Invokana 300 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Invokana 300 mg
Invokana е показан за лечение на възрастни и деца на 10 и повече години с недостатъчно контролиран захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и физически упражнения:
-
като монотерапия, когато се счита, че употребата на метформин е неподходяща поради непоносимост или противопоказания;
-
в допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет.
За резултатите от проучванията по отношение на комбинацията от терапии, ефектите върху гликемичния контрол, сърдечносъдовите и бъбречните събития, както и за проучваните популации, вижте точки 4.4, 4.5 и 5.1.
Дозировка
Препоръчителната начална доза канаглифлозин е 100 mg веднъж дневно. При пациенти, които понасят добре 100 mg канаглифлозин веднъж дневно, имат изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 или CrCl ≥ 60 ml/min и се нуждаят от строг гликемичен контрол, дозата може да бъде увеличена на 300 mg веднъж дневно (вж. точка 4.4). За препоръки относно корекцията на дозата според eGFR вижте таблица 1.
Трябва да се внимава, когато се увеличава дозата при пациенти ≥ 75-годишна възраст, пациенти с установено сърдечносъдово заболяване, или други пациенти, при които първоначалната, предизвикана от канаглифлозин диуреза представлява риск (вж. точка 4.4). При пациенти с данни за хиповолемия се препоръчва коригиране на състоянието преди започване на лечение с канаглифлозин (вж. точка 4.4).
Когато канаглифлозин се използва като допълнителна терапия към инсулин или секретагога (напр. cулфанилурейни производни), може да се обмисли прилагане на по-ниска доза инсулин или секретагога за редуциране на риска от хипогликемия (вж. точки 4.5 и 4.8).
Специални популации
Старческа възраст
Бъбречната функция и рискът от хиповолемия следва да се вземат под внимание (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане
За лечение на диабетно бъбречно заболяване като допълнение към стандартните грижи (напр. ACE-инхибитори или ARB) трябва да се използва доза от 100 mg канаглифлозин веднъж дневно (вж. таблица 1). Тъй като ефикасността за гликемично понижение на канаглифлозин е намалена при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане и вероятно липсва при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, ако е необходим допълнителен гликемичен контрол, трябва да се обмисли добавяне на други антихипергликемични средства.
За препоръки относно корекцията на дозата според eGFR вижте таблица 1.
Таблица 1: Препоръки относно корекцията на дозата при възрастни и деца на 10 и повече години
| eGFR (ml/min/1,73 m2) или CrCl (ml/min) | Обща дневна доза на канаглифлозин |
| ≥ 60 | Започнете със 100 mg.При пациентите, които понасят 100 mg и е необходимдопълнителен гликемичен контрол, дозата може да бъде повишена до 300 mg. |
| от 30 до < 60б | Използвайте 100 mg. |
| < 30б, в | Продължете със 100 mg при пациенти, които вече приемат Invokanaг.Не трябва да се започва Invokana. |
a Вижте точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2.
б Ако е необходим допълнителен гликемичен контрол, трябва да се обмисли добавянето на други антихипергликемични средства
в Със съотношение албумин/креатинин в урината > 300 mg/g
г Продължете приложението до диализа или бъбречна трансплантация.
Чернодробно увреждане
При пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане не се налага корекция на дозата.
Канаглифлозин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане и не се препоръчва за употреба при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Не се налага корекция на дозата при лечение на захарен диабет тип 2 при деца на 10 и повече години (вж. точки 5.1 и 5.2). При деца с тегло < 50 kg се препоръчва ocобено внимание при повишаване на дозата до 300 mg, тъй като данните за безопасност са ограничени (вж.
Точка 4.4).
Безопасността и ефективността на Invokana не са установени при деца под 10-годишна възраст. Начин на приложение
За перорално приложение
Invokana трябва да се приема перорално веднъж дневно, за предпочитане преди първото хранене за деня. Таблетките трябва да се гълтат цели.
Ако бъде пропусната доза, тя трябва да бъде приета веднага щом пациентът си спомни; обаче не трябва да се приема двойна доза през същия ден.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Общи положения
Канаглифлозин не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 (вж. „Диабетна кетоацидоза“ в точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Ефикасността на канаглифлозин за гликемичен контрол е зависима от бъбречната функция и е намалена при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане, и вероятно липсва при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
При възрастни пациенти с eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 или CrCl < 60 ml/min се съобщава за по-висока честота на нежелани реакции, свързани с хиповолемия (напр. пустурално замайване, ортостатична хипотония, хипотония), особено при дозата 300 mg. Освен това при такива пациенти са съобщени повече случаи на завишени калиеви нива и още по-високи на серумен креатинин и урея в кръвта (BUN) (вж. точка 4.8).
Затова дозата на канаглифлозин трябва да се ограничи на 100 mg веднъж дневно при пациенти с eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 и CrCl < 60 ml/min.
Независимо от eGFR преди лечението, при пациентите на канаглифлозин се наблюдава първоначално понижение на eGFR, което след това намалява с течение на времето (вж. точки 4.8 и 5.1).
Препоръчва се наблюдение на бъбречната функция, както следва:
-
преди започване на лечение с канаглифлозин и поне веднъж годишно след това (вж. точки 4.2, 4.8, 5.1 и 5.2)
-
преди започване на съпътстващи лекарствени продукти, които могат да намалят бъбречната функция и периодично след това.
Има опит с канаглифлозин за лечение на диабетно бъбречно заболяване
(eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) със и без албуминурия при възрастни. Въпреки че има полза и при двете групи пациенти, възможно е пациентите с албуминурия да имат по-голяма полза от лечението с канаглифлозин.
Употреба при пациенти с риск от нежелани реакции, свързани с хиповолемия
Поради механизма си на действие канаглифлозин предизвиква осмотична диуреза чрез увеличаване на екскрецията на глюкоза с урината (UGE), което може да намали вътресъдовия обем и да понижи кръвното налягане (вж. точка 5.1). В контролирани клинични проучвания с канаглифлозин при възрастни е наблюдавано увеличаване на нежеланите реакции, свързани с хиповолемия (напр. замайване при изправяне, ортостатична хипотония или хипотония) по-често при доза 300 mg, най-често в първите три месеца (вж. точка 4.8 ).
Трябва да се подхожда с внимание при пациенти, при които спадането на кръвното налягане, предизвикано от канаглифлозин, може да представлява риск, като пациенти с установено сърдечносъдово заболяване, пациенти с eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, пациенти на антихипертензивна терапия с анамнеза за хипотония, пациенти на диуретици, или пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж. точки 4.2 и 4.8).
Поради хиповолемия, обикновено са наблюдавани малки средни понижения на eGFR в рамките на първите 6 седмици от започване на лечението с канаглифлозин при възрастни. При пациенти, при които съществува риск от по-значителни намаления на вътресъдовия обем, както е описано по-горе, понякога се наблюдава по-голяма редукция на eGFR (> 30%), която впоследствие се подобрява, а в редки случаи се налага прекъсване на лечението с канаглифлозин (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за симптоми на хиповолемия. Канаглифлозин не се препоръчва за употреба при пациенти, които получават бримкови диуретици (вж. точка 4.5) или които са с хиповолемия, например поради остро заболяване (като например стомашно-чревно заболяване).
За пациенти, получаващи канаглифлозин, в случай на интеркурентни състояния, които могат да доведат до хиповолемия (като стомашно-чревно заболяване), се препоръчва внимателно наблюдение на статуса (например физикален преглед, измервания на кръвното налягане, лабораторни тестове, включително функционални изследвания на бъбреците) и серумните електролити. Временно прекъсване на лечението с канаглифлозин може да се обмисли при пациенти, които развиват хиповолемия по време на лечението канаглифлозин, до коригиране на състоянието. При прекъсване на лечението трябва да се обмисли по-често проследяване на глюкозата в кръвта.
Диабетна кетоацидоза
Редки случаи на диабетна кетоацидоза (ДКА), включително животозастрашаващи и фатални случаи, са докладвани при пациенти, лекувани с инхибитори на SGLT2, включително канаглифлозин. В редица случаи, състоянието е било с атипична изява, само с умерено повишени нива на глюкозата в кръвта, под 14 mmol/l (250 mg/dl). Не е известно, дали е по-вероятно ДКА да се развие при по-високи дози канаглифлозин, включително при деца с телесно тегло под 50 kg, тъй като експозицията при доза 300 mg може да надвиши нивата, наблюдавани при възрастни (вж. точка 4.2).
Рискът от ДKA изглежда по-висок при пациенти с умерено до тежко понижена бъбречна функция, които се нуждаят от инсулин.
Рискът от диабетна кетоацидоза трябва да се има предвид в случай на поява на неспецифични симптоми като гадене, повръщане, анорексия, коремна болка, прекомерна жажда, затруднено дишане, обърканост, необичайна умора или сънливост. При появата на тези симптоми
пациентите трябва да се изследват за кетоацидоза незабавно, независимо от нивото на глюкозата в кръвта.
При пациенти, при които ДКА се подозира или е диагностицирана, лечението с Invokana трябва да се преустанови незабавно.
Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за остри тежко протичащи болести.Спрете Invokana, ако е възможно, за достатъчно дълъг период от време (дни) преди голяма операция, включително абдоминална и бариатрична или всякакви други инвазивни процедури, свързани с продължително гладуване.
Препоръчва се наблюдение на нивата на кетони в серума. Трябва да се обмисли алтернативна антихипергликемична терапия, включително инсулин.
Желателно е да се измерват нивата на кетоните в кръвта, а не в урината. Лечението с Invokana може да се възобнови, когато стойностите на кетоните са нормални и състоянието на пациента се стабилизира.
Преди започване на лечение с Invokana трябва да се вземат предвид тези факти от анамнезата на пациента, които могат да доведат до предиспозиция за кетоацидоза.
Продължителността на диабетната кетоацидоза може да се удължи след спиране на Invokana при някои пациенти, т.е. може да продължи по-дълго от очакваното на база плазмения полуживот на канаглифлозин (вж. Точка 5.2). Наблюдавана е продължителна глюкозурия заедно с персистираща ДКА. За продължителните периоди на ДКА значение може да имат независими от канафлифлозин фактори. Недостигът на инсулин може да допринесе диабетната кетоацидоза да е по-продължителна и трябва да се коригира, когато се потвърди.
Пациентите, при които има по-висок риск от ДКА, включително пациенти с нисък функционален резерв на бета-клетките (например пациенти с диабет тип 2, с ниски нива на C-пептид или латентен автоимунен диабет при възрастни (Latent autoimmune diabetes in adults, LADA), или пациенти с анамнеза за панкреатит), пациенти със състояния, водещи до ограничен прием на храна или тежка дехидратация, пациенти с намалена доза на инсулина и пациенти с повишена нужда от инсулин поради остро протичаща болест, операция или злоупотреба с алкохол. При тези пациенти SGLT2 инхибиторите трябва да се прилагат с повишено внимание.
Не се препоръчва започване отново на лечение с инхибитор на SGLT2 при пациенти с анамнеза за ДКА по време на лечение с инхибитор на SGLT2, освен ако не се идентифицира и отстрани друг недвусмислен отключващ фактор.
Безопасността и ефикасността на канаглифлозин при пациенти с диабет тип 1 не са установени и канаглифлозин не трябва да се използва за лечение на пациенти с диабет тип 1. Ограничени данни от клинични проучвания показват, че ДКА възниква най-често, когато пациенти с диабет тип 1 се лекуват с инхибитори на SGLT2.
