Juluca 50 mg + 25 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Juluca 50 mg / 25 mg
Juluca е показан за лечение на инфекция с човешки имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1) при възрастни с вирусна супресия (HIV-1 РНК <50 копия/ml) на стабилна антиретровирусна схема в продължение на най-малко шест месеца, без анамнеза за вирусологичен неуспех и без известна или подозирана резистентност към някой от ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза или интегразен инхибитор (вж. точка 5.1).
Долутегравир/рилпивирин трябва да се предписва от лекари с опит в лечението на HIV
инфекция. Дозировка
Препоръчителната доза Juluca е една таблетка веднъж дневно. Таблетката трябва да се приема с храна (вж. точка 5.2).
Налични са и отделни лекарствени продукти, съдържащи само долутегравир или само рилпивирин, за случаите, в които е показано спиране на приема или коригиране на дозата на едното от активните вещества (вж. точка 4.5). В тези случаи лекарят трябва да се консултира с Кратката характеристика на продукта за тези лекарствени продукти.
Пропуснати дози
Ако пациент пропусне доза Juluca, тя трябва да се приеме с храна възможно най-скоро, ако до приема на следващата доза остават повече от 12 часа. Ако до приема на следващата доза остават не повече от 12 часа, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза, а трябва просто да продължи обичайната схема на прилагане.
Ако пациент повърне в рамките на 4 часа след прием на долутегравир/рилпивирин, трябва да приеме друга таблетка долутегравир/рилпивирин с храна. Ако пациентът повърне след повече от 4 часа след приема на долутегравир/рилпивирин, не трябва да приема друга доза долутегравир/рилпивирин до следващата доза по обичайната схема.
Старческа възраст
Налични са ограничени данни за употребата на Juluca при пациенти на възраст на и над
65 години. Няма данни при пациенти в старческа възраст да се налага приложение на доза, различна от тази при по-млади възрастни пациенти (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест долутегравир/рилпивирин трябва да се прилага с повишено внимание, защото концентрацията на рилпивирин в плазмата може да бъде повишена вследствие на бъбречната дисфункция (вж. точки 4.5 и 5.2). Не са налични данни при лица на диализа, въпреки че не се очаква хемодиализата или перитонеалната диализа да се отразят на експозицията на долутегравир или рилпивирин (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (клас A или B по Child-Pugh). Долутегравир/рилпивирин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане. Не са налични данни при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh), затова долутегравир/рилпивирин не се препоръчва при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Juluca при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
Перорално приложение
Juluca трябва да се приема перорално, веднъж дневно с храна (вж. точка 5.2). Препоръчва се филмираната таблетка да се гълта цяла с вода и да не се дъвче или натрошава.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно приложение със следните лекарствени продукти:
-
фампридин (известен също като далфампридин);
-
карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
-
рифампицин, рифапентин;
-
инхибитори на протонната помпа, като омепразол, езомепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол;
-
дексаметазон за системно приложение, освен ако лечението се състои от еднократно приложена доза;
-
жълт кантарион (Hypericum perforatum).
Реакции на свръхчувствителност
При прием на долутегравир са съобщавани реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с обрив, конституционални находки и понякога с органна дисфункция, включително тежки чернодробни реакции. Приемът на долутегравир/рилпивирин трябва да се спре незабавно, ако се появят признаци или симптоми на реакции на свръхчувствителност (като например тежък обрив или обрив, придружен от повишени чернодробни ензими, повишена температура, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, орални лезии, конюнктивит, оток на лицето, еозинофилия, ангиоедем). Трябва да се проследява клиничният статус, включително чернодробните аминотрансферази и билирубин. Забавяне в спирането на лечението с долутегравир/рилпивирин след появата на свръхчувствителност може да доведе до животозастрашаваща алергична реакция.
Тегло и метаболитни показатели
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите и теглото в някои случаи има доказателства за ефект, свързан с лечението. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с утвърдените ръководства за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Сърдечносъдова система
При дози, надвишаващи терапевтичната (75 и 300 mg веднъж дневно), употребата на рилпивирин се свързва с удължаване на QTc интервала на електрокардиограмата (ЕКГ) (вж. точки 4.5 и 5.1). Рилпивирин в препоръчителната доза 25 mg веднъж дневно не се свързва с клинично значим ефект върху QTc интервала. Долутегравир/рилпивирин трябва да се прилага с повишено внимание, когато се употребява едновременно с лекарствени продукти с установен риск от поява на Torsade de Pointes.
Опортюнистични инфекции
Пациентите трябва да бъдат информирани, че долутегравир/рилпивирин не води до излекуване на HIV инфекцията и че те все още могат да развият опортюнистични инфекции и други усложнения на HIV инфекцията. Затова пациентите трябва да останат под строго клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на свързаните с НІV заболявания.
Остеонекроза
Макар да се счита, че етиологията е многофакторна (включваща употреба на кортикостероиди, бифосфонати, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), случаи на остеонекроза са съобщавани при пациенти в напреднал етап на HIV болестта и/или с продължителна употреба на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Пациенти с хепатит В или С
Не са налични клинични данни при пациенти с хепатит В коинфекция. Лекарите трябва да се придържат към актуалните указания за лечение на HIV инфекция при пациенти, които са коинфектирани с вируса на хепатит B. Налични са ограничени данни при пациенти с хепатит С коинфекция. Наблюдавана е по-висока честота на повишени стойности на чернодробните биохимични показатели (Степен 1) при пациенти, лекувани с долутегравир и рилпивирин,
коинфектирани с хепатит С вирус, в сравнение с тези, които не са коинфектирани. Препоръчва се проследяване на чернодробната функция при пациенти с коинфекция с хепатит В и/или С.
Взаимодействия с други лекарствени продукти
Долутегравир/рилпивирин не трябва да се прилага с други антиретровирусни лекарствени продукти за лечение на HIV (вж. точка 4.5).
Juluca не трябва да се приема с никакъв друг лекарствен продукт, съдържащ долутегравир или рилпивирин, освен в случай на едновременно приложение с рифабутин (вж. точка 4.5).
H2-рецепторни антагонисти
Долутегравир/рилпивирин не трябва да се прилага по едно и също време с H2-рецепторни антагонисти. Препоръчва се тези лекарствени продукти да се прилагат 12 часа преди или 4 часа след прием на долутегравир/рилпивирин (вж. точка 4.5).
Антиацидни средства
Долутегравир/рилпивирин не трябва да се прилага по едно и също време с антиацидни средства. Препоръчва се тези лекарствени продукти да се прилагат 6 часа преди или 4 часа след долутегравир/рилпивирин (вж. точка 4.5).
Добавки и мултивитамини
Добавките, съдържащи калций или желязо, или мултивитамини трябва да се приемат по едно и също време с долутегравир/рилпивирин, с храна. Ако добавките, съдържащи калций или желязо, или мултивитамините не могат да се приемат по едно и също време с долутегравир/рилпивирин, се препоръчва тези добавки да се приемат 6 часа преди или 4 часа след приема на долутегравир/рилпивирин (вж.точка 4.5).
Метформин
Долутегравир повишава концентрациите на метформин. За поддържане на гликемичния контрол трябва да се обмисли коригиране на дозата на метформин при започване и при спиране на съпътстващо приложение на долутегравир/рилпивирин с метформин (вж. точка 4.5).
Метформин се елиминира чрез бъбреците и затова е важно да се проследява бъбречната функция при съпътстващо лечение с долутегравир/рилпивирин. Тази комбинация може да повиши риска от лактатна ацидоза при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (стадий 3a, креатининов клирънс [CrCl] 45 – 59 ml/min) и се препоръчва по-внимателен подход. Трябва сериозно да се обмисли намаляване на дозата на метформин.
Синдром на имунно възстановяване
При HIV-инфектирани пациенти, които в момента на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) са с тежка имунна недостатъчност, може да възникне възпалителна реакция към асимптомни инфекции или резидуални опортюнистични патогени, която да доведе до сериозни клинични състояния или до влошаване на симптомите. Такива реакции обикновено са наблюдавани в първите няколко седмици или месеци от започването на КАРТ. Клинично значими примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички симптоми на възпаление трябва да бъдат оценявани и при необходимост да се назначава лечение. При имунно възстановяване се съобщава и за прояви на автоимунни нарушения (като болест на Graves (базедова болест) и автоимунен хепатит), но съобщаваното време до появата им варира в по-широк диапазон и тези събития може да настъпят много месеци след започване на лечението.
Помощни вещества
Juluca съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Juluca е предназначен за употреба като цялостна схема за лечение на HIV-1 инфекция и не трябва да се прилага с други антиретровирусни лекарствени продукти за лечение на HIV. Поради това не е предоставена информация относно лекарствени взаимодействия с други антиретровирусни лекарствени продукти. Juluca съдържа долутегравир и рилпивирин, следователно всички взаимодействия, установени при тези активни вещества, се отнасят и за Juluca. Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на долутегравир и рилпивирин
Долутегравир се елиминира главно чрез метаболизъм посредством уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза (UGT)1A1. Долутегравир е субстрат и на UGT1A3, UGT1A9, цитохром P450 (CYP)3A4, P-гликопротеин (P-gp) и BCRP (breast cancer resistance protein); следователно лекарствени продукти, които индуцират тези ензими, може да понижат плазмената концентрация на долутегравир и да намалят терапевтичния му ефект (вж.
Таблица 1). Едновременно приложение на долутегравир/рилпивирин с други лекарствени продукти, които инхибират тези ензими, може да повиши плазмената концентрация на долутегравир (вж. Таблица 1).
Абсорбцията на долутегравир се намалява от определени антиацидни лекарствени продукти (вж. Таблица 1).
