Ipertazin 125 mg film-coated tablets,

Лечение на белодробна артериална хипертония (БАХ) за подобряване на физическия капацитет и симптоматиката при пациенти с функционален клас III по СЗО. Ефективността е доказана при:

• Първична (идиопатична и наследствена) белодробна артериална хипертония

• Белодробна артериална хипертония вторична на склеродермия без значимо интерстициално белодробно заболяване

• Белодробна артериална хипертония, свързана с вродени системно-белодробни шънтове и физиология на Айзенменгер

Наблюдавани са и някои подобрения при пациенти с белодробна артериална хипертония, функционален клас по СЗО II (вж. точка 5.1).

Ипертазин е показен също за намаляване на броя на новопоявили се дигитални язви при пациенти със системна склероза, както и в хода на заболяването от дактилна язвена болест (вж. точка 5.1).

Таблетките се приемат през устата сутрин и вечер, със или без храна. Филмираните таблетки трябва да се погълнат с вода,

Белодробна артериална хипертония

Лечението трябва да бъде назначавано и проследявано единствено от лекар с опит в лечението на БАХ. В опаковката е включен сигнална карта за пациента, предоставяща важна информация за безопасността, с която пациентите трябва да бъдат запознати преди и по време на лечението с бозентан.

Възрастни

При възрастни пациенти, лечението с Иперетазин трябва да се започне с доза от 62,5 mg два пъти дневно в продължение на 4 седмици, която след това се повишава до поддържаща доза от 125 mg два пъти дневно. Същите препоръки се отнасят за повторното включване на Ипертазин след прекъсване на лечението (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Педиатричните фармакокинетични данни показват, че плазмените концентрации бозентан при деца с белодробна артериална хипертония на възраст от 1 години до 15 години са били средно по-ниски, отколкото при възрастни пациенти и не са се повишили с повишаване на дозата на Ипертазин над 2 mg/kg телесно тегло или при увеличаване на честота на дозата от два пъти дневно до три пъти дневно (вж. точка 5.2), Повишаването на дозата или честотата на прием на дозата вероятно няма да доведе до допълнителни клинични ползи.

Въз основа на тези фармакокинетични резултати, когато се прилага при деца с белодробна артериална хипертония на възраст 1 година и по-големи, препоръчваната начална и поддържаща доза е 2 mg/kg сутрин и вечер.

При новородени с персистираща белодробна хипертония на новороденото (PPHN), ефектът от бозентан не е доказан при стандартно полагане на медицински грижи. Не могат да се направят препоръки за дозировката (вж. точки 5.1 и 5.2),

Лечение в случай на клинично влошаване на БАХ

В случай на клинично влошаване (например, намаляване на разстоянието поне с 10% при 6- минутния тест с ходене, в сравнение с изследването преди лечението), въпреки поне 8- седмичното лечение с Ипертазин (таргетна доза най-малко 4 седмици), трябва да се мисли за алтернативна терапия. Все пак, някои пациенти, които след 8-седмично лечение с Ипертазин не са показали отговор, могат да се повлияят благоприятно след още 4 до 8 седмици лечение,

В случай на късно клинично влошаване, въпреки лечението с Ипертазин (т.е., след няколко месечно лечение), трябва да се направи преоценка на лечението. Някои пациенти с незадоволителен отговор на 125 mg Ипертазин два пъти дневно могат леко да подобрят своя физически капацитет при повишаване на дозата до 250 mg два пъти дневно. Трябва да се направи внимателна оценка на полза/риск, като се има предвид, че чернодробната токсичност е дозозависима (вж. точки 4.4 и 5.1).

Прекратяване на лечението

Опитът с рязкото спиране на Ипертазин при пациенти с БАХ е ограничен. Не са наблюдавани доказателства за остър ребаунд. Все пак, за да се предотврати възможната поява на увреждащо клинично влошаване поради потенциалния ребаунд ефект, трябва да се мисли за постепенно намаляване на дозата (намаляване дозата наполовина за 3 до 7 дни). За периода на спиране на лечението се препоръчва интензивно проследяване. Ако е взето решение да се прекрати лечението с Ипертазин, това трябва да стане постепенно, докато се въвежда алтернативната терапия.

