Betmiga 8 mg/ml - Granules for prolonged-release oral suspension
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Betmiga 8 mg/ml
Betmiga гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване са показани за лечение на неврогенна свръхактивност на детрузора (Neurogenic detrusor overactivity, NDO) при педиатрични пациенти на възраст от 3 до под 18 години.
Дозировка
При педиатрични пациенти на възраст от 3 до под 18 години с NDO може да се прилагат Betmiga гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване или Betmiga таблетки с удължено освобождаване въз основа на телесното тегло на пациента.
Препоръчителната доза Betmiga гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване се определя въз основа на теглото на пациента и трябва да се прилага веднъж дневно с храна.
Лечението трябва да започне с препоръчителната начална доза. След това дозата може да се увеличи до най-ниската ефективна доза. Максималната доза не трябва да се превишава.
Пациенти, достигнали по време на лечението 35 kg или повече, могат да преминат от перорална суспензия към таблетна форма, ако могат да поглъщат таблетки. Пациенти. при които е прилагана доза от 6 ml перорална суспензия могат да преминат към таблетки с доза от 25 mg, а пациенти, при които е прилагана доза от 10 ml перорална суспензия могат да преминат към таблетки с доза 50 mg. При дългосрочно лечение, пациентите трябва да бъдат периодично оценявани за необходимостта от продължаване на лечението и за потенциална корекция на дозата, поне веднъж годишно или по-често, ако е показано.
Следващата таблица предоставя дозите перорална суспензия според диапазона на телесното
тегло.
Таблица 1: Препоръки за прилагане веднъж дневно на пероралната суспензия при педиатрични пациенти с NDO на възраст от 3 до под 18 години според телесното тегло на пациента
| Диапазон на телесно тегло (kg) | Начална доза (ml) | Максимална доза (ml) |
| 11 до < 22 | 3 | 6 |
| 22 до < 35 | 4 | 8 |
| ≥ 35 | 6 | 10 |
Пропусната доза
Пациентите трябва да бъдат обучени да приемат всяка пропусната доза, освен ако не са изминали повече от 12 часа от пропускането на дозата. Ако са изминали повече от 12 часа, пропуснатата доза може да не се приеме, а следващата доза трябва да бъде приета в обичайното време.
Специални популации
Бъбречно и чернодробно увреждане
Betmiga гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване не е проучвана при пациенти с терминално бъбречно заболяване (ESRD) (изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR)< 15 ml/min/1,73 m2), при пациенти, нуждаещи се от хемодиализа, или такива с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) и затова не се препоръчва употребата й при тези популации пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).
Следната таблица дава препоръки за прилагане веднъж дневно при педиатрични пациенти с NDO на възраст от 3 до под 18 години с бъбречно или чернодробно увреждане според телесното тегло (вж. точки 4.4 и 5.2).
Таблица 2: Препоръки за прилагане веднъж дневно на пероралната суспензия при педиатрични пациенти с NDO на възраст от 3 до под 18 години с бъбречно или чернодробно увреждане според телесното тегло на пациента
| Параметър | Класификация | Диапазон на телесно тегло (kg) | Начална доза (ml) | Максимална доза (ml) |
| Бъбречно увреждане(1) | Леко/умерено* | 11 до < 22 | 3 | 6 |
| 22 до < 35 | 4 | 8 | ||
| ≥ 35 | 6 | 10 | ||
| Тежко** | 11 до < 22 | 3 | 3 | |
| 22 до < 35 | 4 | 4 | ||
| ≥ 35 | 6 | 6 | ||
| ESRD | Не се препоръчва | |||
| Чернодробно увреждане(2) | Леко* | 11 до < 22 | 3 | 6 |
| 22 до < 35 | 4 | 8 | ||
| ≥ 35 | 6 | 10 | ||
| Умерено** | 11 до < 22 | 3 | 3 | |
| 22 до < 35 | 4 | 4 | ||
| ≥ 35 | 6 | 6 | ||
| Тежко | Не се препоръчва | |||
-
Леко/умерено: eGFR 30 до 89 ml/min/1,73 m2; тежко: eGFR 15 до 29 ml/min/1,73 m2; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.
-
Леко: Child-Pugh клас A; умерено: Child-Pugh клас B; тежко: Child-Pugh клас C.
* При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане или леко чернодробно увреждане, получаващи съпътстващо мощни CYP3A инхибитори, препоръчителната доза не надвишава
началната доза.
** Не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко бъбречно увреждане или умерено чернодробно увреждане, получаващи съпътстващо мощни инхибитори на CYP3A.
Пол
Не се налага корекция на дозата в зависимост от пола. Педиатрична популация
Свръхактивен пикочен мехур
Безопасността и ефикасността на мирабегрон при деца под 18-годишна възраст със СПМ не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1, но препоръка за дозировката не може да бъде дадена.
Неврогенна свръхактивност на детрузора
Безопасността и ефикасността на мирабегрон при деца под 3-годишна възраст все още не са установени.
Начин на приложение
Мирабегрон гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване е предназначен за перорално приложение и трябва да се приема веднъж дневно с храна.
Преди приложение гранулите трябва да се реконституират в 100 ml вода. Ако е предоставена мерителна чашка, тя трябва да се използва за измерване на обема на водата за реконституиране. За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6. След реконституиране пероралната суспензия е с бледокафеникаво-жълт цвят.
Използвайте спринцовката за перорални форми и адапторът, предоставени с Betmiga гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване, за измерване и прилагане на правилната доза.
-
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Тежка неконтролирана хипертония, дефинирана като систолно кръвно налягане
≥ 180 mmHg и/или диастолно кръвно налягане ≥ 110 mmHg.
Бъбречно увреждане
Мирабегрон не е проучван при пациенти с ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) или при пациенти, нуждаещи се от хемодиализа, и затова не се препоръчва за приложение при тази популация пациенти. При пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR 15 до 29 ml/min/1,73 m2) данните са ограничени; при тази популация се препоръчва доза не по-висока от началната такава въз основа на фармакокинетично проучване (вж. точка 5.2). Този лекарствен продукт не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко бъбречно увреждане
(eGFR 15 до 29 ml/min/1,73 m2), получаващи съпътстващо мощни инхибитори на CYP3A (вж. точка 4.5).
Чернодробно увреждане
Мирабегрон не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) и затова не се препоръчва за приложение при тази популация пациенти. Този лекарствен продукт не се препоръчва за употреба при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B), получаващи съпътстващо мощни инхибитори на CYP3A (вж. точка 4.5).
Хипертония
Мирабегрон може да повиши кръвното налягане при педиатрични пациенти. Повишаването на кръвното налягане могат да бъде по-значително при деца (на възраст от 3 до под 12 години), отколкото при юноши (на възраст от 12 до под 18 години). Кръвното налягане трябва да бъде измервано в началото и периодично по време на лечението с мирабегрон.
Пациенти с вроден или придобит удължен QT интервал
Мирабегрон в терапевтични дози не показва клинично значимо удължаване на QT интервала при клинични проучвания (вж. точка 5.1). Въпреки това, тъй като в тези проучвания не са включвани пациенти с известна анамнеза за удължаване на QT интервала или пациенти, които приемат лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, ефектите на мирабегрон при тези пациенти не са известни. Когато прилагате мирабегрон на тези пациенти се изисква повишено внимание.
Пациенти с обструкция на изхода на пикочния мехур и пациенти, приемащи антимускаринови лекарствени продукти за свръхактивен пикочен мехур (СПМ)
По време на постмаркетинговия опит при пациенти, приемащи мирабегрон, е съобщено за задръжка на урина при пациенти с обструкция на изхода на пикочния мехур (ОИПМ) и при пациенти, приемащи антимускаринови лекарствени продукти за лечение на СПМ. Контролирано клинично проучване за безопасност при пациенти с ОИПМ не показва повишена задръжка на урина при пациенти, лекувани с мирабегрон; въпреки това мирабегрон трябва да се прилага с внимание при пациенти с клинично значима ОИПМ Мирабегрон трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, приемащи антимускаринови лекарствени продукти за лечение на СПМ.
Помощни вещества
Мирабегрон гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване съдържа етил парахидроксибензоат (E214) и метил парахидроксибензоат (E218). Това може да причини алергични реакции (вероятно от забавен тип).
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 10 ml перорална суспензия, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
In vitro данни
Мирабегрон се транспортира и метаболизира по различни пътища. Мирабегрон е субстрат за цитохром P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, бутирилхолинестераза,
уридиндифосфат-глюкороносилтрансфераза (UGT), ефлуксния транспортер P-гликопротеин (P-gp) и инфлуксните органични катионни транспортери (OCT) OCT1, OCT2 и OCT3.