Рилпивирин се метаболизира основно посредством CYP3A. Следователно лекарствени продукти, които индуцират или инхибират CYP3A, може да повлияят на клирънса на рилпивирин (вж. точка 5.2). Едновременно приложение на долутегравир/рилпивирин с лекарствени продукти, които индуцират CYP3A, може да доведе до понижаване на плазмените концентрации на рилпивирин, което може да намали терапевтичния ефект на долутегравир/рилпивирин (вж. Таблица 1). Едновременно приложение на долутегравир/рилпивирин с лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на рилпивирин (вж. Таблица 1). При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест комбинацията на долутегравир/рилпивирин със силен инхибитор на CYP3A трябва да се прилага само ако ползата надвишава риска (вж. точка 4.2).
Едновременно приложение на долутегравир/рилпивирин с лекарствени продукти, които повишават стомашното pH, може да доведе до понижаване на плазмените концентрации на рилпивирин, което може потенциално да намали терапевтичния ефект на долутегравир/рилпивирин.
Ефекти на долутегравир и рилпивирин върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Въз основа на in vivo и/или in vitro данни не се очаква долутегравир да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, които са субстрати на някой основен ензим или транспортер, като CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (за повече информация вижте точка 5.2).
In vitro долутегравир инхибира бъбречния транспортер 2 на органични катиони (organic cation transporter 2, OCT2) и мултилекарствения и токсин екструдиращ транспортер 1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1). In vivo при пациенти е наблюдавано понижение на креатининовия клирънс с 10-14% (секреторната фракция е зависима от транспорта с OCT2 и MATE1). In vivo долутегравир може да повиши плазмените концентрации на лекарствени продукти, чиято екскреция е зависима от OCT2 и/или MATE1 (напр. фампридин [известен също като далфампридин], метформин) (вж. Таблица 1 и точки 4.3 и 4.4).
In vitro долутегравир инхибира транспортерите на бъбречния ъптейк, транспортерите на органични аниони (organic anion transporters, OAT)1 и OAT3. Въз основа на липсата на ефект
in vivo върху фармакокинетиката на тенофовир, който е субстрат на OAT, инхибиране на OAT1 in vivo е малко вероятно. Инхибиране на OAT3 не е проучвано in vivo. Долутегравир може да повиши плазмените концентрации на лекарствени продукти, чиято екскреция е зависима от OAT3.
Рилпивирин 25 mg веднъж дневно е малко вероятно да има клинично значим ефект върху експозицията на лекарствени продукти, метаболизирани от CYP ензими.
Рилпивирин инхибира P-gp in vitro (IC50 e 9,2 µM). В клинично проучване рилпивирин не повлиява значимо фармакокинетиката на дигоксин. Въпреки това не може да бъде напълно изключено, че рилпивирин може да повиши експозицията на други лекарствени продукти, транспортирани от P-gp, които са по-чувствителни към инхибиране на чревния P-gp, напр. дабигатран етексилат.
In vitro рилпивирин е инхибитор на транспортера MATE-2K с IC50 < 2,7 nmol/l. Клиничното значение на тази находка понастоящем е неизвестно.
Таблица на взаимодействията
Избрани установени и теоретични взаимодействия между долутегравир, рилпивирин и лекарствени продукти, прилагани едновременно с тях, са изброени в Таблица 1. (повишаването е означено с „↑”, понижаването – с „↓”, без промяна – с „↔”, площта под кривата концентрация-време – с „AUC”, максималната наблюдавана концентрация – с „Cmax”, минималната наблюдавана концентрация – с „Cmin”, концентрацията в края на дозовия интервал – с „Cτ”).
Таблица 1: Лекарствени взаимодействия
| Лекарствени продуктипо терапевтични области | ВзаимодействиеСредна геометрична промяна (%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| Антивирусни активни вещества | ||
| Тенофовир дизопроксил /Долутегравир1 | Долутегравир ↔AUC ↑ 1%Cmax ↓ 3%Cτ ↓ 8% | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Тенофовир ↔ | ||
| Тенофовир дизопроксил /Рилпивирин1,2 | РилпивиринAUC ↔Cmin ↔Cmax ↔ | |
| Тенофовир AUC ↑ 23%Cmin ↑ 24%Cmax ↑ 19% | ||
| Тенофовир алафенамид / | Долутегравир ↔ | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Долутегравир | (Не е проучвано) | |
| Тенофовир алафенамид / | ||
| Рилпивирин1 | Рилпивирин ↔ | |
| Ламивудин/ | Долутегравир ↔ | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Долутегравир | ||
| Ламивудин/ | Рилпивирин ↔ | |
| Рилпивирин | (Не е проучвано) | |
| Ентекавир/ | Долутегравир ↔ | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Долутегравир | (Не е проучвано) | |
| Ентекавир/ Рилпивирин | Рилпивирин ↔ | |
| (Не е проучвано) | ||
| Даклатасвир/ Долутегравир1 | Долутегравир ↔AUC ↑ 33%Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45%Дакластавир ↔Рилпивирин ↔ | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Дакластавир/ Рилпивирин | ||
| Симепревир/ ДолутегравирСимепревир/ Рилпивирин | Долутегравир ↔Рилпивирин ↔AUC ↔Cmin ↑ 25% Cmax ↔Симепревир ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↑ 10% | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Софосбувир /Долутегравир1 | Долутегравир ↔(Не е проучвано) | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Софосбувир /Рилпивирин | Рилпивирин ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔Софосбувир ↔AUC ↔Cmax ↑ 21% Метаболит GS-331007 на софосбувир ↔AUC ↔Cmax ↔ | |
| Ледипасвир/Софосбувир/ Долутегравир1 | Долутегравир ↔(Не е проучвано) | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Ледипасвир/Софосбувир/ Рилпивирин | Рилпивирин ↔AUC ↓ 5%Cmin ↓ 7%Cmax ↓ 3%Ледипасвир ↔AUC ↑ 2%Cmin ↑ 2%Cmax ↑ 1%Софосбувир ↔AUC ↑ 5%Cmax ↓ 4% Метаболит GS-331007 на софосбувир ↔AUC ↑ 8%Cmin ↑ 10%Cmax ↑ 8% | |
| Софосбувир/ Велпатасвир/ Долутегравир1 | Долутегравир ↔(Не е проучвано) | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Софосбувир/ Велпатасвир/ Рилпивирин | Рилпивирин ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔Софосбувир ↔AUC ↔Cmax ↔ |
| Метаболит GS-331007на софосбувир ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔Велпатасвир ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔ | ||
| Рибавирин/ | Долутегравир ↔ | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Долутегравир | (Не е проучвано) | |
| Рибавирин/ Рилпивирин | Рилпивирин ↔ | |
| (Не е проучвано) | ||
| Други активни вещества | ||
| Антиаритмични средства | ||
| Дигоксин/ Долутегравир | Долутегравир ↔ | Не се изисква коригиране на дозата. |
| (Не е проучвано) | ||
| Дигоксин/ Рилпивирин1 | Рилпивирин ↔ | |
| Дигоксин | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Антиконвулсанти | ||
| Карбамазепин/ Долутегравир1Карбамазепин/ Рилпивирин | Долутегравир ↓AUC ↓ 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73%Рилпивирин ↓Не е проучвано. Очакват се значими понижения на плазмените концентрации на рилпивирин (индуциране на CYP3Aензимите). | Метаболитните индуктори може значително да понижат плазмените концентрации на долутегравир/рилпивирин, което да доведе до загуба на терапевтичен ефект. Едновременното приложение на долутегравир/рилпивирин с тези метаболитни индуктори е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал/ Долутегравир | Долутегравир ↓Не е проучвано. Очаква се понижение поради индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A,очаква се понижаване на експозицията, подобно на наблюдаваното с карбамазепин. | Метаболитните индуктори могат значително да понижат плазмените концентрации на долутегравир/рилпивирин, което да доведе до загуба на терапевтичния ефект. Едновременното приложение на долутегравир/рилпивирин с тези метаболитни индуктори е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал/ Рилпивирин | Рилпивирин ↓Не е проучвано. Очакват се значими понижения на плазмените концентрации нарилпивирин | |
| (индуциране на CYP3A ензимите). | ||
| Азолови противогъбични средства | ||
| Кетоконазол/ Долутегравир | Долутегравир ↔(Не е проучвано) | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Кетоконазол/ Рилпивирин1,2 | Рилпивирин AUC ↑ 49%Cmin ↑ 76%Cmax ↑ 30% (инхибиране на CYP3A ензимите) | |
| Кетоконазол AUC ↓ 24%Cmin ↓ 66%Cmax ↔(индуциране на CYP3A поради висока доза на рилпивирин впроучването) | ||
| Флуконазол Итраконазол Изавуконазол Позаконазол Вориконазол/ Долутегравир | Долутегравир ↔(Не е проучвано) | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Флуконазол Итраконазол Изавуконазол Позаконазол Вориконазол/ Рилпивирин | Рилпивирин ↑Не е проучвано. Може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на рилпивирин (инхибиране на CYP3Aензимите) | |
| Растителни продукти | ||
| Жълт кантарион/ ДолутегравирЖълт кантарион/ Рилпивирин | Долутегравир ↓Не е проучвано. Очаква се понижение поради индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A,очаква се понижаване на експозицията, подобно на наблюдаваното с карбамазепин.Рилпивирин ↓Не е проучвано. Очакват се значителни понижения на плазмените концентрации нарилпивирин | Едновременното приложение може да доведе до значителни понижения на плазмените концентрации на рилпивирин. Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на долутегравир/рилпивирин.Едновременното приложение на долутегравир/рилпивирин с жълт кантарион е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| (индуциране на CYP3A ензимите). | ||
| Блокери на калиевите канали | ||
| Фампридин (известен също като далфампридин)/ Долутегравир | Фампридин ↑ | Възможно е едновременното приложение на долутегравир да причини припадъци поради повишена плазмена концентрация на фампридин чрез инхибиране на транспортерa OCT2; едновременното приложение не е проучвано.Едновременното приложение на фампридин с долутегравир/рилпивирин епротивопоказано (вж. точка 4.3). |
| Инхибитори на протонната помпа | ||
| Омепразол Ланзопразол Рабепразол Пантопразол Езомепразол/ ДолутегравирОмепразол/ Рилпивирин1,2Ланзопразол Рабепразол Пантопразол Езомепразол/ Рилпивирин | Долутегравир ↔(Не е проучвано)Рилпивирин AUC ↓ 40%Cmin ↓ 33%Cmax ↓ 40%(намалена абсорбция в резултат на повишаване на стомашното pH).Омепразол AUC ↓ 14%Cmin NA Cmax ↓ 14%Рилпивирин ↓Не е проучвано. Очакват се значителни понижения на плазмените концентрации на рилпивирин(намалена абсорбция в резултат на повишаванена стомашното pH). | Едновременното приложение може значително да понижи плазмената концентрация на рилпивирин. Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на долутегравир/рилпивирин.Едновременното приложение на долутегравир/рилпивирин с инхибитори на протонната помпа е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| H2-рецепторни антагонисти | ||
