна функция

Глюкозопонижаващата ефикасност на дапаглифлозин зависи от бъбречната функция, и е намалена при пациенти с GFR < 45 ml/min, а при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане най-вероятно липсва (вж. точки 4.2, 5.1 и 5.2).

Метформин се екскретира чрез бъбреците, и умерено до тежко бъбречно увреждане повишава риска от лактатна ацидоза (вж. също „Лактатна ацидоза“ в точка 4.4). Бъбречната функция трябва да се оценява преди започване на лечението и редовно след това (вж. точка 4.2).

Метформин е противопоказан при пациенти с GFR < 30 ml/min и трябва временно да се спре по време на състояния, които имат потенциал да променят бъбречната функция (вж. точка 4.3).

Понижението на бъбречната функция при пациенти в старческа възраст е често срещано и асимптоматично. Трябва да се обърне специално внимание когато бъбречна функция може да се увреди, например в началото на антихипертензивна или диуретична терапия, или когато се започва лечение с НСПВС.

Употреба при пациенти с риск от обемно изчерпване и/или хипотония

Поради механизма си на действие, дапаглифлозин повишава диурезата, което може да доведе до умерено понижаване на кръвното налягане, наблюдавано в клинични проучвания (вж. точка 5.1). То може да бъде по-изразено при пациенти с високи концентрации на глюкоза в кръвта.

Трябва да се внимава с пациенти, за които пониженото артериално налягане, причинено от дапаглифлозин, може да е рисково, като пациенти на антихипертензивна терапия с анамнеза за хипотония или пациенти в старческа възраст.

В случаи на интеркурентни заболявания, които могат да доведат до обемно изчерпване (напр. стомашно-чревно заболяване), се препоръчва внимателно мониториране на вътресъдовия обем (напр. физикално изследване, измерване на артериалното налягане, лабораторни изследвания, включително на хематокрита и електролитите). Препоръчва се временно прекъсване на лечението с този лекарствен продукт при пациенти, които развиват обемно изчерпване, докато изчерпването се коригира (вж. точка 4.8).

Диабетна кетоацидоза

Редки случаи на диабетна кетоацидоза (ДКА), включително животозастрашаващи случаи и случаи с летален изход, са докладвани при пациенти лекувани с инхибитори на SGLT2, включително дапаглифлозин. В редица случаи, състоянието е било с атипична изява, само с умерено повишени стойности на глюкозата в кръвта, под 14 mmol/l (250 mg/dl). Не е известно дали е по-вероятно ДКА да се развие при по-високи дози дапаглифлозин.

Рискът от диабетна кетоацидоза трябва да се има предвид в случай на поява на неспецифични симптоми като гадене, повръщане, анорексия, коремна болка, прекомерна жажда, затруднено дишане, обърканост, необичайна умора или сънливост. При появата на тези симптоми пациентите трябва да се изследват за кетоацидоза незабавно, независимо от нивото на кръвната глюкоза.

При пациенти, при които ДКА се подозира или е диагностицирана, лечението с дапаглифлозин трябва да се преустанови незабавно.

Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургични процедури или поради остри сериозни заболявания. При тези пациенти се препоръчва наблюдение на нивата на кетони. Желателно е да се измерват нивата на кетоните в кръвта, а не в урината. Лечението с дапаглифлозин може да се възобнови, когато стойностите на кетоните са нормални и състоянието на пациента се стабилизира.

Преди започване на лечение с дапаглифлозин, трябва да се вземат под внимание тези фактори от анамнезата на пациента, които могат да доведат до предиспозиция за кетоацидоза.

Наблюдавани са продължителна кетоацидоза и продължителна глюкозурия при дапаглифлозин. Кетоацидозата може да продължи по-дълго след прекратяването на дапаглифлозин, отколкото се очаква от плазмения полуживот (вж. точка 5.2). Независими от дапаглифлозин фактори, като недостиг на инсулин, могат да са причина за продължителни периоди на кетоацидоза.

Пациентите, при които има по-висок риск за развитие на ДКА, включват пациенти с нисък функционален резерв на бета-клетките (напр. пациенти с диабет тип 2 с нисък C-пептид или латентен автоимунен диабет при възрасни [Latent autoimmune diabetes in adults, LADA], или пациенти с анамнеза за панкреатит), пациенти със състояния, водещи до ограничен прием на храна или тежка дехидратация, пациенти с намалена доза на инсулина, и пациенти с повишена нужда от инсулин поради остро протичаща болест, операция или злоупотреба с алкохол. При тези пациенти, инхибиторите на SGLT2 трябва да се прилагат с повишено внимание.

Не се препоръчва започване отново на лечение с инхибитор на SGLT2, при пациенти с анамнеза за ДКА, по време на лечение с инхибитор на SGLT2, освен ако не се идентифицира и отстрани друг недвусмислен отключващ фактор.

Безопасността и ефикасността на Ebymect при пациенти с диабет тип 1 не са установени и Ebymect не трябва да се използва за лечение на пациенти с диабет тип 1. В проучванията за диабет тип 1, ДКА се съобщава често.

Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Fournier)

Съобщава се за постмаркетингови случаи на некротизиращ фасциит на перинеума (известен също като гангрена на Фурние) при пациенти от женски и мъжки пол, приемащи SGLT2 инхибитори (вж. точка 4.8). Това е рядко, но сериозно и потенциално животозастрашаващо събитие, което изисква спешна хирургична интервенция и лечение с антибиотици.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако изпитват комбинация от симптоми на болка, чувствителност, зачервяване или подуване в областта на гениталиите или перинеума, с повишена температура или неразположение. Да се има предвид, че некротизиращият фасциит може да се предхожда от урогенитална инфекция или абсцес на перинеума. Ако съществува съмнение за гангрена на Fournier, Ebymect трябва да се прекрати и да се започне незабавно лечение (включително антибиотици и хирургично дебридиране).

Инфекции на пикочните пътища

Екскрецията на глюкоза в урината може да е свързана с повишен риск от инфекции на пикочните пътища; ето защо трябва да се обмисли временно спиране на лечението, когато се лекува пиелонефрит или уросепсис.

Старческа възраст (≥ 65 години)

При пациентите в старческа възраст може да съществува по-голям риск от обемно изчерпване, както и по-голяма вероятност да са на лечение с диуретици.

Пациентите в старческа възраст е по-вероятнода имат нарушена бъбречна функция и/или да са на лечение с антихипертензивни лекарствени продукти, които могат да причинят промени в бъбречната функция, като инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE-I) и ангиотензин ІІ - тип 1 рецепторни блокери (АРБ). За пациентите в старческа възрастважат същите препоръки по отношение на бъбречната функция, както и за останалите пациенти (вж. точки 4.2, 4.4, 4.8 и 5.1).

Сърдечна недостатъчност

Опитът с дапаглифлозин при пациенти с ІV ФК по New York Heart Association (NYHA) е ограничен.

Повишен хематокрит

Наблюдава се повишен хематокрит при лечение с дапаглифлозин (вж. точка 4.8). Пациентите с изразено повишение на хематокрита трябва да бъдат наблюдавани и изследвани за подлежащо хематологично заболяване.

Ампутации на долни крайници

Наблюдава се увеличаване на случаите на ампутация на долен крайник (предимно на пръст) при провеждащи се дългосрочни клинични проучвания с друг инхибитор на SGLT2. Не е известно дали това представлява ефект на класа лекарства. Важно е пациентите, както всички

пациенти с диабет, да бъдат съветвани да полагат рутинни профилактични грижи за ходилата си.

Лабораторни изследвания на урина

Поради механизма на действие на този лекарствен продукт, урината на приемащите го пациенти ще е положителна за глюкоза.

Приложение на йодирани контрастни средства

Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества може да доведе до

контраст-индуцирана нефропатия, водеща до натрупването на метформин и повишен риск от лактатна ацидоза. Метформин трябва да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна (вж. точки 4.2 и 4.5).

Операция

Метформин трябва да се спре по време на операция под обща, спинална или епидурална анестезия. Лечението може да бъде възобновено не по-рано от 48 часа след операция или възобновяването на храненето през уста, и при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна.

Промяна в клиничния статус на пациенти с преди това контролиран диабет тип 2

Тъй като този лекарствен продукт съдържа метформин, ако пациент с диабет тип 2, който преди това е бил добре контролиран с него, покаже лабораторни отклонения или развие клинично заболяване (особено неясно и трудноопределимо), той трябва незабавно да се оцени за наличие на кетоацидоза или лактатна ацидоза. Оценката трябва да включва серумни електролити и кетони, кръвна глюкоза и, ако е показано, pH на кръвта, нива на лактат, пируват и метформин. Ако възникне някаква форма на ацидоза, лечението трябва незабавно да бъде преустановено и да се инициират други подходящи коригиращи мерки.

Понижаване на нивото/дефицит на витамин B12

Метформин може да понижи серумните нива на витамин B12. Рискът от понижаване на нивото на B12 се увеличава с увеличаване на дозата метформин, с продължителността на лечението и/или при пациенти с рискови фактори, за които е известно, че причиняват недостиг на витамин B12. В случай на съмнение за недостиг на витамин B12 (като анемия или невропатия), серумните нива на витамин B12 трябва да се наблюдават. Може да се наложи периодично наблюдение на витамин B12 при пациенти с рискови фактори за недостиг на витамин B12.

Терапията с метформин трябва да продължи докато се понася добре, не е противопоказана и е осигурено подходящо коригиращо лечение за недостиг на витамин B12 в съответствие с настоящите клинични указания.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Многократното едновременно приложение на дапаглифлозин и метформин не променя значително фармакокинетиката на дапаглифлозин или на метформин при здрави лица.

Не са провеждани проучвания за взаимодействия със Ebymect. Следните данни отразяват наличната информация за отделните активни вещества.