Ампутации на долни крайници
В дългосрочни клинични проучвания с канаглифлозин при възрастни пациенти с диабет тип 2 с установено сърдечносъдово заболяване (ССЗ) или с най-малко 2 рискови фактора за ССЗ Invokana се свързва с повишен риск от ампутация на долен крайник спрямо плацебо (съответно 0,63 спрямо 0,34 събития на 100 пациентогодини) и това увеличение се наблюдава предимно при пръст и стъпалото до петата (вж. точка 4.8). В едно дългосрочно клинично проучване при възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетно бъбречно заболяване не е наблюдавана разлика по отношение на риска за ампутация на долен крайник при пациентите, лекувани с канаглифлозин 100 mg в сравнение с плацебо. В това проучване са приложени предпазните мерки, както е описано по-долу. Тъй като основният механизъм не е установен, рисковите фактори за ампутация, освен общите рискови фактори, не са известни.
Преди да се започне Invokana, трябва да се вземат предвид факторите в анамнезата на пациента, които биха могли да повишат риска от ампутация. Като предпазни мерки трябва да се обмисли внимателно наблюдение на пациенти с по-висок риск от ампутация и консултиране на пациентите за значението на рутинните профилактични грижи за стъпалата и поддържането на адекватна хидратация. Също така може да се обмисли спиране на лечението с Invokana при пациенти, развили събития, предхождащи ампутацията, като язва на кожата на долните крайници, инфекция, остеомиелит или гангрена.
Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Fournier)
Съобщава се за постмаркетингови случаи на некротизиращ фасциит на перинеума (известен също като гангрена на Фурние) при пациенти от женски и мъжки пол, приемащи SGLT2 инхибитори. Това е рядко, но сериозно и потенциално животозастрашаващо събитие, което изисква спешна хирургична интервенция и лечение с антибиотици.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако изпитват комбинация от симптоми на болка, чувствителност, зачервяване или подуване в областта на гениталиите или перинеума, с повишена температура или неразположение. Да се има предвид, че некротизиращият фасциит може да се предхожда от урогенитална инфекция или абсцес на перинеума. Ако съществува съмнение за гангрена на Fournier, Invokana трябва да се прекрати и да се започне незабавно лечение (включително антибиотици и хирургично дебридиране).
Повишен хематокрит
При лечение с канаглифлозин се наблюдава повишение в стойностите на хематокрита (вж. точка 4.8), затова се препоръчва внимателно проследяване при пациенти с вече повишен хематокрит.
Старческа възраст
Пациентите в старческа възраст са изложени на по-голям риск от хиповолемия и е по-вероятно да бъдат лекувани с диуретици, както и да имат нарушена бъбречна функция. При
пациенти ≥ 75-годишна възраст се съобщава за по-висока честота на нежелани реакции, свързани с хиповолемия (например замайване при изправяне, ортостатична хипотония, хипотония). Освен това при такива пациенти са регистрирани по-големи понижения на eGFR (вж. точки 4.2 и 4.8).
Генитални гъбични инфекции
В съответствие с механизма на инхибиране на Na+-глюкозен котранспортер тип 2 (SGLT2) с повишена UGE, в клинични проучвания с канаглифлозин са съобщени случаи на вулвовагинална кандидоза при жените и баланит или баланопостит при мъжете (вж. точка 4.8). При мъжете и жените с анамнеза на генитални гъбични инфекции съществува по-голяма вероятност да развият инфекция. Баланит или баланопостит се появяват предимно при необрязаните мъже,.които в някои случаи водят до фимоза и/или обрязване. По-голямата част от гениталните гъбични инфекции са лекувани с локални противогъбични лекарства, предписани или от медицински специалист, или като самолечение, като същевременно се продължава лечението с Invokana.
Инфекции на пикочните пътища
При постмаркетинговата употреба се съобщава за случаи на усложнени инфекции на пикочните пътища, включително пиелонефрит и уросепсис, при пациенти, лекувани с канаглифлозин, като тези инфекции често водят до прекъсване на лечението. Трябва да се обмисли временно прекъсване на приложението на канаглифлозин при пациентите с усложнени инфекции на пикочните пътища.
Сърдечна недостатъчност
Опитът при клас III според Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA) е ограничен и липсва опит в клинични проучвания с канаглифлозин при клас IV по NYHA.
Лабораторни изследвания на урината
Поради механизма на действие, пациентите, приемащи канаглифлозин, ще дадат положителен тест за глюкоза в урината.
Лактозна непоносимост
Таблетките съдържат лактоза.
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Фармакодинамични взаимодействия
Диуретици
Ефектът на канаглифлозин може да се насложи към ефекта на диуретиците и може да увеличи риска от обезводняване и хипотония (вж. точка 4.4).
Инсулин и секретагога
Инсулинът и стимулаторите на инсулиновата секреция, като сулфанилурейни производни, могат да предизвикат хипогликемия. Следователно може да се наложи употребата на по-ниска доза инсулин или секретагога, за да се намали рискът от хипогликемия, когато се използва в комбинация с канаглифлозин (вж. точки 4.2 и 4.8).
Фармакокинетични взаимодействия
Ефекти на други лекарствени продукти върху канаглифлозин
Метаболизмът на канаглифлозин се осъществява основно чрез конюгиране с глюкурониди, медиирано от УДФ-глюкуронил трансферазите 1A9 (UGT1A9) и 2B4 (UGT2B4).
Канаглифлозин се транспортира от Р-гликопротеина (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).
Ензимни индуктори (като жълт кантарион [Hypericum perforatum], рифампицин, барбитурати, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, ефавиренц) могат да доведат до намаляване на експозицията на канаглифлозин. След едновременно приложение на канаглифлозин с рифампицин (индуктор на различни активни транспортери и лекарствометаболизиращи ензими) са наблюдавани 51% и 28% понижение на системната експозиция (AUC) и максималната концентрация (Cmax) на канаглифлозин. Тези понижения в експозицията на канаглифлозин могат да намалят ефикасността.
Ако трябва да бъде прилаган комбиниран индуктор на тези УДФ-глюкуронил трансферазни ензими и транспортни протеини съвместно с канаглифлозин, следва да се проследява гликемичният контрол, за да се направи оценка на терапевтичния отговор към канаглифлозин. Ако трябва да бъде прилаган индуктор на тези УДФ-глюкуронил трансферазни ензими съвместно с канаглифлозин, може да се обмисли увеличаване на дозата до 300 mg веднъж дневно, ако пациентите понастоящем понасят канаглифлозин 100 mg веднъж дневно, имат eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 или CrCl ≥ 60 ml/min и се налага допълнителен гликемичен контрол. При пациенти с eGFR 45 ml/min/1,73 m2 до eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 или CrCl 45 ml/min до CrCl < 60 ml/min, приемащи канаглифлозин 100 mg, които получават съвместно лечение с индуктор на УДФ-глюкуронил трансферазни ензими и при които се налага допълнителен гликемичен контрол, трябва да се обмислят други терапии, понижаващи глюкозата (вж.
Холестирамин може потенциално да намали експозицията на канаглифлозин. Приемът на канаглифлозин трябва да стане поне един час преди или 4-6 часа след прилагането на секвестрант на жлъчните киселини, за да се сведе до минимум възможното повлияване на абсорбцията.
Проучванията за лекарствени взаимодействия дават основание да се предположи, че фармакокинетиката на канаглифлозин не се повлиява от метформин, хидрохлоротиазид, перорални контрацептиви (етинилестрадиол и левоноргестрол), циклоспорин и/или пробенецид.
Ефекти на канаглифлозин върху други лекарствени продукти
Дигоксин
Комбинацията от 300 mg канаглифлозин веднъж дневно в продължение на 7 дни с единична доза 0,5 mg дигоксин, последвани от 0,25 mg дневно в продължение на 6 дни води до 20% увеличение на AUC и 36% увеличение на Cmax на дигоксин, дължащо се вероятно на инхибиране на P-гликопротеина. Наблюдавано е, че канаглифлозин инхибира Р-гликопротена in vitro. Пациентите, приемащи дигоксин или други сърдечни гликозиди (например дигитоксин), трябва да бъдат наблюдавани адекватно.
Литий
Едновременната употреба на инхибитор на SGLT2 и литий може да намали серумните концентрации на литий. Необходимо е проследяване на серумната концентрация на литий по-внимателно по време на лечението с канаглифлозин, особено по време на започване и промени в дозата.
Дабигатран
Ефектът от съвместното прилагане на канаглифлозин (слаб Р-gp инхибитор) върху дабигатран етексилат (субстрат на Р-gp) не е проучван. Тъй като концентрациите на дабигатран може да се увеличат в присъствие на канаглифлозин, е необходимо проследяване (за признаци на кървене или анемия), когато дабигатран се комбинира с канаглифлозин.
Симвастатин
Комбинацията от 300 mg канаглифлозин веднъж дневно в продължение на 6 дни с единична доза симвастатин (CYP3A4 субстрат) 40 mg води до 12% увеличение на AUC и 9% увеличение на Cmax на симвастатин и 18% увеличение на AUC и 26% увеличение на Cmax на симвастатиновата киселина. Увеличението на експозицията на симвастатин и симвастатинова киселина не се счита за клинично значимо.
Не може да бъде изключено инхибиране на BCRP от канаглифлозин на интестинално ниво и следователно може да възникне увеличена експозиция при лекарствени продукти, транспортирани от BCRP, например някои статини като розувастатин и някои противоракови лекарствени продукти.
При проучвания за лекарствени взаимодействия, канглифозин в стационарно състояние няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на метформин, перорални контрацептиви (етинилестрадиол и левоноргестрол), глибенкламид, парацетамол, хидрохлоротиазид или варфарин.
Влияние на лекарствения продукт върху резултатите от лабораторни изследвания
1,5-AG тест
Повишаването на екскрецията на глюкоза в урината при прием на Invokana може да даде фалшиво по-ниски нива на 1,5-анхидроглуцитол (1,5-AG) и да направи измерванията на 1,5-AG ненадеждни при оценката на гликемичния контрол. Ето защо, не трябва да бъдат използвани 1,5-AG тестове за оценка на гликемичния контрол при пациенти на канаглифлозин. За повече подробности е препоръчително да се осъществи контакт със съответния производител на
1,5-AG теста. Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Липсват данни от употребата на канаглифлозин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Канаглифлозин не трябва да се прилага по време на бременност. Когато се установи бременност, лечението с канаглифлозин трябва да се преустанови.
Кърмене
Не е известно дали канаглифлозин и/или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на канаглифлозин/метаболитите в млякото, както и фармакологично медиирани ефекти в кърменото поколение и при млади плъхове, изложени на канаглифлозин (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Канаглифлозин не трябва да се прилага в периода на кърмене.
Фертилитет
Ефектът на канаглифлозин върху фертилитета при хора не е проучван. Не е наблюдавано влияние върху фертилитета при проучвания при животни (вж. точка 5.3).
Канаглифлозин не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, пациентите трябва да бъдат предупреждавани за риска от хипогликемия, когато канаглифлозинсе използва като допълнителна терапия към инсулин или секретагога, и за повишен риск от нежелани реакции, свързани с хиповолемия, като замайване при изправяне (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на канаглифлозин е оценена при 22 645 възрастни пациенти с диабет тип 2, включително 13 278 пациенти, лекувани с канаглифлозин и 9 367 пациенти, лекувани с компаратор в 15 двойнослепи, контролирани клинични проучвания фаза 3 и фаза 4. Общо 10 134 възрастни пациенти са лекувани в две специални проучвания по отношение на сърдечносъдовата система със средна продължителност на експозиция 149 седмици
(223 седмици в CANVAS и 94 седмици в CANVAS-R), а 8 114 възрастни пациенти са лекувани в 12 двойнослепи, контролирани клинични проучвания фаза 3 и фаза 4 със средна продължителност на експозиция от 49 седмици. В специално проучване за бъбречни резултати общо 4 397 възрастни пациенти с диабет тип 2 и диабетно бъбречно заболяване са имали средна продължителност на експозиция от 115 седмици.