| Фамотидин Циметидин Низатидин Ранитидин/ ДолутегравирФамотидин/ Рилпивирин1,240 mg единична доза, приета 12 часа преди рилпивиринФамотидин/ Рилпивирин1,240 mg единична доза, приета 2 часа преди рилпивиринФамотидин/ Рилпивирин1,240 mg единична доза, приета 4 часа след рилпивиринЦиметидин Низатидин Ранитидин/ Рилпивирин | Долутегравир ↔(Не е проучвано)Рилпивирин AUC ↓ 9%Cmin NA Cmax ↔Рилпивирин AUC ↓ 76%Cmin NA Cmax ↓ 85%(намалена абсорбция в резултат на повишаване на стомашното pH).Рилпивирин AUC ↑ 13%Cmin NA Cmax ↑ 21%Рилпивирин ↓Не е проучвано. Очакват се значителни понижения в плазмените концентрации на рилпивирин (намалена абсорбция в резултат на повишаване настомашното pH). | Комбинацията на долутегравир/рилпивирин сH2-рецепторни антагонисти трябва да се използва с особено внимание. Трябва да се използват само Н2-рецепторни антагонисти, които могат да се прилагат веднъж дневно.Приемът на Н2-рецепторните антагонисти трябва да е достатъчно разграничен във времето от приема на долутегравир/рилпивирин (минимум4 часа след или 12 часа преди това). |
| Антиацидни средства и добавки | ||
| Антиацидни средства (напр. алуминиев и магнезиев хидроксид и/или калциев карбонат)/ Долутегравир1Антиацидни средства (напр. алуминиев и магнезиев хидроксид и/или калциев карбонат)/ Рилпивирин | Долутегравир ↓AUC ↓ 74%Cmax ↓ 72%C24 ↓ 74%(комплексно свързване с поливалентни йони)Рилпивирин ↓Не е проучвано. Очакват се значителни понижения в плазмените концентрации на рилпивирин(намалена абсорбция врезултат на повишаване на стомашното pH). | Комбинацията на долутегравир/рилпивирин с антиацидни средства трябва да се използва с особено внимание. Приемът на антиацидните средства трябва да е достатъчно разграничен във времето от приема на долутегравир/рилпивирин (минимум6 часа преди или 4 часа след това). |
| Добавки, съдържащи калций/ Долутегравир1 | Долутегравир ↓AUC ↓ 39%Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39%(комплексно свързване с поливалентни йони) | Комбинацията на долутегравир/рилпивирин с добавки трябва да се използва с особено внимание. Добавките, съдържащи калций, добавките, съдържащи желязо, и мултивитамините трябва да се приемат по едно и също време с долутегравир/рилпивирин, с храна.Ако добавките, съдържащи калций, добавките, съдържащи желязо, или мултивитамините не могат да се приемат по едно и също време с долутегравир/рилпивирин, техният прием трябва да е достатъчно разграничен във времето от приема на долутегравир/рилпивирин (минимум6 часа преди или 4 часа след това). |
| Добавки, съдържащи желязо/ Долутегравир1 | Долутегравир ↓AUC ↓ 54%Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56%(комплексно свързване с поливалентни йони) | |
| Мултивитамини/ Долутегравир1 | Долутегравир ↓AUC ↓ 33%Cmax ↓ 35%C24 ↓ 32%(комплексно свързване с поливалентни йони) | |
| Кортикостероиди | ||
| Преднизон/ Долутегравир1Преднизон/ Рилпивирин | Долутегравир ↔AUC ↑ 11%Cmax ↑ 6%Cτ ↑ 17%Рилпивирин ↔(Не е проучвано) | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Дексаметазон/ ДолутегравирДексаметазон/ Рилпивирин(системно приложение, с изключение на еднократно приложена доза) | Долутегравир ↔(Не е проучвано)Рилпивирин ↓Не е проучвано. Очакват се дозозависими понижения на плазмените концентрации на рилпивирин. (индуциране на CYP3A ензимите). | Едновременното приложение може да причини значителни понижения в плазмените концентрации на рилпивирин. Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на долутегравир/рилпивирин.Едновременното приложение на долутегравир/рилпивирин с дексаметазон за системно приложение е противопоказано (освен като еднократно приложена доза), вижте точка 4.3. Трябва да се обмислят алтернативи, особено задългосрочно приложение. |
| Антидиабетни средства | ||
| Метформин/ Долутегравир1Метеформин/ Рилпивирин1 | Метформин ↑AUC ↑ 79%Cmin NA Cmax ↑ 66%МетформинAUC ↔Cmin NA Cmax ↔ | За поддържане на гликемичния контрол трябва да се обмисли коригиране на дозата на метформин при започване и при спиране на едновременно приложение на долутегравир/рилпивирин с метформин. При пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане трябва да се обмисли коригиране на дозата на метформин при едновременно приложение с долутегравир, поради повишения риск от лактатна ацидоза при пациенти с умерено бъбречно увреждане в резултат на повишена концентрация на метформин(точка 4.4). |
| Антимикобактериални средства | ||
| Рифампицин/ Долутегравир1Рифампицин/ Рилпивирин1,2 | Долутегравир ↓AUC ↓ 54%Cmax ↓ 43%Cτ ↓72% (индуциране на UGT1A1 и CYP3Aензимите)Рилпивирин AUC ↓ 80%Cmin ↓ 89%Cmax ↓ 69% (индуциране на CYP3A ензимите)РифампицинAUC ↔Cmin NA Cmax ↔25-дезацетил-рифампицин AUC ↓ 9%Cmin NA Cmax ↔ | Едновременното приложение може да причини значими понижения в плазмените концентрации на рилпивирин. Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на долутегравир/рилпивирин.Едновременното приложение на долутегравир/рилпивирин с рифампицин е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Рифабутин/ Долутегравир1Рифабутин/ Рилпивирин1300 mg веднъж дневно2300 mg веднъж дневно (+ 25 mg рилпивирин веднъж дневно)300 mg веднъж дневно (+ 50 mg рилпивирин веднъж дневно) | Долутегравир ↔AUC ↓ 5%Cmax ↑ 16%Cτ ↓ 30% (индуциране на ензимите UGT1A1 и CYP3A)РифабутинAUC ↔Cmin ↔Cmax ↔25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔Рилпивирин AUC ↓ 42%Cmin ↓ 48%Cmax ↓ 31%Рилпивирин AUC ↑ 16%*Cmin ↔* Cmax ↑ 43%** в сравнение с приложение само нарилпивирин, 25 mg | Вероятно е едновременното приложение да доведе до значими понижения в плазмените концентрации на рилпивирин (индуциране на CYP3A ензимите). Когато Juluca се използва едновременно с рифабутин, трябва да се приема допълнителна таблетка рилпивирин 25 mg дневно по същото време, когато се приема и Juluca, докато продължава употребата на рифабутин (за това коригиране на дозата е наличен отделен лекарствен продукт, съдържащ само рилпивирин, вж.точка 4.2). |
| веднъж дневно(индуциране на CYP3A ензимите) | ||
| Рифапентин/ ДолутегравирРифапентин/ Рилпивирин | Долутегравир ↓ (Не е проучвано)Рилпивирин ↓Не е проучвано. Очакват се значими понижения на плазмените концентрации на рилпивирин. | Едновременното приложение може да доведе до значими понижения на плазмените концентрации на рилпивирин. Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на долутегравир/рилпивирин (индуциране на CYP3A ензимите). Едновременното приложение на долутегравир/рилпивирин с рифапентин е противопоказано (вж.точка 4.3). |
| Антималарийни средства | ||
| Артеметер/ Лумефантрин/ ДолутегравирАртеметер/ Лумефантрин/ Рилпивирин | Долутегравир ↔(Не е проучвано)Рилпивирин ↓Не е проучвано. Очаква се понижена експозиция на рилпивирин(индуциране на CYP3A ензимите). | Комбинацията на долутегравир/рилпивирин и артеметер/лумефантрин трябва да се използва с повишено внимание. |
| Атовахон/ Прогуанил/ ДолутегравирАтовахон/ Прогуанил/Рилпивирин | Долутегравир ↔(Не е проучвано)Рилпивирин ↔ (Не е проучвано) | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Макролидни антибиотици | ||
| Кларитромицин Еритромицин/ ДолутегравирКларитромицин Еритромицин/ Рилпивирин | Долутегравир ↔(Не е проучвано)Рилпивирин ↑Не е проучвано. Очаква се повишена експозиция на рилпивирин. (инхибиране на CYP3Aензимите). | Когато е възможно, трябва да се обмислят алтернативи като напр. азитромицин. |
| Перорални контрацептиви | ||
| Етинилестрадиол (EE)1 и Норелгестромин (NGMN)1 /ДолутегравирЕтинилестрадиол (EE)1 и Норетиндрон1/ Рилпивирин | Долутегравир ↔EE ↔AUC ↑ 3%Cmax ↓ 1%NGMN ↔AUC ↓ 2%Cmax ↓ 11%Рилпивирин ↔* EE ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↑ 17%Норетиндрон ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔*на базата на исторически контроли | Долутегравир или рилпивирин не променят плазмените концентрации на етинилестрадиол и норелгестромин (долутегравир) или норетиндрон (рилпивирин) в клинично значима степен. Не се изисква коригиране на дозата на пероралните контрацептиви, когато се използват едновременно с Juluca. |
| Аналгетици | ||
| Метадон/ Долутегравир1Метадон/ Рилпивирин1 | Долутегравир ↔Метадон ↔AUC ↓ 2%Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1%Рилпивирин: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔*R(-) метадон: AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 22%Cmax: ↓ 14%*на базата на исторически контроли | Не се изисква коригиране на дозата при започване на едновременно приложение на метадон с долутегравир/рилпивирин. Въпреки това се препоръчва клинично проследяване, тъй като при някои пациенти може да се наложи коригиране на поддържащата терапия с метадон. |
| Парацетамол/ ДолутегравирПарацетамол /Рилпивирин1,2 | Долутегравир ↔(Не е проучвано)РилпивиринAUC ↔Cmin ↑ 26%Cmax ↔ПарацетамолAUC ↔Cmin NA Cmax ↔ | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Антикоагуланти | ||
| Дабигатран етексилат/ ДолутегравирДабигатран етексилат/ Рилпивирин | Долутегравир ↔(Не е проучвано)Рилпивирин ↔Не е проучвано. Дабигатран етексилат ↑ Не може да се изключи риск от повишаване на плазмените концентрации на дабигатран (инхибиране наинтестиналния P-gp). | Комбинацията долутегравир/рилпивирин с дабигатран етексилат трябва да се използва с повишено внимание. |
| Инхибитори на HMG CO-A редуктазата | ||
| Аторвастатин/ ДолутегравирАторвастатин/ Рилпивирин1,2 | Долутегравир ↔ (Не е проучвано)РилпивиринAUC ↔Cmin ↔Cmax ↓ 9%АторвастатинAUC ↔Cmin ↓ 15%Cmax ↑ 35% | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (PDE-5) | ||
| Силденафил /ДолутегравирСилденафил/ Рилпивирин1,2 | Долутегравир ↔РилпивиринAUC ↔Cmin ↔Cmax ↔СилденафилAUC ↔Cmin NA Cmax ↔ | Не се изисква коригиране на дозата. |
| Варденафил Тадалафил/ ДолутегравирВарденафил Тадалафил/Рилпивирин | Долутегравир ↔ (Не е проучвано)Рилпивирин ↔ (Не е проучвано) | Не се изисква коригиране на дозата. |
1 Взаимодействието между долутегравир и/или рилпивирин и лекарствения продукт е оценено в клинично проучване. Всички други посочени лекарствени взаимодействия са теоретично очаквани.