Проучвания на мирабегрон с използване на човешки чернодробни микрозоми и рекомбинантни човешки CYP ензими показват, че мирабегрон е умерен и време-зависим инхибитор на CYP2D6 и слаб инхибитор на CYP3A. Мирабегрон инхибира P-gp-медиирания лекарствен транспорт при високи концентрации.
In vivo данни
Взаимодействия от типа лекарство-лекарство
Ефектът на едновременно приложени лекарствени продукти върху фармакокинетиката на мирабегрон и ефектът на мирабегрон върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти е изпитван в проучвания с еднократно и многократно прилагане. Повечето взаимодействия от
типа лекарство-лекарство са изпитвани, като се използва доза мирабегрон от 100 mg, приложена под формата на таблетки като перорална контролирана абсорбционна система (OCAS). Проучванията за взаимодействия на мирабегрон с метопролол и с метформин, използват мирабегрон с незабавно освобождаване (IR) 160 mg.
Не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия между мирабегрон и лекарствени продукти, които инхибират, индуцират или са субстрат на един от CYP изоензимите или транспортерите, с изключение на инхибиторния ефект на мирабегрон върху метаболизма на субстратите на CYP2D6.
Ефект на ензимни инхибитори
При здрави доброволци експозицията на мирабегрон (AUC) се увеличава 1,8 пъти при наличие на мощния инхибитор на CYP3A/P-gp кетоконазол. Не е необходима корекция на дозата, когато мирабегрон се комбинира с инхибитори на CYP3A и/или P-gp. Но при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (eGFR 30 до 89 ml/min/1,73 m2) или леко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A), които получават съпътстващо мощни CYP3A инхибитори, като итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, препоръчителната доза е не по-висока от началната такава (вж. точка 4.2). Мирабегрон не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR 15 до 29 ml/min/1,73 m2) или при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B), получаващи съпътстващо мощни инхибитори на CYP3A (вж. точки 4.2 и 4.4).
Ефект на ензимни индуктори
Вещества, които са индуктори на CYP3A или на P-gp, намаляват плазмените концентрации на мирабегрон. Не е необходима корекция на дозата за мирабегрон, когато се прилага с терапевтични дози рифампицин или други индуктори на CYP3A или P-gp.
Ефект на CYP2D6 полиморфизъм
Генният полиморфизъм на CYP2D6 има минимално влияние върху средната плазмена експозиция на мирабегрон (вж. точка 5.2). Взаимодействия на мирабегрон с познати
CYP2D6 инхибитори не се очакват и не са проучвани. Не е необходима корекция на дозата на мирабегрон, когато се прилага със CYP2D6 инхибитори или при пациенти, които са слаби метаболизатори на CYP2D6.
Ефект на мирабегрон върху CYP2D6 субстрати
При здрави доброволци инхибиторният потенциал на мирабегрон по отношение на CYP2D6 е умерен, а CYP2D6 активността се възстановява в рамките на 15 дни след спиране на мирабегрон. Многократното прилагане на мирабегрон с незабавно освобождаване веднъж дневно води до 90% увеличение на Cmax и 229% увеличение на AUC на единична доза метопролол. Многократното прилагане на мирабегрон веднъж дневно води до 79% увеличение на Cmax и 241% увеличение на AUC на единична доза дезипрамин.
Препоръчва се повишено внимание, ако мирабегрон се прилага едновременно с лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс и значимо метаболизирани от CYP2D6, като тиоридазин, клас 1C антиаритмични средства (напр. флекаинид, пропафенон) и трициклични антидепресанти (напр. имипрамин, дезипрамин). Препоръчва се също повишено внимание, ако мирабегрон се прилага едновременно със CYP2D6 субстрати, които са с индивидуално титриране на дозата.
Ефект на мирабегрон върху транспортерите
Мирабегрон е слаб инхибитор на P-gp. Мирабегрон увеличава Cmax и AUC на P-gp субстрата дигоксин, съответно с 29% и 27%, при здрави доброволци. При пациенти, които започват лечение с комбинация на мирабегрон и дигоксин, в началото трябва да се назначинай-ниската доза дигоксин. Серумните концентрации на дигоксин трябва да се проследят и използват за титриране на дозата на дигоксин, за да се получи желаният клиничен ефект. Потенциалът за инхибиране на P-gp от мирабегрон трябва да се има предвид, когато мирабегрон се комбинира с чувствителни P-gp субстрати, напр. дабигатран.
Други взаимодействия
Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия, когато мирабегрон се прилага едновременно с терапевтични дози солифенацин, тамсулозин, варфарин, метформин или комбинирани перорални лекарствени продукти за контрацепция, съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел. Не се препоръчва корекция на дозата.
Увеличението на експозицията на мирабегрон поради взаимодействия от типа лекарство-лекарство може да се свърже с увеличение на пулсовата честота.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал
Betmiga гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване
не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на мирабегрон при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Betmiga гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Мирабегрон се екскретира в млякото при гризачи и затова се предполага, че е наличен в кърмата при хора (вж. точка 5.3). Не са провеждани проучвания, за да се оцени влиянието на мирабегрон върху отделянето на кърма при хора, неговото наличие в човешката кърма или неговите ефекти върху кърмачето.
Betmiga гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване не трябва да се прилага в периода на кърмене.
Фертилитет
Не са налице свързани с лечението ефекти на мирабегрон върху фертилитета при животни (вж. точка 5.3). Ефектът на мирабегрон върху фертилитета при хора не е установен.
Betmiga гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване
не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Безопасността на мирабегрон таблетки е оценена при 8 433 възрастни пациенти със СПМ, от които 5 648 получават поне една доза мирабегрон в клинична програма фаза 2/3, а 622 пациенти получават мирабегрон за поне 1 година (365 дни). При трите 12-седмични, фаза 3,
двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания 88% от пациентите завършват лечението с този лекарствен продукт, а 4% от пациентите го преустановяват поради нежелани събития.
Повечето нежелани реакции са леки до умерени по тежест.
Най-честите нежелани лекарствени реакции, съобщавани при възрастни пациенти, лекувани с мирабегрон 50 mg, по време на трите 12-седмични, фаза 3, двойно-слепи,
плацебо-контролирани проучвания, са тахикардия и инфекции на пикочните пътища. Честотата на тахикардия е 1,2% при пациенти, получаващи мирабегрон 50 mg. Тахикардията води до преустановяването му при 0,1% от пациентите, получаващи мирабегрон 50 mg. Честотата на инфекции на пикочните пътища е 2,9% при пациенти, получаващи мирабегрон 50 mg.
Инфекциите на пикочните пътища не водят до преустановяването му при нито един от пациентите, получаващи мирабегрон 50 mg. Сериозните нежелани реакции включват предсърдно мъждене (0,2%).
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на 1-годишното (дългосрочно) проучване с активна контрола (мускаринов антагонист) са подобни по тип и тежест на тези, наблюдавани през трите 12-седмични, фаза 3, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Таблицата по-долу отразява нежеланите реакции, наблюдавани с мирабегрон при възрастни със СПМ при три 12-седмични, фаза 3, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания.
Честотата на нежелани реакции се определя както следва: много чести (≥ 1/10); чести
(≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| MedDRA системо-органен клас | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъденаправена оценка). |
| Инфекциии инфестации | Инфекция на пикочните пътища | Вагинална инфекция Цистит | |||
| Психични нарушения | Безсъние*Състояние на обърканост* | ||||
| Нарушения на нервната система | Главоболие* Замаяност* | ||||
| Нарушения на очите | Оток на клепачите | ||||
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | Сърцебиене Предсърдно мъждене | |||
| Съдови нарушения | Хипертонична криза* | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене* Констипация* Диария* | Диспепсия Гастрит | Оток на устните | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена GGT Повишена AST Повишена ALT | ||||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Уртикария Обрив Макулозенобрив | Левкоцитокластичен васкулитПурпура Ангиоедем* |
| MedDRA системо-органен клас | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъденаправена оценка). |
| Папулозен обрив Сърбеж | |||||
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Оток на става | ||||
| Нарушения набъбреците и пикочните пътища | Ретенция на урина* | ||||
| Нарушения навъзпроизводителната система и гърдите | Вулвовагинален сърбеж | ||||
| Изследвания | Повишено артериално налягане |
*наблюдавани по време на постмаркетинговия опит Педиатрична популация
Безопасността на мирабегрон перорална суспензия и таблетки е оценена при 86 педиатрични пациенти на възраст от 3 до под 18 години с неврогенна свръхактивност на детрузора
в 52-седмично, отворено, контролирано спрямо изходно ниво, многоцентрово проучване за титриране на дозата. Най-често съобщаваните нежелани реакции, наблюдавани при педиатричната популация, са инфекция на пикочните пътища, констипация и гадене.