Основната оценка на безопасността и поносимостта е проведена в сборен анализ (n = 2 313) на четири 26-седмични плацебо-контролирани клинични проучвания (монотерапия и допълнителна терапия към метформин, метформин и сулфанилурейно производно и метформин и пиоглитазон) при възрастни. Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението са хипогликемия в комбинация с инсулин или сулфанилурейно производно, вулвовагинална кандидоза, инфекция на пикочните пътища и полиурия или полакиурия
(т.е. често уриниране). Нежеланите реакции, водещи до прекратяване на лечението при ≥ 0,5% от всички лекувани с канаглифлозин възрастни пациенти в тези проучвания, са вулвовагинална кандидоза (0,7% от жените) и баланит или баланопостит (0,5% от мъжете). Допълнителни анализи на безопасността (включително дългосрочни данни) от данни в цялата програма с канаглифлозин (плацебо- и активно-контролирани проучвания) са проведени за определяне на регистрираните нежелани събития, с цел идентифициране на нежелани реакции (таблица 2) (вж. точки 4.2 и 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции в таблица 2 се основават на сборен анализ на плацебо- и активно-контролираните проучвания, описани по-горе. Нежеланите реакции, съобщени при постмаркетинговата употреба на канаглифлозин в световен мащаб, също са включени в тази таблица. Нежеланите реакции, изброени по-долу, са класифицирани по честота и системо-органен клас. Категориите за честота се определят съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни).
Таблица 2: Табличен списък на нежеланите реакции (MedDRA) от плацебо-д и активно-контролирани проучванияд и от постмаркетинговия опит
| Системо-органен класЧестота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | |
| много чести честис неизвестна честота | Вулвовагинална кандидозаб,йБаланит или баланопоститб,к, инфекция на пикочните пътищав (пиелонефрит и уросепсис сe съобщават при постмаркетинговата употреба)Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Fournier)г |
| Нарушения на имунната система | |
| редки | Анафилактична реакция |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| много честинечести | Хипогликемия в комбинация с инсулин или сулфанилурейно производнов Дехидратацияа |
| редки | Диабетна кетоацидозаб |
| Нарушения на нервната система | |
| нечести | Ортостатично замайванеа, синкопа |
| Съдови нарушения | |
| нечести | Хипотонияа, ортостатична хипотонияа |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| чести | Констипация, жаждае, гадене |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| нечести редки | Фоточувствителност, обривж, уртикария Ангиоедем |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| нечести | Костна фрактураз |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| чести нечести | Полиурия или полакиурияиБъбречна недостатъчност (най-често в условията на хиповолемия) |
| Изследвания | |
| чести нечести | Дислипидемиял, повишен хематокритб,м Повишен креатинин в кръвтаб,н, повишена урея в кръвтаб,о, повишен калий в кръвтаб,п,повишен фосфат в кръвтар |
| Хирургически и медицински интервенции | |
| нечести | Ампутация на долен крайник (предимно напръст и стъпалото до петата), особено при пациенти с висок риск от сърдечно заболяванеб |
а Свързано с хиповолемия, вижте точка 4.4 и описанието на нежеланата реакция (НР) по-долу.
б Вижте точка 4.4 и описанието на НР по-долу.
в Вижте описанието на НР по-долу.
г Вижте точка 4.4
д Профилите за безопасност съгласно данните от отделните основни проучвания (включително проучвания при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане, по-възрастни пациенти [≥ 55 години до ≤ 80 години], пациенти с повишен сърдечносъдов и бъбречен риск) като цяло съвпадат с нежеланите лекарствени реакции, посочени в тази таблица.
е Жажда включва термините жажда, сухота в устата и полидипсия.
ж Обрив включва термините еритематозен обрив, генерализиран обрив, макулозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив, пустулозен обрив и везикулозен обрив.
з Свързано с костна фрактура: вижте описанието на НР по-долу.
и Полиурия или полакиурия включва термините полиурия, полакиурия, позиви за уриниране, ноктурия и увеличаване отделянето на урина.
й Вулвовагинална кандидоза включва термините вулвовагинална кандидоза, вулвовагинална гъбична инфекция, вулвовагинит, вагинална инфекция, вулвит и генитална гъбична инфекция.
к Баланит или баланопостит включва термините баланит, баланопостит, кандидозен баланит и генитална гъбична инфекция.
лСредните процентни увеличения от изходното ниво при 100 mg и 300 mg канаглифлозин спрямо плацебо, съответно, са за общ холестерол 3,4% и 5,2% спрямо 0,9%; за HDL-холестерол 9,4% и 10,3% спрямо 4,0%; за
LDL-холестерол 5,7% и 9,3% спрямо 1,3%; за не-HDL-холестерол 2,2% и 4,4% спрямо 0,7%; за триглицериди
2,4% и 0,0% спрямо 7,6%.
м Средните промени от изходното ниво на хематокрита са 2,4% и 2,5% при 100 mg и 300 mg канаглифлозин, съответно, в сравнение с 0,0% при плацебо групата.
н Средните процентни промени от изходното ниво на креатинина са 2,8% и 4,0% при 100 mg и 300 mg канаглифлозин, съответно, в сравнение с 1,5% при плацебо групата.
о Средните процентни промени от изходното ниво на кръвната урея са 17,1% и 18,0% при 100 mg и 300 mg канаглифлозин, съответно, в сравнение с 2,7% при плацебо групата.
п Средните процентни промени от изходното ниво на калия в кръвта са 0,5% и 1,0% при 100 mg и 300 mg канаглифлозин, съответно, в сравнение с 0,6% при плацебо групата.
р Средните процентни промени от изходното ниво на серумния фосфат са 3,6% и 5,1% при 100 mg и 300 mg канаглифлозин, в сравнение с 1,5% при плацебо групата.
Описание на избрани нежелани реакции
Диабетна кетоацидоза
В дългосрочно проучване на бъбречните резултати при възрастни пациенти с диабет тип 2 и диабетно бъбречно заболяване коефициентите на честота на оценените събития на диабетна кетоацидоза (ДКА) са 0,21 (0,5%, 12/2 200) и 0,03 (0,1%, 2/2 197) на 100 пациентогодини проследяване със съответно канаглифлозин 100 mg и плацебо; от 14 пациенти с ДКА 8 (7 на канаглифлозин 100 mg и 1 на плацебо) са с eGFR преди лечение от 30 до < 45 ml/min/1,73 m2 (вж. точка 4.4).
Ампутация на долни крайници
При пациенти с диабет тип 2 с установено сърдечносъдово заболяване или с най-малко два рискови фактора за сърдечносъдово заболяване, канаглифлозин е свързан с повишен риск от ампутация на долен крайник, наблюдаван в интегрираната програма CANVAS, обхващаща CANVAS и CANVAS-R, две големи, дългосрочни, рандомизирани, плацебо-контролирани клинични изпитвания, оценяващи 10 134 възрастни пациенти. Дисбаланът настъпва още през първите 26 седмици от терапията. Пациентите в CANVAS и CANVAS-R са проследявани съответно в продължение на средно 5,7 и 2,1 години. Независимо от лечението с канаглифлозин или плацебо, рискът от ампутация е по-висок при пациентите с анамнеза за предишна ампутация, периферна съдова болест и невропатия на изходно ниво. Рискът от ампутация на долен крайник не зависи от дозата. Резултатите за ампутацията в интегрираната програма CANVAS са показани в таблица 3.
Не се наблюдава разлика в риска от ампутации на долен крайник, свързани с употребата на канаглифлозин 100 mg в сравнение с плацебо (съответно 1,2 спрямо 1,1 събития на
100 пациентогодини [HR: 1,11; 95% CI 0,79, 1,56]) в проучване на дългосрочните бъбречни резултати при 4 397 възрастни пациенти с диабет тип 2 и диабетно бъбречно заболяване (вж. точка 4.4). В други проучвания при диабет тип 2 с канаглифлозин, в които участват
8 114 възрастни пациенти от общата популация с диабет, не е наблюдавана разлика в риска от ампутация на долен крайник по отношение на контролите.
Таблица 3: Интегриран анализ на ампутацииите в CANVAS И CANVAS-R
| плацебо N = 4 344 | канаглифлозин N = 5 790 | |
| Общ брой участници със събития, n (%) | 47 (1,1) | 140 (2,4) |
| Честота (на 100 пациентогодини) | 0,34 | 0,63 |
| HR (95% CI) спр. плацебо | 1,97 (1,41; 2,75) | |
| Малка ампутация, n (%)* | 34/47 (72,3) | 99/140 (70,7) |
| Голяма ампутация, n (%)† | 13/47 (27,7) | 41/140 (29,3) |
Бележка: Честотата се основава на броя на пациентите с най-малко една ампутация, а не на общия брой събития, свързани с ампутация. Проследяването на пациента се изчислява от Ден 1 до датата на първото събитие, свързано с ампутация. Някои пациенти имат повече от една ампутация. Процентът на малки и големи ампутации се основава на ампутацията на най-високо ниво за всеки пациент.
* Пръст и стъпало до петата
† Глезен, под коляното и над коляното
При участниците в програмата CANVAS с една ампутация най-честите места са пръст и стъпалото до петата (71%) в двете групи на лечение (таблица 3). Множество ампутации (някои включващи двата долни крайника) се наблюдават нечесто и в подобни проценти в двете групи на лечение.
Инфекции на долните крайници, язви на диабетно стъпало, периферно артериална болест и гангрена са най-честите свързани с лекарството събития, изискващи ампутация, в двете групи на лечение (вж. точка 4.4).
Нежелани реакции, свързани с хиповолемия
В сборния анализ на четири 26-седмични, плацебо-контролирани проучвания при възрастни, честотата на всички нежелани реакции, свързани с хиповолемия (например замайване при изправяне, ортостатична хипотония, хипотония, дехидратация и синкоп) е 1,2% за канаглифлозин 100 mg, 1,3% за канаглифлозин 300 mg и 1,1% за плацебо. Честотата при лечение с канаглифлозин в двете активно-контролирани проучвания е сходна с тази при сравнителния продукт.
В едно от специалните дългосрочни проучвания по отношение на сърдечносъдовата система (CANVAS), където възрастните пациенти като цяло са по-възрастни и с по-висок процент на усложнения на диабета, честотата на нежелани реакции, свързани с хиповолемия, е 2, 3 при канаглифлозин 100 mg, 2,9 при канаглифлозин 300 mg и 1,9 при плацебо събития на
100 пациентогодини.
За оценка на рисковите фактори за тези нежелани реакции, е проведен по-широк сборен анализ на данни (N = 12 441) от възрастни пациенти от 13 контролирани проучвания фаза 3 и фаза 4 с двете дози канаглифлозин. В този сборен анализ пациентите на бримкови диуретици, пациенти с изходна eGFR от 30 ml/min/1,73 m2 до < 60 ml/min/1,73 m2 и пациенти ≥ 75-годишна възраст обикновено са с по-висока честота на тези нежелани реакции. При пациенти на бримкови диуретици честотата е 5,0 при канаглифлозин 100 mg и 5,7 при канаглифлозин 300 mg в сравнение с 4,1 събития на 100 пациентогодини експозиция в контролната група. При пациенти с изходна eGFR от 30 ml/min/1,73 m2 до < 60 ml/min/1,73 m2 честотата е 5,2 при канаглифлозин 100 mg и 5,4 при канаглифлозин 300 mg в сравнение с 3,1 събития на 100 пациентогодини експозиция в контролната група. При пациенти ≥ 75-годишна възраст честотата е 5,3 при канаглифлозин 100 mg и 6,1 при канаглифлозин 300 mg в сравнение с 2,4 събития на
100 пациентогодини експозиция в контролната група (вж. точки 4.2 и 4.4).