2 Това проучване за взаимодействия е проведено с доза рилпивирин, по-висока от препоръчаната доза, за да се оцени максималният ефект върху едновременно прилагания лекарствен продукт.
NA = неприложимо
Лекарствени продукти, удължаващи QT интервала
Налични са ограничени данни за потенциала за фармакодинамично взаимодействие между рилпивирин и лекарствени продукти, които удължават QTc интервалa на ЕКГ. В проучване със здрави доброволци, при дози на рилпивирин (75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно), надвишаващи терапевтичната доза, се наблюдава удължаване на QTc интервалa на ЕКГ (вж. точка 5.1). Долутегравир/рилпивирин трябва да се прилага с повишено внимание при едновременна употреба с лекарствен продукт с установен риск от поява на Torsade de Pointes.
Бременност
По време на бременност са наблюдавани по-ниски експозиции на долутегравир и рилпивирин (вж. точки 5.1, 5.2). При клинични проучвания фаза 3 по-ниската експозиция на рилпивирин, подобна на наблюдаваната по време на бременност, е била свързана с повишен риск от вирусологичен неуспех. Употребата на Juluca по време на бременност не се препоръчва.
Голям обем данни при бременни жени (за изхода на повече от 1 000 случая на бременност с експозиция) не показват малформативна или фетална/неонатална токсичност, свързана с долутегравир. Неголям обем данни при бременни жени (за изхода от 300 до 1 000 случая на бременност) не показват малформативна или фетална/неонатална токсичност на рилпивирин.
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност с експозиция) от употребата на тази двойна комбинация по време на бременност.
Безопасността и ефикасността на терапия с двойната комбинация долутегравир + рилпивирин по време на бременност не са проучвани.
Две големи проучвания с проследяване на изхода от бременността (за изхода на повече от
14 000 случая на бременност) в Ботсвана (Tsepamo) и Есватини, и други източници, не показват повишен риск от дефекти на невралната тръба след експозиция на долутегравир.
Честотата на дефектите на невралната тръба в общата популация варира от 0,5 до 1 случай на
1 000 живородени (0,05 – 0,1%).
Данните от проучването Tsepamo не показват значима разлика в честотата на дефекти на невралната тръба (0,11%) при деца, чиито майки по време на зачеването са приемали долутегравир (повече от 9 400 бременности с експозиция), в сравнение с прилагалите несъдържащи долутегравир антиретровирусни схеми по време на зачеването (0,11%) или в сравнение с жени без HIV (0,07%).
Данните от проучването в Есватини показват еднаква честота на дефекти на невралната тръба
(0,08%) при деца, чиито майки по време на зачеването са приемали долутегравир (повече от
4 800 бременности с експозиция), и децата на жени без HIV (0,08%).
Анализираните данни от Регистъра на бременност при антиретровирусно лечение (Antiretroviral Pregnancy Registry – APR) от повече от 1 000 случая на бременност с лечение с долутегравир в първия триместър и от между 300 и 1 000 случая на бременност с лечение с рилпивирин в първия триместър не показват повишен риск от тежки вродени дефекти, свързани с долутегравир или рилпивирин, в сравнение с честотата в общата популация или при жените с HIV. Липсват или има ограничени данни от APR (за по-малко от 300 случая на бременност с експозиция в първия триместър) от употребата на долутегравир + рилпивирин при бременни жени.
В проучвания за репродуктивна токсичност при животни с долутегравир не са установени нежелани резултати по отношение на развитието, включително дефекти на невралната тръба. За рилпивирин проучванията при животни не показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Долутегравир преминава през плацентата при хора. При бременни жени, инфектирани с HIV,
медианата на концeнтрацията на долутегравир в пъпната връв на фетуса е приблизително
1,3 пъти по-висока в сравнение с плазмената му концентрация в периферната кръв на майката. Има недостатъчна информация за ефектите на долутегравир върху новородените.
Кърмене
Не е известно дали рилпивирин се екскретира в кърмата. Наличните токсикологични данни при животни показват екскреция на рилпивирин в млякото. Малко количество долутегравир се екскретира в кърмата (установената медиана на съотношението кърма/плазма на майката за долутегравир е 0,033). Има недостатъчна информация за ефектите на долутегравир при новородени/кърмачета.
Препоръчва се жени, инфектирани с HIV, да не кърмят, за да се избегне предаване на HIV на кърмачето.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на долутегравир или рилпивирин върху мъжкия или женския фертилитет при хора. Проучвания при животни не показват клинично значими ефекти върху фертилитета при мъжките или женските индивиди (вж. точка 5.3).
Juluca не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че по време на лечение със съставките на Juluca са съобщавани умора, замаяност и сънливост. При оценка на способността на пациента за шофиране или работа с машини трябва да се вземат предвид клиничното състояние на пациента и профилът на нежелани реакции на Juluca.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при Juluca (от клиничните изпитвания – вж. точка 5.1) са диария (2%) и главоболие (2%).
Най-тежката нежелана реакция, свързана с лечението с долутегравир (от сборните данни от клинични проучвания Фаза IIb и Фаза III), наблюдавана при един отделен пациент, е реакция на свръхчувствителност, включваща обрив и тежки чернодробни ефекти (вж. точка 4.4).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Източниците на информация за базата данни относно безопасността включват 2 еднакви рандомизирани открити проучвания SWORD-1 и SWORD-2 (вж. точка 5.1), сборни проучвания за отделните съставки и постмаркетинговия опит.