Дапаглифлозин

Фармакодинамични взаимодействия Диуретици

Този лекарствен продукт може да увеличи диуретичния ефект на тиазидите и на бримковите диуретици, и може да повиши риска от дехидратация и хипотония (вж. точка 4.4).

Инсулин и инсулинови секретагози

Инсулинът и инсулиновите секретагози, каквито са сулфонилурейните производни, предизвикват хипогликемия. Ето защо, може да е необходима по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискът от хипогликемия, когато се използват в комбинация с дапаглифлозин (вж. точки 4.2 и 4.8).

Фармакокинетични взаимодействия

Дапаглифлозин се метаболизира главно чрез глюкурониране, медиирано от UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A9 (UGT1A9).

В in vitro проучвания дапаглифлозин нито инхибира цитохром P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 , нито индуцира CYP1A2, CYP2B6

или CYP3A4. Ето защо, не се очаква този лекарствен продукт да промени метаболитния клирънс на едновременно прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират от тези ензими.

Ефект на други лекарствени продукти върху дапаглифлозин

Проведените при здрави доброволци проучвания за взаимодействия, главно при дизайн с прилагане на единична доза, показват, че фармакокинетиката на дапаглифлозин не се повлиява от пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, хидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин.

След едновременно приложение на дапаглифлозин с рифампицин (индуктор на различни активни транспортери и лекарствометаболизиращи ензими), се наблюдава понижение с 22% на системната експозиция (AUC) на дапаглифлозин, но без клинично значим ефект върху

24-часовата екскреция на глюкоза с урината. Не се препоръчва корекция на дозата. Не се очаква клинично значим ефект при приложение с други индуктори (напр. карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал).

След едновременно приложение на дапаглифлозин с мефенаминова киселина (инхибитор на UGT1A9) се наблюдава повишаване с 55% на системната експозиция на дапаглифлозин, без обаче това да има клинично значим ефект върху 24-часовата екскреция на глюкоза с урината. Не се препоръчва корекция на дозата.

Ефект на дапаглифлозин върху други лекарствени продукти

Дапаглифлозин може да повиши бъбречната екскреция на литий и нивата му в кръвта може да се понижат. Серумната концентрация на литий трябва да се проследява по-често след започване на лечение с дапаглифлозин. Моля, насочете пациента към лекаря, предписващ литий, за да се следи неговата серумна концентрация.

В проведените проучвания за взаимодействия при здрави доброволци, главно при дизайн с прилагане на единична доза, дапаглифлозин не повлиява фармакокинетиката на пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, хидрохлоротиазид, буметанид, валсартан, дигоксин (субстрат на

P-gp) или варфарин (S-варфарин, субстрат на CYP2C9), или на антикоагулантните ефекти на варфарин, измерени чрез INR. Комбинация от 20 mg еднократна доза дапаглифлозин и симвастатин (субстрат на CYP3A4) води до повишаване с 19% на AUC на симвастатин и повишаване с 31% на AUC на симвастатиновата киселина. Повишените експозиции на симвастатин и симвастатинова киселина не се считат за клинично значими.

Взаимодействие с 1,5-анхидроглуцитол (1,5-AG) тест

Не се препоръчва проследяване на гликемичния контрол чрез 1,5-AG тест, тъй като измерването на 1,5-AG е ненадеждно при оценката на гликемичния контрол при пациенти, приемащи SGLT2 инхибитори. Препоръчително е използването на алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни. Метформин

Съпътстващо приложение, което не се препоръчва

Катионните вещества, които се елиминират чрез бъбречна тубулна секреция (напр. циметидин) могат да взаимодействат с метформин като се конкурират за общи транспортни системи в бъбречните тубули. Проучване, проведено при седем нормални здрави доброволци, показва, че циметидин, приложен с доза 400 mg два пъти дневно, увеличава системната експозиция (AUC) на метформин с 50% и Cmax с 81%. Поради това, трябва да се имат предвид внимателно проследяване на гликемичния контрол, коригиране на дозата в рамките на препоръчителната дозировка и промени в лечението на диабета, когато се прилагат едновременно катионни лекарствени продукти, които се елиминират чрез бъбречна тубулна секреция.

Алкохол

Алкохолната интоксикация се свързва с повишен риск от лактатна ацидоза, особено в случаи на гладуване, недохранване или чернодробно увреждане, поради активното вещество метформин на този лекарствен продукт (вж. точка 4.4). Консумацията на алкохол и приема на лекарствени продукти, съдържащи алкохол, трябва да се избягва.

Йодирани контрастни вещества

Вътресъдово приложение на йодирани контрастни средства може да доведе контраст-индуцирана нефропатия, което има за резултат акумулиране на метформин и повишен риск от лактатна ацидоза. Приложението на метформин трябва задължително да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко

48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна (вж. точки 4.2 и 4.4).

Комбинация, изискваща предпазни мерки при употреба

Глюкокортикоидите (прилагани системно и локално), бета-2 агонистите и диуретиците притежават вътрешноприсъща хипергликемична активност. Пациентът трябва да бъде информиран и кръвната глюкоза да се проследява по-често, особено в началото на лечението с такива лекарствени продукти. Ако е необходимо, дозата на глюкозопонижаващия лекарствен продукт трябва да се коригира с другия лекарствен продукт по време на терапия и при преустановяването му.

Някои лекарствени продукти могат да се отразят неблагоприятно на бъбречната функция, което може да повиши риска от лактатна ацидоза, например НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа (COX) II, АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти и диуретици, особено бримкови диуретици. При започването или употребата на такива продукти в комбинация с метформин е необходимо внимателно проследяване на бъбречната функция.

Инсулин и инсулинови секретагози

Бременност

Липсват данни за употребата на Ebymect или дапаглифлозин при бременни жени. Проучванията при плъхове, третирани с дапаглифлозин, показват токсични ефекти върху развиващия се бъбрек през периода, съответстващ на втория и третия триместър от бременността при хора (вж. точка 5.3). Поради това, употребата на този лекарствен продукт не се препоръчва през втория и третия триместър на бременността. Ограничени данни за употребата на метфорин при бременни жени не показват, че употребата на метформин е свързана с повишен риск от вродени малформации. Проучванията при животни с метформин не показват вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното или феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

Когато пациентката планира бременност и по време на бременност, се препоръчва диабетът да не се лекува с този лекарствен продукт, а да се използва инсулин за поддържане нивата на глюкозата в кръвта, възможно най-близко до норматалните, за да се намали рискът от малформации на фетуса, свързан с абнормни нива на глюкоза в кръвта.

Кърмене

Не е известно дали този лекарствен продукт или дапаглифлозин (и/или неговите метаболити) се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на дапаглифлозин/метаболитите в млякото, както и

фармакологично-медиирани ефекти върху малките (вж. точка 5.3). Метформин се екскретира в кърмата на човека в малки количества. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.

Този лекарствен продукт не трябва да се използва по време на кърмене. Фертилитет

Ефектът на този лекарствен продукт или дапаглифлозин върху фертилитета не е проучван при хора. При мъжки и женски плъхове, дапаглифлозин не показва ефекти върху фертилитета при нито една от тестваните дози. Относно метформин, изпитванията при животни не показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Шофиране

Ebymect не повлиява или повлиява пренебрежимо, способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени за риск от развитие на хипогликемия, когато този лекарствен продукт се използва в комбинация с други глюкозопонижаващи лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хипогликемия и че появата на замаяност е нежелана реакция наблюдавана с дапаглифлозин (вж. точка 4.8).

Нежелани реакции

Доказано е, че Ebymect е биоеквивалентен на едновременно прилагани дапаглифлозин и метформин (вж. точка 5.2). Не са провеждани терапевтични клинични изпитвания със Ebymect таблетки.

Дапаглифлозин плюс метформин

Резюме на профила на безопасност

При анализа на 5 плацебо-контролирани клинични изпитвания с добавяне на дапаглифлозин към метформин, резултатите от безопасността са подобни на тези от предварително уточнения сборен анализ на 13 плацебо-контролирани изпитвания с дапаглифлозин (вж. „Дапаглифлозин,

Резюме на профила на безопасност” по-долу). Не са идентифицирани допълнителни нежелани реакции в групата с дапаглифлозин плюс метформин, в сравнение със съобщените при отделните компоненти. В отделен сборен анализ с добавяне на дапаглифлозин към метформин, 623 участници са лекувани с 10 mg дапаглифлозин като допълнение към метформин, а 523 са лекувани с плацебо плюс метформин.

Дапаглифлозин

Резюме на профила на безопасност

В клиничните проучвания при захарен диабет тип 2, повече от 15 000 пациенти са лекувани с дапаглифлозин.

Първоначалната оценка на безопасността и поносимостта е проведена в предварително уточнен сборен анализ на 13 краткосрочни (до 24 седмици) плацебо-контролирани проучвания, с

2 360 пациенти лекувани с 10 mg дапаглифлозин и 2 295 пациенти с плацебо.

В проучването с дапаглифлозин за сърдечносъдов изход (DECLARE, вж. точка 5.1),

8 574 пациенти получават 10 mg дапаглифлозин и 8 569 получават плацебо с медиана на времето на експозиция 48 месеца. Общо експозицията на дапаглифлозин е

30 623 пациентогодини.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции във всички клинични проучвания са гениталните инфекции .