Не са съобщавани тежки нежелани реакции при педиатрични пациенти с NDO.
Безопасността на мирабегрон таблетки и перорална суспензия е оценена при 26 педиатрични пациенти на възраст от 5 до под 18 години със свръхактивен пикочен мехур в 12-седмично, двойносляпо, рандомизирано, многоцентрово, паралелно групово, плацебо-контролирано проучване с последователно титриране на дозата. Най-често съобщаваните нежелани реакции, наблюдавани при педиатричната популация, са назофарингит, умора и промяна в настроението.
Като цяло профилът на безопасност при деца и юноши е сходен с този, наблюдаван при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Мирабегрон е прилаган на здрави възрастни доброволци в единични дози до 400 mg.
Съобщените нежелани събития при тази доза включват сърцебиене (1 от 6 участници) и повишена пулсова честота, надвишаваща 100 удара в минута (bpm) (3 от 6 участници). Многократно прилагане на мирабегрон до 300 mg дневно за 10 дни показва увеличение на пулсовата честота и систолното артериално налягане, когато се прилага при здрави възрастни доброволци.
Лечението при предозиране трябва да е симптоматично и поддържащо. В случай на предозиране се препоръчва проследяване е на пулсовата честота, артериалното налягане и ЕКГ.
Фармакологични свойства - Betmiga 8 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Урологични средства, лекарства за лечение на често уриниране и уринарна инконтиненция , ATC код: G04BD12.
Механизъм на действие
Мирабегрон е мощен и селективен бета 3-адренорецепторен агонист. Мирабегрон показва отпускане на гладката мускулатура на пикочния мехур в изолирани тъкани на плъхове и хора, повишава концентрациите на цикличен аденозин монофосфат (cAMP) в тъкан от пикочен мехур на плъх и показва отпускащ ефект по отношение на пикочния мехур при модели на функция на пикочния мехур при плъхове. Мирабегрон повишава средния отделен обем урина за една микция и намалява честотата на непродуктивните контракции, без да повлиява налягането на отделяне или остатъчната урина при модели на свръхактивност на пикочния мехур при плъхове. При модели при маймуни мирабегрон показва намалена честота на уриниране. Тези резултати показват, че мирабегрон подобрява функцията за съхранение на урина чрез стимулиране на бета 3-адреноцепторите в пикочния мехур.
По време на фазата на съхранение на урина, когато урината се натрупва в пикочния мехур, преобладава стимулацията на симпатиковите нерви. От нервните окончания се отделя норадреналин, водещ предимно до активиране на бета-адренорецепторите в мускулатурата на пикочния мехур и следва отпускане на гладката мускулатура на пикочния мехур. По време на фазата на изпразване на пикочния мехур той е предимно под контрола на парасимпатиковата нервна система. Ацетилхолинът, освободен от тазовите нервни окончания, стимулира холинергичните M2 и M3 рецептори, включително контракцията на пикочния мехур.
Активирането на пътя М2 също инхибира индуцираното от бета 3-адренорецепторите повишаване на сАМР. Следователно стимулацията на бета 3-адренорецепторите не трябва да повлиява на процеса на изпразване. Това е потвърдено при плъхове с парциална обструкция на уретрата, където мирабегрон намалява честотата на непродуктивните контракции, без да се засяга отделеният обем урина за една микция, налягането на изпразване или обемът на остатъчната урина.
Фармакодинамични ефекти
Уродинамика
Мирабегрон при дози от 50 mg и 100 mg веднъж дневно за 12 седмици при мъже със симптоми от страна на долните пикочни пътища (СДПП) и обструкция на изхода на пикочния мехур (ОИПМ) не показва ефект по отношение на параметрите при цистометрия и е безопасен и с добра поносимост. Ефектите на мирабегрон върху максималната скорост на потока и детрузорното налягане при максимална скорост на потока са оценени в това уродинамично проучване, включващо 200 пациенти от мъжки пол със СДПП и ОИПМ. Приложението на мирабегрон в дози от 50 mg и 100 mg веднъж дневно за 12 седмици не повлиява негативно максималната скорост на потока или детрузорното налягане при максимална скорост на потока. В това проучване с пациенти мъже със СДПП/ОИПМ адаптираната средна (SE) промяна от изходно ниво до края на лечението по отношението на остатъчния обем след отделяне (ml)
е 0,55 (10,702), 17,89 (10,190) и 30,77 (10,598) съответно за групите на лечение с плацебо, мирабегрон 50 mg и мирабегрон 100 mg.
Ефект върху QT интервала
Мирабегрон в дози от 50 mg или 100 mg няма ефект по отношение на индивидуално коригиран за сърдечна честота QT интервал, (QTcI интервал), когато се оценява по пол или в групата като цяло.
Задълбочено проучване по отношение на QT интервала (Thorough QT, TQT) (n=164 здрави мъже и n=153 здрави жени доброволци на средна възраст 33 години) оценява ефекта от многократно перорално прилагане на мирабегрон в показаната доза (50 mg веднъж дневно) и две супратерапевтични дози (100 и 200 mg веднъж дневно) върху QTcI интервала.
Супратерапевтичните дози представляват съответно приблизително 2,6 и 6,5 пъти експозицията на терапевтичната доза. Единичната доза от 400 mg моксифлоксацин е използвана като положителна контрола. Всяко дозово ниво на мирабегрон и моксифлоксацин е оценявано в отделно рамо на лечение, включващо плацебо-контрола (паралелен кръстосан дизайн). Както за мъжете, така и за жените, приели мирабегрон 50 mg и 100 mg, горната граница на
едностранния 95% доверителен интервал не надвишава 10 msec във всяка времева точка за най-голямата, отнесена към времето средна разлика спрямо плацебо по отношение на QTcI интервала. При жени, приели мирабегрон в доза 50 mg, средната разлика спрямо плацебо по отношение на QTcI интервала 5 часа след приема е 3,67 msec (горна граница на едностранния 95% CI е 5,72 msec). При мъжете разликата е 2,89 msec (горна граница на едностранния 95% CI е 4,90 msec). При доза мирабегрон 200 mg QTcI интервалът не надвишава 10 msec във всяка времева точка при мъже, докато при жените горната граница
на 95% доверителен интервал надвишава 10 msec между 0,5 – 6 часа, с максимална разлика от плацебо на час 5, когато средният ефект е 10,42 msec (горна граница на едностранния 95% CI е 13,44 msec). Резултатите за QTcF и QTcIf са в съответствие с QTcI.
В това TQT проучване мирабегрон повишава дозозависимо сърдечната честота при ЕКГ в изпитвания дозов диапазон от 50 mg до 200 mg. Максималната средна разлика спрямо плацебо в сърдечната честота е в рамките на 6,7 bpm с мирабегрон 50 mg до 17,3 bpm с
мирабегрон 200 mg при здрави лица.
Ефекти върху пулсовата честота и кръвното налягане при възрастни пациенти със СПМ При пациенти със СПМ (средна възраст 59 години) в хода на три 12-седмични, фаза 3, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, получаващи мирабегрон 50 mg веднъж
дневно, е наблюдавано повишение в средната разлика спрямо плацебо от приблизително 1 bpm за пулсова честота и приблизително 1 mmHg или по-малко за систолно артериално налягане/дистолно артериално налягане (SBP/DBP). Промените в пулсовата честота и артериалното налягане са обратими след спиране на лечението.
Ефекти върху кръвното налягане при педиатрични пациенти с NDO
Мирабегрон може да повиши кръвното налягане при педиатрични пациенти. Повишаването на кръвното налягане може да бъде по-значително при деца (на възраст от 3 до под 12 години), отколкото при юноши (на възраст от 12 до под 18 години). Кръвното налягане трябва да се измерва в началото и периодично по време на лечението с мирабегрон.