Нежеланите реакции, за които се счита, че е поне възможно да са свързани с лечението с активните вещества на Juluca, от клинични изпитвания и пост-маркетингов опит, са изброени в Таблица 2 по системо-органен клас и честота. Честотите се определят като много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000),
много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2: Табличен списък на нежеланите реакции при Juluca въз основа на клинични проучвания и постмаркетингов опит с Juluca и с отделните активни вещества на Juluca
| Системо-органен клас | Категория по честота1 | Нежелани лекарствени реакции |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | чести | намален брой бели кръвни клетки понижен хемоглобиннамален брой тромбоцити |
| с неизвестна честота | сидеробластна анемия2 | |
| Нарушения на имунната система | нечести | свръхчувствителност (вж. точка 4.4) |
| с неизвестна честота | синдром на имунна реактивация | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | много чести | повишен общ холестерол (на гладно)повишен LDL холестерол (на гладно) |
| чести | намален апетитповишени триглицериди (на гладно) | |
| Психични нарушения | много чести | безсъние |
| чести | необичайни сънища депресия нарушения на съняпотиснато настроениетревожност | |
| нечести | суицидни мисли или опит за самоубийство (особено при пациенти с предшестваща анамнеза за депресия или психичнозаболяване), пристъп на паника | |
| редки | извършено самоубийство (по-специално припациенти с предшестваща анамнеза за депресия или психично заболяване) | |
| Нарушения на нервната система | много чести | главоболиезамаяност |
| чести | сънливост | |
| Стомашно-чревни нарушения | много чести | гаденеповишена панкреатична амилаза диария |
| чести | болка в корема повръщане флатуленция повишена липаза коремен дискомфорт болка високо в коремасухота в устата | |
| Хепатобилиарни нарушения | много чести | повишени трансаминази (повишени стойности на аланинаминотрансфераза (ALT) и/или аспартатаминотрансфераза (AST)) |
| чести | повишен билирубин | |
| нечести | хепатит | |
| редки | остра чернодробна недостатъчност3 | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | чести | обривсърбеж |
| Мускулно-скелетнинарушения и нарушения на съединителната тъкан | нечести | артралгиямиалгия |
| Общи нарушения иефекти на мястото на приложение | чести | умора |
| Изследвания | чести | повишени стойности на креатин фосфокиназа(CPK), повишено тегло |
| 1 Честотите са определени на базата на максималните честоти, наблюдавани в сборните проучвания SWORD или в проучванията с отделните активни вещества.2 При терапевтични схеми, съдържащи долутегравир, е съобщавана обратима сидеробластна анемия. Не е ясен приносът на долутегравир за тези случаи.3 Тази нежелана реакция е установена при постмаркетингово наблюдение на долутегравир в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти. Категорията на честота„редки“ е оценена на базата на постмаркетингови съобщения. | ||
Описание на избрани нежелани реакции
Промени в лабораторните биохимични показатели
Долутегравир или рилпивирин се свързват с повишени стойности на серумния креатинин през първата седмица от лечението, когато се прилагат с други антиретровирусни лекарствени продукти. Повишения на серумния креатинин настъпват през първите четири седмици от лечението с долутегравир/рилпивирин и остават стабилни до 148 седмици. След 148 седмици лечение се наблюдава средна промяна от изходното ниво от 9,86 µmol/l (SD 10,4 µmol/l). Тези промени са свързани с инхибиране на активния транспорт и не се считат за клинично значими, тъй като не отразяват промяна в степента на гломерулна филтрация.
Метаболитни показатели
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не са установени специфични симптоми или признаци след остро предозиране с долутегравир или рилпивирин, освен тези, изброени като нежелани реакции.
Последващото лечение трябва да е според клиничните показания или според препоръките на националния токсикологичен център, при наличие на такъв. Няма специфично лечение при предозиране на долутегравир/рилпивирин. Ако настъпи предозиране, пациентът трябва да се лекува поддържащо, със съответно подходящо наблюдение, включително проследяване на жизнените показатели и ЕКГ (QT интервал) при нужда. Тъй като долутегравир и рилпивирин се свързват във висока степен с плазмените протеини, е малко вероятно диализата да доведе до значително отстраняване на активните вещества.
Фармакологични свойства - Juluca 50 mg / 25 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, антивирусни средства за лечение на HIV инфекции, комбинации. ATC код: J05AR21
Механизъм на действие
Долутегравир инхибира HIV интегразата чрез свързване с активния център на интегразата и блокиране на етапа на трансфер на веригата при интегрирането на ретровирусната дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), което е от съществено значение за цикъла на репликация на HIV.
Рилпивирин е диарилпиримидинов ненуклеозиден инхибитор на обратната транскиптаза (NNRTI) на HIV-1. Действието на рилпивирин се медиира от неконкурентно инхибиране на обратната транскриптаза (RT) на HIV-1. Рилпивирин не инхибира човешките клетъчни ДНК-полимерази α, β и γ.
Фармакодинамични ефекти
Антивирусна активност в клетъчна култура
IC50 за долутегравир при различни лабораторни щамове, при използване на мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC), е 0,5 nM, а при използване на MT-4 клетки, е в диапазон 0,7-2 nM. Сходни IC50 стойности са наблюдавани за клинични изолати без някаква съществена
разлика между отделните подтипове; в панел от 24 HIV-1 изолата от подтип A, B, C, D, E, F и G и група O, средната стойност на IC50 е 0,2 nM (диапазон 0,02-2,14). Средната IC50 стойност за
3 HIV-2 изолата е 0,18 nM (диапазон 0,09-0,61).
Рилпивирин демонстрира активност срещу лабораторни щамове на див тип HIV-1 при остро инфектирана Т-клетъчна линия с медиана на IC50 стойността за HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Pилпивирин показва ограничена in vitro активност срещу HIV-2 със IC50 стойности, вариращи от 2 510 до 10 830 nM.
Рилпивирин също така показва антивирусна активност срещу широк панел от HIV-1 група M (подтип A, B, C, D, F, G, H) първични изолати с IC50 стойности, вариращи от 0,07 до 1,01 nM и група O първични изолати с EC50 стойности, вариращи от 2,88 до 8,45 nM.
Ефект на човешки серум и серумни протеини
В 100% човешки серум, средното изместване на протеини за долутегравир е 75 пъти, което води до коригирана стойност за протеините IC90 от 0,064 µg/ml.
Понижение в антивирусната активност на рилпивирин се наблюдава при наличие на 1 mg/ml алфа-1 кисел гликопротеин, 45 mg/ml човешки серумен албумин и 50% човешки серум, демонстрирано чрез медианите на IC50 стойностите, съответно 1,8, 39,2 и 18,5.
Резистентност
Резистентност in vitro
За проучване на развитието на резистентност in vitro е използван сериен пасаж. За долутегравир, при използване на лабораторен щам HIV-1 IIIВ по време на пасаж за период от 112 дни, селектираните мутации се появяват бавно, със субституции на позиции S153Y и F. Тези мутации не са селектирани при пациенти, лекувани с долутегравир в клиничните проучвания. При използване на щам NL432 са селектирани интегразни мутации E92Q (3-кратна промяна) и G193E (3-кратна промяна). Тези мутации са селектирани при пациенти с предшестваща резистентност към ралтегравир, които след това са лекувани с долутегравир (изброени като вторични мутации за долутегравир).
В допълнителни опити за селектиране с клинични изолати на подтип B, при всички пет изолата е наблюдавана мутация R263K (след 20 седмици и след това). При изолати подтип C (n=2) и A/G (n=2) е селектирана интегразна субституция R263K в един изолат и G118R в два изолата. R263K е съобщена при двама отделни пациенти с подтип В и подтип С в клиничната програма фаза III за вече лекувани с антиретровирусна терапия и нелекувани с интегразни инхибитори, но без ефекти върху чувствителността към долутегравир in vitro. G118R намалява чувствителността към долутегравир при място-насочени мутантни форми (10-кратна промяна), но не е установена при пациенти, приемащи долутегравир по програмата във Фаза III.
Първични мутации за ралтегравир/елвитегравир (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не повлияват чувствителността към долутегравир in vitro като единични мутации. Когато мутации, изброени като вторични мутации, свързани с интегразен инхибитор (за ралтегравир/елвитегравир), се включат към първичните мутации (с изключение на Q148) в експерименти с място-насочени мутантни форми, чувствителността към долутегравир остава на същото или близко ниво до дивия тип. В случай на вируси с Q148 мутация, с нарастването на броя на вторичните мутации се наблюдава повишаване на промяната в чувствителността на долутегравир. Ефектът от Q148-мутациите (H/R/K) също е в съответствие с in vitro пасажни експерименти с място-насочени мутантни форми. В сериен пасаж с щам NL432 с
място-насочени мутантни форми на N155H или E92Q, не е наблюдавано допълнително селектиране на резистентност (кратната промяна не се променя и е около 1). За разлика от това, при започване на пасажа с мутантни форми с мутация Q148H (1-кратна промяна), са наблюдавани различни вторични мутации, свързани с ралтегравир с последващо повишаване на кратната промяна до стойности >10.
Клинично приложима фенотипна гранична стойност (кратна промяна спрямо див тип вирус) не е определена; генотипната резистентност е по-добър прогностичен фактор за крайния изход.
Щамове, резистентни към рилпивирин, са селектирани в клетъчна култура, като се започва от див тип HIV-1 с различен произход и подтипове, както и NNRTI-резистентен HIV-1. Най-често наблюдаваните субституции на аминокиселини, които възникват, са: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I. Счита се, че има резистентност към
рилпивирин, когато кратната промяна на EC50 стойността е над биологичната прагова стойност
(biological cut-off, BCO) в анализа.
Резистентност in vivo
През 48 седмици при сравнителни данни двама участника, приемащи долутегравир плюс рилпивирин и двама участника, продължаващи настоящата си антиретровирусна схема на лечение (current antiretroviral regimen, CAR), са имали потвърден вирусологичен неуспех, довел до критерии за отпадане (confirmed virologic withdrawal, CVW) в сборните проучвания SWORD-1 (201636) и SWORD-2 (201637). Общо 11 участника, приемащи долутегравир плюс рилпивирин, отговарят на критериите за отпадане през седмица 148, вижте таблица 3.
Субституциите E138E/A и M230M/L, свързани с NNRTI, са установени съответно при трима, и при двама участника по време на отпадането.