В дългосрочно проучване на бъбречните резултати при възрастни пациенти с диабет тип 2 и диабетно бъбречно заболяване коефициентите на честота на събитията, свързани с изчерпване на обема, са съответно 2,84 и 2,35 събития на 100 пациентогодини за канаглифлозин 100 mg и плацебо. Наблюдавано е повишение на коефициента на честотата при понижаване на eGFR. При участниците с eGFR 30 до < 45 ml/min/1,73 m2 коефициентът на честота на изчерпване на обема е по-висок при групата на канаглифлозин (4,91 събития на 100 пациентогодини) в сравнение с групата на плацебо (2,60 събития на 100 пациентогодини); в подгрупите обаче с eGFR ≥ 45 до < 60 и eGFR 60 до < 90 ml/min/1,73 m2 междугруповият коефициент на честота е сходен.
В специалното проучване по отношение на сърдечносъдовата система и по-големия сборен анализ, както и при специалното проучване за бъбречните резултати при възрастни, не се наблюдава увеличаване на случаите с преустановяване на терапията с канаглифлозин поради нежелани реакции, свързани с хиповолемия, и сериозни нежелани реакции, свързани с хиповолемия.
Хипогликемия при допълнителна терапия към инсулин и секретагога
Честотата на хипогликемия е ниска (около 4%) в групите на лечение, включително плацебо, когато се използва като монотерапия или като допълнение към метформин. Когато канаглифлозин се добавя към лечение с инсулин, хипогликемия се наблюдава при 49,3%, 48,2% и 36,8% от възрастните пациенти, лекувани съответно с канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg и плацебо, а тежка хипогликемия се наблюдава при 1,8%, 2,7%, и 2,5% от възрастните пациенти, лекувани съответно с канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg и плацебо.
Когато канаглифлозин е добавен към лечение със сулфанилурейно производно, хипогликемия се наблюдава при 4,1%, 12,5% и 5,8% от възрастните пациенти, лекувани съответно с канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg и плацебо (вж. точки 4.2 и 4.5).
Генитални гъбични инфекции
Вулвовагинална кандидоза (включително вулвовагинит и вулвовагинална гъбична инфекция) се съобщава при 10,4% и 11,4% от възрастните пациенти от женски пол, лекувани съответно с канаглифлозин 100 mg и с канаглифлозин 300 mg, в сравнение с 3,2% при пациентки на плацебо. Повечето случаи на вулвовагинална кандидоза настъпват през първите четири месеца на лечение с канаглифлозин. Сред пациентките, приемащи канаглифлозин, 2,3% са с повече от една инфекция. Общо 0,7% от всички пациентки са преустановили приема на канаглифлозин поради вулвовагинална кандидоза (вж. точка 4.4). В програмата CANVAS средната продължителност на инфекцията е по-дълга в групата на канаглифлозин спрямо плацебо (вж. точка 4.4).
Кандидозен баланит или баланопостит възникват при възрастните пациенти от мъжки пол с честота 2,98 и 0,79 събития на 100 пациентогодини съответно с канаглифлозин и плацебо. Сред мъжете, приемащи канаглифлозин, 2,4% са имали повече от една инфекция. Преустановяване на канаглифлозин от пациентите поради кандидозен баланит или баланопостит настъпва с честота 0,37 събития на 100 пациентогодини. Фимоза се съобщава с честота 0,39 и 0,07 събития на 100 пациентогодини съответно с канаглифлозин и плацебо. Обрязване е извършвано с честота 0,31 и 0,09 събития на 100 пациентогодини съответно с канаглифлозин и плацебо (вж. точка 4.4).
Инфекции на пикочните пътища
В клинични проучвания при възрастни, инфекции на пикочните пътища се съобщават по-често при канаглифлозин 100 mg и 300 mg (5,9% спрямо 4,3%) в сравнение с 4,0% при плацебо.
Повечето инфекции са леки до умерени, без увеличение на появата на сериозни нежелани реакции. В тези проучвания пациентите се повлияват от стандартните лечения, като същевременно продължават лечението с канаглифлозин.
При постмаркетинговата употреба обаче се съобщава за случаи на усложнени инфекции на пикочните пътища, включително пиелонефрит и уросепсис, при пациенти, лекувани с канаглифлозин, като тези инфекции често водят до прекъсване на лечението.
Костна фрактура
При проучване по отношение на сърдечносъдовата система (CANVAS) при 4 327 лекувани възрастни участници с установено сърдечносъдово заболяване или с най-малко два рискови фактора за сърдечносъдово заболяване, честотата на всички отчетени костни фрактури е 1,6; 1,8 и 1,1 на 100 пациентогодини проследяване съответно за канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg и плацебо, с дисбаланс на фрактурите, първоначално появил се в рамките на първите
26 седмици от лечението.
В две други дългосрочни проучвания при възрастни и проучвания при възрастни, проведени в общата популация с диабет, не е наблюдавана разлика по отношение на риска от фрактура при канаглифлозин в сравнение с контролната група. Във второ сърдечносъдово проучване (CANVAS-R) при 5 807 лекувани възрастни участници с установено сърдечносъдово заболяване или с най-малко два рискови фактора за сърдечносъдово заболяване, честотата на всички отчетени костни фрактури е 1,1 и 1,3 събития на 100 пациентогодини проследяване съответно за канаглифлозин и плацебо.
В дългосрочно проучване за бъбречните резултати при 4 397 лекувани участници с диабет тип 2 и диабетно бъбречно заболяване коефициентите на честота на всички оценени костни фрактури са 1,2 събития на 100 пациентогодини проследяване за канаглифлозин 100 mg и плацебо. При други проучвания по отношение на диабет тип 2 с канаглифлозин, в които е
включена обща популация от 7,729 възрастни пациенти с диабет и когато костните фрактури са оценени, честотата на всички отчетени костни фрактури е 1,2 и 1,1 на 100 пациентогодини
проследяване съответно за канаглифлозин и контролната група. След 104 седмици на лечение, канаглифлозин не повлиява неблагоприятно костната минерална плътност.
Специални популации
Старческа възраст
В сборен анализ на данните от 13 плацебо-контролирани и контролирани с активно вещество проучвания профилът на безопасност на канаглифлозин при пациенти в старческа възраст като цяло съвпада с този при по-младите пациенти. Пациенти ≥ 75-годишна възраст имат по-висока честота на нежелани реакции, свързани с хиповолемия (като замайване при изправяне, ортостатична хипотония, хипотония) с честота 5,3, 6,1 и 2,4 събития на 100 пациентогодини експозиция съответно за канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg и в контролната група. Съобщено е понижение на eGFR (-3,4 и -4,7 ml/min/1,73 m2) при канаглифлозин 100 mg и
300 mg, в сравнение с контролната група (-4,2 ml/min/1,73 m2). Средната изходна eGFR е 62,5, 64,7 и 63,5 ml/min/1,73 m2 съответно за канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg и в контролната група (вж. точки 4.2 и 4.4).
Бъбречно увреждане при пациенти с недостатъчно контролиран захарен диабет тип 2 Възрастни пациенти с изходна eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 имат по-висока честота на нежелани реакции, свързани с хиповолемия (например замайване при изправяне, ортостатична хипотония, хипотония) с честота 5,3, 5,1 и 3.1 събития на 100 пациентогодини експозиция съответно за канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg и плацебо (вж. точки 4.2 и 4.4).
Общата честота на повишаване на серумния калий е по-висока при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане с честота 4,9, 6,1 и 5,4 събития на 100 пациентогодини експозиция съответно за канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg и плацебо. Като цяло, повишенията са преходни и не изискват специално лечение.
При пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане повишение на серумния креатинин с 9,2 µmol/l и на BUN с около 1,0 mmol/l се наблюдава и при двете дози канаглифлозин.
Честотата на по-голямо понижение на eGFR (> 30%) във всеки момент по време на лечението е 7,3, 8,1 и 6,5 събития на 100 пациентогодини експозиция съответно за канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg и плацебо. При последната стойност след изходното ниво честотата на това понижение е 3,3 за пациентите, лекувани с канаглифлозин 100 mg, 2,7 за лекуваните с канаглифлозин 300 mg и 3,7 събития на 100 пациентогодини експозиция за плацебо (вж.
точка 4.4).
Пациентите, лекувани с канаглифлозин, независимо от изходната eGFR, получават начално понижение на средната eGFR. След това eGFR се поддържа или постепенно се повишава при продължаване на лечението. Средната eGFR се връща към изходното ниво след преустановяване на лечението, което показва, че хемодинамичните промени може да играят роля при тези бъбречни функционални промени.
Бъбречно увреждане при възрастни пациенти с диабетно бъбречно заболяване при захарен диабет тип 2
В дългосрочно проучване на бъбречните резултати при възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетно бъбречно заболяване, свързаните с бъбреците събития възникват по-често в двете групи, но по-рядко в групата на канаглифлозин (5,71 събития на 100 пациентогодини) в сравнение с групата на плацебо (7,91 събития на 100 пациентогодини). Сериозни и тежки събития, свързани с бъбреците, също са по-редки в групата на канаглифлозин спрямо плацебо. Коефициентите на честота на събитията, свързани с бъбреците, са по-ниски при канаглифлозин в сравнение с плацебо в рамките на всичките три eGFR нива; най-високият коефициент на честота на събития, свързани с бъбреците, е наблюдаван при ниво на eGFR
от 30 до < 45 ml/min/1,73 m2 (съответно 9,47 спрямо 12,80 събития на 100 пациентогодини за канаглифлозин спрямо плацебо).
В дългосрочно проучване на бъбречните резултати не е наблюдавана разлика в серумния калий, увеличение на нежеланите събития на хиперкалиемия, и абсолютно (> 6,5 mEq/l) или относително (> горна граница на нормата и > 15% повишение от изходното ниво) повишение на серумния калий при канаглифлозин 100 mg в сравнение с плацебо.
По принцип няма дисбаланс между терапевтичните групи, наблюдаван по отношение на отклонения на фосфат, като цяло или в която и да е eGFR категория (от 45 до < 60 или от 30 до < 45 ml/min/1,73 m2 [CrCl 45 до < 60 или 30 до < 45 ml/min]).
Педиатрична популация
В проучване DIA3018, 171 деца на възраст 10 и повече години с диабет тип 2 са получили лечение, от които 84 участници са получили канаглифлозин, а 87 плацебо (вж. точка 5.1). Като цяло, честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции при деца на възраст 10 и повече години са сравними с тези, наблюдавани при популацията възрастни. Следните нежелани реакции, възникнали по време на лечението, са наблюдавани по-често при канаглифлозин в сравнение с плацебо при деца: главоболие, назофарингит, инфекция на пикочните пътища и повръщане. Генитални микотични или бактериални инфекции са съобщавани при малък брой от получаващите канаглифлозин, и при нито една на плацебо. Нито една от нежеланите реакции, възникнали по време на лечението, не е била тежка или сериозна.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Единични дози до 1 600 mg канаглифлозин при здрави доброволци и канаглифлозин 300 mg два пъти дневно в продължение на 12 седмици при пациенти с диабет тип 2 обикновено се понасят добре.
Терапия
В случай на предозиране е подходящо да се предприемат обичайните поддържащи мерки, като отстраняване на неабсорбирания материал от стомашно-чревния тракт, клинично наблюдение, симптоматична терапия, ако е необходимо. Елиминирането на канаглифлозин по време на 4-часова хемодиализа е пренебрежимо. Канаглифлозин не се очаква да се диализира чрез перитонеална диализа.
Фармакологични свойства - Invokana 300 mg
Фармакотерапевтична група: антидиабетни лекарства, лекарства за понижаване на глюкозата в кръвта, с изключение на инсулини. ATC код: A10BK02.
Механизъм на действие
Транспортерът SGLT2, експресиран в проксималните бъбречни тубули, отговаря за по-голямата част от реабсорбцията на филтрираната глюкоза от тубулния лумен. При пациенти с диабет се наблюдава повишена реабсорбция на глюкоза в бъбреците, която може да доведе до постоянно повишени концентрации на глюкоза в кръвта. Канаглифлозин е перорален инхибитор на SGLT2. Като инхибира SGLT2, канаглифлозин намалява реабсорбцията на
филтрираната глюкоза и понижава бъбречния праг за глюкозата (renal threshold for glucose, RTG), като по този начин повишава UGE и така понижава високите концентрации на глюкоза в плазмата посредством независим от инсулина механизъм при пациенти с диабет тип 2.