Ефект върху вътреочното налягане (ВОН)
Мирабегрон 100 mg веднъж дневно не повишава ВОН при здрави възрастни лица след 56 дни лечение. При фаза 1 проучване за оценяване на ефекта на мирабегрон върху ВОН чрез апланационна тонометрия по Goldmann при 310 здрави лица доза мирабегрон 100 mg показва не по-малка ефикасност спрямо плацебо по отношение на първичната крайна точка за разлика между леченията по отношение на средна промяна от изходно ниво до ден 56 в средното ВОН на лицата; горната граница на двустранния 95% CI за разлика между леченията,
мирабегрон 100 mg и плацебо, е 0,3 mmHg. Клинична ефикасност и безопасност
Свръхактивен пикочен мехур при възрастни пациенти
Ефикасността на мирабегрон е оценена в три фаза 3 рандомизирани, двойно-слепи,
плацебо-контролирани, 12-седмични проучвания за лечение на свръхактивен пикочен мехур със симптоми на неотложност и често уриниране със или без инконтиненция. Включени са пациенти, жени (72%) и мъже (28%), на средна възраст 59 години (между 18 – 95 години).
Популацията в проучването се състои от приблизително 48% пациенти без предходно антимускариново лечение, както и приблизително 52% пациенти, лекувани преди това с антимускаринови лекарствени продукти. В едно проучване 495 пациенти са получили активна контрола (толтеродин с удължено освобождаване).
Съставните първични крайни точки за ефикасност са (1) промяна от изходно ниво до края на лечението в средния брой на епизодите на инконтиненция за 24 часа и (2) промяна от изходно ниво до края на лечението в средния брой уринирания за 24 часа въз основа на 3-дневен дневник за уриниране. Мирабегрон показва статистически значимо по-голямо подобрение в сравнение с плацебо за двете съставни първични крайни точки, както и по отношение на вторичните крайни точки (вж. Таблици 3 и 4).
Таблица 3: Съставни първични и избрани вторични крайни точки за ефикасност в края на лечението от сборни проучвания при възрастни
| Параметър | Сборни проучвания (046, 047, 074) | |
| Плацебо | Мирабегрон 50 mg | |
| Среден брой епизоди на инконтиненция за 24 часа (FAS-I) (Съставна първична) | ||
| n | 878 | 862 |
| Средно изходно ниво | 2,73 | 2,71 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -1,10 | -1,49 |
| Средна разлика спрямо плацебо* (95% CI) | -- | -0,40 (-0,58; -0,21) |
| p-стойност | -- | < 0,001‡ |
| Среден брой уринирания за 24 часа (FAS) (Съставна първична) | ||
| n | 1 328 | 1 324 |
| Средно изходно ниво | 11,58 | 11,70 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -1,20 | -1,75 |
| Средна разлика спрямо плацебо* (95% CI) | -- | -0,55 (-0,75; -0,36) |
| p-стойност | -- | < 0,001‡ |
| Среден обем отделена урина (ml) на уриниране (FAS) (Вторична) | ||
| n | 1 328 | 1 322 |
| Средно изходно ниво | 159,2 | 159,0 |
| Средна промяна от изходно ниво* | 9,4 | 21,4 |
| Средна разлика спрямо плацебо* (95% CI) | -- | 11,9 (8,3; 15,5) |
| p-стойност | -- | < 0,001‡ |
| Средно ниво на неотложност (FAS) (Вторична) | ||
| n | 1 325 | 1 323 |
| Средно изходно ниво | 2,39 | 2,42 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -0,15 | -0,26 |
| Средна разлика спрямо плацебо* (95% CI) | -- | -0,11 (-0,16; -0,07) |
| p-стойност | -- | < 0,001‡ |
| Среден брой епизоди на инконтиненция при неотложност за 24 часа (FAS-I) (Вторична) | ||
| n | 858 | 834 |
| Средно изходно ниво | 2,42 | 2,42 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -0,98 | -1,38 |
| Средна разлика спрямо плацебо* (95% CI) | -- | -0,40 (-0,57; -0,23) |
| p-стойност | -- | < 0,001‡ |
| Среден брой епизоди с неотложност степени 3 или 4 за 24 часа (FAS) (Вторична) | ||
| n | 1 324 | 1 320 |
| Параметър | Сборни проучвания(046, 047, 074) | |
| Плацебо | Мирабегрон 50 mg | |
| Средно изходно ниво | 5,61 | 5,80 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -1,29 | -1,93 |
| Средна разлика спрямо плацебо* (95% CI) | -- | -0,64 (-0,89; -0,39) |
| p-стойност | -- | < 0,001‡ |
| Удовлетвореност от лечението – визуална аналогова скала (FAS) (Вторична) | ||
| n | 1 195 | 1 189 |
| Средно изходно ниво | 4,87 | 4,82 |
| Средна промяна от изходно ниво* | 1,25 | 2,01 |
| Средна разлика спрямо плацебо* (95% CI) | -- | 0,76 (0,52; 1,01) |
| p-стойност | -- | < 0,001† |
Сборните проучвания се състоят от проучвания 046 (Европа/Австралия), 047 (Северна Америка [NA]) и 074 (Европа/NA).
* Средно на най-малките квадрати, коригирано за изходно ниво, пол и проучване.
† Статистически значимо превъзходство, сравнено с плацебо, при ниво 0,05 без мултиплицитно адаптиране.
‡ Статистически значимо превъзходство, сравнено с плацебо, при ниво 0,05 с мултиплицитно адаптиране.
FAS (Full analysis set): цялата анализирана група, всички рандомизирани пациенти, които са взели поне 1 доза от лекарството в двойно-сляпото проучване и които имат измерване на уринирането в дневника на изходно ниво и поне 1 измерване на уринирането в дневника за измерване на уринирането след изходно ниво.
FAS-I: Подгрупа от FAS, която също е имала поне 1 епизод на инконтиненция в дневника на изходно ниво.
CI: доверителен интервал
Таблица 4: Съставни първични и избрани вторични крайни точки за ефикасност в края на лечението за проучвания 046, 047 и 074 при възрастни
| Параметър | Проучване 046 | Проучване 047 | Проучване 074 | ||||
| Плацебо | Мирабегрон 50 mg | Толтеродин ER 4 mg | Плацебо | Мирабегрон 50 mg | Плацебо | Мирабегрон 50 mg | |
| Среден брой епизоди на инконтиненция за 24 часа (FAS-I) (Съставна първична) | |||||||
| n | 291 | 293 | 300 | 325 | 312 | 262 | 257 |
| Средно изходно ниво | 2,67 | 2,83 | 2,63 | 3,03 | 2,77 | 2,43 | 2,51 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -1,17 | -1,57 | -1,27 | -1,13 | -1,47 | -0,96 | -1,38 |
| Средна разлика спрямо плацебо* | -- | -0,41 | -0,10 | -- | -0,34 | -- | -0,42 |
| 95% доверителен интервал | -- | (-0,72; -0,09) | (-0,42; 0,21) | -- | (-0,66; -0,03) | -- | (-0,76; -0,08) |
| p-стойност | -- | 0,003‡ | 0,11 | -- | 0,026‡ | -- | 0,001‡ |
| Среден брой уринирания за 24 часа (FAS) (Съставна първична) | |||||||
| n | 480 | 473 | 475 | 433 | 425 | 415 | 426 |
| Средно изходно ниво | 11,71 | 11,65 | 11,55 | 11,51 | 11,80 | 11,48 | 11,66 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -1,34 | -1,93 | -1,59 | -1,05 | -1,66 | -1,18 | -1,60 |
| Средна разлика спрямо плацебо* | -- | -0,60 | -0,25 | -- | -0,61 | -- | -0,42 |
| 95% доверителен интервал | -- | (-0,90; -0,29) | (-0,55; 0,06) | -- | (-0,98; -0,24) | -- | (-0,76; -0,08) |
| p-стойност | -- | < 0,001‡ | 0,11 | -- | 0,001‡ | -- | 0,015‡ |
| Среден обем отделена урина (ml) на уриниране (FAS) (Вторична) | |||||||
| n | 480 | 472 | 475 | 433 | 424 | 415 | 426 |
| Средно изходно ниво | 156,7 | 161,1 | 158,6 | 157,5 | 156,3 | 164,0 | 159,3 |
| Средна промяна от | 12,3 | 24,2 | 25,0 | 7,0 | 18,2 | 8,3 | 20,7 |
| Параметър | Проучване 046 | Проучване 047 | Проучване 074 | ||||
| Плацебо | Мирабегрон 50 mg | Толтеродин ER 4 mg | Плацебо | Мирабегрон 50 mg | Плацебо | Мирабегрон 50 mg | |