Таблица 3: Обобщение на резистентността по лекарствен клас за участниците с прекратено участие поради потвърден вирусологичен неуспех във фазите на ранна и късна смяна на лечението в проучванията SWORD
| Схема / Експозиция на лечението (седмици)* | HIV-1 РНК (копия/ml) (времева точка) | Мутация по лекарствен клас мутация (FC)*** | ||||
| INI | NNRTI | |||||
| SVW | CVW** | BL | VW | BL | VW | |
| DTG+RPV / 36 | 88 (Wk24) | 466 (Wk24UNS) | G193E | G193E (1,02) | няма | няма |
| DTG+RPV / 47 | 1 059 771 (Wk36) | 1018 (Wk36UNS) | няма | няма | няма | K101K/E (0,75) |
| DTG+RPV / 21 | 162 (Wk64) | 217 (Wk76) | L74I | NR | V108I | NR |
| DTG+RPV / 17 | 833 (Wk64) | 1174 (Wk64UNS) | N155N/H G163G/R | V151V/I (NR) | няма | няма |
| DTG+RPV / 88 | 278 (Wk76) | 2571 (Wk88) | няма | няма | няма | E138E/A (1,61) |
| DTG+RPV / 92 | 147 (Wk88) | 289 (Wk88UNS) | ND | няма | NR | K103N (5,24) |
| DTG+RPV / 105 | 280 (Wk88) | 225 (Wk100) | няма | няма | няма | няма |
| DTG+RPV / 105 | 651 (Wk100) | 1105 (Wk100UNS) | G193E | NR | K101E, E138A | K101E, E138A, M230M/L(31) |
| DTG+RPV / 120 | 118 (Wk112) | 230 (Wk112UNS) | E157Q G193E, T97T/A | E157Q, G193E (1,47) | няма | M230M/L (2) |
| DTG+RPV / 101 | 4294 (Wk136) | 7247 (Wk136UNS) | NR | NR | NR | E138A, L100L/I (4,14) |
| * Тестването за резистентност към момента на вирусологичния неуспех не е успешно при един участник, поради което данните не са включени в тази таблица.** Критериите за CVW са вирусен товар ≥50 копия/ml в две последователни проби, взети след ден 1, като вирусният товар във втората проба е >200 копия/ml.*** Изследването на изходно ниво предоставя само генотипни данни, но не и фенотипни данни. | ||||||
CAR = текуща антиретровирусна схема на лечение; DTG+RPV = долутегравир плюс рилпивирин
SVW (suspected virologic withdrawal criteria) = критерии за прекратяване на участието поради предполагаем вирусологичен неуспех; CVW (confirmatory virologic withdrawal criteria) = критерии за прекратяване на участието поради потвърден вирусологичен неуспех; BL = резултати от тестване за резистентност на изходно ниво; VW = резултати от тестването за резистентност, когато са изпълнени критериите за CVW; Wk = седмица;
UNS = непланирано посещение; “ND” тестване на изходно ниво не е извършено, тъй като не са взети проби за определяне на моноядрени клетки в периферна кръв/кръвни проби; “няма” показва, че не се наблюдава резистентност; "NR" показва, че поради неуспех на анализа или липса на проба не са съобщени данни.
При пациенти без предшестващо лечение, приемащи долутегравир + 2 NRTI във фаза IIb и фаза III, не е наблюдавано развитие на резистентност към класа на интегразните инхибитори или към класа на NRTI (n=876, проследяване за 48-96 седмици).
При пациенти с предходни неуспешни терапии, но без предшестващо лечение с класа на интегразните инхибитори (проучване SAILING), субституции, свързани с интегразния инхибитор, са наблюдавани при 4/354 пациенти (проследяване 48 седмици), лекувани с долутегравир, приеман в комбинация с избрана от изследователя основна терапевтична схема (BR). От тези четирима участници, двама са имали уникална R263K интегразна субституция, с максимална кратна промяна 1,93 пъти, един участник е имал полиморфна V151V/I интегразна субституция, с максимална кратна промяна 0,92 пъти и един участник е имал предшестващи интегразни мутации и се предполага, че е имал експозиция на интегразен инхибитор или е инфектиран с вирус, резистентен към интегразен инхибитор, чрез трансмисия. Мутацията R263K също така е селектирана in vitro (вж. по-горе).
В проучванията фаза III с рилпивирин, в сборния анализ на резистентността на 48-ма седмица, направен при пациенти без предшестващо лечение, при 62 (от общо 72) случая на вирусологичен неуспех в рамото на рилпивирин има данни относно резистентността на изходно ниво и към момента на неуспеха. При този анализ мутациите, свързани с резистентност (resistance-associated mutations, RAM), и съответно свързани с резистентност към NNRTI, които се развиват при поне 2 случая на вирусологичен неуспех на рилпивирин, са: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. В проучванията наличието на мутации V90I и V189I на изходно ниво, не повлиява отговора. Субституцията Е138К се появява
най-често по време на лечение с рилпивирин, обикновено в комбинация със субституцията М184I. В анализа на 48-ма седмица, 31 от 62 вирусологични неуспеха на рилпивирин имат едновременно NNRTI и NRTI мутации, свързани с резистентност; 17 от тези 31 имат комбинация от Е138К и М184I. Най-честите мутации са едни и същи в анализите на 48-ма седмица и 96-та седмица. В анализа от 48-ма до 96-та седмица, са настъпили допълнително 24 (3,5%) и 14 (2,1%) вирусологични неуспеха съответно в рамото на рилпивирин и в рамото на ефавиренц.
Кръстосана резистентност
Вирус с място-насочени INI мутации
Активността на долутегравир е определена спрямо панел от 60 INI-резистентни HIV-1 вируси с място-насочени мутации (28 с единични субституции и 32 с 2 или повече субституции).
Единичните субституции, свързани с INI резистентност, T66K, I151L и S153Y водят до повече от 2-кратно намаляване на чувствителността към долутегравир (диапазон: 2,3-кратно до
3,6-кратно спрямо стандарт). Комбинации на множествени субституции T66K/L74M,
E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R или K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 и
субституции при E138/G140/Q148 показват повече от 2-кратно намаляване на чувствителността към долутегравир (диапазон: 2,5-кратно до 21-кратно спрямо стандарт).
Вирус с място-насочени NNRTI мутации
В панел от 67 HIV-1 рекомбинантни лабораторни щама със субституция на една аминокиселина в обратната транскриптаза (RT) на позиции, свързани с резистентност към NNRTI, включително най-често срещаните K103N и Y181C, рилпивирин демонстрира антивирусна активност (кратната промяна ≤ биологичната прагова стойност, FC≤BCO) спрямо 64 (96%) от тези щамове. Субституциите на една аминокиселина, свързани със загубата на чувствителност към рилпивирин, са: K101P, Y181I и Y181V. Субституцията К103N само по себе си не води до намалена чувствителност към рилпивирин, но комбинацията от K103N и L100I води до
7-кратно намаление на чувствителността към рилпивирин.
Вземайки предвид всички налични in vitro и in vivo данни, следните субституции на аминокиселини, когато присъстват на изходно ниво, е вероятно да повлияят на активността на рилпивирин: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I или M230L.
Рекомбинантни клинични изолати
Седемстотин и пет изолата, резистентни към ралтегравир, от пациенти, лекувани с ралтегравир, са анализирани за чувствителност към долутегравир. Долутегравир показва кратна промяна <10 срещу 94% от всичките 705 клинични изолата.
Рилпивирин запазва чувствителност (кратната промяна ≤ биологичната прагова стойност, FC ≤ BCO) срещу 62% от 4786 HIV-1 рекомбинантни клинични изолати, резистентни към ефавиренц и/или невирапин.
Нелекувани досега HIV-1 инфектирани възрастни пациенти
В сборните анализи за вирусологичен неуспех на 96-та седмица, при вирусен товар на изходно ниво ≤100 000 копия/ml и резистентност към рилпивирин (n = 5), участниците имат кръстосана резистентност към ефавиренц (n = 3), етравирин (n = 4) и невирапин (n = 1).
Ефекти върху електрокардиограмата
Ефектът на рилпивирин в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно върху QTcF интервала е оценен в рандомизирано, плацебо- и активно- (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) контролирано, кръстосано проучване при 60 здрави възрастни, с 13 измервания в рамките на 24 часа в стационарно състояние. Рилпивирин в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно не се свързва с клинично значим ефект върху QTc интервала.
При проучването на дози рилпивирин, надвишаващи терапевтичната, 75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно при здрави възрастни, максималните средни съпоставени по време (горна граница на 95% доверителен интервал) разлики в QTcF интервала, в сравнение с плацебо, след корекция спрямо изходните стойности, са съответно 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) ms. Приложението на рилпивирин 75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно в стационарно състояние води до средна Cmax, която съответно е приблизително 2,6 пъти и 6,7 пъти по-висока от средната Cmax в стационарно състояние, наблюдавана при препоръчителната доза рилпивирин от 25 mg веднъж дневно (вж. точка 4.4).
Не са наблюдавани значими ефекти на долутегравир върху QTc интервала при дози, надвишаващи клиничната доза приблизително 3 пъти.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на преминаване от една антиретровирусна схема (съдържаща
2 NRTI плюс един INI или плюс един NNRTI, или плюс един PI) към двойна схема, състояща се от долутегравир 50 mg и рилпивирин 25 mg, са оценени в 2 еднакви 148-седмични рандомизирани отворени многоцентрови паралелногрупови проучвания за неинфериорност SWORD-1 (201636) и SWORD-2 (201637). Участниците са включвани, ако са били на своята първа или втора антиретровирусна терапевтична схема без анамнеза за вирусологичен неуспех,
не са имали подозирана или известна резистентност към антиретровирусно лекарство и са били със стабилна вирусна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) в продължение на най-малко
6 месеца преди скрининга. Участниците са рандомизирани в съотношение 1:1 да продължат текущата си антиретровирусна схема на лечение (current antiretroviral regimen, CAR) или да преминат на схема с двете активни вещества долутегравир плюс рилпивирин, приемани веднъж дневно. Първичната крайна точка за ефикасност в проучванията SWORD е процентът на участниците с HIV-1 РНК <50 копия/ml в плазмата на 48-ма седмица (Snapshot алгоритъм за ITT-E популацията).
В сборния анализ на изходно ниво характеристиките са сходни между терапевтичните рамена с медиана на възрастта на участниците 43 години (28% 50-годишни или по-възрастни; 3%
65-годишни или по-възрастни), 22% жени, 20%, които не са от бялата раса и 77% са били
CDC Клас A. Медианата на броя на CD4+ клетките е около 600 клетки на mm3, като 11% са с брой CD4+ клетки под 350 клетки на mm3. В сборния анализ 54%, 26% и 20% от участниците са приемали на изходно ниво съответно NNRTI, PI или INI като трети клас лекарствен продукт, преди рандомизацията.
Сборният първичен анализ показва неинфериорност на долутегравир плюс рилпивирин спрямо CAR, като 95% от участниците в двете рамена са постигнали първичната крайна точка от
<50 копия/ml HIV-1 РНК в плазмата на 48-ма седмица, въз основа на Snapshot алгоритъма (Таблица 4).