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Следните нежелани реакции са идентифицирани в плацебо-контролираните клинични проучвания с дапаглифлозин плюс метформин, в клиничните проучвания с дапаглифлозин и с метформин и при постмаркетинговия опит. Нито една не е дозозависима. Изброените по-долу нежелани реакции са класифицирани по честота и системо-органен клас (СОК). Категориите по честота са дефинирани съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до

< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 2. Нежелани реакции

Системо-органен клас	Много чести	Чести	Нечести	Редки	Много редки
Инфекции и инфестации		Вулвовагинит, баланит и свързани с тях генитални инфекции^,^b,^c Инфекции на пикочнитепътища^,^b,^d	Гъбична инфекция^**		Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Fournier) ^b,^j
Нарушения на метаболизма и храненето	Хипогликеми я (при едновременна употреба със СУП или инсулин)^b	Понижаване/ дефицит на Витамин B12^a,^j	Обемно изчерпване^b,еЖажда^**	Диабетна кетоацидоза ^b, j, k	Лактатна ацидоза
Нарушения на нервната система		Нарушения на вкуса^a Замаяност

Стомашно-чревни нарушения	Стомашно-чревни симптоми^a,^h		КонстипацияСухота в устата^
Чернодробни нарушения				Нарушения на чернодробната функция^a Хепатит^a
Нарушения на кожата и подкожната тъкан		Обрив^l		Уртикария^a Еритем^a Пруритус^a
Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан		Болка в гърба^*
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища		Дизурия Полиурия^*,^f	Никтурия^**	Тубулоинтерст ициален нефрит
Нарушения на възпроизводителна та система и гърдата			Вулво-вагин ален сърбеж^ Генитален сърбеж^
Изследвания		Повишен хематокрит^g Намален бъбречен клирънс на креатинина по време на началното лечение^b Дислипидемия*, i	Повишаване на креатинина в кръвта по време на началното лечение^,^b Повишаване на уреята в кръвта^ Намаляванена теглото^**

^aНежеланата реакция и категориите по честота за метформин се основават на информация от КХП на метформин наличен на пазара в Европейския съюз.

b За допълнителна информация, вижте съответната подточка по-долу.

c „Вулвовагинит, баланит и свързани с тях генитални инфекции” включват, например, предварително дефинираните предпочитани термини: вулво-вагинална гъбична инфекция, вагинална инфекция, баланит, генитална гъбична инфекция, вулво-вагинална кандидоза, вулвовагинит, кандидозен баланит, генитална кандидоза, генитална инфекция, генитална инфекция при мъже, инфекция на пениса, вулвит, бактериален вагинит, абсцес на вулвата.

d Инфекция на пикочните пътища включва следните предпочитани термини, изброени по реда на честотата на съобщаване: инфекция на пикочните пътища, цистит, инфекция на пикочните пътища,

причинена от Escherichia, инфекция на пикочо-половите пътища, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция на бъбреците и простатит.

e „Обемно изчерпване” включва, например, предварително дефинираните предпочитани термини: дехидратация, хиповолемия, хипотония.

f „Полиурия” включва предпочитаните термини: полакиурия, полиурия, повишена продукция на урина.

g Средната промяна на хематокрита от изходна стойност е 2,30% за 10 mg дапаглифлозин спрямо –0,33% за плацебо. Стойности на хематокрита > 55% се съобщават при 1,3% от участниците, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, в сравнение с 0,4% при участниците на плацебо.

h Стомашно-чревни симптоми, като гадене, повръщане, диария, коремна болка и загуба на апетит, възникват най-често в началото на терапията, и в повечето случаи отзвучават спонтанно.

i Средната промяна в проценти, от изходната стойност за 10 mg дапаглифлозин в сравнение с плацебо е съответно: общ холестерол 2,5% спрямо -0,0%; HDL-холестерол 6,0% спрямо 2,7%; LDL-холестерол

2,9% спрямо -1,0%; триглицериди -2,7% спрямо -0,7%.

j Вижте точка 4.4.

^k Съобщено в проучването за сърдечносъдов изход при пациенти със захарен диабет тип 2 (DECLARE). Честотата е на годишна база.

l Нежелана реакция, регистрирана в постмаркетинговото наблюдение при употреба на дапаглифлозин. Обрив включва следните предпочитани термини, изброени според честотата в клиничните проучвания: обрив, генерализиран обрив, пруритозен обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, пустулозен обрив, везикуларен обрив и еритематозен обрив. В активните и плацебо-контролирани клинични проучвания (дапаглифлозин N=5 936, пълна извадка N=3 403), честотата на обрив е подобна за дапаглифлозин (1,4%) и за цялата извадка (1,4%), съответно.

* Съобщени при ≥ 2% от участниците и с ≥ 1% повече, и най-малко 3-ма участници повече при пациентите, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, в сравнение с плацебо.

** Съобщени от изследователя като възможно свързани, вероятно свързани или свързани с лечението и съобщени при ≥ 0,2% от участниците и с ≥ 0,1% повече, и поне 3-ма участници повече от пациентите, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, в сравнение с плацебо.

Описание на избрани нежелани реакции

Дапаглифлозин плюс метформин Хипогликемия

При проучвания с дапаглифлозин в комбинация с метформин, се съобщават епизоди на лека хипогликемия със сходна честота в групата, лекувана с 10 mg дапаглифлозин плюс метформин (6,9%) и в групата с плацебо плюс метформин (5,5%). Не се съобщават събития на тежка хипогликемия. Подобни наблюдения са направени и за комбинацията дапаглифлозин и метформин при нелекувани досега пациенти.

В проучване с допълваща терапия към метформин и сулфонилурейно производно, до

24 седмици, се съобщава за епизоди на лека хипогликемия при 12,8% от пациентите, които получават 10 mg дапаглифлозин плюс метформин и сулфонилурейно производно, и при 3,7% от пациентите, които получават плацебо плюс метформин и сулфонилурейно производно. Не се съобщават събития на тежка хипогликемия.

Дапаглифлозин

Вулвовагинит, баланит и сродни генитални инфекции

В сборния анализ на 13 проучвания за безопасност, вулвовагинит, баланит и сродни генитални инфекции се съобщават при 5,5% и 0,6% от участниците, получаващи съответно

10 mg дапаглифлозин и плацебо. Повечето инфекции са леки до умерено тежки и участниците се повлияват от начален курс на стандартно лечение, като рядко се стига до преустановяване на лечението с дапаглифлозин. Тези инфекции са по-чести при жени (съответно 8,4% и 1,2% за дапаглифлозин и плацебо), а при участниците с анамнеза за предходни такива съществува

по-голяма вероятност за развитие на рецидив на инфекцията.

В проучването DECLARE, броят на пациентите със сериозни нежелани събития на генитални инфекции е малък и балансиран: 2 пациенти във всяка от групите на дапаглифлозин и плацебо.

При употребата на дапафлифлозин се съобщава за случаи на фимоза/придобита фимоза, едновременно с генитални инфекции, в някои случаи с необходимост от циркумцизия.

Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Fournier)

Съобщава се за постмаркетингови случаи на гангрена на Fournier при пациенти приемащи SGLT2 инхибитори, включително дапаглифлозин (вж. точка 4.4).

В проучването DECLARE, при 17 160 пациенти със захарен диабет тип 2 и медиана на времето на експозиция 48 месеца, се съобщават общо 6 случая на гангрена на Fournier, един в групата на лечение с дапаглифлозин и 5 в групата на плацебо.

Хипогликемия

Честотата на развитие на хипогликемия зависи от вида на основното лечение, използвано във всяко проучване.

В проучванията на дапаглифлозин като допълнение към метформин или към ситаглиптин (със или без метформин), честотата на епизоди на лека хипогликемия е сходна (< 5%) в различните терапевтични групи, включително и плацебо, до 102 седмици на лечение. Във всички проучвания събития на тежка хипогликемия са нечести и със сравними честоти в групите на дапаглифлозин или плацебо. В проучване с добавяне на терапия с инсулин, е наблюдавана

по-висока честота на развитие на хипогликемия (вж. точка 4.5).

В проучване с добавяне на дапаглифлозин към лечение с инсулин до 104 седмици, се съобщават епизоди на значителна хипогликемия при 0,5% и 1,0% от участниците, лекувани с 10 mg дапаглифлозин плюс инсулин, съответно на седмици 24 и 104, и при 0,5% от участниците, в групите, лекувани с плацебо плюс инсулин, на седмици 24 и 104. На седмици 24 и 104 се съобщават леки епизоди на хипогликемия съответно при 40,3% и 53,1% от участниците, получаващи 10 mg дапаглифлозин плюс инсулин, и при 34,0% и 41,6% от участниците, получаващи плацебо плюс инсулин.

Не се наблюдава повишен риск от значима хипогликемия при лечение с дапаглифлозин в сравнение с плацебо в проучването DECLARE. Събития на тежка хипогликемия се съобщават при 58 (0,7%) пациенти, лекувани с дапаглифлозин, и 83 (1,0%) пациенти на плацебо.

Обемно изчерпване

В сборния анализ на 13 проучвания за безопасност реакции, които предполагат обемно изчерпване (включващи съобщения за дехидратация, хиповолемия или хипотония), се съобщават съответно при 1,1% и 0,7% от пациентите, получаващи 10 mg дапаглифлозин и плацебо; сериозни реакции настъпват при < 0,2% от пациентите, като са равномерно разпределени между 10 mg дапаглифлозин и плацебо (вж. точка 4.4).

В проучването DECLARE, броят на пациентите със събития, които предполагат обемно изчерпване, е балансиран между групите на лечение – съответно 213 (2,5%) и 207 (2,4%) в групите на дапаглифлозин и плацебо. Сериозни нежелани събития сe съобщават съответно при 81 (0,9%) и 70 (0,8%) в групите на дапаглифлозин и плацебо. Събитията като цяло са балансирани между групите на лечение в подгрупите по възраст, употреба на диуретици, артериално налягане и употреба на ACE-I/АРБ. При пациенти с eGFR < 60 ml/min/1,73 m² на изходно ниво има 19 събития със сериозна нежелана реакция, показваща обемно изчерпване, в групата на дапаглифлозин и 13 събития в групата на плацебо.

Диабетна кетоацидоза

В проучването DECLARE, с медиана на времето на експозиция 48 месеца, събития на ДКА се съобщават при 27 пациенти в групата на 10 mg дапаглифлозин и 12 пациенти в групата на плацебо. Събитията възникват равномерно разпределени през периода на проучването. От

27 пациенти със събития на ДКА в групата на дапаглифлозин, 22 са били на съпътстващо лечение с инсулин по време на събитието. Отключващите фактори за ДКА отговарят на очакваните при популацията със захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.4).