| изходно ниво* | |||||||
| Средна разлика спрямо плацебо* | -- | 11,9 | 12,6 | -- | 11,1 | -- | 12,4 |
| 95% доверителен интервал | -- | (6,3; 17,4) | (7,1; 18,2) | -- | (4,4; 17,9) | -- | (6,3; 18,6) |
| p-стойност | -- | < 0,001‡ | < 0,001† | -- | 0,001‡ | -- | < 0,001‡ |
| Средно ниво на неотложност (FAS) (Вторична) | |||||||
| n | 480 | 472 | 473 | 432 | 425 | 413 | 426 |
| Средно изходно ниво | 2,37 | 2,40 | 2,41 | 2,45 | 2,45 | 2,36 | 2,41 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -0,22 | -0,31 | -0,29 | -0,08 | -0,19 | -0,15 | -0,29 |
| Средна разлика спрямо плацебо* | -- | -0,09 | -0,07 | -- | -0,11 | -- | -0,14 |
| 95% доверителен интервал | -- | (-0,17; -0,02) | (-0,15; 0,01) | -- | (-0,18; -0,04) | -- | (-0,22; -0,06) |
| p-стойност | -- | 0,018† | 0,085 | -- | 0,004† | -- | < 0,001§ |
| Среден брой епизоди на неотложна инконтиненция за 24 часа (FAS-I) (Вторична) | |||||||
| n | 283 | 286 | 289 | 319 | 297 | 256 | 251 |
| Средно изходно ниво | 2,43 | 2,52 | 2,37 | 2,56 | 2,42 | 2,24 | 2,33 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -1,11 | -1,46 | -1,18 | -0,89 | -1,32 | -0,95 | -1,33 |
| Средна разлика спрямо плацебо* | -- | -0,35 | -0,07 | -- | -0,43 | -- | -0,39 |
| 95% доверителен интервал | -- | (-0,65; -0,05) | (-0,38; 0,23) | -- | (-0,72; -0,15) | -- | (-0,69; -0,08) |
| p-стойност | -- | 0,003† | 0,26 | -- | 0,005† | -- | 0,002§ |
| Среден брой епизоди с неотложност степени 3 или 4 за 24 часа (FAS) (Вторична) | |||||||
| n | 479 | 470 | 472 | 432 | 424 | 413 | 426 |
| Средно изходно ниво | 5,78 | 5,72 | 5,79 | 5,61 | 5,90 | 5,42 | 5,80 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -1,65 | -2,25 | -2,07 | -0,82 | -1,57 | -1,35 | -1,94 |
| Средна разлика спрямо плацебо* | -- | -0,60 | -0,42 | -- | -0,75 | -- | -0,59 |
| 95% доверителен интервал | -- | (-1,02; -0,18) | (-0,84; -0,00) | -- | (-1,20; -0,30) | -- | (-1,01; -0,16) |
| p-стойност | -- | 0,005† | 0,050† | -- | 0,001† | -- | 0,007§ |
| Удовлетвореност от лечението – визуална аналогова скала (FAS) (Вторична) | |||||||
| n | 428 | 414 | 425 | 390 | 387 | 377 | 388 |
| Средно изходно ниво | 4,11 | 3,95 | 3,87 | 5,5 | 5,4 | 5,13 | 5,13 |
| Средна промяна от изходно ниво* | 1,89 | 2,55 | 2,44 | 0,7 | 1,5 | 1,05 | 1,88 |
| Средна разлика спрямо плацебо* | -- | 0,66 | 0,55 | -- | 0,8 | -- | 0,83 |
| 95% доверителен интервал | -- | (0,25; 1,07) | (0,14; 0,95) | -- | (0,4; 1,3) | -- | (0,41; 1,25) |
| p-стойност | -- | 0,001† | 0,008† | -- | < 0,001† | -- | < 0,001† |
* Средно на най-малките квадрати, коригирано за изходно ниво, пол и географски регион.
† Статистически значимо превъзходство, сравнено с плацебо, при ниво 0,05 без мултиплицитно адаптиране.
‡ Статистически значимо превъзходство, сравнено с плацебо, при ниво 0,05 с мултиплицитно адаптиране.
§ Статистически незначимо превъзходство, сравнено с плацебо, при ниво 0,05 с мултиплицитно адаптиране.
FAS (Full analysis set): цялата анализирана група, всички рандомизирани пациенти, които са взели поне 1 доза от лекарството в двойносляпото проучване и които имат измерване на уринирането в дневника на изходно ниво и поне 1 измерване на уринирането в дневника за измерване на уринирането след изходно ниво.
FAS-I: Подгрупа от FAS, която също е имала поне 1 епизод на инконтиненция в дневника на изходно ниво.
Мирабегрон 50 mg веднъж дневно е ефективен в първата измерена времева точка на седмица 4 и ефикасността се запазва през 12-седмичния период на лечение. Рандомизирано,
с активна контрола, дългосрочно проучване показва, че ефикасността се запазва в продължение на едногодишен период на лечение.
Субективно подобрение при измерване на качество на живот, свързано със здравето
При три 12-седмични, фаза 3, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания лечението на симптомите на СПМ с мирабегрон веднъж дневно води до статистически значимо подобрение в сравнение с плацебо по отношение на следните показатели за качество на живот, свързано със здравето: удовлетвореност от лечението и притеснителна симптоматика.
Ефикасност при пациенти със или без предхождащо антимускариново лечение на СПМ Доказана е ефикасността при пациенти със или без предхождащо антимускариново лечение на СПМ. Освен това мирабегрон показва ефикасност при пациенти, които преди са прекратили антимускариновото лечение на СПМ поради недостатъчен ефект (вж. Таблица 5).
Таблица 5: Съставни първични крайни точки за ефикасност при възрастни пациенти с предхождащо антимускариново лечение на СПМ
| Параметър | Сборни проучвания (046, 047, 074) | Проучване 046 | |||
| Плацебо | Мирабегрон 50 mg | Плацебо | Мирабегрон 50 mg | Толтеродин ER 4 mg | |
| Пациенти с предхождащо антимускариново лечение на СПМ | |||||
| Среден брой на епизодите на инконтиненция за 24 часа (FAS-I) | |||||
| n | 518 | 506 | 167 | 164 | 160 |
| Средно изходно ниво | 2,93 | 2,98 | 2,97 | 3,31 | 2,86 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -0,92 | -1,49 | -1,00 | -1,48 | -1,10 |
| Средна разлика спрямо плацебо* | -- | -0,57 | -- | -0,48 | -0,10 |
| 95% доверителен интервал | -- | (-0,81; -0,33) | -- | (-0,90; -0,06) | (-0,52; 0,32) |
| Среден брой уринирания за 24 часа (FAS) | |||||
| n | 704 | 688 | 238 | 240 | 231 |
| Средно изходно ниво | 11,53 | 11,78 | 11,90 | 11,85 | 11,76 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -0,93 | -1,67 | -1,06 | -1,74 | -1,26 |
| Средна разлика спрямо плацебо* | -- | -0,74 | -- | -0,68 | -0,20 |
| 95% доверителен интервал | -- | (-1,01; -0,47) | -- | (-1,12; -0,25) | (-0,64; 0,23) |
| Пациенти с предхождащо антимускариново лечение на СПМ, което е спряно поради недостатъчен ефект | |||||
| Среден брой на епизодите на инконтиненция за 24 часа (FAS-I) | |||||
| n | 336 | 335 | 112 | 105 | 102 |
| Средно изходно ниво | 3,03 | 2,94 | 3,15 | 3,50 | 2,63 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -0,86 | -1,56 | -0,87 | -1,63 | -0,93 |
| Средна разлика спрямо плацебо* | -- | -0,70 | -- | -0,76 | -0,06 |
| 95% доверителен интервал | -- | (-1,01; -0,38) | -- | (-1,32; -0,19) | (-0,63; 0,50) |
| Среден брой уринирания за 24 часа (FAS) | |||||
| n | 466 | 464 | 159 | 160 | 155 |
| Средно изходно ниво | 11,60 | 11,67 | 11,89 | 11,49 | 11,99 |
| Средна промяна от изходно ниво* | -0,86 | -1,54 | -1,03 | -1,62 | -1,11 |
| Средна разлика спрямо плацебо* | -- | -0,67 | -- | -0,59 | -0,08 |
| 95% доверителен интервал | -- | (-0,99; -0,36) | -- | (-1,15; -0,04) | (-0,64; 0,47) |
Сборните проучвания се състоят от проучване 046 (Европа/Австралия), 047 (Северна Америка [NA]) и 074 (Европа/NA).
* Средно на най-малките квадрати, коригирано за изходно ниво, пол, проучване, подгрупа и подгрупа по взаимодействие на леченията при сборни проучвания и средно на най-малките
квадрати, коригирано за изходно ниво, пол, географски регион, подгрупа и подгрупа по взаимодействие на леченията при проучване 046.