Предизвиканата чрез инхибиране на SGLT2 глюкозурия също така причинява осмотична диуреза, като диуретичният ефект води до понижаване на систолното кръвно налягане; от глюкозурията следва загуба на калории, а от там редукция на телесното тегло, както доказват проучвания, проведени с пациенти с диабет тип 2.
Механизмът, по който канаглифлозин увеличава отделянето на глюкоза с урината, като директно понижава плазмената глюкоза, е независим от инсулина. В клинични проучвания с канаглифлозин е наблюдавано подобрение по отношение на хомеостатичния модел за оценка на бета-клетъчната функция (homeostasis model assessment for beta-cell function, HOMA
beta-cell) и подобрен отговор на бета-клетъчната инсулинова секреция при определяне на глюкозен профил.
В проучвания фаза 3 приемът на канаглифлозин 300 mg преди хранене води до по-голяма редукция на отклонението на постпрандиалната глюкоза в кръвта в сравнение с дозата 100 mg. Отчасти този ефект на дозата от 300 mg канаглифлозин може да се дължи на локалното инхибиране на интестиналния SGLT1 (важен интестинален глюкозен транспортер), свързано с преходно високи концентрации на канаглифлозин в интестиналния лумен преди абсорбцията на лекарствения продукт (канаглифлозин е слаб инхибитор на транспортера SGLT1).
Проучванията не са показали малабсорбция на глюкоза при употреба на канаглифлозин.
Канаглифлозин повишава доставянето на натрий до дисталните тубули чрез блокиране на SGLT2-зависимата реабсорбция на глюкоза и натрий, с което увеличава тубулогломерулната обратна връзка, свързана с намаляване на интрагломерулното налягане и намаляване на хиперфилтрацията в предклинични модели на диабет и клинични проучвания.
Фармакодинамични ефекти
След еднократно и многократно перорално приложение на дози канаглифлозин при възрастни пациенти с диабет тип 2 са наблюдавани понижение на RTG и поява на глюкозурия, които са дозозависими. При начална стойност на RTG приблизително 13 mmol/l, с 300 mg дневна доза за 24-часов период е наблюдавано максимално потискане на средната стойност на RTG до приблизително 4 mmol/l до 5 mmol/l при пациенти с диабет тип 2 в проучвания фаза 1, което предполага нисък риск от хипогликемия, предизвикана от лечението. Понижаването на RTG при пациенти с диабет тип 2, лекувани със 100 mg или 300 mg канаглифлозин, е довело до повишена UGE, варираща от 77 g на ден до 119 g на ден по време на фаза 1 проучвания; наблюдаваната UGE е довела до загуба от 308 kcal на ден до 476 kcal на ден. Понижаването на RTG и повишаване на UGE са запазват по време на 26-седмичния период на лечение при пациенти с диабет тип 2. Наблюдавани са умерени увеличения на дневното количество урина (в повечето случаи < 400 ml до 500 ml), които отслабват след няколко дни от лечението.
Канаглифлозин временно увеличава отделянето на пикочна киселина в урината (на първия ден е увеличена с 19% в сравнение с изходната стойност, след което спада до 6% на ден 2 и до 1% на ден 13). Съпътствано е от трайно понижаване на концентрацията на серумната пикочна киселина с приблизително 20%.
При проучване с единична доза при възрастни пациенти с диабет тип 2, лечението с 300 mg преди смесена храна забавя интестиналната абсорбция на глюкозата и редуцира постпрандиалната глюкоза както чрез бъбречни, така и чрез небъбречни механизми.
Клинична ефикасност и безопасност
И подобряването на гликемичния контрол, и намаляването на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност са неразделна част от лечението на диабет тип 2.
Гликемична ефикасност и безопасност при възрастни пациенти
Общо 10 501 възрастни пациенти с диабет тип 2 са участвали в десет двойнослепи, контролирани проучвания за клинична ефикасност и безопасност, проведени с цел да се оцени ефектът на Invokana върху гликемичния контрол. Расовото разпределение е 72% от бялата раса, 16% азиатци, 5% чернокожи и 8% други групи. 17% от пациентите са от латиноамерикански произход. 58% от пациентите са мъже. Средната възраст на пациентите е 59,5 години (граници от 21 години до 96 години), като 3 135 от пациентите са ≥ 65 години и 513 от пациентите
са ≥ 75 години. 58% от пациентите имат индекс на телесната маса (BMI) ≥ 30 kg/m2. В програмата за клинично разработване са оценени 1 085 пациенти с изходна стойност на eGFR от 30 ml/min/1,73 m2 до < 60 ml/min/1,73 m2.
Плацебо-контролирани проучвания
Проведени са проучвания с канаглифлозин като монотерапия, в комбинация с метформин, в комбинация със сулфанилурейно производно, в тройна комбинация с метформин и сулфанилурейно производно, в тройна комбинация с метформин и пиоглитазон и като допълнителна терапия към инсулин (вж. таблица 4). Като цяло, канаглифлозин дава клинично и статистически значими (p < 0,001) резултати за гликемичен контрол, в сравнение с плацебо, включително HbA1c, процента на пациенти, при които се достига HbA1c < 7%, промяна от изходната стойност на плазмената глюкоза на гладно (FPG) и постпрандиалната глюкоза 2 часа след хранене (PPG). Освен това се наблюдават и редукции на телесното тегло и систолното кръвно налагане спрямо плацебо.
Освен това, канаглифлозин е проучван като тройна терапия с метформин и ситаглиптин и е прилаган в схема с постепенно повишаване на дозата, като е използвана начална доза 100 mg и е титрирана до 300 mg още на седмица 6 при пациенти, нуждаещи се от допълнителен гликемичен контрол, които имат подходяща eGFR и са понесли добре канаглифлозин 100 mg (таблица 4). Канаглифлозин, прилаган в схема с постепенно повишаване на дозата, води до клинично и статистически значими (p < 0,001) резултати за гликемичен контрол, в сравнение с плацебо, включително HbA1c, и промяна от изходната стойност на плазмената глюкоза на гладно (FPG) и статистически значимо (p < 0,01) подобрение на процента пациенти, постигащи HbA1c < 7%. Освен това се наблюдават и редукции на телесното тегло и систолното кръвно налягане спрямо плацебо.
Таблица 4: Резултати от плацебо-контролирани клинични проучвания за ефикасностa
| Монотерапия (26 седмици) | |||
| Канаглифлозин | Плацебо (N = 192) | ||
| 100 mg(N = 195) | 300 mg(N = 197) | ||
| HbA1c (%) | |||
| Изходна стойност (средна) | 8,06 | 8,01 | 7,97 |
| Промяна в сравнение с изходната стойност (коригирана средна) | -0,77 | -1,03 | 0,14 |
| Разлика в сравнение с плацебо(коригирана средна) (95% CI) | -0,91б(-1,09; -0,73) | -1,16б(-1,34; -0,98) | N/Aв |
| Пациенти (%), при които сепостига HbA1c < 7% | 44,5б | 62,4б | 20,6 |
| Телесно тегло | |||
| Изходно (средно) в kg | 85,9 | 86,9 | 87,5 |
| % промяна в сравнение сизходната стойност (коригирана средна) | -2,8 | -3,9 | -0,6 |
| Разлика в сравнение с плацебо (коригирана средна) (95% CI) | -2,2б(-2,9; -1,6) | -3,3б(-4,0; -2,6) | N/Aв |
| Комбинирано лечение с метформин (26 седмици) | |||
| Канаглифлозин + метформин | Плацебо +метформин (N = 183) | ||
| 100 mg(N = 368) | 300 mg(N = 367) | ||
| HbA1c (%) | |||
| Изходна стойност (средна) | 7,94 | 7,95 | 7,96 |
| Промяна в сравнение с изходната стойност (коригирана средна) | -0,79 | -0,94 | -0,17 |
| Разлика в сравнение с плацебо (коригирана средна) (95% CI) | -0,62б(-0,76; -0,48) | -0,77б(-0,91; -0,64) | N/Aв |
| Пациенти (%), при които сепостига HbA1c < 7% | 45,5б | 57,8б | 29,8 |
| Телесно тегло | |||
| Изходно (средно) в kg | 88,7 | 85,4 | 86,7 |
| % промяна в сравнение с изходната стойност (коригиранасредна) | -3,7 | -4,2 | -1,2 |
| Разлика в сравнение с плацебо (коригирана средна) (95% CI) | -2,5б(-3,1; -1,9) | -2,9б(-3,5; -2,3) | N/Aв |
| Тройна терапия с метформин и сулфанилурейни производни (26 седмици) | |||
| Канаглифлозин + метформин и сулфанилурейно производно | Плацебо + метформин и сулфанилурейн о производно(N = 156) | ||
| 100 mg(N = 157) | 300 mg(N = 156) | ||
| HbA1c (%) | |||
| Изходна стойност (средна) | 8,13 | 8,13 | 8,12 |
| Промяна в сравнение с изходната стойност (коригирана средна) | -0,85 | -1,06 | -0,13 |
| Разлика в сравнение с плацебо(коригирана средна) (95% CI) | -0,71б(-0,90; -0,52) | -0,92б(-1,11; -0,73) | N/Aв |
| Пациенти (%), при които сепостига HbA1c < 7% | 43,2б | 56,6б | 18,0 |
| Телесно тегло | |||
| Изходно (средно) в kg | 93,5 | 93,5 | 90,8 |
| % промяна в сравнение сизходната стойност (коригирана средна) | -2,1 | -2,6 | -0,7 |
| Разлика в сравнение с плацебо (коригирана средна) (95% CI) | -1,4б(-2,1; -0,7) | -2,0б(-2,7; -1,3) | N/Aв |
| Допълнителна терапия към инсулинг (18 седмици) | |||
| Канаглифлозин + инсулин | Плацебо + инсулин (N = 565) | ||
| 100 mg(N = 566) | 300 mg(N = 587) | ||
| HbA1c (%) | |||
| Изходна стойност (средна) | 8,33 | 8,27 | 8,20 |
| Промяна в сравнение с изходната стойност (коригирана средна) | -0,63 | -0,72 | 0,01 |
| Разлика в сравнение с плацебо (коригирана средна) (95% CI) | -0,65б(-0,73; -0,56) | -0,73б(-0,82; -0,65) | N/Aв |
| Пациенти (%), при които сепостига HbA1c < 7% | 19,8б | 24,7б | 7,7 |
| Телесно тегло | |||
| Изходно (средно) в kg | 96,9 | 96,7 | 97,7 |
| % промяна в сравнение с изходната стойност (коригирана средна) | -1,8 | -2,3 | 0,1 |
| Разлика в сравнение с плацебо (коригирана средна) (97,5% CI) | -1,9б(-2,2; -1,5) | -2,4б(-2,8; -2,0) | N/Aв |
| Тройна терапия с метформин и ситаглиптинд (26 седмици) | |||
| Канаглифлозин + метформин и ситаглиптинж(N = 107) | Плацебо + метформин и ситаглиптин(N = 106) | ||
| HbA1c (%) | |||
| Изходна стойност (средна) | 8,53 | 8,38 | |
| Промяна от изходната стойност (коригирана средна) | -0,91 | -0,01 | |
| Разлика спрямо плацебо (коригирана средна) (95% CI) | -0,89б(-1,19; -0,59) | ||
| Пациенти (%), достигнали HbA1c< 7% | 32е | 12 | |
| Плазмена глюкоза на гладно (mg/dl) | |||
| Изходна стойност (средна) | 186 | 180 | |
| Промяна от изходната стойност (коригирана средна) | -30 | -3 | |
| Разлика спрямо плацебо (коригирана средна) (95% CI) | -27б(-40; -14) | ||
| Телесно тегло | |||
| Изходна стойност (средна) в kg | 93,8 | 89,9 | |
| % промяна от изходната стойност (коригирана средна) | -3,4 | -1,6 | |
| Разлика спрямо плацебо(коригирана средна) (95% CI) | -1,8б(-2,7; -0,9) | ||
a ITT популация въз основа на последното наблюдение в проучването преди приложение на животоспасяваща антидиабетна терапия.