Инфекции на пикочните пътища

В сборния анализ на 13 проучвания за безопасност инфекциите на пикочните пътища са съобщавани по-често за дапаглифлозин, отколкото за плацебо (съответно 4,7% спрямо 3,5%; вж. точка 4.4). Повечето инфекции са леки до умерени и пациентите се повлияват от първоначалния курс на стандартно лечение, като рядко това води до спиране на лечението с дапаглифлозин. Тези инфекции са по-чести при жените, а при пациентите с анамнеза за такива, съществува по-голяма вероятност за развитие на рецидив на инфекцията.

В проучването DECLARE, сериозни събития на инфекции на пикочните пътища се съобщават по-рядко за 10 mg дапаглифлозин в сравнение с плацебо, съответно 79 (0,9%) събития спрямо 109 (1,3%) събития.

Повишен креатинин

Нежеланите реакции, свързани с повишен креатинин, са групирани (напр. намален бъбречен клирънс на креатинина, бъбречно увреждане, повишен креатинин в кръвта и намалена скорост на гломерулна филтрация). Тази група реакции е съобщена при 3,2% и 1,8% от пациентите, получавали съответно 10 mg дапаглифлозин и плацебо. При пациентите с нормална бъбречна функция или бъбречно увреждане в лека степен (изходни стойности на

eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²) тази група реакции се съобщава при 1,3% и 0,8% от пациентите, получавали съответно 10 mg дапаглифлозин и плацебо. Тези реакции са по-чести при пациентите с изходни стойности на eGFR ≥ 30 и < 60 ml/min/1,73 m² (18,5% 10 mg дапаглифлозин спрямо 9,3% плацебо).

Допълнителната оценка при пациенти с нежелани събития, свързани с бъбреците, показва, че повечето са имали промени в серумния креатинин от ≤ 44 микромола/l (≤ 0,5 mg/dl) спрямо изходните стойности. Повишението на креатинина обикновено е преходно при продължително лечение или обратимо - след преустановяване на лечението.

В проучването DECLARE, включващо пациенти в старческа възраст и пациенти с бъбречно увреждане (eGFR по-малко от 60 ml/min/1,73 m²), eGFR намалява с течение на времето и в двете групи на лечение. След 1 година средната eGFR е леко понижена, а след 4 години, средната eGFR е леко повишена в групата на дапаглифлозин в сравнение с групата на плацебо.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Oтстраняването на дапаглифлозин посредством хемодиализа не е проучвано. Най-ефективният метод за отстраняване на метформина и лактата е хемодиализа.

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин не показва токсичност при здрави лица при перорални единични дози до 500 mg (50 пъти по-високи от максималната препоръчителна дневна доза при хора). Тези

доброволци имат откриваема глюкоза в урината за периода от време, съответстващ на приетата доза (поне 5 дни за дозата от 500 mg), като няма съобщения за дехидратация, хипотония или електролитен дисбаланс, както и клинично значими ефекти върху QTc-интервала. Честотата на развитие на хипогликемия е сходна с тази при прием на плацебо. В клинични проучвания, в които еднократни дневни дози до 100 mg (10 пъти по-високи от максималната препоръчителна дневна доза при хора) са прилагани в продължение на 2 седмици при здрави лица и при лица със захарен диабет тип 2, честотата на развитие на хипогликемия е малко по-висока, отколкото

при прием на плацебо, и не е дозозависима. Честотите на нежелани събития, включително дехидратация или хипотония, са сходни с тези при плацебо и липсват клинично значими дозозависими промени в лабораторните параметри, включително серумните електролити и биомаркерите на бъбречна функция.

В случай на предозиране, трябва да се започне поддържащо лечение в зависимост от клиничното състояние на пациента.

Метформин

Не се наблюдава хипогликемия с дози метформин до 85 g, въпреки че при такива обстоятелства възниква лактатна ацидоза. Силно предозиране или съпътстващи рискове при приложение на метформин могат да доведат до лактатна ацидоза. Лактатната ацидоза е спешно медицинско състояние и трябва да се лекува в болница (вж. точка 4.4). Най-ефективният метод за премахване на лактат и метформин е хемодиализа.

Фармакологични свойства - Ebymect 5 mg / 1000 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства, използвани при диабет, комбинации на перорални лекарства за понижаване на глюкозата в кръвта, ATC код: A10BD15

Механизъм на действие

Ebymect комбинира два антихипергликемични лекарствени продукта с различни и допълващи се механизми на действие за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет

тип 2: дапаглифлозин, инхибитор на SGLT2, и метформинов хидрохлорид от класа на бигванидите.

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин е много мощен (Ki: 0,55 nM) селективен и обратим инхибитор на SGLT2.

Инхибирането на SGLT2 от дапаглифлозин намалява реабсорбцията на глюкоза от гломерулния филтрат в проксималните бъбречни тубули със съпътстващо намаляване на реабсорбцията на натрий, което води до екскреция на глюкоза с урината и осмотична диуреза. Затова дапаглифлозин повишава доставянето на натрий към дисталните тубули, което повишава тубулогломерулната обратна връзка и намалява интрагломерулното налягане. Това, в комбинация с осмотичната диуреза, води до намаляване на обемното претоварване, понижено кръвно налягане и понижено преднатоварване и следнатоварване, което може да има благоприятни ефекти върху ремоделирането на сърцето и диастолната фукция, и запазването на бъбречната функция. Ползите на дапаглифлозин по отношение на сърцето и бъбреците не зависят само от глюкозопонижаващия ефект. Другите ефекти включват увеличаване на хематокрита и редукция на телесното тегло.

Дапаглифлозин подобрява нивата на глюкозата в плазмата както на гладно, така и постпрандиално, чрез намаляване на бъбречната реабсорбция на глюкоза, което води до екскреция на глюкоза с урината. Тази екскреция на глюкоза (глюкозуретичен ефект) се наблюдава след първата доза, продължава през 24-часовия дозов интервал и се запазва през цялото лечение. Количеството глюкоза, което се отделя чрез бъбреците чрез този механизъм, зависи от концентрацията на глюкоза в кръвта и от скоростта на гломерулна филтрация (GFR). Поради това при пациенти с нормална кръвна глюкоза има малка вероятност дапаглифлозин да доведе до хипогликемия. Дапаглифлозин не уврежда нормалната ендогенна продукция на глюкоза в отговор на хипогликемия. Дапаглифлозин действа независимо от инсулиновата секреция и действието на инсулина. В клиничните проучвания с дапаглифлозин се наблюдава подобрение по отношение на хомеостатичния модел за оценка на бета-клетъчната функция.

SGLT2 се експресира селективно в бъбреците. Дапаглифлозин не инхибира други глюкозни транспортери, които са важни за транспорта на глюкозата в периферните тъкани и е с

> 1 400 пъти по-голям афинитет към SGLT2, отколкото към SGLT1 – основният транспортер в червата, отговорен за абсорбцията на глюкоза.

Метформин

Метформин е бигванид с антихипергликемични ефекти, понижаващ както базалната, така и постпрандиалната плазмена глюкоза. Той не стимулира инсулиновата секреция и поради това не предизвиква хипогликемия.

Метформин може да действа посредством три механизма:

чрез намаляване на продукцията на чернодробна глюкоза, посредством инхибиране на глюконеогенезата и гликогенолизата;
чрез слабо повишение на чувствителността към инсулин, подобрявайки поемането и усвояването на периферната глюкоза в мускулите;
чрез забавяне на интестиналната абсорбция на глюкозата.

Метформин стимулира интрацелуларния синтез на гликоген като действа върху гликоген синтазата. Метформин повишава транспортния капацитет на специфични видове мембранни глюкозни транспортери (GLUT-1 и GLUT-4).

Фармакодинамични ефекти

Дапаглифлозин

Наблюдава се повишаване на количеството екскретирана глюкоза в урината при здрави лица и при лица със захарен диабет тип 2, след приложение на дапаглифлозин. Приблизително 70 g глюкоза се екскретира в урината дневно (съответстваща на 280 kcal/ден) при доза 10 mg дапаглифлозин дневно, при лица със захарен диабет тип 2, в продължение на 12 седмици.

Данни за продължителна глюкозна екскреция са наблюдавани при лица със захарен диабет тип 2, приемали 10 mg дапаглифлозин дневно в продължение на до 2 години.

Тази екскреция на глюкоза с урината при прием на дапаглифлозин води също така до осмотична диуреза и до увеличаване обема на урината при пациенти със захарен диабет тип 2. Повишенията на обема на урината при лица със захарен диабет тип 2, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, продължават на седмица 12, и възлизат приблизително на 375 ml дневно.

Повишаването на обема на урината се асоциира с леко и преходно повишаване на екскрецията на натрий с урината, което не се асоциира с промени в серумнта концентрация на натрий.

Екскрецията на пикочна киселина с урината също се повишава преходно (за 3-7 дни) и се съпровожда от трайно понижаване на серумната концентрация на пикочна киселина. На седмица 24 пониженията на серумната концентрация на пикочната киселина варират от -48,3 до

-18,3 микромола/l (-0,87 до -0,33 mg/dl).

Фармакодинамиката на 5 mg дапаглифлозин два пъти дневно и на 10 mg дапаглифлозин веднъж дневно е сравнена при здрави лица. Инхибирането на реабсорбцията на бъбречната глюкоза в стационарно състояние и количеството на екскреция на глюкозата в урината за 24-часов период, са еднакви за двете схеми на дозиране.

Метформин

При хората, метформин оказва благоприятни ефекти върху липидния метаболизъм, независимо от действието му върху гликемията. Това е доказано в терапевтични дози при контролирани средносрочни или дългосрочни клинични изпитвания: метформин понижава нивата на общия холестерол, на LDL холестерола и на триглицеридите.