FAS (Full analysis set): цялата анализирана група, всички рандомизирани пациенти, които са взели поне 1 доза от лекарството в двойно-сляпото проучване и които имат измерване на уринирането в дневника на изходно ниво и поне 1 измерване на уринирането в дневника за измерване на уринирането след изходно ниво.
FAS-I: Подгрупа от FAS, която също е имала поне 1 епизод на инконтиненция в дневника на изходно ниво.
Неврогенна свръхактивност на детрузора при педиатрични пациенти
Ефикасността на мирабегрон перорална суспензия и таблетки е оценена в 52-седмично, отворено, контролирано спрямо изходно ниво, многоцентрово проучване за титриране на дозата при лечение на NDO при педиатрични пациенти. Пациентите са диагностицирани с NDO с неволеви контракции на детрузора с повишено детрузорно налягане над 15 cm H2O и са подложени на чиста интермитентна катетеризация (CIC). Пациенти ≥ 35 kg са приемали таблетки, а пациенти < 35 kg (или ≥ 35 kg, които не могат да приемат таблетки) са приемали перорална суспензия. При всички пациенти мирабегрон е прилаган перорално веднъж дневно с храна. Началната доза е една таблетка от 25 mg или между 3 – 6 ml перорална суспензия (в зависимост от теглото на пациента). Тази доза е титрирана до една таблетка от 50 mg или между 6 – 11 ml перорална суспензия (в зависимост от телесното тегло). Периодът на титриране на дозата е максимум 8 седмици, последван от период на поддържане на дозата от
поне 52 седмици.
Общо 86 пациенти на възраст от 3 до под 18 години са получавали мирабегрон. От
тях 71 пациенти са завършили лечението до 24-та седмица, а 70 са завършили 52-седмично лечение. Общо 68 пациенти са имали валидни уродинамични измервания за оценка на ефикасността. Популацията по проучването включва 39 (45,3%) от мъжки пол и 47 (54,7%) от женски пол. Оптимизираната поддържаща доза в тази популация в проучването включва
при 94% от пациентите – максималната доза и при 6% от пациентите – началната доза.
Най-честите (при повече от 10% от всички пациенти) подлежащи заболявания, свързани с NDO, при деца и юноши, включени в проучването, са вродена аномалия на централната нервна система (съответно 54,5% и 48,4%), менингомиелоцеле (съответно 27,3% и 19,4%) и спина бифида (съответно 10,9% и 12,9%). При юношите 12,9% са имали увреждане на гръбначния мозък.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната спрямо началното ниво на максималния цистометричен капацитет (maximum cystometric capacity, MCC) след 24 седмици лечение с мирабегрон. Подобрения в MCC са наблюдавани при всички групи пациенти (вж. Таблица 6).
Таблица 6: Първична крайна точка за ефикасност при педиатрични пациенти с NDO
| Параметър | Децана възраст от 3 до< 12 години (N=43)*Средно (SD) | Юношина възраст от 12 до< 18 години (N=25)*Средно (SD) |
| Максимален цистометричен капацитет (ml) | ||
| Изходно ниво | 158,6 (94,5) | 238,9 (99,1) |
| Седмица 24 | 230,7 (129,1) | 352,1 (125,2) |
| Промяна от изходно ниво | 72,0 (87,0) | 113,2 (82,9) |
| 95% доверителен интервал | (45,2; 98,8) | (78,9; 147,4) |
* N е броят пациенти, които са приели поне една доза и са показали валидни стойности за MCC на изходно ниво и седмица 24.
Вторичните крайни точки за ефикасност включват промяна от изходното ниво в комплайънс на пикочния мехур, брой свръхактивни контракции на детрузора, детрузорно налягане в края на пълненето на пикочния мехур, обем на пикочния мехур преди първата контракция на
детрузора, дневен максимален обем на катетеризираната урина и дневен брой епизоди на инконтиненция след 24 седмици лечение с мирабегрон (вж. Таблица 7).
Таблица 7: Вторични крайни точки за ефикасност при педиатрични пациенти с NDO
| Параметър | Децана възраст от 3 до< 12 години (N=43)*Средно (SD) | Юношина възраст от 12 до< 18 години (N=25)*Средно (SD) |
| Комплайънс на пикочния мехур (ml/cm H2O)† | ||
| Изходно ниво | 14,5 (50,7) | 11,0 (10,0) |
| Седмица 24 | 29,6 (52,8) | 23,8 (15,3) |
| Промяна от изходно ниво | 14,6 (42,0) | 13,5 (15,0) |
| 95% доверителен интервал | (-0,3; 29,5) | (6,7; 20,4) |
| Брой свръхактивни контракции на детрузора (> 15 cm H2O)† | ||
| Изходно ниво | 3,0 (3,8) | 2,0 (2,9) |
| Седмица 24 | 1,0 (2,2) | 1,4 (2,3) |
| Промяна от изходно ниво | -1,8 (4,1) | -0,7 (3,8) |
| 95% доверителен интервал | (-3,2; -0,4) | (-2,4; 0,9) |
| Детрузорно налягане (cm H2O) в края на пълненето на пикочния мехур† | ||
| Изходно ниво | 42,2 (26,2) | 38,6 (17,9) |
| Седмица 24 | 25,6 (21,2) | 27,8 (27,8) |
| Промяна от изходно ниво | -18,1 (19,9) | -13,1 (19,9) |
| 95% доверителен интервал | (-24,8; -11,3) | (-22,0; -4,3) |
| Обем на пикочния мехур преди първата контракция на детрузора (> 15 cm H2O)† | ||
| Изходно ниво | 115,8 (87,0) | 185,2 (121,2) |
| Седмица 24 | 207,9 (97,8) | 298,7 (144,4) |
| Промяна от изходно ниво | 93,1 (88,1) | 121,3 (159,8) |
| 95% доверителен интервал | (64,1; 122,1) | (53,8; 188,8) |
| Дневен максимален обем катетеризирана урина (ml)† | ||
| Изходно ниво | 300,1 (105,7) | 367,5 (119,0) |
| Седмица 24 | 345,9 (84,6) | 449,9 (146,6) |
| Промяна от изходно ниво | 44,2 (98,3) | 81,3 (117,7) |
| 95% доверителен интервал | (13,2; 75,2) | (30,4; 132,3) |
| Дневен брой епизоди на инконтиненция† | ||
| Изходно ниво | 3,2 (3,7) | 1,8 (1,7) |
| Седмица 24 | 0,7 (1,2) | 0,9 (1,2) |
| Промяна от изходно ниво | -2,0 (3,2) | -1,0 (1,1) |
| 95% доверителен интервал | (-3,2; -0,7) | (-1,5; -0,5) |
* N е броят пациенти, които са приели поне една доза и са показали валидни стойности за MCC на изходно ниво и седмица 24.
† Брой пациенти (деца/юноши) с налични данни както на изходно ниво, така и на седмица 24; комплайънс на пикочния мехур: n=33/21; брой свръхактивни контракции на детрузора: n=36/22; детрузорно налягане в края на пълненето на пикочния мехур: n=36/22; обем на пикочния мехур преди първата контракция на детрузора: n=38/24; дневен максимален обем катетеризирана урина: n=41/23; дневен брой епизоди на инконтиненция: n=26/21.
Съобщените от пациента или клинициста крайни точки по въпросник включват приемливост, промяна от изходното ниво във въпросника за инконтиненция при деца (Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q), промяна от изходното ниво по скалата за общо впечатление на пациента за тежест (Patient Global Impression of Severity Scale, PGI-S) и общо впечатление на клинициста за промяна (CGI-C) (вж. Таблица 8).
Таблица 8: Съобщени от пациента или клинициста крайни точки по въпросник при педиатрични пациенти с NDO
| Параметър | Децана възраст от 3 до< 12 години (N=43)*Средно (SD) | Юношина възраст от 12 до< 18 години (N=25)*Средно (SD) |
| Оценка по въпросника за инконтиненция при деца (PIN-Q)† | ||
| Изходно ниво | 30,8 (15,7) | 29,4 (14,6) |
| Седмица 24 | 30,6 (15,2) | 25,2 (15,5) |
| Промяна от изходното ниво | 2,0 (10,5) | -4,9 (14,1) |
| 95% доверителен интервал | (-2,4; 6,4) | (-11,3; 1,5) |
| Оценка по скалата за общо впечатление на пациента за тежест (PGI-S)† | ||
| Изходно ниво | 2,2 (0,8) | 2,3 (0,9) |
| Седмица 24 | 2,6 (0,8) | 3,0 (0,7) |
| Промяна от изходното ниво | 0,3 (1,2) | 0,6 (1,0) |
| 95% доверителен интервал | (-0,1; 0,8) | (0,1; 1,0) |
| Общо впечатление на клинициста за промяна (CGI-C) на седмица 24, N (%)† | ||
| Значително подобрено | 6 (14,6%) | 10 (41,7%) |
| Много подобрено | 24 (58,5%) | 7 (29,2%) |
| Минимално подобрено | 6 (14,6%) | 5 (20,8%) |
| Без промяна | 4 (9,8%) | 1 (4,2%) |
| Минимално по-лошо | 1 (2,4%) | 1 (4,2%) |
| Много по-лошо | 0 | 0 |
| Значително по-лошо | 0 | 0 |
* N е броят пациенти, които са приели поне една доза и са показали валидни стойности за MCC на изходно ниво и седмица 24.