Системна склероза при персистираща дактилна язвена болест

Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано само от лекар с опит в лечението на системна склероза.

В опаковката е включен сигнална карта за пациента, предоставяща важна информация за безопасността, с която пациентите трябва да бъдат запознати преди и по време на лечението с бозентан.

Възрастни

Лечението с Ипертазин трябва да се започне с доза от 62,5 mg два пъти дневно в продължение на 4 седмици и след това се увеличава до достигане на поддържаща доза от 125 mg два пъти дневно. Същите препоръки се отнасят за повторното включване на Ипертазин след прекъсване на лечението (вж. точка 4.4).

Опитът от контролирани клинични проучвания при тези показания е ограничен до продължителност от 6 месеца (вж. точка 5.1).

Реакцията на повлияване на пациента от лечението и необходимостта от продължаване на терапията трябва редовно да се подлагат на преценка. Трябва да се прави внимателна оценка на съотношението полза/риск, като се отчита чернодробната токсичност на бозентана (вж. точки 4.4 и 4.8).

Педиатрична популация

Няма данни за безопасността и ефективността на лечението при пациенти на възраст под 18 години. Няма налични фармакокинетични данни за Ипертазин при малки деца с това заболяване.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Ипертазин е противопоказан при пациенти с умерена до тежка чернодробна дисфункция (виж точки 4.3, 4.4 и 5.2). При пациенти с леко чернодробно увреждане (т.е. Child-Pugh клас А) не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречно увреждане не се налага коригиране на дозата. Не се налага коригиране на дозата при пациенти, подлежащи на диализа (вж. точка 5.2).

Старческа възраст

Не се налага корекция на дозата при пациенти на възраст над 65 години.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• Умерено до тежко чернодробно увреждане, т.е. Child-Pugh клас В или С (вж. точка 5.2)

• Базови стойности на чернодробните аминотрансферази, т.е., аспартат аминотрансфераза (AST) и / или аланин аминотрансфераза (ALT), по-голямо от 3 х над горната нормална граница (ГГН; вж. точка 4.4)

• Едновременен прием на циклоспорин А (виж точка 4.5)

• Бременност (вж. точки 4.4 и 4.6).

• Жени с детероден потенциал, които не използват надеждни методи за контрацепция (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.6)

Ефикасността на Ипертазин при пациенти с тежка БАХ не е доказана. Ако клиничното състояние се влошава (вж. точка 4.2), трябва да се обсъди преминаване към терапия, препоръчвана за тежката фаза на заболяването (например, епопростенол).

Не е установен балансът полза/риск от бозентан при пациенти с БАХ I функционален клас, според класификацията на СЗО.

Ипертазин трябва да се приема само ако системното систолично кръвно налягане е по-високо от 85 mmHg.

Не е доказано, че Ипертазин има благоприятен оздравителен ефект върху съществуващи дактилни язви.

Чернодробна функция

Свързаното с бозентан повишаване на чернодробните аминотрансферази, т.е., аспартат и аланин аминотрансферази (AST и/или ALT), е дозозависимо. Промените в чернодробните ензими обикновено възникват през първите 16 седмици от лечението (вж. точка 4.8). Тези покачвания може да се дължат частично на конкурентното потискане на елиминацията на жлъчните соли от хепатоцитите, но вероятно във възникването на чернодробната дисфункция са включени и други механизми, които не са напълно установени. Не е изключена акумулацията на бозентан в хепатоцитите, водеща до цитолиза с възможно тежко увреждане на черния дроб, както и имунологичен механизъм. Рискът от чернодробна дисфункция може да се повиши и при едновременното приемане с бозентан на лекарствени продукти, които са инхибитори на експортната помпа за жлъчни соли, например, рифампицин, глибенкламцд и циклоспорин А (вж. точки 4.3 и 4.5), но данните за това са ограничени.