б p < 0,001 в сравнение с плацебо.
в Неприложимо
г Канаглифлозин като допълнителна терапия към инсулин (със и без други лекарствени продукти, понижаващи глюкозата).
д Канаглифлозин 100 mg, титриран до 300 mg
е p < 0.01 в сравнение с плацебо
ж 90,7% от участниците в групата с канаглифлозин са титрирани до 300 mg
В допълнение на представените по-горе проучвания, резултатите от гликемичната ефикасност наблюдавани в 18-седмично подпроучване с комбинирана терапия със сулфанилурейно производно и в 26-седмично проучване с тройна терапия с метформин и пиоглитазон са подобни на тези, наблюдавани в други проучвания.
Активно-контролирани проучвания
Канаглифлозин се сравнява с глимепирид в комбинирана терапия с метформин и със ситаглиптин в тройна комбинация с метформин и сулфанилурейно производно (вж. таблица 5). Канаглифлозин 100 mg като двойна терапия с метформин дава подобни редукции на HbA1c спрямо изходната стойност, а дозата от 300 mg дава по-високи редукции (p < 0,05) на HbA1c в сравнение с глимепирид, следователно показва не по-малка ефективност. По-малка част от възрастните пациенти, лекувани с канаглифлозин 100 mg (5,6%) и с канаглифлозин 300 mg (4,9%), са получили поне един епизод/пристъп на хипогликемия по време на 52-седмичното лечение в сравнение с групата, лекувана с глимепирид (34,2%). В проучване, сравняващо канаглифлозин 300 mg и ситаглиптин 100 mg в тройна комбинация с метформин и
сулфанилурейно производно, канаглифлозин показва не по-ниски (p < 0,05) и по-високи
(p < 0,05) редукции на HbA1c в сравнение със ситаглиптин. Случаите на епизоди/пристъпи на хипогликемия при канаглифлозин 300 mg и ситаглиптин 100 mg са съответно 40,7% и 43,2%. Наблюдават се значимо подобрение на телесното тегло и понижаване на систолното кръвно налягане както в сравнение с глимепирид, така и със ситаглиптин.
Таблица 5: Резултати от активно-контролирани проучвания за ефикасностa
| В сравнение с глимепирид в комбинирана терапия с метформин (52 седмици) | |||
| Канаглифлозин + метформин | Глимепирид (титриране) +метформин (N = 482) | ||
| 100 mg(N = 483) | 300 mg(N = 485) | ||
| HbA1c (%) | |||
| Изходна стойност (средна) | 7,78 | 7,79 | 7,83 |
| Промяна в сравнение с изходната стойност (коригирана средна) | -0,82 | -0,93 | -0,81 |
| Разлика в сравнение с глимепирид(коригирана средна) (95% CI) | -0,01б(−0,11; 0,09) | -0,12б(−0,22; −0,02) | N/Aв |
| Пациенти (%), при които се постигаHbA1c < 7% | 53,6 | 60,1 | 55,8 |
| Телесно тегло | |||
| Изходно (средно) в kg | 86,8 | 86,6 | 86,6 |
| % промяна в сравнение с изходната стойност (коригирана средна) | -4,2 | -4,7 | 1,0 |
| Разлика в сравнение с глимепирид(коригирана средна) (95% CI) | -5,2б(−5,7; −4,7) | -5,7б(−6,2; −5,1) | N/Aв |
| В сравнение със ситаглиптин в тройна комбинация с метформин и сулфанилурейно производно (52 седмици) | |||
| Канаглифлозин 300 mg + метформин и сулфанилурейно производно(N = 377) | Ситаглиптин 100 mg + метформин и сулфанилурейно производно (N = 378) | ||
| HbA1c (%) | |||
| Изходна стойност (средна) | 8,12 | 8,13 | |
| Промяна в сравнение с изходната стойност (коригирана средна) | -1,03 | -0,66 | |
| Разлика в сравнение със ситаглиптин (коригирана средна) (95% CI) | -0,37б(-0,50; -0,25) | N/Aв | |
| Пациенти (%), при които се постигаHbA1c < 7% | 47,6 | 35,3 | |
| Телесно тегло | |||
| Изходно (средно) в kg | 87,6 | 89,6 | |
| % промяна в сравнение с изходната стойност (коригирана средна) | -2,5 | 0,3 | |
| Разлика в сравнение със ситаглиптин (коригирана средна) (95% CI) | -2,8г(-3,3; -2,2) | N/Aв | |
a ITT популация въз основа на последното наблюдение в проучването преди приложение на животоспасяваща антидиабетна терапия.
б p < 0,05
в Неприложимо
г p < 0,001
Канаглифлозин като начална комбинирана терапия с метформин
Канаглифлозин е оценен в комбинация с метформин като начална комбинирана терапия при възрастни пациенти с диабет тип 2, които не се подобряват с диета и физически упражнения. Канаглифлозин 100 mg и канаглифлозин 300 mg в комбинация с метформин XR водят до статистически значимо по-голямо подобрение на HbA1C в сравнение със съответните дози канаглифлозин (100 mg и 300 mg) самостоятелно или само с метформин XR (таблица 6).
Таблица 6: Резултати от 26-седмично активно-контролирано клинично проучване на канаглифлозин като начална комбинирана терапия с метформин*| Показател за ефикасност | Метформин XR(N = 237) | Канаглифлозин 100 mg(N = 237) | Канаглифлозин 300 mg(N = 238) | Канаглифлозин 100 mg + метформин XR (N = 237) | Канаглифлозин 300 mg + метформин XR (N = 237) |
| HbA1c (%) | |||||
| Изходна стойност (средна) | 8,81 | 8,78 | 8,77 | 8,83 | 8,90 |
| Промяна от изходната стойност (коригиранасредна) | -1,30 | -1,37 | -1,42 | -1,77 | -1,78 |
| Разлика спрямо канаглифлоз ин 100 mg (коригирана средна)(95% CI) † | -0,40‡(-0,59, -0,21) | ||||
| Разлика спрямо канаглифлоз ин 300 mg (коригирана средна)(95% CI) † | -0,36‡(-0,56, -0,17) | ||||
| Разлика спрямо метформин XR(коригирана средна) (95% CI) † | -0,06‡(-0,26, 0,13) | -0,11‡(-0,31, 0,08) | -0,46‡(-0,66, -0,27) | -0,48‡(-0,67, -0,28) | |
| Процент пациенти, достигналиHbA1c < 7% | 43 | 39 | 43 | 50§§ | 57§§ |
| Телесно тегло | |||||
| Изходна стойност (средна) в kg | 92,1 | 90,3 | 93,0 | 88,3 | 91,5 |
| % промяна от изходната стойност(коригирана средна) | -2,1 | -3,0 | -3,9 | -3,5 | -4,2 |
| Разлика спрямо метформин XR(коригиранасредна) (95% CI)† | -0,9§§(-1,6, -0,2) | -1,8§(-2,6, -1,1) | -1,4‡(-2,1, -0,6) | -2,1‡(-2,9, -1,4) |
* Популация с намерение за лечение (Intent-to-treat)
† Средна стойност на най-малките квадрати, коригирана по ковариати, включващи изходната стойност и стратификационен фактор
‡ Коригирано p = 0,001
§ Коригирано p < 0,01
§§ Коригирано p < 0,05
Специални популации
Канаглифлозин е добавен към текущото установено лечение на диабет (диета, монотерапия или комбинирано лечение) в три проучвания, проведени при специални популации (пациенти в старческа възраст, пациенти с eGFR от 30 ml/min/1,73 m2 до < 50 ml/min/1,73 m2 и пациенти, страдащи от или с висок риск от сърдечносъдови заболявания).
Старческа възраст
Общо 714 пациенти от ≥ 55 години до ≤ 80 години (227 пациенти от 65 години до < 75 години и 46 пациенти от 75 години до ≤ 80 години) с неадекватен гликемичен контрол на текущото лечение на диабет (лекарствени продукти, понижаващи глюкозата и/или диета и упражнения) са участвали в двойносляпо, плацебо-контролирано проучване за период от 26 седмици.
Наблюдавани са статистически значими (p < 0,001) промени от изходното ниво на HbA1c в сравнение с плацебо, с -0,57% и -0,70% съответно за 100 mg и 300 mg (вж. точки 4.2 и 4.8).
Възрастни пациенти с eGFR < 60 ml/min/1,73 m2
При сборен анализ на данните от възрастни пациенти (N = 721) с изходна стойност на eGFR от 45 ml/min/1,73 m2 до < 60 ml/min/1,73 m2, канаглифлозин дава клинично значими редукции на HbA1c в сравнение с плацебо, с -0,47% за канаглифлозин 100 mg и с -0,52% за канаглифлозин от 300 mg. Пациенти с изходна стойност на eGFR от 45 ml/min/1,73 m2 до < 60 ml/min/1,73 m2, които са лекувани с канаглифлозин 100 mg и 300 mg, показват подобрения в процентната промяна на телесно тегло със средна стойност съответно -1,8% и -2,0% в сравнение с плацебо.
При сборен анализ на данни от възрастни пациенти (N = 348) със стойност на
eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 на изходното ниво, канаглифлозин осигурява умерено понижаване на HbA1c в сравнение с плацебо, -0,23% за канаглифлозин 100 mg и -0,39% за канаглифлозин
300 mg.
Повечето пациенти с изходна стойност на eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 са на лечение с инсулин и/или сулфанилурейно производно. В съответствие с очакваното засилване на хипогликемията при добавяне на лекарствен продукт, който не се свързва с нея, към инсулин и/или сулфанилурейно производно, се наблюдава увеличаване на епизодите/пристъпите на хипогликемия и когато канаглифлозин е добавен към инсулин и/или сулфанилурейно производно (вж. точка 4.8).
Глюкоза в плазмата на гладно
При четири плацебо-контролирани проучвания при възрастни, лечението с канаглифлозин като монотерапия или като допълнителна терапия към един или два перорални лекарствени продукта, понижаващи глюкозата, е довело до средни промени от изходните стойности на FPG в сравнение с плацебо, възлизащи съответно на -1,2 mmol/l до -1,9 mmol/l за канаглифлозин 100 mg и -1,9 mmol/l до -2,4 mmol/l за канаглифлозин 300 mg. Тези понижения се запазват през целия период на лечение и са близо до максималните след първия ден на лечение.
Постпрандиална глюкоза
При определяне на глюкозен профил, канаглифлозин като монотерапия или като допълнителна терапия към един или два перорални лекарствени продукти, понижаващи гюкозата, намалява изходните стойности на постпрандиалната глюкоза (PPG) съответно с -1,5 mmol/l до -2,7 mmol/l за канаглифлозин 100 mg и -2,1 mmol/l до -3,5 mmol/l за 300 mg в сравнение с плацебо, което се дължи на понижаването на концентрацията на глюкоза преди хранене и на намаленото отклонение на постпрандиална глюкоза.
Телесно тегло
Канаглифлозин 100 mg и 300 mg като монотерапия и като двойна или тройна допълнителна терапия води до статистически значимо понижаване на процента на телесното тегло на
26-а седмица в сравнение с плацебо. При две 52-седмични активно-контролирани проучвания при възрастни, сравняващи канаглифлозин с глимепирид и ситаглиптин, трайните и статистически значими средни понижения на процента на телесното тегло за канаглифлозин като допълнителна терапия към метформин са -4,2% и -4,7% съответно за канаглифлозин
100 mg и 300 mg, в сравнение с комбинация от глимепирид и метформин (1,0%) и -2,5% за канаглифлозин 300 mg в комбинация от метформин и сулфанилурейно производно в сравнение със ситаглиптин в комбинация с метформин и сулфанилурейно производно (0,3%).