В клиничните проучвания, употребата на метформин се асоциира или със стабилно телесно тегло, или с умерена загуба на тегло.

Клинична ефикасност и безопасност

Както подобряването на гликемичния контрол, така и намаляването на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност са неразделна част от лечението на захарен диабет тип 2.

Едновременното приложение на дапаглифлозин и метформин е изследвано при лица с диабет тип 2, неадекватно контролиран само с диета и физически упражнения, и при лица с неадекватно контролиран с метформин самостоятелно или в комбинация с инхибитор на DPP-4 (ситаглиптин), със сулфoнилурейно производно или с инсулин. Лечението с дапаглифлозин плюс метформин, във всички дози, води до клинично релевантно и статистически значимо подобрение на HbA1c и на глюкозата в плазмата на гладно, в сравнение с контролата.

Клинично релевантните гликемични ефекти се запазват в дългосрочни периоди до 104 седмици. Понижаването на HbA1c се наблюдава във всички подгрупи, включително по пол, възраст, раса, продължителност на заболяването и индекс на телесната маса (ИМТ) на изходно ниво.

Освен това, на седмица 24 се наблюдава клинично релевантно и статистически значимо подобрение на средните промени на телесно тегло от изходната стойност при лечения с комбинацията дапаглифлозин и метформин, в сравнение с контролите. Пониженията на телесното тегло се запазват и в дългосрочни периоди до 208 седмици. Освен това е доказано, че лечението с дапаглифлозин два пъти дневно, добавено към метформин, е ефективно и безопасно при лица с диабет тип 2. Освен това, две 12-седмични плацебо-контролирани клинични проучвания са проведени при пациенти с неадекватно контлролиран диабет тип 2 и хипертония.

В проучването DECLARE, дапаглифлозин като добавка към стандартната терапия намалява сърдечносъдовите и бъбречните събития при пациенти със захарен диабет тип 2.

Гликемичен контрол

Допълваща комбинирана терапия

При едно 52-седмично клинично изпитване с активна контрола за доказване на не по-малка ефикасност (non-inferiority) (с 52- и 104-седмични периоди на продължение) 10 mg дапаглифлозин е оценяван като допълваща терапия към метформин, в сравнение със сулфонилурейно производно (глипизид) като допълваща терапия към метформин, при лица с недостатъчен гликемичен контрол (HbA1c > 6,5% и ≤ 10%). Резултатите показват подобно средно намаляване на HbA1c от изходната стойност до седмица 52, в сравнение с глипизид, по този начин показвайки не по-малка ефикасност (Таблица 3). На седмица 104 средната промяна спрямо изходната стойност на HbA1c е съответно -0,32% за дапаглифлозин и -0,14% за глипизид. На седмица 208 коригираната средна промяна от изходната стойност на HbA1c е

-0,10% за дапаглифлозин и 0,20% за глипизид. На седмици 52, 104 и 208, значително по-малък процент от лицата в групата на дапаглифлозин (съответно 3,5%; 4,3% и 5,0%), претърпяват най-малко едно събитие на хипогликемия, в сравнение с групата на глипизид (съответно 40,8%; 47% и 50,0%). Процентите на лицата, останали в клиничното изпитване на седмица 104 и седмица 208, в групата на дапаглифлозин са 56,2% и 39,7%, и 50,0% и 34,6% - в групата на глипизид.

Таблица 3. Резултати на седмица 52 (LOCF^a) от клинично изпитване с активна контрола, сравняващо дапаглифлозин с глипизид като допълнение към метформин

Показател

Дапаглифлозин +метформин Глипизид +метформин N^b 400 401 HbA1c (%)

Изходна стойност (средна)	7,69	7,74
Промяна спрямо изходната стойност ^c Разлика спрямоглипизид+метформин^c	-0,520,00^d	-0,52
(95% CI)	(-0,11; 0,11)
Телесно тегло (kg)
Изходна стойност (средна)	88,44	87,60
Промяна спрямо изходната стойност^c Разлика спрямоглипизид+метформин^c	-3,22-4,65^*	1,44
(95% CI)	(-5,14; -4,17)

aLOCF: Last observation carried forward (Последно проведено екстраполирано наблюдение). b Рандомизирани и лекувани лица с изходна стойност и най-малко 1 измерване на ефикасността след изходна стойност.

cСредна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходната стойност.

d Не по-малка ефективност (non-inferior) от глипизид+метформин.

*p-стойност < 0,0001.

Дапаглифлозин, добавен или към метформин само, или към метформин в комбинация със ситаглиптин, сулфонилурейно производно или инсулин (със или без допълнителни перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти, включително метформин), води до статистически значимо средно понижение на HbA1c на седмица 24 в сравнение с лица, получаващи плацебо (p < 0,0001; Таблици 4, 5 и 6). Дапаглифлозин 5 mg два пъти дневно осигурява статистически значимо понижение на HbA1c на седмица 16, в сравнение с участниците, получаващи плацебо (p < 0,0001; Таблица 4).

Пониженията на HbA1c, наблюдавани на седмица 24, се поддържат в проучвания при комбинирана терапия. При клиничното изпитване с добавяне към метформин, пониженията на HbA1c се запазват през седмица 102 (съответно -0,78% и 0,02% средна промяна спрямо изходната стойност за 10 mg дапаглифлозин и плацебо). На седмица 48 за метформин плюс ситаглиптин, средната промяна спрямо изходната стойност за 10 mg дапаглифлозин и плацебо е съответно -0,44% и 0,15%. На седмица 104 за инсулин (със или без допълнителни перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти, включително метформин), пониженията на HbA1c са съответно -0,71% и -0,06% средна промяна спрямо изходната стойност за 10 mg дапаглифлозин и плацебо. На седмици 48 и 104 дозата на инсулина остава стабилна в сравнение с изходната стойност при лицата, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, при средна доза от

76 IU/ден. В плацебо групата се наблюдава повишение от 10,5 IU/ден и 18,3 IU/ден спрямо изходната стойност (средна доза от 84 и 92 IU/ден), съответно на седмици 48 и 104. Процентът на лицата, останали в клиничното проучване на седмица 104, е 72,4% в групата с 10 mg дапаглифлозин и 54,8% в групата с плацебо.

В отделен анализ на лицата, лекувани с инсулин плюс метформин, понижения на HbA1c, подобни на тези в общата изследвана популация, се наблюдават при лицата, лекувани с дапаглифлозин с инсулин плюс метформин. На седмица 24 промяната на HbA1c спрямо изходната стойност при лицата, лекувани с дапаглифлозин плюс инсулин с метформин, е

-0,93%.

Таблица 4. Резултати на седмица 24 (LOCF^a) от плацебо-контролирани проучвания с дапаглифлозин като допълнение към метформин или метформин плюс ситаглиптин

Nc	Добавка при комбинация
	Метформин1		Метформин1, b		Метформин1+ситаглипт ин2
	Дапаглифло зин10 mg QD	Плацебо QD	Дапаглифло зин5 mg BID	Плацебо BID	Дапаглифлоз ин10 mg QD	Плацебо QD
	135	137	99	101	113	113
HbA1c (%)
Изходнастойност (средна)	7,92	8,11	7,79	7,94	7,80	7,87
Промяна спрямо изходната стойност^c Разлика спрямоплацебо^d (95% CI)	-0,84-0,54^*(-0,74; -0,34)	-0,30	-0,65-0,35^*(-0,52; -0,18)	-0,30	-0,43-0,40^*(-0,58; -0,23)	-0,02
Лица (%)
постигнали:HbA1c < 7%
Коригираноспрямо	40,6^**	25,9	38,2^**	21,4
изходнатастойност			(N=90)	(N=87)
Телесно тегло (kg)	86,28	87,74	93,62	88,82	93,95	94,17
Изходна стойност (средна)Промяна	-2,86	-0,89	-2,74	-0,86	-2,35	-0,47
спрямо изходната стойност^d Разлика спрямо плацебо^d(95% CI)	-1,97^*		-1,88^***		-1,87^*
	(-2,63; -1,31)		(-2,52; -1,24)		(-2,61; -1,13)

Съкращения: QD: веднъж дневно; BID: два пъти дневно.

1 Метформин ≥ 1 500 mg/ден.

2Ситаглиптин 100 mg/ден.

a LOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди спасителното лекарство за спасените лица).

b Плацебо-контролирано16-седмично проучване.

c Всички рандомизирани лица, които са приели най-малко една доза в двойно-сляпото клинично проучване на лекарствения продукт, по време на краткосрочния двойно-сляп период.

d Най-малка средна промяна (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходната стойност.

* p-стойност < 0,0001 спрямо плацебо+перорален глюкозопонижаващ лекарствен продукт.

** p-стойност < 0,05 спрямо плацебо+перорален глюкозопонижаващ лекарствен продукт.

*** Процентната промяна в телесното тегло е анализирана като ключова вторична крайна точка

(p < 0,0001); абсолютна промяна на телесното тегло (в kg) е анализирана при номинална p-стойност (p < 0,0001).

Таблица 5. Резултати на седмица 24 от плацебо-контролирано проучване с дапаглифлозин в комбинация с допълване с метформин или сулфонилурейно производно Добавка при комбинация Сулфонилурейно производно +метформин¹ Дапаглифлозин 10 mg Плацебо N^a 108 108 HbA1c (%)^b

Изходна стойност

(средна)

Промяна спрямо изходната стойност^c Разлика спрямо плацебо^c

(95% CI)

Лица (%) постигнали: HbA1c < 7%

8,08

-0,86

−0,69^* (−0,89; −0,49)

8,24

-0,17

Коригирано спрямо изходната стойност

Телесно тегло (kg)

31,8^* 11,1

Изходна стойност
(средна)	88,57	90,07
Промяна спрямоизходната стойност^c	-2,65	-0,58
Разлика спрямоПлацебо^c	−2,07^*
(95% CI)	(−2,79; −1,35)

1Метформин (лекарствени форми с незабавно или с удължено освобождаване) ≥ 1 500 mg/ден плюс максималната поносима доза, която трябва да бъде най-малко половината максимална доза на сулфонилурейно производно за най-малко 8 седмици преди включването.

aРандомизирани и лекувани пациенти с изходна стойност, и най-малко 1 измерване на ефикасността след изходната стойност.

bHbA1c, анализиран чрез многократни лонгитудинални измервания (Longitudinal repeated measures analysis).

cСредна стойност, коригирана (по метода на най малките квадрати) спрямо изходната стойност.