(ГТН) =Горна граница на норма

Концентрации на хемоглобин

Лечението с бозентан е било свързано с дозозависимо понижение на концентрацията на хемоглобина (вж. точка 4.8). При плацебо контролирани проучвания, свързаното с бозентан понижение на концентрацията на хемоглобина не се е задълбочавало, а се е стабилизирало след първите 4-12 седмици от лечението. Препоръчва се концентрацията на хемоглобина да се изследва преди започване на лечението, всеки месец през първите 4 месеца, след което веднъж на три месеца. Ако възникне клинично значимо понижение на хемоглобиновата концентрация, трябва да се направи допълнителна оценка и изследване за установяване на причината и необходимостта от специфично лечение. В периода след пускане на пазара, се съобщава за случаи на анемия, която изисква вливане на червени кръвни клетки (вж. точка 4.8).

Жени с детероден потенциал

Тъй като Ипертазин може да направи хормоналните контрацептиви неефективни, освен това съществува

риск от влошаване на белодробната хипертония при бременност, както и тератогенните ефекти, наблюдавани при животни:

• Лечението с Ипертазин не трябва да бъде започвано при жени с детероден потенциал, освен ако те не използват надеждна контрацепция и резултатът от теста за бременност преди лечението не е отрицателен.

• Хормоналните контрацептиви не могат да бъдат единствен контрацептивен метод по време на лечение с Ипертазин.

• По време на лечение се препоръчва да се правят ежемесечни тестове за бременност с цел ранно откриване на бременността.

За допълнителна информация вижте точки 4.5 и 4.6.

Белодробна венооклузивна болест

Има съобщения за случаи на белодробен оток при употребата на вазодилататори (главно простациклини) от

пациенти с белодробна венооклузивна болест. Следователно, ако при лечението с Ипертазин на пациенти с белодробна артериална хипертония се появят признаци на белодробен оток, трябва да се има предвид възможността за свързана венооклузивна болест. В постмаркетинговия период е имало редки съобщения за белодробен оток при пациенти, лекувани с Ипертазин, при които е имало съмнения за белодробна венооклузивна болест.

Пациенти с белодробна артериална хипертония със съпътстваща левокамерна недостатъчност

Не е провеждано специфично проучване при пациенти с белодробна хипертония и съпътстваща левокамерна дисфункция. Обаче 1611 пациенти (от които 804 са получавали бозентан и 807 са получавали плацебо) с тежка хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) са лекувани със средна продължителност от 1,5 години в плацебо контролирано проучване (проучване АС-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). В това проучване има повишена честота на хоспитализациите, дължащи се на хроничната сърдечна недостатъчност, през първите 4-8 седмици от лечението с бозентан, което може да е в резултат от задръжката на течности. В това проучване задръжката на течности се проявява с ранно наддаване на тегло, понижена концентрация на хемоглобина и по- честата поява на отоци по краката. В края на проучването не е установена разлика в честотата на хоспитализациите във връзка със сърдечната недостатъчност, нито в смъртността между пациентите, приемали бозентан или плацебо. Следователно, препоръчва се пациентите да бъдат проследявани за признаци за задръжка на течности (например наддаване на тегло), особено ако страдат от съпътстваща тежка систолна дисфункция. Ако такива признаци се появят, се препоръчва да се започне лечение с диуретици или да се повиши дозата на приеманите диуретици. При пациенти с данни за задръжка на течности, лечението с диуретици трябва да се обсъди преди започване на лечението с Ипертазин.