† Брой пациенти (деца/юноши) с налични данни както на изходно ниво, така и на седмица 24. Скор по PIN-Q: n=24/21, общ скор по PGI-S: n=25/22; общо CGI-C на седмица 24: n=41/24.
Педиатрична популация
Свръхактивен пикочен мехур
Ефикасността на мирабегрон таблетки и перорална суспензия е оценена в 12-седмично, двойносляпо, рандомизирано, многоцентрово, паралелно групово, плацебо-контролирано проучване с последователно титриране на дозата за лечението на СПМ при педиатрични пациенти (на възраст от 5 до под 18 години). Пациенти ≥ 35 kg са приемали таблетки, а пациенти < 35 kg (или ≥ 35 kg, които не могат да поглъщат таблетки) са приемали перорална суспензия. При всички пациенти мирабегрон е прилаган перорално веднъж дневно с храна. Началната доза е една таблетка от 25 mg или между 3 – 6 ml перорална суспензия (в зависимост от теглото на пациента). Тази доза е титрирана до една таблетка от 50 mg или между 6 – 11 ml перорална суспензия (в зависимост от телесното тегло на пациента). Титрирането на дозата към по-високата доза е извършено след 4 седмици лечение, освен ако изследователят не реши друго.
Общо 23 деца (на възраст от 5 до под 12 години) и 3 юноши (на възраст от 12 до под 18 години) са приемали лекарството по проучването: 13 участници са приемали плацебо, а 13 участници са приемали мирабегрон. Десет от 12-те участници в групата с плацебо и 9 от 11-те участници в групата с мирабегрон са завършили проучването след 12 седмици лечение.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходно ниво в средния брой уринирания за 24 часа след 12 седмици лечение и е оценена само при деца (на възраст от 5 до под 12 години). Поради малкия брой участници не е възможно точно оценяване на крайните точки за ефикасност и наблюдаваните резултати са неокончателни.
Коригираната LS промяна в средната стойност (SEM) от изходно ниво до седмица 12/края на лечението в честотата на уриниранията за 24 часа е –3,84 (0,89) при деца на плацебо и –1,62 (0,89) при деца на мирабегрон. LS разликата в средната стойност (SEM) между групите на лечение (плацебо минус мирабегрон) не е статистически значима: 2,22 (1,34) (90% CI: –0,15,
4,59; P = 0,121).
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Betmiga гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване във всички подгрупи на педиатричната популация при „Лечение на идиопатичен свръхактивен пикочен мехур“ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Таблетки Възрастни
След перорално приложение на мирабегрон при здрави възрастни доброволци мирабегрон се абсорбира и достига пикови плазмени концентрации (Cmax) между 3-тия и 4-тия час.
Абсолютната бионаличност се увеличава от 29% при доза от 25 mg до 35% при доза от 50 mg. В дозовия диапазон средните Cmax и AUC се повишават повече от пропорционално на дозата. В цялата популация от възрастни мъже и жени, при 2-кратно увеличение на дозата от 50 mg
до 100 mg мирабегрон, Cmax и AUCtau се повишават съответно с приблизително 2,9 и 2,6 пъти, докато при 4-кратно повишение при доза от 50 mg до 200 mg мирабегрон Cmax и AUCtau се повишават с приблизително 8,4 и 6,5 пъти. Концентрации в стационарно състояние се достигат в рамките на 7 дни при еднократно дневно приложение на мирабегрон. След еднократно дневно приложение плазмената експозиция на мирабегрон в стационарно състояние е приблизително два пъти по-висока от тази, наблюдавана след прилагане на единична доза.
Таблетки или гранули за перорална суспензия
Педиатрична популация
Медианата на Tmax на мирабегрон след перорално приложение на единична доза мирабегрон перорална суспензия или таблетки при пациенти след хранене е 4 – 5 часа. Популационният фармакокинетичен анализ прогнозира, че медианата на Tmax на мирабегрон перорална суспензия или таблетки в стационарно състояние е 3 – 4 часа.
Бионаличността на пероралната суспензия е по-ниска от тази на таблетката. Съотношението на средната експозиция на популацията (AUCtau) на пероралната суспензия към таблетката е приблизително 45%.
Ефект на храната върху абсорбцията
Таблетки Възрастни
Едновременното приложение на таблетка 50 mg с богата на мазнини храна намалява Cmax и AUC на мирабегрон съответно с 45% и 17%. Храна, бедна на мазнини, намалява Cmax и AUC на мирабегрон съответно със 75% и 51%. При фаза 3 проучвания при възрастни мирабегрон е приложен със или без храна и е показал както безопасност, така и ефикасност. Следователно мирабегрон може да се приема със или без храна в препоръчителната доза.
Таблетки или гранули за перорална суспензия Педиатрична популация
Популационният фармакокинетичен модел прогнозира, че пациентите, получаващи мирабегрон след хранене, ще имат AUCtau в стационарно състояние 44,7% от тази на еквивалентна доза, приложена на гладно. Тази стойност е в съответствие с резултатите за AUCinf, наблюдавани в проучванията с единична доза мирабегрон за ефекта на храната. Във фаза 3 проучвания при деца мирабегрон е приеман с храна и е показал както безопасност, така и ефикасност.
Препоръките за дозиране се основават на очакваните експозиции след хранене. Следователно при педиатрични пациенти мирабегрон трябва да се приема с храна в препоръчителната доза.
Разпределение
Таблетки Възрастни
Мирабегрон се разпределя екстензивно. Обемът на разпределение в стационарно състояние (Vss) е приблизително 1 670 l. Мирабегрон се свързва (приблизително 71%) с плазмените протеини при хора и показва умерен афинитет към албумин и алфа-1 кисел гликопротеин. Мирабегрон се разпределя в еритроцитите. In vitro концентрациите на 14C-мирабегрон в еритроцитите са около 2-пъти по-високи, отколкото в плазмата.
Таблетки или гранули за перорална суспензия Педиатрична популация
Обемът на разпределение на мирабегрон е относително голям и нараства с увеличаване на телесното тегло в съответствие с алометричните принципи, базирани на популационен фармакокинетичен анализ. Възрастта, полът и популацията на пациентите не оказват влияние върху обема на разпределение след отчитане на потенциалните разлики в телесното тегло.
Биотрансформация
Мирабегрон се метаболизира по различни пътища, включително деалкилиране, окисление, (директно) глюкурониране и амидна хидролиза. Мирабегрон е главния циркулиращ компонент след единична доза 14C-мирабегрон. В човешка плазма на възрастен се наблюдават два главни метаболита; и двата са фаза 2 глюкурониди, представляващи 16% и 11% от общата експозиция. Тези метаболити не са фармакологично активни.
Въз основа на in vitro проучванията мирабегрон е малко вероятно да инхибира метаболизма на едновременно приложени лекарствени продукти, метаболизирани от следните цитохром P450 ензими: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1, тъй като мирабегрон не инхибира активността на тези ензими при клинично значими концентрации. Мирабегрон не индуцира CYP1A2 или CYP3A. Мирабегрон се прогнозира, че не предизвиква клинично значимо инхибиране на OCT-медиирания лекарствен транспорт.
Въпреки че in vitro проучванията предполагат роля на CYP2D6 и CYP3A4 в оксидативния метаболизъм на мирабегрон, in vivo резултатите показват, че тези изоензими играят ограничена роля в цялостното елиминиране. In vitro и ex vivo проучвания са показали включването на бутирилхолинестеразата, UGT и вероятно алкохолдехидрогеназата (ADH) в метаболизирането на мирабегрон, в допълнение към CYP3A4 и CYP2D6.