Подгрупа възрастни пациенти (N = 208) от активно-контролираното проучване на двойна терапия с метформин, които са подложени на двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA) и компютърна томография (CT) на корем за оценка на телесната структура, показват, че приблизително две трети от загубата на тегло при канаглифлозин се дължат на загуба на мастна тъкан, като се губят сходни количества висцерална и коремна подкожна мастна тъкан. Двеста и единадесет (211) пациенти от клиничното проучване при пациенти в старческа възраст са взели участие в подпроучване за телесната структура с използване на DXA анализ на телесната структура. То показва, че приблизително две трети от загубата на тегло, свързано с канаглифлозин, се дължи на загуба на мастна тъкан в сравнение с плацебо. Не се наблюдават значителни промени на костната плътност в трабекуларната и кортикалната кост.
Кръвно налягане
В плацебо-контролирани проучвания при възрастни, лечението с канаглифлозин 100 mg и 300 mg води до средно понижаване на систоличното кръвно налягане съответно с -3,9 mmHg и -5,3 mmHg в сравнение с плацебо (-0,1 mmHg) и до по-слаб ефект върху диастоличното кръвно налягане със средни промени за канаглифлозин 100 mg и 300 mg от
съответно -2,1 mmHg и -2,5 mmHg в сравнение с плацебо (-0,3 mmHg). Няма значими промени в сърдечната честота.
Пациенти с изходни стойности на HbA1c > 10% до ≤ 12%
Подпроучване при възрастни пациенти с изходни стойности на HbA1c > 10% до ≤ 12% показва, че лечението с канаглифлозин като монотерапия води до понижение спрямо изходните стойности на HbA1c (без корекции за плацебо) -2,13% и -2,56% съответно за канаглифлозин 100 mg и 300 mg.
Сърдечносъдови резултати в програмата CANVAS
Ефектът на канаглифлозин върху сърдечносъдовите събития при възрастни с диабет тип 2 с установено сърдечносъдово (СС) заболяване или с риск от ССЗ (два или повече СС рискови фактора) е оценен в програмата CANVAS (интегриран анализ на проучвания CANVAS и CANVAS-R). Тези проучвания са многоцентрови, многонационални, рандомизирани, двойнослепи, с паралелни групи, с подобни критерии за включване и изключване и пациентски популации. Програмата CANVAS сравнява риска от получаване на голямо нежелано сърдечносъдово събитие (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), определено като
съставна крайна точка с компоненти сърдечносъдова смърт, нелетален миокарден инфаркт и нелетален инсулт, между канаглифлозин и плацебо на фона на стандартни лечения на диабет и атеросклеротично сърдечносъдово заболяване.
В CANVAS участниците са рандомизирани 1:1:1 на лечение с канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg или съответното плацебо. В CANVAS-R участниците са рандомизирани 1:1 на лечение с канаглифлозин 100 mg или съответното плацебо, като е позволено титриране на дозата до 300 mg (въз основа на поносимостта и гликемичните нужди) след Седмица 13.
Съпътстващите антидиабетни и антисклеротични терапии могат да се коригират в съответствие със стандартното лечение за тези заболявания.
Лекувани са общо 10 134 възрастни пациенти (4 327 в CANVAS и 5 807 в CANVAS-R; общо 4 344 са рандомизирани да получават плацебо и 5 790 канаглифлозин) с продължителност на експозиция средно 149 седмици (223 седмици в CANVAS и 94 седмици в CANVAS-R).
Получен е витален статус при 99,6% от участниците в проучванията. Средната възраст е 63 години, а 64% са мъже. Шестдесет и шест процента от участниците имат анамнеза за
установено сърдечносъдово заболяване, като 56% имат анамнеза за коронарна болест, 19% са с мозъчносъдова болест, а 21% с периферна съдова болест; 14% имат анамнеза за сърдечна недостатъчност.
Средната изходна стойност на HbA1c е 8,2%, средната продължителност на диабета е 13,5 години.
Изисква се пациентите да са с eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 при включване в проучването. Изходната бъбречна функция е нормална или леко нарушена при 80% от пациентите и умерено нарушена при 20% от пациентите (средна eGFR 77 ml/min/1.73 m2). На изходно ниво пациентите са лекувани с един или повече антидиабетен лекарствен продукт, включително метформин (77%), инсулин (50%) и сулфанилурейно производно (43%).
Първичната крайна точка в програмата CANVAS е времето до първа поява на MACE. Вторичните крайни точки в рамките на последователно изследване на условни хипотези са смъртност по всякакви причини и сърдечносъдова смъртност.
Пациентите в сборните групи на канаглифлозин (сборен анализ на канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg и канаглифлозин с постепенно възходящо титриране на дозата от 100 mg до 300 mg) имат по-ниска честота на MACE в сравнение с плацебо: 2,69 спрямо 3,15 пациенти на 100 пациентогодини (HR на сборния анализ: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97).
Въз основа на кривите на Kaplan-Meier за възникване на MACE, показани по-долу, намалението на MACE в групата с канаглифлозин се наблюдава още в Седмица 26 и се поддържа през останалата част на проучването (вж. Фигура 1).
Фигура 1: Време до първа поява на MACE
Има 2 011 възрастни пациенти с eGFR от 30 до < 60 ml/min/1.73 m2. Резултатите за MACE от 30 до < 60 ml/min/1,73 m2, от 30 до < 45 ml/min/1,73 m2 и от 45 до < 60 ml/min/1,73 m2 в тези подгрупи съответстват на общите резултати.
Всеки компонент на MACE допринася положително за общата съставна крайна точка, както е показано на Фигура 2. Резултатите за дозите от 100 mg и 300 mg канаглифлозин съответстват на резултатите за комбинираните дозови групи.
Фигура 2: Ефект от лечението за първичната съставна крайна точка и нейните компоненти
1 р-стойност за превъзходство (2-странна) = 0,0158.
Смъртност по всякакви причини в програма CANVAS
В комбинираната група с канаглифлозин, HR за смъртността по всякакви причини спрямо плацебо е 0,87; 95% CI (0,74; 1,01).
Сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация в програма CANVAS
Канаглифлозин намалява риска от сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация, в сравнение с плацебо (HR: 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)).
Бъбречни крайни точки в програма CANVAS
В периода до първото събитие, доказващо нефропатия (удвояване на серумния креатинин, необходимост от бъбречна заместителна терапия и бъбречна смърт), HR е 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) за канаглифлозин (0,15 събития на 100 пациентогодини) спрямо плацебо (0,28 събития на 100 пациентогодини). В допълнение канаглифлозин намалява прогресията на албуминурията с 25,8% спрямо плацебо 29,2% (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79) при пациенти с нормоалбуминурия или микроалбуминурия на изходно ниво.
Бъбречни резултати в проучването CREDENCE
Ефектът на канаглифлозин 100 mg върху бъбречните събития при възрастни с диабет тип 2 и диабетно бъбречно заболяване (ДБЗ) с изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) от 30 до < 90 ml/min/1,73 m2 и албуминурия (> 300 до 5 000 mg/g креатинин) е оценен в изпитването за клинична оценка „Канаглифлозин и бъбречни събития при диабет с установена нефропатия“ (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial, CREDENCE). Това е многоцентрово, мултинационално, рандомизирано, двойносляпо, свързано със събития, плацебо-контролирано, паралелно групово проучване.
Проучването CREDENCE сравнява риска от ДБЗ, дефинирано като включващо терминален стадий на бъбречна болест (ТСББ), двойно увеличение на серумния креатинин и бъбречна или сърдечносъдова смърт, между канаглифлозин 100 mg и плацебо при стандартни грижи за ДБЗ, включително инхибитор на ангиотензин преобразуващия ензим (ACEi) или блокер на ангиотензин рецептора (ARB). Канаглифлозин 300 mg не е изследван в това проучване.
В CREDENCE участниците са разпределени на случаен принцип в съотношение 1:1 на канаглифлозин 100 mg или плацебо, стратифицирани са по скринингов eGFR от 30 до <45, от 45 до < 60, от 60 до <90 ml/min/1,73 m2. Лечението с канаглифлозин 100 mg продължава при пациентите до започването на диализа или в случай на бъбречна трансплантация.
Общо 4 397 възрастни участници са лекувани и са с експозиция средно 115 седмици. Средната възраст е 63 години и 66% са мъже.
Средният HbA1c на изходно ниво е 8,3% и медианата на изходо ниво на уринен албумин/креатинин е 927 mg/g. Най-честите антихипергликемични средства (АХС), използвани на изходно ниво, са инсулин (65,5%), бигванидини (57,8%) и сулфанилурейни производни (28,8%). Почти всички участници (99,9%) са на ACEi или ARB при рандомизирането. Около 92% от участниците са на сърдечносъдови терапии (без ACEi/ARBs) на изходно ниво, като приблизително 60% приемат антитромботично средство (включително ацетилсалицилова киселина), а 69% са на статини.
Средната изходна eGFR е 56,2 ml/min/1,73 m2 и приблизително 60% от популацията е с eGFR на изходно ниво < 60 ml/min/1,73 m2. Делът на участниците с предходно СС заболяване е 50,4%; 14,8% са с анамнеза за сърдечна недостатъчност.
Първичната съставна крайна точка в проучването CREDENCE е времето до първа поява на ТСББ (дефинирано като eGFR < 15 ml/min/1,73 m2, започване на хронична диализа или бъбречна трансплантация), двойно-увеличен серумен креатинин и бъбречна или СС смърт.
Канаглифлозин 100 mg значително намалява риска от първа поява на първичната съставна крайна точка на ТСББ, двойно-увеличение на серумния креатинин и бъбречна или СС смърт [p < 0,0001; HR: 0,70; 95% CI: 0,57, 0,84] (вж. фигура 4). Лечебният ефект е последователен в
рамките на подгрупите, включително всичките три eGFR нива и участниците със или без анамнеза за СС заболяване.
Въз основа на кривата на Kaplan-Meier за времето до първа поява на първичната съставна крайна точка, показана по-долу, лечебният ефект става забележим, като се започне от седмица 52 при канаглифлозин 100 mg и се поддържа до края на проучването (вж. фигура 3).
Канаглифлозин 100 mg значително намалява риска от сърдечносъдовите вторични крайни точки, както е показано на фигура 4.
Фигура 3: CREDENCE: Време до първа поява на първичната съставна крайна точкаHR (95%CI)*
Кана спрямо плацебо 0,70 (0,57, 0,84)
Плацебо Кана
Време (седмици)
Участници в риск
Плацебо
Кана
% участници със събития
(проучване 28431754-DNE3001: анализ на група с намерение за лечение)
* 95% RCI (повторен доверителен интервал) за първичната крайна точка с фамилен тип I степен на грешка, контролирана при 2-странно ниво на значимост от 0,05.