Белодробна артериална хипертония, свързана сHIVинфекция

Опитът от клиничните проучвания с употреба на Ипертазин при пациенти с белодробна артериална хипертония, свързана с HIV инфекция, лекувани с антиретровирусни лекарствени продукти, е ограничен (вж. точка 5.1). Проучване върху взаимодействията между бозентан и лопинавир+ритонавир при здрави хора показва повишени плазмени концентрации на бозентан, с максимални нива през първите 4 дни на лечение ( вж. точка 4.5). При започване на лечение с Ипертазин при пациенти, които се нуждаят от ритонавир-активирани протеазни инхибитори, поносимостта на пациента към Ипертазин трябва внимателно да се следи, като се обърне особено внимание, в началото на въвеждащата фаза, на риска от хипотония и на чернодробните функционални тестове. Повишеният риск от чернодробна токсичност и хематологичните странични ефекти не могат да бъдат изключени при комбинирана употреба на бозентан с антиретровирусни лекарства. Поради потенциала за такива взаимодействия, свързани с индуциращия ефект на бозентана върху CYP450 (вж. точка 4.5), който може да окаже ефект върху ефикасността на антиретровирусната терапия, тези пациенти също трябва да бъдат проследявани внимателно по отношение на HIV инфекцията.

Белодробна хипертония вследствие на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)

Безопасността и поносимостта на бозентан са проучени при експлораторно, неконтролирано 12-седмично проучване при 11 пациенти с белодробна хипертония вследствие на тежка ХОББ (III степен по класификацията GOLD), Наблюдавани са повишена минутна вентилация и понижено кислородно насищане, като най-честото нежелано събитие е била диспнея, която е отзвучавала след спирането на бозентан.

Едновременна употреба с други лекарствени продукти

Едновременната употреба на Ипертазин и циклоспорин А е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.5).

Едновременната употреба на Ипертазин с глибенкламид, флуконазол и рифампицин не се препоръчва. За повече подробности виж точка 4.5.

Едновременното прилагане на Ипертазин, както с инхибитор на СYP3А4, така и с инхибитор на CYP2C9 трябва да се избягва (вж, точка 4.5).

Бозентан е индуктор на цитохром Р450 (CYP) изоензимите CYP2C9 и CYP3A4. Данните ин витро предполагат и индукция на CYP2C19. Следователно, плазмените концентрации на веществата, които се метаболизират от тези изоензими, ще бъдат понижени при

едновременното прилагане на Ипертазин. Трябва да се има предвид възможността да се промени ефективността на лекарствените продукти, които се метаболизират от тези изоензим и Може да се наложи коригиране на дозата на тези продукти след започване, промяна на дозата или спиране на съпътстващото лечение с Ипертазин.

Бозентан се метаболизира от CYP2C9 и CYP3 А4. Инхибирането на тези изоензими може да увеличи концентрацията на бозентан в плазмата (виж кетоконазол). Влиянието на CYP2C9 инхибитори върху концентрацията на бозентан не е проучено. Тази комбинация трябва да се използва с повишено внимание.

Флуконазол и други инхибитори наCYP2C9иCYP3A4: Едновременното прилагане с флуконазол, който потиска главно CYP2C9, но до известна степен и CYP3А4, може да доведе до голямо повишаване на плазмените концентрации на бозентан. Комбинацията не се препоръчва. По същата причина не се препоръчва едновременното прилагане на Ипертазин както с мощен инхибитор на CYP3A4 (като кетоконазол, итраконазол или ритонавир), така и с инхибитор на CYP2C9 (като вориконазол).

Циклоспорин А: Едновременното прилагане на Ипертазин с циклоспорин А (инхибитор на калциневрин) е противопоказано (вж. точка 4.3). При едновременното прилагане, началните плазмени концентрации на бозентан са приблизително 30-пъти по-високи от тези, измерени след бозентан, приложен самостоятелно. При стационарно състояние, плазмените концентрации на бозентан са 3- до 4-пъти по-високи от тези, измерени след бозентан, приложен самостоятелно. Механизмът на това взаимодействие е най-вероятно инхибиране от страна на циклоспорина на медиираното от транспортните протеини поемане на бозентан от хепатоцитите. Концентрациите на циклоспорин А (субстрат на CYP3A4) в кръвта намаляват приблизително с 50%. Това най-вероятно се дължи на индукцията на CYP3A4 от страна на бозентан.