CYP2D6 полиморфизъм
При здрави възрастни участници, които са генотипно лоши метаболизатори на CYP2D6 субстрати (използвани като сурогат за CYP2D6 инхибиране), средните Cmax и AUCinf на единична доза от 160 mg мирабегрон във форма с незабавно освобождаване (IR) са 14% и 19% по-високи, отколкото при екстензивните метаболизатори, което показва че CYP2D6 генният полиморфизъм има минимално влияние върху средната плазмена експозиция на мирабегрон. Взаимодействия на мирабегрон с познати CYP2D6 инхибитори не се очакват и не са проучвани. Не е необходимо коригиране на дозата мирабегрон, когато се прилага със CYP2D6 инхибитори или при възрастни пациенти, които са лоши метаболизатори на CYP2D6.
Елиминиране
Таблетки Възрастни
Общият телесен клирънс (CLtot) от плазма е приблизително 57 l/h. Терминалният елиминационен полуживот (t1/2) е приблизително 50 часа. Бъбречният клирънс (CLR) е приблизително 13 l/h, което съответства на около 25% от CLtot. Бъбречното елиминиране на мирабегрон е главно чрез активна тубулна секреция заедно с гломерулната филтрация.
Уринната екскреция на непроменен мирабегрон е дозозависима и е в границите от приблизително 6,0% след дневна доза от 25 mg до 12,2% след дневна доза от 100 mg. След приложение на 160 mg 14C-мирабегрон на здрави възрастни доброволци, приблизително 55% от радиоактивния маркер се откриват в урината, а 34% в изпражненията. Непромененият мирабегрон представлява 45% от радиоактивността в урината, което показва наличието на метаболити. Непромененият мирабегрон представлява по-голямата част от радиоактивността във фецеса.
Таблетки или гранули за перорална суспензия Педиатрична популация
Очаква се, че клирънсът на мирабегрон ще се повишава с увеличаване на телесното тегло при пациентите в съответствие с алометричните принципи, базирани на популационен фармакокинетичен анализ. Привидният клирънс се влияе значително от дозата, лекарствената форма и ефектите на храната върху относителната бионаличност. Поради тези ефекти върху
бионаличността стойностите на привидния клирънс са силно променливи, но като цяло сходни между деца и юноши въпреки разликите в телесното тегло.
Възраст
Таблетки Възрастни
Cmax и AUC на мирабегрон и неговите метаболити след многократни перорални дози при доброволци в старческа възраст (≥ 65 години) са подобни на тези при млади доброволци (18 – 45 години).
Таблетки или гранули за перорална суспензия Педиатрична популация
При пациенти на възраст от 3 до под 18 години не се очаква възрастта да окаже влияние върху основните фармакокинетични параметри на мирабегрон след отчитане на разликите в телесното тегло. Моделите, включващи възрастта, не са довели до значими подобрения във фармакокинетичния модел на педиатричната популация, което показва, че включването на телесното тегло е достатъчно, по отношение на разликите във фармакокинетиката на мирабегрон, дължащи се на възрастта.
Пол
Таблетки Възрастни
Cmax и AUC са приблизително 40% до 50% по-високи при жени, отколкото при мъже. Половите различия в Cmax и AUC се приписват на разлики в телесното тегло и бионаличността.
Таблетки или гранули за перорална суспензия Педиатрична популация
Полът няма значим ефект върху фармакокинетиката на мирабегрон при педиатричната популация от 3 до под 18 години.
Раса
Фармакокинетиката на мирабегрон при възрастни не се повлиява от расата. Бъбречно увреждане
След приложение на единична доза от 100 mg мирабегрон при възрастни доброволци с леко бъбречно увреждане (eGFR-MDRD 60 до 89 ml/min/1,73 m2) средните Cmax и AUC на мирабегрон се повишават с 6% и 31% в сравнение с възрастни доброволци с нормална бъбречна функция. При възрастни доброволци с умерено бъбречно увреждане
(eGFR-MDRD 30 до 59 ml/min/1,73 m2) Cmax и AUC се увеличават съответно с 23% и 66%. При възрастни доброволци с тежко бъбречно увреждане (eGFR-MDRD 15 до 29 ml/min/1,73 m2) средните стойности на Cmax и AUC са 92% и 118% по-високи. Мирабегрон не е проучван при пациенти с ESRD(eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) или пациенти, нуждаещи се от хемодиализа.
Чернодробно увреждане
След приложение на единична доза от 100 mg мирабегрон при възрастни доброволци с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A) средните Cmax и AUC на мирабегрон се увеличават с 9% и 19% в сравнение с възрастни доброволци с нормална чернодробна функция. При възрастни доброволци с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас В) средните стойности на Cmax и AUC са 175% и 65% по-високи. Мирабегрон не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас С).
Фармацевтични данни - Betmiga 8 mg/ml
Натриев полистирен сулфонат Хлороводородна киселина, разредена Ксантанова гума
Хипромелоза Манитол (E421)
Магнезиев стеарат Ацесулфам калий
Метил парахидроксибензоат (E218) Етил парахидроксибензоат (E214) Симетикон
Силициев диоксид, колоиден хидратиран
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворена бутилка
3 години.
След реконституиране
Съхранявайте разтворената суспензия под 25 °C до 28 дни след датата на приготвянето ѝ. Да не се съхранява в хладилник или замразява.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Съхранявайте бутилката в неотворената торбичка, за да се предпази от влага, до момента на реконституиране.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Има два вида опаковки Betmiga гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване, като и двата се доставят като няколко компонента за реконституиране. Единият вид съдържа:
-
в картонената опаковка: торбичка, спринцовка за перорални форми от 5 ml, адаптор и листовка
-
в торбичката: мерителна чашка, тъмна бутилка от полиетилен терефталат (PET) (118 ml) с полипропиленова (PP) капачка на винт и сушител
Другият вид съдържа:
-
в картонената опаковка: торбичка, спринцовка за перорални форми от 5 ml, адаптор и листовка
-
в торбичката: тъмна бутилка от полиетилен терефталат (PET) (118 ml) с полипропиленова (PP) капачка на винт и сушител
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Мерителната чашка има деления по 10 ml (макс. 60 ml), а спринцовката за перорални форми има деления по 0,1 ml и 0,5 ml (макс. 5 ml).
Съхранявайте спринцовката за перорални форми и адаптора при чисти и сухи условия и ги предпазвайте от слънчева светлина и топлина.
Използвайте мерителната чашка (ако е предоставена), за да реконституирате гранулите преди
приложение (вж. по-долу за указания за реконституиране). След реконституиране със 100 ml вода пероралната суспензия е с бледокафеникаво-жълт цвят.
След реконституиране на гранулите разклатете бутилката енергично за 1 минута преди всяка употреба. Спринцовката за перорални форми, предоставена с Betmiga гранули за перорална суспензия с удължено освобождаване, трябва да се използва заедно с адаптора за измерване и прилагане на правилната доза.
Указания за реконституиране
-
Отворете картонената опаковка и извадете торбичката, спринцовката и адаптора. Съхранявайте бутилката в неотворената торбичка до момента на реконституиране.
-
Когато сте готови да извършите реконституирането, отворете торбичката и извадете бутилката и мерителната чашка.
-
Изхвърлете празната торбичка и сушителя. Не поглъщайте сушителя.
-
Потупайте горната част на затворената бутилка няколко пъти, за да раздвижите гранулите.
-
Поставете бутилката върху равна повърхност и отстранете капачката.
-
Измерете общо 100 ml вода и я излейте в бутилката. Ако е предоставена мерителна чашка, използвайте я, за да измерите първо 50 ml вода и да я излеете в бутилката. Използвайте чашката отново, за да измерите още 50 ml вода, и я излейте в бутилката.
-
Поставете капачката обратно върху бутилката. Незабавно разклатете енергично
за 1 минута, след което оставете да престои от 10 до 30 минути. Отново разклатете енергично за 1 минута.
-
Запишете 28 дни от датата на реконституиране върху етикета на бутилката.
-
Поставете бутилката върху равна повърхност и отстранете капачката.
-
Притиснете здраво адаптора към гърлото на бутилката.
-
Уверете се, че горната част на адаптора е изравнена с горната част на гърлото на бутилката. Адапторът трябва да остане в гърлото на бутилката до края на 28-дневния срок на годност.
-
Поставете капачката обратно върху бутилката.
Почистване на спринцовката за перорални форми
Почистете спринцовката за перорални форми с топла вода след употреба.
Спринцовката за перорални форми може да се използва през целия 28-дневен срок на годност след първото отваряне (вж. точка 6.3).
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. Изхвърлете неизползвания лекарствен продукт 28 дни след реконституиране.