*p-стойност < 0,0001 спрямо плацебо+перорален(ни) глюкозопонижаващ(и) лекарствен(и) продукт(и).

Таблица 6. Резултати на 24-а седмица (LOCF^a) в плацебо-контролирано проучване на дапаглифлозин в комбинация с инсулин (самостоятелно или в комбинация с перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти, включително метформин) Показател Дапаглифлозин 10 mg +инсулин ±перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти² Плацебо +инсулин ±перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти² N^b 194 193 HbA1c (%)

Изходна стойност	8,58	8,46
(средна)Промяна спрямо	-0,90	-0,30
изходната стойност^cРазлика спрямо плацебо^c	-0,60*
(95% CI)	(-0,74; -0,45)
Телесно тегло (kg)Изходна стойност	94,63	94,21
(средна)	-1,67	0,02
Промяна спрямоизходната стойност^с	-1,68^*
Разлика спрямо плацебо^c	(-2,19; -1,18)
(95% CI)
Средна дневна доза
инсулин (IU)1
Изходна стойност	77,96	73,96
(средна)
Промяна спрямоизходната стойност^с	-1,16	5,08
Разлика спрямо плацебо^c(95% CI)	-6,23*(-8,84; -3,63)
Пациенти със средна
редукция на дневната
доза инсулин поне10% (%)	19,7^**	11,0

aLOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди или на датата на първото увеличаване на дозата инсулин, ако е необходимо).

bВсички рандомизирани пациенти, които са приели най-малко една доза от лекарствения продукт в двойно-сляпото клинично проучване, по време на краткотраен двойно-сляп период.

c Най-малка средна промяна (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходната стойност и присъствие на перорален глюкозопонижаващ лекарствен продукт.

*p-стойност < 0,0001 спрямо плацебо+инсулин±перорален глюкозопонижаващ лекарствен продукт.

**p-стойност < 0,05 спрямо плацебо+инсулин±перорален глюкозопонижаващ лекарствен продукт. 1Схема на възходящо титриране на дозата на инсулина (включително инсулин с кратко и интермедиерно действие и базален инсулин) е позволена само ако пациентите отговарят на предварително определените критерии за глюкозата в плазмата на гладно.

2Петдесет процента от пациентите са на монотерапия с инсулин на изходно ниво; 50% са на 1 или

2 перорален(ни) глюкозопонижаващ(и) лекарствен(и) продукт(и) като добавяне към инсулин: в последната група, 80% са само на метформин, 12% - на терапия с метформин плюс сулфонилурейна тератпия, а останалите са на други перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти.

Комбинирана терапия с метформин при нелекувани досега пациенти

Общо 1 236 нелекувани досега с лекарството пациенти с неадекватно контролиран диабет тип 2 (HbA1c ≥ 7,5% и ≤ 12%) са взели участие в две активно-контролирани проучвания с продължителност 24 седмици, за оценка на ефикасността и безопасността на дапаглифлозин

(5 mg или 10 mg) в комбинация с метформин при нелекувани досега пациенти спрямо терапия с монокомпоненти.

Лечението с дапаглифлозин 10 mg в комбинация с метформин (до 2 000 mg на ден) осигурява значителни подобрения на HbA1c в сравнение с отделните компоненти (Tаблица 7), и води до по-голямо понижение на глюкозата в плазмата на гладно (в сравнение с отделните компоненти) и на телесното тегло (в сравнение с метформин).

Таблица 7. Резултати на седмица 24 (LOCF^a) в активно-контролирано проучване на комбинирана терапия с дапаглифлозин и метформин при нелекувани досега пациенти

Показател

Дапаглифлозин 10 mg + метформин Дапаглифлозин 10 mg Метформин

Nб 211б 219б 208б

HbA1c (%)

Изходна стойност (средна)	9,10	9.03	9,03
Промяна в сравнение с изходната стойност^в	-1,98−0,53^*	-1,45	-1,44
Разлика в сравнение сдапаглифлозин^в	(−0,74; −0,32)
(95% CI)Разлика в сравнение с	−0,54^*	−0,01
метформин^в	(−0,75; −0,33)	(−0,22; 0,20)
(95% CI)

aLOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди приложение на животоспасяващи лекарства при пациентите, при които са прилагани такива).

бВсички рандомизирани пациенти, приели поне една доза от лекарствения продукт в двойно-сляпо изпитване през краткосрочния двойно-сляп период.

вСредна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходната стойност.

*p-стойност < 0,0001.

Комбинирана терапия с екзенатид с удължено освобождаване

В едно 28-седмично, двойно-сляпо проучване, контролирано с активен компаратор, комбинацията на дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване (GLP-1 рецепторен агонист) се сравнява със самостоятелно приложени дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване при участници с недостатъчен гликемичен контрол само на метформин (HbA1c ≥ 8% и ≤ 12%). Във всички групи на лечение се наблюдава понижение на HbA1c в сравнение с изходните стойности. Групата с комбинирано лечение с дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване показва по-изразено понижение на HbA1c, спрямо изходната стойност в сравнение със самостоятелното приложение на дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване (Таблица 8).

Таблица 8. Резултати от едно 28-седмично клинично изпитване на дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване, спрямо дапаглифлозин самостоятелно и екзенатид с удължено освобождаване самостоятелно в комбинация с метформин (intent to treat пациенти) Дапаглифлозин 10 mg QD + екзенатид с Дапаглифлозин 10 mg QD + плацебо QW Екзенатид с удължено освобождаване 2 mg QW

удължено освобождаване 2 mgПоказател QW		+плацебо QD
N 228	230	227
HbA1c (%)Изходна стойност (средна) 9,29	9,25	9,26
Промяна спрямо изходната ^-1,98	-1,39	-1,60
Средна разлика в промяната
спрямо изходната стойност	-0,59*	-0,38**
между комбинацията иединичното активно средство (95%CI)	(-0,84, -0,34)	(-0,63, -0,13)
Участници, (%) 44,7	19,1	26,9
Телесно тегло (kg)Изходна стойност (средна) 92,13	90,87	89,12
Промяна спрямо изходната ^-3,55	-2,22	-1,56
Средна разлика в промяната
спрямо изходната стойностмежду комбинацията и	-1,33*	-2,00*
единичното активно	(-2,12, -0,55)	(-2,79, -1,20)

стойност^a

постигнали HbA1c <7%

стойност^a

средство (95% CI)

QD=веднъж дневно, QW=веднъж седмично, N=брой пациенти, CI=доверителен интервал. ^aКоригираните най-малки средни квадрати (LS Means) и разликата(ите) в групите на лечение на промяната спрямо изходните стойности на седмица 28 са моделирани с използването на смесен модел с многократни измервания (mixed model with repeated measures, MMRM), включващ взаимодействие на

лечение, регион, изходна стойност на HbA1 в групи (< 9,0% или ≥ 9,0%), седмица и лечение по седмици като фиксирани фактори и изходна стойност като ковариата.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Всички P-стойности са коригирани p-стойности за многостранност.

При анализите са изключвани измерванията след спасителна терапия и след преждевременно преустановяване на изпитвания лекарствен продукт.

Глюкоза в плазмата на гладно

Лечението с дапаглифлозин като допълнение към монотерапия с метформин (10 mg дапаглифлозин веднъж дневно или 5 mg дапаглифлозин два пъти дневно) или към метформин плюс ситаглиптин, сулфонилурейно производно или инсулин, води до статистически значими понижения на глюкозата в плазмата на гладно (от -1,90 до -1,20 mmol/l [от -34,2 до -21,7 mg/dl]) спрямо плацебо (от -0,58 до 0,18 mmol/l [от -10,4 до 3,3 mg/dl]) на седмица 16 (5 mg два пъти дневно) или на седмица 24. Този ефект се наблюдава през седмица 1 от лечението и се запазва в клиничните проучвания, продължени до седмица 104.

Комбинираната терапия на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване води до значимо по-голямо понижение на глюкозата в плазмата на гладно на седмица 28:

-3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) в сравнение с -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) при самостоятелно приложение на дапаглифлозин (p < 0,001) и -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) при самостоятелно приложение на екзенатид (p < 0,001).

В специално проучване при пациенти със захарен диабет с eGFR ≥ 45 до < 60 ml/min/1,73 m² лечението с дапаглифлозин показва понижение на плазмената глюкоза на гладно на седмица 24: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) в сравнение с -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) за плацебо (p=0,001).

Постпрандиална глюкоза

Лечението с 10 mg дапаглифлозин като допълваща терапия към ситаглиптин плюс метформин води до понижения на концентрацията на глюкозата в кръвта 2 часа след хранене на

седмица 24, които се запазват до седмица 48.

Комбинираната терапия на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване води до значимо по-голямо понижение на постпрандиалната глюкоза на 2-рия час след храна на седмица 28 в сравнение със самостоятелното приложение на всяко едно от средствата.

Телесно тегло

Лечението с дапаглифлозин като допълнителна терапия към метформин, самостоятелно или метформин плюс ситаглиптин, сулфонилурейно производно или инсулин (със или без допълнителни перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти, включително метформин), води до статистически значимо понижаване на телесното тегло до 24 седмици (p < 0,0001, Таблици 4, 5 и 6). В по-дългосрочните изпитвания тези ефекти се запазват. На

семица 48, разликата при дапаглифлозин като допълнение към метформин плюс ситаглиптин, в сравнение с плацебо, е -2.07 kg. На седмица 102 разликата при дапаглифлозин като допълнение към метформин спрямо плацебо или към инсулин спрямо плацебо е съответно -2.14 и -2.88 kg.