Такролимус, сиролимус: Едновременното прилагане на такролимус или сиролимус с Ипертазин не е изследвано при хора, но по аналогия с едновременното прилагане с циклоспорин А, едновременното прилагане на такролимус или сиролимус с Ипертазин може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на бозентан. Съпътстващото лечение с Ипертазин може да намали плазмените концентрации на такролимус и сиролимус. Поради това, едновременната употреба на Ипертазин и такролимус или сиролимус не се препоръчва. Пациентите, при които комбинацията е наложителна, трябва да бъдат проследявани внимателно за нежелани реакции, свързани с Ипертазин, и за плазмените концентрации на такролимус и сиролимус.

Глибенкламид: Едновременното прилагане с бозентан 125 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни понижава плазмените концентрации на глибенкламид (субстрат на CYP3A4) с 40%, с възможно значително намаляване на хипогликемичния ефект. Плазмените концентрации на бозентан също се понижават с 29%. Освен това при пациентите, получаващи комбинирана терапия, се наблюдава по-голяма честота на повишаване на аминотрансферазите. Както глибенкламидът, така и бозентанът потискат експортната помпа на жлъчните соли, което би могло да обясни повишените аминотрансферази. Тази комбинация не трябва да се използва. Няма налични данни за лекарствените взаимодействия с другите сулфанилурейни препарати.

Рифампицин: при 9 здрави пациенти едновременното прилагане в продължение на 7 дни на бозентан 125 mg два пъти дневно с рифампицин, мощен индуктор на CYP2C9 и CYP3A4, понижава плазмените концентрации на бозентан с 58%, като в отделен случай това понижаване би могло да достигне почти 90%. В резултат на това се очаква значително намален ефект на бозентан при едновременното му прилагане с рифампицин. Едновременното прилагане на рифампицин и Ипертазин не се препоръчва. Липсват данни за другите индуктори на CYP3А4 например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и жълт кантарион, но тяхното едновременно прилагане се очаква да доведе до намаляване на системната експозиция на бозентан. Не може да бъде изключено клинично значимо намаляване на ефикасността.

Лопинавир + ритонавир (и други усилени с ритонавир протеазни инхибитори): Едновременното прилагане на бозентан 125 mg два пъти дневно и лопинавир + ритонавир 400 + 100 mg два пъти дневно за 9,5 дни при здрави доброволци води до начални плазмени концентрации на бозентан, които са приблизително 48-пъти по-високи от измерените след самостоятелно приложение на бозентан. В ден 9 плазмените концентрации на бозентан са приблизително 5 пъти по-високи от тези при самостоятелно приложение на бозентан. Инхибирането от страна на ритонавир на медиираното от транспортните протеини проникване на бозентан в хепатоцитите и на CYP3A4, водещо до редуциране на клирънса на бозентан, най- вероятно причинява това взаимодействие. Когато се прилага едновременно с лопинавир + ритонавир или други ритонавир-подсилени протеазни инхибитори, поносимостта на пациента към Ипертазин трябва да се следи.

След едновременното прилагане на бозентан за 9,5 дни плазмените експозиции на лопинавир и ритонавир намаляват до клинично незначима степен (с приблизително 14% и 17%, съответно). Независимо от това пълна индукция на бозентан може да не бъде достигната и последващо понижаване на протеазните инхибитори не може да се изключи. Препоръчва се подходящо проследяване на HIV терапията. Подобни ефекти могат да се очакват и при други ритонавир- подсилени протеазни инхибитори (вж. точка 4.4).

Други антиретровируснилекарства: не могат да се направят специфични препоръки по отношение на други налични антиретровирусни лекарства, поради липса на данни. Поради подчертаната хепатотоксичност на невирапян, която може да се акумулира с хепатотоксичността на бозентан, тази комбинация не се препоръчва.