Фигура 4: Терапевтичен ефект за първичната съставна крайна точка и нейните компоненти и вторичните крайни точки Плацебо Канаглифлозин Крайна точка n/N (%) Честота на събия на 100 пациентогодини n/N (%) Честота на събия на 100 пациентогодини Съотношение на риск (95% CI)P
стойност| Първична съставна крайна точка 340/2 199 (15,5) | 6,12 | 245/2 202 (11,1) | 4,32 | 0,70 (0,57, 0,84)* | <0,0001 | |
| ТСББ 165/2 199 (7,5) | 2,94 | 116/2 202 (5,3) | 2,04 | 0,68 (0,54, 0,86) | 0,0015 | |
| Удвояване на серумния 188/2 199 (8,5) | 3,38 | 118/2 202 (5,4) | 2,07 | 0,60 (0,48, 0,76) | <0,0001 | |
| Бъбречна смърт 5/2 199 (0,2) | 0,09 | 2/2 202 (0,1) | 0,03 | – | – | |
| СС смърт† 140/2 199 (6,4) | 2,44 | 11/2 202 (5,0) | 1,90 | 0,78 (0,61, 1,00) | NS | |
| Съставна крайна точка от СС 253/2 199 (11,5) | 4,54 | 179/2 202 (8,1) | 3,15 | 0,69 (0,57, 0,83) | 0,0001 | |
| СС смърт, нелетален ИМ и 269/2199 (12,2) | 4,87 | 217/2 202 (9,9) | 3,87 | 0,80 (0,67, 0,95) | 0,0121 | |
| HHF 141/2 199 (6,4) | 2,53 | 89/2 202 (4,0) | 1,57 | 0,61 (0,47, 0,80) | 0,0003 |
креатинин
смърт/HHF нелетален инсулт
Съставна крайна точка от
удвояване на серумния креатинин, 224/2 199 (10,2) ТСББ и бъбречна смърт
4,04
153/2 202 (6,9)
2,70
0,66 (0,53, 0,81) <0,0001
СС смърт†
140/ 2199 (6,4)
2,44
110/2 202 (5,0)
1,90
0,78 (0,61, 1,00)
NS
Смъртност по всякаква причина
Съставна крайна точка от СС смърт, нелетален ИМ, нелетален инсулт, HHF и хоспитализация за стенокардия
201/2 199 (9,1)
3,50
168/2 202 (7,6)
2,90
0,83 (0,68, 1,02)
NS
361/2 199 (16,4)
6,69
273/2 202 (12,4)
4,94
0,74 (0,63, 0,86)
NS
0.25 0.50 1.00 2.00 4.00
В полза на В полза на канаглифлозин плацебо
CI, доверителен интервал; ТСББ, терминален стадий на бъбречна болест; СС, сърденосъдов; NS, незначим; HHF, хоспитализация за сърдечна недостатъчност; ИМ, инфаркт на миокарда.
*95% RCI (повторен доверителен интервал) за първичната крайна точка с фамилен тип I степен на грешка, контролирана при 2-странно ниво на значимост от 0,05. Тестването за първичните и вторичните крайни точки за ефикасност е извършено с използване на 2-странно алфа ниво от съответно 0,022 и 0,38.
†СС смърт е представена като компонент на първичната съставна крайна точка и вторичната крайна точка, за която се извършва формално тестване на хипотезата.
Както е показано на фигура 5, eGFR при пациентите, лекувани с плацебо, показва прогресивно линейно понижаване с течение на времето; за разлика от това в групата с канаглифлозин се наблюдава рязко понижение през седмица 3, последвано от намалено понижение с течение на времето; след седмица 52 LS средното понижение на eGFR е по-малко в групата на канаглифлозин, отколкото в групата на плацебо, и лечебният ефект се поддържа до края на лечението.
eGFR (ml/min/1,73m2): LS средна промяна +/- SE
Фигура 5: LS средна промяна от изходното ниво на eGFR с течение на времето (набор за анализ при лечение)Брой участници
Плацебо
Кана
Време (седмици)
плацебо кана
В CREDENCE коефициентът на честота на нежеланите събития, свързани с бъбреците, е по-нисък в групата на канаглифлозин 100 mg в сравнение с групата на плацебо (5,71 и 7,91 на 100 пациентогодини съответно за канаглифлозин 100 mg и плацебо).
Педиатрична популация
Гликемична ефикасност и безопасност при деца на 10 години и повече
Проучването DIA3018 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, с две рамена, паралелно-групово, многоцентрово проучване с продължителност 52 седмици с 26-седмичен основен двойносляп период на лечение, последван от 26-седмичен двойносляп период на продължение на лечението. В проучването са включени деца на 10 години и повече със захарен диабет тип 2 с недостатъчен гликемичен контрол (HbA1c ≥6,5% до ≤11,0%), които преди скрининга са били само на диета и физически упражнения или като допълнение към диета и физически упражнения са били на установена доза метформин (със или без инсулин) или на установена монотерапия с инсулин. Общо 171 пациенти са рандомизирани в 2 групи на лечение (Invokana 100 mg или плацебо). Средната възраст на пациентите е 14,3 години, като 47,4% от тях са под 15 години. От 84-мата пациенти, получавали Invokana, 33 пациенти с HbA1c ≥7,0% и eGFR ≥60 ml/min/1,73 на 12-та седмица са повторно рандомизирани на 13-та седмица, като 16 са продължили със 100 mg, а 17 са титрирани с повишаване на дозата до 300 mg. На изходното ниво средната стойност на HbA1C е 8,0% (8,3% в групата на плацебо и 7,8% в групата на канаглифлозин). Разликата в коригираната средна промяна в HbA1c на 26-та седмица между канаглифлозин (N=77) и плацебо (N=80) от -0,76% е клинично значима и статистически значима (95% CI -1,25, -0,27; p=0,002).
По същество фармакокинетиката на канаглифлозин е сходна при здрави доброволци и при пациенти с диабет тип 2. След перорално приложение на единична доза от 100 mg и 300 mg при здрави доброволци, канаглифлозин се абсорбира бързо, като максималната плазмена концентрация се постига 1 до 2 часа след приложение (медиана Tmax). Плазмената Cmax и AUC на канаглифлозин се увеличават пропорционално на дозата от 50 mg до 300 mg. Привидният терминален полуживот (t1/2) (изразен като среден ± стандартно отклонение) е 10,6 ± 2,13 часа и 13,1 ± 3,28 часа съответно за дозите от 100 mg и 300 mg. Стационарно състояние се постига след 4 до 5 дни прилагане на канаглифлозин от 100 mg до 300 mg веднъж дневно.
Канаглифлозин не проявява зависима от времето фармакокинетика и кумулира в плазмата до 36% след многократни дози от 100 mg и 300 mg.
Абсорбция
Средната абсолютна перорална бионаличност на канаглифлозин е приблизително 65%. Приложението на богата на мазнини храна в комбинация с канаглифлозин не повлиява фармакокинетиката, следователно Invokana може да се приема със или без храна. Въпреки това, въз основа на потенциала да понижава отклонението на постпрандиална глюкоза, в резултат на забавената интестинална абсорбция на глюкоза, се препоръчва приемането на Invokana преди първото хранене за деня (вж. точки 4.2 и 5.1).
Разпределение
Средният обем на разпределение на канаглифлозин в стационарно състояние след единична интравенозна инфузия при здрави доброволци е 83,5 литра, което предполага широко разпределение в тъканите. Канаглифлозин се свързва във висока степен (99%) с плазмените протеини, предимно с албумин. Свързването с протеините не зависи от плазмените концентрации на канаглифлозин. Свързването с плазмените протеини не се повлиява значително при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
Биотрансформация
O-глюкуронирането е основният метаболитен път за елиминиране за канаглифлозин, който се глюкуронира главно чрез UGT1A9 и UGT2B4 до два неактивни O-глюкуронид метаболита.
CYP3A4-медиираният (оксидативен) метаболизъм на канаглифлозин при хора е минимален (приблизително 7%).
При in vitro проучвания, канаглифлозин не инхибира цитохром P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, или CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, нито индуцира CYP1A2,
CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 при по-високи от терапевтичните концентрации. Не е наблюдаван клинично значим ефект върху CYP3A4 in vivo (вж. точка 4.5).
Елиминиране
След перорален прием на единична доза [14C] канаглифлозин от здрави доброволци 41,5%, 7,0%, и 3,2% от приетата радиоактивна доза се откриват в изпражненията съответно като канаглифлозин, хидроксилиран метаболит и O-глюкуронид метаболит. Ентерохепаталната циркулация на канаглифлозин е незначителна.
Приблизително 33% от приетата радиоактивна доза се екскретира в урината, предимно като O-глюкуронид метаболити (30,5%). По-малко от 1% от дозата се екскретира в урината като непроменен канаглифлозин. Бъбречният клирънс на дози от 100 mg и 300 mg канаглифлозин варира от 1,30 ml/min до 1,55 ml/min.
Канаглифлозин е вещество с нисък клирънс, със среден системен клирънс приблизително 192 ml/min при здрави доброволци след интравенозно приложение.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Открито проучване с прилагане на единична доза оценява фармакокинетиката на канаглифлозин 200 mg при възрастни пациенти с различна степен на бъбречно увреждане (класифицирани по CrCl по формулата на Cockroft-Gault) в сравнение със здрави доброволци. В проучването са включени 8 възрастни пациенти с нормална бъбречна функция
(CrCl ≥ 80 ml/min), 8 пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (CrCl 50 ml/min до
< 80 ml/min), 8 пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (CrCl 30 ml/min до
< 50 ml/min), 8 пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min), както и 8 пациенти с ТСББ на хемодиализа.
Наблюдава се умерено повишение на Cmax на канаглифлозин със съответно 13%, 29% и 29% при пациенти с лека, умерена и тежка степен на бъбречно увреждане, но не и при пациенти на хемодиализа. В сравнение със здрави доброволци плазмената AUC на
канаглифлозин се повишава с приблизително 17%, 63% и 50% при пациенти с лека, умерена и тежка степен на бъбречно увреждане, но остава сходна при пациенти с ТСББ и здрави хора.
Канаглифлозин се отстранява незначително чрез хемодиализа.
Чернодробно увреждане
В сравнение с възрастни хора с нормална чернодробна функция средните геометрични съотношения на Cmax и AUC∞ на канаглифлозин са съответно 107% и 110% при пациенти с леко чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh) и съответно 96% и 111% при пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) след прием на единична доза от 300 mg канаглифлозин.
Тези разлики не се смятат за клинично значими. Няма клиничен опит при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (клас С по Child-Pugh).
Старческа възраст
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ възрастта не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на канаглифлозин (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).
Педиатрична популация
Изследвани са фармакокинетичните и фармакодинамичните данни, събрани от фаза 1 и фаза 3 проучвания на канаглифлозин при деца на 10 и повече години, със захарен диабет тип 2.
Пероралното приложение на канаглифлозин в дози 100 mg и 300 mg води до отговори, съответстващи на тези, наблюдавани при възрастни пациенти. Фармакометричното моделиране показва, че експозициите при деца с ниско телесно тегло (с тегло < 50 kg) след приложение на 300 mg веднъж дневно могат да надвишат експозициите при възрастни пациенти, приемащи същата доза (вж. също точки 4.2 и 4.4).
.Други специални популации
Фармакогенетика
И двете УДФ-глюкуронил трансферази UGT1A9 и UGT2B4 са обект на генетичен полиморфизъм. В сборен анализ на клинични данни при носители на UGT1A9*1/*3 са наблюдавани повишени стойности на AUC на канаглифлозин с 26% и при носители на UGT2B4*2/*2 с 18%. Не се очаква тези увеличения на експозицията на канаглифлозин да бъдат клинично значими. Ефектът при хомозиготните (UGT1A9*3/*3, честота < 0,1%) е вероятно
по-изразен, но не е проучван.
Полът, расовата/етническата принадлежност или индексът на телесната маса не оказват клинично значим ефект върху фармакокинетиката на канаглифлозин въз основа на популационен фармакокинетичен анализ.
Фармацевтични данни - Invokana 300 mg
Ядро на таблетката
Лактоза
Микрокристална целулоза (E460[i]) Хидроксипропилцелулоза (E463)
Кроскармелоза натрий (E468) Магнезиев стеарат (E572)
Филмово покритие
Invokana 100 mg филмирани таблетки
Поливинилов алкохол (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол/PEG- 3350 (E1521) Талк (E553b)
Железен оксид, жълт (E172)
Invokana 300 mg филмирани таблетки
Поливинилов алкохол (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол/PEG – 3350 (E1521) Талк (E553b)
Поливинилхлорид/алуминиев (PVC/Al) перфориран блистер с единични дози Опаковки от 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 и 100 x 1 филмирани таблетки
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.