Като допълнителна терапия към метформин, в активно контролирано, клинично проучване за не по-малка ефикасност, дапаглифлозин води до статистически значима промяна на телесното тегло, в сравнение с глипизид, от -4,65 kg на седмица 52 (p < 0,0001, Таблица 3), което се запазва до седмици 104 и 208 (съответно -5,06 kg и -4,38 kg).

Комбинацията на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване показва значимо по-голямо понижение на теглото в сравнение със самостоятелното приложение на всяко едно от средствата (Таблица 8).

Проучване с продължителност 24 седмици, включващо 182 лица с диабет, и с използване на двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия (Dual energy X ray Absorptiometry, DXA) за оценка на телесния състав, показва понижения за 10 mg дапаглифлозин плюс метформин, в сравнение с плацебо плюс метформин, съответно по-скоро по отношение на телесното тегло и на телесните мазнини, измерени с DXA, отколкото по отношение на мускулната тъкан и загубата на течности. Подпроучване с използване на ядрено-магнитен резонанс показва, че в сравнение с плацебо плюс метформин, лечението с 10 mg дапаглифлозин плюс метформин води до намаляване на числената стойност на висцералната мастна тъкан.

Артериално налягане

Според предварително уточнен сборен анализ на 13 плацебо-контролирани проучвания, лечението с 10 mg дапаглифлозин води до промяна в систолното артериално налягане от изходната стойност с -3,7 mmHg, а на диастолното – с -1,8 mmHg, докато при прием в плацебо групата, стойностите са съответно -0,5 mmHg за систолното артериално налягане и -0,5 mmHg за диастолното на седмица 24. Подобно понижение е наблюдавано до 104 седмици.

Комбинираната терапия на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване води до значимо по-голямо понижение на систолното артериално налягане на седмица 28

(-4,3 mmHg) в сравнение със самостоятелното приложение на дапаглифлозин (-1,8 mmHg,

p < 0,05) и самостоятелното приложение на екзенатид с удължено освобождаване (-1,2 mmHg, p < 0,01).

В две 12-седмични плацебо-контролирани клинични проучвания при общо 1 062 пациенти с недостатъчно контролиран диабет тип 2 и хипертония (въпреки предшестващото стабилно лечение с ACE-I или ARB в едно от проучванията и с ACE-I или ARB плюс едно допълнително антихипертензивно лечение в другото клинично проучване), са лекувани с 10 mg дапаглифлозин или плацебо. На седмица 12 и в двете клинични проучвания дапаглифлозин

10 mg плюс обичайното антидиабетно лечение води до подобрение на HbA1c и понижение на плацебо-коригираното систолно артериално налягане съответно средно с 3,1 и 4,3 mmHg.

В специално проучване при пациенти със захарен диабет с eGFR ≥ 45 до < 60 ml/min/1,73 m² , лечението с дапаглифлозин показва намаление на систоличното артериално налягане в седнало положение на седмица 24: 4,8 mmHg в сравнение с -1,7 mmHg за плацебо (p < 0,05).

Пациенти с изходна концентрация на HbA1c ≥ 9%

Предварително уточнен анализ при пациенти с изходна концентрация на HbA1c ≥ 9,0% показва, че лечението с 10 mg дапаглифлозин води до статистически значими понижения на концентрацията на HbA1c на седмица 24 като допълнение към лечение с метформин (средна промяна спрямо изходната стойност: съответно -1,32% и -0,53% за дапаглифлозин и плацебо).

Гликемичен контрол при пациенти с умерено бъбречно увреждане ХБЗ 3А (eGFR ≥ 45 до < 60 ml/min/1,73 m2)

Ефикасността на дапаглифлозин е оценена в специално проучване при пациенти със захарен диабет и eGFR ≥ 45 до < 60 ml/min/1,73 m2 с недостатъчен гликемичен контрол със стандартна терапия. Лечението с дапаглифлозин води до намаление на HbA1c и телесното тегло в сравнение с плацебо (Таблица 9).

Таблица 9. Резултати в седмица 24 от плацебо-контролирано проучване на дапаглифлозин при пациенти със захарен диабет и eGFR ≥ 45 до < 60 ml/min/1,73 m² Дапаглифлозин^a 10 mg Плацебо^a

Nb	159	161
HbA1c (%)
Изходна стойност (средна)	8,35	8,03
Промяна от изходното ниво^б Разлика спрямо плацебо^б	-0,37-0,34*	-0,03
(95% CI)	(-0,53; -0,15)
Телесно тегло (kg)
Изходна стойност (средна)	92,51	88,30
Процентна промяна от изходното ниво^в	-3,42	-2,02

Разлика в процентната промяна спрямо плацебо^в

(95% CI)

-1,43*

(-2,15; -0,69)

а Метформин или метформинов хидрохлорид са част от стандартната терапия при съответно 69,4% и 64.0% от пациентите в групите с дапаглифлозин и плацебо.

б Средна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходната стойност.

в Получено от средната стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходна стойност.

* p<0,001.

Сърдечносъдов и бъбречен изход

Ефектът на дапаглифлозин върху сърдечносъдовите събития (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, DECLARE) е международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване, проведено, за да се определи ефектът на дапаглифлозин в сравнение с плацебо върху сърдечносъдовия изход, когато се добави към настоящото основно лечение. Всички пациенти имат захарен диабет тип 2, както и най-малко два допълнителни сърдечносъдови рискови фактора (възраст ≥ 55 години за мъже или ≥ 60 години за жени и едно или повече от следните: дислипидемия, хипертония или настоящо тютюнопушене) или установено сърдечносъдово заболяване.

От 17 160 рандомизирани пациенти 6 974 (40,6%) имат установено сърдечносъдово заболяване,

а 10 186 (59,4%) нямат установено сърдечносъдово заболяване. 8 582 пациенти са рандомизирани на 10 mg дапаглифлозин и 8 578 на плацебо и са проследени с медиана 4,2 години.

Средната възраст на популацията в проучването е 63,9 години, 37,4% са жени. Общо 22,4% са с диабет ≤ 5 години, средната продължителност на диабета е 11,9 години. Средният HbA1c е 8,3% и средният ИТМ е 32,1 kg/m².

На изходно ниво 10,0% от пациентите са с анамнеза за сърдечна недостатъчност. Средната eGFR е 85,2 ml/min/1,73 m², 7,4% от пациентите имат eGFR < 60 ml/min/1,73 m² и 30,3% от пациентите имат микро- или макроалбуминурия (съответно съотношение на албумин към креатинин в урината [UACR] ≥ 30 до ≤ 300 mg/g или > 300 mg/g,).

Повечето пациенти (98%) са приемали едно или повече антидиабетни лекарствени продукти на изходното ниво, включително метформин (82%), инсулин (41%), и сулфонилурейни производни (43%).

Първичните крайни точки са времето до първо събитие от съставната крайна точка с компоненти сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт (MACE) и времето до първото събитие от съставната крайна точка с компоненти хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или сърдечносъдова смърт. Вторичните крайни точки са бъбречна съставна крайна точка и смъртност по всякаква причина.

Големи нежелани сърдечносъдови събития

10 mg дапаглифлозин демонстрира не по-малка ефикасност спрямо плацебо за съставната крайна точка с компоненти сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт (едностранна p < 0,001).

Сърдечна недостатъчност или сърдечносъдова смърт

10 mg дапаглифлозин демонстрира превъзходство спрямо плацебо в предотвратяване на съставната крайна точка хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или сърдечносъдова смърт (Фигура 1). Разликата в ефекта от лечението се дължи на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, без разлика в сърдечносъдовата смърт (Фигура 2).

Ползата от лечението с дапаглифлозин спрямо плацебо се наблюдава, както при пациентите със или без установено сърдечносъдово заболяване, така и при тези със или без сърдечна недостатъчност на изходно ниво и е съответстваща в основните подгрупи, включително възраст, пол, бъбречна функция (eGFR) и регион.

Фигура 1: Време до първа хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или сърдечносъдова смърт Група на лечение

Дапаглифлозин Плацебо

Пациенти със събитие (%) Дапаглифлозин спр. плацебо 0,83 (0,73, 0,95) Пациенти в риск:

Дапаглифлозин:

Плацебо:

Месеци след рандомизацията

Пациенти в риск е броят на пациентите в риск в началото на периода. HR=коефициент на риска CI= доверителен интервал.

Резултатите за първичните и вторичните крайни точки са показани на Фигура 2. Превъзходство на дапаглифлозин спрямо плацебо не е демонстрирано за MACE (p=0,172). Поради това бъбречната съставна крайна точка и смъртност по всякаква причина не са проучвани като част от процедурата потвърждаваща проучването.

Фигура 2: Ефекти от лечението върху първичните съставни крайни точки и техните компоненти и вторичните крайни точки и компоненти

Бъбречна съставна крайна точка, определена като: трайно потвърденo ≥ 40% понижение на eGFR до eGFR

<60 mL/min/1,73 m² и/или терминална бъбречна недостатъчност (диализа ≥ 90 дни или бъбречна трансплантация, трайно потвърдена eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) и/или бъбречна или сърдечносъдова смърт.

p-стойностите са двустранни. p-стойностите за вторичните крайни точки и за отделните компоненти са номинални. Времето до първо събитие е анализирано в модел на Cox за пропорционалност на риска. Броят на първите събития за отделните компоненти е действителният брой на първите събития за всеки компонент и не се добавя към броя на събитията в съставната крайна точка.