Първичната крайна точка и други крайни резултати (включително крайни резултати по ключови основни ковариати) за сборните проучвания SWORD-1 и SWORD-2, са показани в Таблица 4.
Таблица 4: Вирусологични резултати на 48-ма седмица при рандомизираното лечение
(Snapshot алгоритъм)
| Сборни данни от SWORD-1 иSWORD-2*** | ||
| DTG + RPV N=513n (%) | CARN=511 n (%) | |
| HIV-1 РНК <50 копия/ml | 486 (95%) | 485 (95%) |
| Разлика в лечението* | -0,2 (-3,0; 2,5) | |
| Вирусологично неповлияване** | 3 (<1%) | 6 (1%) |
| Причини | ||
| Данни в прозореца, които не са <50 копия/ml | 0 | 2 (<1%) |
| Прекратено поради липса на ефикасност | 2 (<1%) | 2 (<1%) |
| Прекратено по други причини, докато не е<50 копия/ml | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| Промяна в ART | 0 | 1 (<1%) |
| Без вирусологични данни в прозореца на48-ма седмица | 24 (5%) | 20 (4%) |
| Причини | ||
| Прекъснато проучване/изпитвано средствопоради нежелано събитие или смърт | 17 (3%) | 3 (<1%) |
| Прекъснато проучване/изпитвано средство подруги причини | 7 (1%) | 16 (3%) |
| Липсващи данни за този времеви прозорец, но участникът е все още в проучването | 0 | 1 (<1%) |
| Сборни данни от SWORD-1 иSWORD-2*** | ||
| DTG + RPV N=513n (%) | CAR N=511 n (%) | |
| HIV-1 РНК <50 копия/ml по ковариати на изходно ниво | ||
| n/N (%) | n/N (%) | |
| CD4+ на изходно ниво (клетки/mm3) | ||
| <350 | 51 / 58 (88%) | 46 / 52 (88%) |
| ≥350 | 435 / 455 (96%) | 439 / 459 (96%) |
| Клас на третия лекарствен продукт на изходно ниво | ||
| INI | 99 / 105 (94%) | 92 / 97 (95%) |
| NNRTI | 263 / 275 (96%) | 265 / 278 (95%) |
| PI | 124 / 133 (93%) | 128 / 136 (94%) |
| Пол | ||
| Мъжки | 375 / 393 (95%) | 387 / 403 (96%) |
| Женски | 111 / 120 (93%) | 98 / 108 (91%) |
| Раса | ||
| Бяла | 395 / 421 (94%) | 380 / 400 (95%) |
| Афроамериканска/С африкански произход/друга | 91 / 92 (99%) | 105 / 111 (95%) |
| Възраст (години) | ||
| <50 | 350 / 366 (96%) | 348 / 369 (94%) |
| ≥50 | 136 / 147 (93%) | 137 / 142 (96%) |
| * Коригирана спрямо изходните стратификационни фактори и оценена с използване на граница за неинфериорност от - 8%.** Неинфериорността на долутегравир плюс рилпивирин спрямо CAR, в дела на участниците, класифицирани като вирусологично неповлияващи се, сe показва при граница за неинфериорност от 4%. Коригирана разлика (95% CI) -0,6 (-1,7; 0,6).***Резултатите от сборния анализ са в съответствие с тези от отделните проучвания, при които разликите в дела на участниците, отговарящи на първичната крайна точка от<50 копия/ml HIV-1 РНК в плазмата на 48-ма седмица (на базата на Snapshot алгоритъма) за DTG+RPV спрямо CAR, са -0,6 (95% CI: -4,3; 3,0) за SWORD-1 и 0,2 (95% CI: -3,9; 4,2)за SWORD-2, с предварително определена граница за неинфериорност от -10%.N = Брой участници във всяко терапевтично рамоCAR = Настояща антиретровирусна схема; DTG+RPV = долутегравир плюс рилпивирин; INI = Интегразен инхибитор; NNRTI = Ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза;PI = Протеазен инхибитор | ||
На седмица 148 в сборните данни от проучвания SWORD-1 и SWORD-2, 84% от участниците, които са приемали долутегравир плюс рилпивирин от началото на проучването, имат плазмена HIV-1 РНК <50 копия/ml въз основа на Snapshot алгоритъма. При участниците, които първоначално са останали на своята CAR и са преминали на долутегравир плюс рилпивирин на седмица 52, 90% имат плазмена HIV-1 РНК <50 копия/ml на седмица 148 въз основа на Snapshot алгоритъма, което е сравнимо с дела (89%) на участниците с отговор, установен на седмица 100 (подобна продължителност на експозицията) при участниците, приемали долутегравир плюс рилпивирин от началото на проучването.
Ефекти върху костите
В DEXA подпроучване средната костна минерална плътност (bone mineral density, BMD) нараства от изходно ниво до седмица 48 при участниците, които преминават на долутегравир плюс рилпивирин (1,34% за бедрената кост и 1,46% за лумбалната част на гръбначния стълб) в сравнение с тези, които продължават на лечение с TDF-съдържаща антиретровирусна схема (0,05% за бедрената кост и 0,15% за лумбалната част на гръбначния стълб). Някакъв благоприятен ефект върху честотата на фрактурите не е изучаван.
Бременност
Няма налични данни за ефикасност и безопасност за комбинацията на долутегравир и рилпивирин по време на бременност. Рилпивирин в комбинация с основна схема на лечение е оценен в едно клинично проучване при 19 бременни жени по време на второто и третото тримесечие на бременността и в следродилния период. Фармакокинетичните данни показват, че общата експозиция (AUC) на рилпивирин, като част от антиретровирусна схема на лечение, е с приблизително 30% по-ниска по време на бременността, в сравнение с периода след раждането (6-12 седмици). От 12-те участнички, завършили проучването, 10 са били със супресия в края на проучването; при другите 2 участнички е наблюдавано повишаване на вирусния товар след раждането, като при 1 участничка това се дължи на подозрение за субоптимално придържане към лечението. При никое от 10-те бебета, родени от майките, завършили изпитването и за които има данни относно HIV статуса, не е установено предаване от майка на дете. Не се установяват нови находки по отношение на безопасността в сравнение с известния профил на безопасност на рилпивирин при HIV-1 инфектирани възрастни.
При ограничени данни от малък брой жени, приемали долутегравир 50 mg веднъж дневно, в комбинация с основна схема на лечение, общата експозиция (AUC) на долутегравир е с 37% по-ниска през 2-рото тримесечие на бременността, и с 29% по-ниска през 3-то тримесечие на бременността, в сравнение със следродилния период (6-12 седмици). От 29-те участнички, завършили проучването, 27 са били със супресия в края на проучването. Не е установено предаване от майка на дете. Докато за 24 кърмачета е потвърдено, че не са инфектирани,
5 кърмачета са неопределени поради непълни изследвания, вижте точка 5.2.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Juluca в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечението на HIV инфекция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Juluca е биоеквивалентен на таблетка долутегравир 50 mg и таблетка рилпивирин 25 mg, приети заедно с храна.
Фармакокинетичните свойства на долутегравир са сходни при здрави и HIV-инфектирани лица. Фармакокинетичната вариабилност на долутегравир е ниска до умерена. В проучвания Фаза I при здрави лица, CVb% за AUC и Cmax между отделните участници варира от ~20 до 40% и Cτ варира от 30 до 65% в проучванията. Фармакокинетичната вариабилност на долутегравир между отделните участници е по-висока при HIV-инфектираните в сравнение със здравите лица. Интериндивидуалната вариабилност (CVw%) е по-ниска от вариабилността между отделните участници.
Фармакокинетичните свойства на рилпивирин са оценени при здрави възрастни лица и при възрастни пациенти с HIV-1 инфекция, нелекувани с антиретровирусни средства. Системната експозиция на рилпивирин като цяло е по-ниска при HIV-1 инфектираните пациенти, отколкото при здравите участници.
Абсорбция
Долутегравир се абсорбира бързо след перорално приложение, с медиана на Tmax на 2-рия до 3-тия час след доза в таблетна форма. След перорално приложение максималната плазмена концентрация на рилпивирин обикновено се достига в рамките на 4-5 часа.
Juluca трябва да се приема с храна, за да се постигне оптимална абсорбция на рилпивирин (вж. точка 4.2). Когато Juluca се приема с храна, абсорбцията както на долутегравир, така и на рилпивирин се повишава. Храни с умерено и високо съдържание на мазнини повишават AUC(0-∞) на долутегравир с приблизително 87% и Cmax с приблизително 75%. AUC(0-∞) на рилпивирин се повишава с 57% и 72%, а Cmax с 89% и 117%, съответно с храни с умерено и високо съдържание на мазнини, в сравнение с прием на гладно. Приемът на Juluca на гладно или само с богата на протеини хранителна напитка може да доведе до понижени плазмени концентрации на рилпивирин, което потенциално би могло да намали терапевтичния ефект на Juluca.
Абсолютната бионаличност на долутегравир и рилпивирин не е установена. Разпределение
Въз основа на in vitro данни долутегравир се свързва във висока степен (>99%) с човешките плазмени протеини. Привидният обем на разпределение при HIV-инфектирани пациенти, е 17 l до 20 l, въз основа на популационен фармакокинетичен анализ. Свързването на долутегравир с плазмените протеини не зависи от концентрацията на долутегравир. Общите съотношения на кръвните и плазмени лекарство-свързани радиоактивни концентрации са средно между 0,441 до 0,535, което показва минимална връзка на радиоактивността с кръвните клетъчни компоненти. Несвързаната фракция на долутегравир в плазмата е повишена при ниски нива на серумния албумин (<35 g/l), както се вижда при лица с умерено чернодробно увреждане.