Хормонални контрацептиви: Едновременното прилагане на бозентан 125 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни с единична доза перорален контрацептиив, съдържащ норетистерон 1 mg + етинил естрадиол 35 μg, намалява площта под кривата (AUC - Area Under the Curve) на норетистерон и етинил естрадиол, съответно с 14% и 31%. Но намаляването на експозицията при отделните пациенти е съответно до 56% и 66%. Следователно, самостоятелно приложени контрацептиви на основата на хормони, независимо от пътя им на въвеждане (т.е. перорални, инжекционни, трансдермални или имплантируеми лекарствени форми), не се считат за надеждни методи за контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.6).

Варфарин: Едновременното прилагане с бозентан 500 mg два пъти дневно в продължение на 6 дни понижава плазмените концентрации както на S-варфарин (субстрат на CYP2C9), така и на R-варфарин (субстрат на CYP3A4), съответно с 29% н с 38%. Клиничният опит с комбинираното прилагане на бозентан и варфарин при пациенти с БАХ не е довел до клинично значими промени в Международния нормализиран коефициент (INR - International Normalized Ratio) или в дозата на варфарина (в началото срещу края на клиничните проучвания). Освен това, честотата на промените в дозата на варфарина по време на проучванията, дължаща се на промени в INR или на нежелани реакции, е сходна при пациентите, получаващи бозентан или плацебо. Не се налага корекция на дозата на варфарина или на други подобни орални антикоагулантни средства при започване на лечение с бозентан, но се препоръчва интензивно проследяване на INR, особено в началото на лечението и в периода на покачване на дозата,

Симвастатин: Едновременното прилагане с бозентан 125 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни понижава плазмените концентрации на симвастатин (субстрат на CYP3A4) и на неговия активен метаболит β-хидрокси киселина, съответно с 34% и с 46%. Плазмените концентрации на бозентан не се повлияват от съпътстващото лечение със симвастатин. Трябва да се има предвид проследяване на нивата на холестерола и последващо коригиране на дозата.

Кетоконазол: Едновременното прилагане в продължение на 6 дни на бозентан 62,5 mg два пъти дневно с кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, повишава плазмените концентрации на бозентан приблизително 2 пъти. Не се счита, че е необходимо да се коригира дозата на Ипертазин, Въпреки, че не е доказано с проучвания ин виво, подобно повишаване на плазмените концентрации на бозентан се очаква и с другите мощни инхибитори на CYP3A4 (като итраконазол или ритонавир). Но когато се комбинира с инхибитор на CYP3А4, при пациентите, слаби метаболизатори на CYP2C9, има риск от повишаване на плазмените концентрации на бозентан в по-висока степен, което да доведе до възможни вредни нежелани реакции..

Епопростенол: Ограничени данни, получени от проучване (AC-052-356 [BREATHE-3]), в което 10 педиатрични пациенти са получавали комбинацията от бозентан и епопростенол сочат, че както след прием на единична, така и след многократни дози, стойностите Сmах и AUC на бозентан са сходни при пациенти на или без непрекъсната инфузия на епопростенол (вж. точка 5.1).

Силденафил: Едновременното прилагане на бозентан 125 mg два пъти дневно (без изменения) със силденафил 80 mg три пъти на ден (без изменения), в продължение на 6 дни, при здрави доброволци, води до намаление с 63% в AUC на силденафил и увеличаване с 50% в AUC на бозентан. Препоръчва се да се подхожда внимателно при назначаване на едновременен прием.

Тадалафил: бозентан(125 mg два пъти дневно) понижава системната експозиция на тадалафил (40 mg веднъж дневно) с 42% и неговата Сmах с 27% след многократно едновременно прилагане. Тадалафил не повлиява експозицията (AUC и Стах) на бозентан или метаболитите му.