CI = доверителен интервал

Нефропатия

Дапаглифлозин намалява честотата на събитията от съставната крайна точка – потвърдено трайно понижение на eGFR, терминална бъбречна недостатъчност, бъбречна или сърдечносъдова смърт. Разликата между групите се дължи на намаляване на събитията на бъбречните компоненти; трайно понижение на eGFR, терминална бъбречна недостатъчност и бъбречна смърт (Фигура 2).

Коефициентът на риск за времето до нефропатия (трайно понижение на eGFR, терминална бъбречна недостатъчност и бъбречна смърт) е 0,53 (95% CI 0,43, 0,66) за дапаглифлозин спрямо плацебо.

В допълнение дапаглифлозин намалява развитие на de novo трайна албуминурия (коефициент на риск 0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) и води до по-голяма регресия на макроалбуминурията (коефициент на риск 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) в сравнение с плацебо.

Метформин

Проспективното рандомизирано (UKPDS) проучване установява дългосрочната полза от интензивен контрол на глюкозата в кръвта при диабет тип 2. Анализ на резултатите при пациенти с наднормено тегло, лекувани с метформин след неуспешно контролиране само с диета, показва:

значимо понижение на абсолютния риск от всякакво усложнение, свързано с диабета, в групата с метформин - (29,8 събития/1 000 пациентогодини) спрямо само диета -

(43,3 събития/1 000 пациентогодини), p=0,0023, и спрямо комбинираните групи със сулфонилурейно производно и монотерапия с инсулин -

(40,1 събития/1 000 пациентогодини), p=0,0034;
значимо понижение на абсолютния риск от смъртност, свързана с диабета: метформин - 7,5 събития/1 000 пациентогодини, само диета -12,7 събития/1 000 пациентогодини, p=0,017;
значимо понижение на абсолютния риск от обща смъртност: метформин - 13,5 събития/1 000 пациентогодини спрямо само диета -

20,6 събития/1 000 пациентогодини, (p=0,011), и спрямо комбинираните групи със сулфонилурейно производно и монотерапия с инсулин -

18,9 събития/1 000 пациентогодини (p=0,021);
значимо понижение на абсолютния риск от миокарден инфаркт: метформин -

11 събития/1 000 пациентогодини, само диета -18 събития/1 000 пациентогодини, (p=0,01).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Ebymect във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетични свойства

Счита се, че комбинираните таблетки Ebymect са биоеквивалентни на едновременното приложение на съответните дози дапаглифлозин и метформинов хидрохлорид, приложени едновременно като отделни таблетки.

Фармакокинетиката на 5 mg дапаглифлозин два пъти дневно и на 10 mg дапаглифлозин веднъж дневно е сравнена при здрави лица. Приложение на 5 mg дапаглифлозин два пъти дневно дава подобна обща експозиция (AUCss) за 24-часов период като 10 mg дапаглифлозин, приложен веднъж дневно. Както се очаква, 5 mg дапаглифлозин, приложен два пъти дневно, в сравнение с 10 mg дапаглифлозин веднъж дневно, води до по-ниски максимални плазмени концентрации (Cmax) и по-високи минимални плазмени концентрации (Cmin) на дапаглифлозин.

Взаимодействие с храна

Приложението на този лекарствен продукт при здрави доброволци след храна с високо съдържание на масти, в сравнение със състояние на гладно, води до същата степен на експозиция, както за дапаглифлозин, така и за метформин. Храната води до забавяне с 1 до 2 часа на досигането до максималните концентрации и до понижаване на максималната

плазмена концентрация с 29% за дапаглифлозин и със 17% за метформин. Тези промени не се считат клинично значими.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката при педиатричната популация не е изследвана.

Следните данни отразяват фармакокинетичните свойства на отделните активни вещества на този лекарствен продукт.

Дапаглифлозин

Абсорбция

Дапаглифлозин се абсорбира бързо и добре след перорално приложение. Максималната плазмена концентрация (Cmax) на дапаглифлозин обикновено се достига в рамките на 2 часа

след приложение на гладно. Средно геометричните стойности в стационарно състояние на Cmax и AUCτ на дапаглифлозин, след приложение веднъж дневно с доза 10 mg дапаглифлозин, са съответно 158 ng/ml и 628 ng h/ml. Абсолютната бионаличност при перорално приложение на дапаглифлозин след приложение на доза от 10 mg е 78%.

Разпределение

Приблизително 91% от дапаглифлозин се свързва с плазмените протеини. Свързването с плазмените протеини не се променя при различни болестни състояния (напр. бъбречно или чернодробно увреждане). Средният обем на разпределение на дапаглифлозин в стационарно състояние е 118 литра.

Биотрансформация

Дапаглифлозин се метаболизира екстензивно, при което се образува основно дапаглифлозин-3-O-глюкуронид, който е неактивен метаболит.

Дапаглифлозин-3-O-глюкуронид или други метаболити не допринасят за глюкозопонижаващите ефекти. Образуването на дапаглифлозин-3-O-глюкуронид е посредством UGT1A9 – ензим, наличен в черния дроб и бъбрека, а CYP-медиираният метаболизъм е вторичен елиминационен път при хората.

Елиминиране

Средният терминален плазмен полуживот (t1/2) на дапаглифлозин е 12,9 часа след прилагане на единична доза от 10 mg дапаглифлозин от здрави лица. Средният общ системен клирънс на дапаглифлозин след интравенозно приложение е 207 ml/min. Дапаглифлозин и свързаните с него метаболити се елиминират основно чрез урината, като непромененият дапаглифлозин е под 2%. След приложение на доза от 50 mg [¹⁴C]-дапаглифлозин, се откриват 96% от дозата – 75% в урината и 21% във фецеса. Приблизително 15% от дозата се екскретира като непроменен лекарствен продукт във фецеса.

Линейност

Експозицията на дапаглифлозин нараства пропорционално на повишаването на дозата на дапаглифлозин в диапазона от 0,1 до 500 mg и фармакокинетиката му не се променя с времето при многократно ежедневно прилагане в продължение на 24 седмици.

Специални популации Бъбречно увреждане

В стационарно състояние (20 mg дапаглифлозин, прилаган веднъж дневно в продължение на 7 дни), лицата със захарен диабет тип 2 и с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане

(определено като такова, въз основа на плазмения клирънс на йохексол) са със средна системна експозиция на дапаглифлозин съответно с 32%, 60% и 87% по-висока от тази при пациенти със захарен диабет тип 2 и нормална бъбречна функция. В стационарно състояние, 24-часовата екскреция на глюкоза с урината показва висока зависимост от бъбречната функция и при пациенти с диабет тип 2 с нормална бъбречна функция, с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане, дневно с урината се екскретират съответно 85, 52, 18 и 11 g глюкоза. Влиянието на хемодиализата върху експозицията на дапаглифлозин не е известно.

Чернодробно увреждане

При лица с леко или умерено чернодробно увреждане (клас А и В по Child-Pugh), средните Cmax и AUC на дапаглифлозин са по-високи съответно с 12% и 36%, сравнени със здрави контроли. Тези разлики не се считат за клинично значими. При пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh), средните Cmax и AUC на дапаглифлозин са по-високи съответно с 40% и 67%, отколкото при здрави контроли.

Старческа възраст (≥ 65 години)

Липсва клинично значимо увеличаване на експозицията в зависимост само от възрастта, при пациенти на възраст до 70 години. Въпреки това, може да се очаква повишена експозиция, дължаща се на свързаното с възрастта намаляване на бъбречната функция. Липсват достатъчно

данни, за да се направи заключение относно експозицията при пациенти на възраст

> 70 години.

Пол

Средната AUCss на дапаглифлозин при жените се счита, че е приблизително с 22% по-висока, отколкото при мъже.

Расова принадлежност

Липсва клинично значима разлика в системната експозиция между бели, чернокожи и хора от азиатски произход .

Телесно тегло

Установено е, че с увеличаване на телесното тегло, експозицията на дапаглифлозин намалява. Като последствие от това, при пациентите с ниско телесно тегло, експозицията може да се увеличи до известна степен, а при пациентите с високо телесно тегло – до известна степен да се намали. Тези различия обаче, не се считат за клинично значими.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката и фармадинамиката (глюкозурия) при деца със захарен диабет тип 2 на възраст 10-17 години е подобна на тази, установена при възрастни със захарен диабет тип 2.

Метформин

Абсорбция

След перорален прием на метформин, tmax се достига след 2,5 часа. Абсолютната бионаличност на таблетка метформин от 500 mg или 850 mg е приблизително 50-60% при здрави лица. След перорален прием, нерезорбираната фракция, която се открива във фекалиите, е 20-30%.

След перорално приложение, абсорбцията на метформин е насищаема и непълна. Предполага се, че фармакокинетиката на абсорбцията на метформин е нелинейна. В обичайните дози и схеми на дозиране на метформин, стационарни плазмени концентрации се достигат след

24-48 часа, и обикновено са под 1 μg/ml. При контролирани клинични изпитвания, максималните плазмени нива на метформин (Cmax) не надхвърлят 5 μg/ml, дори при максимални дози.

Разпределение

Свързването с плазмените протеини е незначително. Метформин се разпределя в еритроцитите. Пикът в кръвта е по-нисък от този в плазмата и се появява приблизително по същото време.

Червените кръвни клетки най-вероятно представляват вторичен компартимент на разпределение. Средният Vd варира между 63-276 l.

Биотрансформация

Метформин се екскретира непроменен в урината. Не са идентифицирани метаболити при хора.

Елиминиране

Бъбречният клирънс на метформин е > 400 ml/min, което показва, че метформин се елиминира посредством гломерулна филтрация и тубулна секреция. След перорално приложение, привидният терминален елиминационен полуживот е приблизително 6,5 часа.

Специални популации Бъбречно увреждане

При пациенти с намалена бъбречна функция (въз основа на измерване на креатининовия клирънс) полуживотът на метформин в плазмата и кръвта е удължен и бъбречният клирънс е понижен пропорционално на намаляването на креатининовия клирънс, което води до повишени нива на метформин в плазмата.