Долутегравир се открива в цереброспиналната течност (ЦСТ). При 13 участници без предшестваща терапия на стабилен режим на лечение с долутегравир плюс абакавир/ламивудин, концентрацията на долутегравир в ЦСТ е средно 18 ng/ml (което е сравнимо с плазмена концентрация на несвързаното вещество и е над IC50).
Долутегравир се открива в женските и мъжките полови пътища. AUC в цервиковагиналната течност, цервикалната тъкан и вагиналната тъкан е 6-10% от съответните стойности в плазмата в стационарно състояние. AUC в семенната течност е 7% и в ректалната тъкан 17% от съответните стойности в плазмата в стационарно състояние.
Рилпивирин се свързва с плазмените протеини in vitro приблизително в 99,7%, предимно с албумин. Разпределението на рилпивирин в различни от плазмата компартменти (напр. цереброспинална течност, секрети на гениталните пътища) не е изследвано при човека.
Биотрансформация
Долутегравир се метаболизира главно чрез глюкурониране посредством UGT1A1 и в много малка степен посредством CYP3A. Долутегравир е преобладаващото циркулиращо съединение в плазмата. Бъбречното елиминиране на непромененото активно вещество е в ниска степен (<1% от дозата). Петдесет и три процента от общата перорална доза се екскретират непроменени в изпражненията. Не е известно дали цялото или част от това количество се дължи на неабсорбирано активно вещество или на билиарна екскреция на глюкуронирания конюгат, който може да се разгражда допълнително в лумена на червата до основното съединение. Тридесет и два процента от общата перорална доза се екскретират в урината, главно под формата на етер глюкуронид на долутегравир (18,9% от общата доза), метаболит от N-деалкилиране (3,6% от общата доза) и метаболит, получен при окисление на бензиловия въглерод (3,0% от общата доза).
In vitro опити показват, че рилпивирин претърпява основно оксидативен метаболизъм, медииран от системата на CYP3A.
Лекарствени взаимодействия
In vitro долутегравир не показва директно или слабо инхибиране (IC50>50 μM) на ензимите цитохром P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
уридин дифосфат глюкуронил трансфераза (UGT)1A1 или UGT2B7, или на транспортерите Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, МАТЕ2-К, MRP2 или MRP4. In vitro
долутегравир не индуцира CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Въз основа на тези данни не се очаква долутегравир да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, които са субстрати на основни ензими или транспортери (вж. точка 4.5).
In vitro долутегравир не е субстрат на човешките OATP 1B1, OATP 1B3 или OCT 1.
Елиминиране
Долутегравир има терминален полуживот ~14 часа. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, привидният перорален клирънс (CL/F), е приблизително 1 l/час при пациенти, инфектирани с HIV.
Терминалният елиминационен полуживот на рилпивирин е приблизително 45 часа. След единична доза 14C-рилпивирин, приложен перорално, средно 85% и 6,1% от радиоактивността може да се отдели съответно в изпражненията и урината. В изпражненията непромененият рилпивирин съставлява средно 25% от приложената доза. В урината са установени само незначителни следи непроменен рилпивирин (< 1% от дозата).
Специални популации пациенти
Педиатрична популация
Нито Juluca, нито комбинацията долутегравир и рилпивирин като самостоятелни активни вещества са проучвани при деца. Поради недостатъчни данни препоръки за дозировка при педиатрични пациенти не могат да бъдат дадени (вж. точка 4.2).
Фармакокинетиката на долутегравир при 10 инфектирани с HIV-1 юноши, с предшестваща експозиция на антиретровирусна терапия (на възраст 12 до <18 години и с тегло ≥40 kg) показва, че перорално приложен долутегравир 50 mg веднъж дневно, води до експозиция на долутегравир, сравнима с тази, наблюдавана при възрастни, приемали перорално долутегравир 50 mg веднъж дневно. Направена е оценка на фармакокинетиката при 11 деца на възраст 6 до 12 години, която показва, че доза 25 mg веднъж дневно при пациенти с тегло най-малко 20 kg и доза 35 mg веднъж дневно при пациенти с тегло най-малко 30 kg, водят до експозиция на долутегравир, съпоставима с тази при възрастни.
Фармакокинетиката на рилпивирин при 36 HIV-1 инфектирани юноши без предшестваща антиретровирусна терапия, приемали рилпивирин 25 mg веднъж дневно, е сравнима с тази при HIV-1 инфектирани възрастни, без предшестваща терапия, приемали рилпивирин 25 mg веднъж дневно. Няма влияние на теглото върху фармакокинетиката на рилпивирин при педиатрични пациенти в проучване C213 (33 до 93 kg), подобно на това, което се наблюдава при възрастни.
Старческа възраст
Популационен фармакокинетичен анализ с данни от инфектирани с HIV-1 възрастни показва, че няма клинично значим ефект на възрастта върху експозициите на долутегравир или рилпивирин. Фармакокинетичните данни при лица на възраст >65 години са много ограничени.
Бъбречно увреждане
Бъбречният клирънс на непроменено активно вещество е второстепенен път на елиминиране на долутегравир. Проучване за фармакокинетиката на долутегравир е проведено при лица с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min) и техните съответни здрави контроли. Експозицията на долутегравир намалява с приблизително 40% при лица с тежко бъбречно увреждане.
Механизмът на намаляването е неизвестен. Фармакокинетиката на рилпивирин не е проучвана при пациенти с бъбречна недостатъчност.
Елиминирането на рилпивирин през бъбреците е незначително. Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане.
Долутегравир/рилпивирин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест, тъй като плазмените концентрации на рилпивирин може да бъдат повишени в резултат на промяна на лекарствената абсорбция, разпределението и/или метаболизма като следствие от бъбречната дисфункция. При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест комбинацията от долутегравир/рилпивирин с мощен инхибитор на CYP3A трябва да се прилага само ако ползата надвишава риска. Долутегравир/рилпивирин не е проучван при пациенти на диализа. Тъй като долутегравир и рилпивирин се свързват във висока степен с плазмените протеини, е малко вероятно те да бъдат значително отстранени с хемодиализа или перитонеална диализа (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Долутегравир и рилпивирин се метаболизират и елиминират главно през черния дроб. Единична доза от 50 mg долутегравир е приложена на 8 участници с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh score B) и на 8 съответстващи здрави възрастни контроли. Макар че общата концентрация на долутегравир в плазмата е сходна, при участниците с умерено чернодробно увреждане е наблюдавано 1,5 до 2 пъти повишаване на експозицията на несвързан долутегравир, в сравнение със здравите контроли.
В проучване за рилпивирин, сравняващо 8 пациенти с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh score A) спрямо 8 съответни контроли, и 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане
(Child-Pugh score B) спрямо 8 съответни контроли, експозицията при многократно приложение на рилпивирин е с 47% по-висока при пациенти с леко чернодробно увреждане и с 5%
по-висока при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Не може да се изключи обаче значително повишаване на експозицията на фармакологично активния, несвързан рилпивирин при умерено чернодробно увреждане.
Не се счита, че е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане (клас A или B по Child-Pugh). Долутегравир/рилпивирин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане.
Ефектът на тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) върху фармакокинетиката на долутегравир или рилпивирин не е проучван, поради което долутегравир/рилпивирин не се препоръчва при тези пациенти.
Пол
Популационни фармакокинетични анализи от проучвания с отделните компоненти показват, че полът няма клинично значим ефект върху фармакокинетиките на долутегравир и рилпивирин.
Раса
Не са установени клинично значими фармакокинетични разлики за долутегравир или рилпивирин по отношение на расата.
Коинфекция с хепатит B или C
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че коинфекцията с вируса на хепатит С няма клинично значим ефект върху експозицията на долутегравир или рилпивирин. Лица с коинфекция с хепатит В или инфекция с хепатит С, нуждаещи се от анти-HCV терапия, са изключени от проучванията с двойната комбинация на долутегравир и рилпивирин.
Бременност и следродилен период
Няма налични фармакокинетични данни за комбинацията на долутегравир с рилпивирин по време на бременност. При ограничени данни от малък брой жени в проучването
IMPAACT P1026, приемащи долутегравир 50 mg веднъж дневно, през 2-рото тримесечие на бременността средните интраиндивидуални стойности на Cmax, AUC24h и C24h на общия долутегравир са съответно с 26%, 37% и 51% по-ниски в сравнение със следродилния период; през 3-то тримесечие на бременността стойностите на Cmax, AUC24h и Cmin са съответно с 25%, 29% и 34% по-ниски в сравнение със следродилния период (вж. точка 4.6).
При жени, приемащи рилпивирин 25 mg веднъж дневно, по време на 2-рото тримесечие на бременността средните интраиндивидуални стойности на Cmax, AUC24h и Cmin на общия рилпивирин са съответно с 21%, 29% и 35% по-ниски в сравнение със следродилния период; през 3-то тримесечие на бременността стойностите на Cmax, AUC24h и Cmin са съответно с 20%, 31% и 42% по-ниски в сравнение със следродилния период (вж. точка 4.6).
Фармацевтични данни - Juluca 50 mg / 25 mg
Ядро на таблетката
Манитол (E421) Магнезиев стеарат Микрокристална целулоза Повидон (K29/32)
Натриев нишестен гликолат Натриев стеарилфумарат Лактоза монохидрат
Кроскармелоза натрий Повидон (K30) Полисорбат 20
Силисицирана микрокристална целулоза Таблетна обвивка
Поли(винилов алкохол) - частично хидролизиран Титанов диоксид (E171)
Макрогол Талк
Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172)
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена. Не отстранявайте сушителя.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия за съхранение.
Бели бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE), затворени с полипропиленова запушалка, защитена от деца, с полиетилен-съдържащо индукционно термозапечатано покритие. Всяка опаковка съдържа една бутилка с 30 филмирани таблетки и сушител.
Групови опаковки, съдържащи 90 (3 опаковки по 30) филмирани таблетки. Всяка опаковка от
30 филмирани таблетки съдържа сушител.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.