Дигоксин: Едновременното прилагане на бозентан 500 mg в продължение на 7 дни, два пъти дневно, заедно с дигоксин, намалява AUC, Стах и Cmin на дигоксин съответно с 12%, 9% и 23%. Механизмът за това взаимодействие може да се дължи на индуцирането на Р- гликопротеин. Това взаимодействие е слабо вероятно да има клинична значимост.

Педиатрична популация

Проучвания на взаимодействията са провеждано само при възрастни.

Проучванията при животни са показали репродуктивна токсичност (тератогенност, ембриотоксичност, вж. точка 5.3). Няма надеждна информация за употребата на Ипертазин при бременни жени. Потенциалният риск при хората все още не е известен. Ипертазин е противопоказен при бременност (вж. точка 4.3).

Жени с детероден потенциал

Преди започване на лечение с Ипертазин при жени със детероден потенциал трябва да се провери, че не е налице бременност, трябва да се дадат подходящи съвети относно надеждни методи за контрацепция, като трябвала се започне и прилагането на подходяща контрацепция. Пациентите и лекарите, предписващи лечението, трябва да знаят, че поради възможни фармакокинетични взаимодействия, Ипертазин може да направи неефективни хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.5). Поради това, жените с детероден потенциал не трябва да използват хормоналните контрацептиви (в това число перорални, инжекционни, транедермални или под формата на имплантати) като единствен метод на контрацепция, а да използват допълнителен или алтернативен надежден метод на контрацепция. Ако съществува съмнение относно това, какъв съвет да се даде на конкретен пациент, трябва да му се препоръча консултация с гинеколог. Поради съществуващата вероятност от неуспех от прилагането на хормонална контрацепция по време на лечение с Ипертазин и като се има предвид рискът от тежко влошаване на белодробната хипертония при бременност, по време на лечението с Ипертазин се препоръчва да се правят ежемесечни тестове за бременност с цел ранно откриване на бременността.

Не е известно дали бозентан се излъчва в майчиното мляко при хора. Не се препоръчва да се кърми по време на лечение с Ипертазин.

Проучванията при животни са показали тестикуларни ефекти (вж, точка 5.3). При клинично проучване, изследващо ефектите на бозентан върху тестикуларната функция при пациенти от мъжки пол с БАХ, шест от 24-те субекта (25%) са показали намалена концентрация на сперматозоидите (поне 50%) в сравнение с изходното ниво след 6 месеца лечение с бозентан. Въз основа на тези находки и предклиничните данни, не може да се изключи, че бозентан може да има увреждащ ефект върху сперматогенезата при мъжете. Не може да се изключи дългосрочно влияние върху фертилитета след лечение с бозентан при деца от мъжки пол.

Не са провеждани специфични проучвания за оценка на прекия ефект на Ипертазин върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, Ипертазин може да причини хипотония, със замаяност, замъглено зрение или синкоп, които биха могли да повлияят способността за шофиране или работа с машини.

При 20 плацебо контролирани проучвания, проведени при различни терапевтични показания, общо 2486 пациенти са приемали бозентан в дневна доза от 100 mg до 2000 mg и 1838 пациенти са приемали плацебо. Средната продължителност на лечението е била 45 седмици. Нежеланите лекарствени реакции се дефинират като събития, които възникват при най-малко 1% от приемащите бозентан пациенти и с честота поне 0,5% по-голяма от тази на приемащите плацебо пациенти. Най-честите нежелани лекарствени реакции са главоболие (11,5%), оток/задръжка на течности (13,2%), абнормни изследвания за чернодробна функция (10,9%) и анемия/понижен хемоглобин (9,9%).

Лечението с бозентан е било свързано с дозозависимо повишаване на чернодробните аминотрансферази и понижаване на концентрацията на хемоглобина (вж, точка 4.4).

Нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани в 20 плацебо контролирани проучвания и при постмаркетинговия опит с бозентан са степенувани по честота като се използва следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥1 /100 до <1/10); нечести (≥ 1 / 1,000 до <1/100); редки (≥ 1/10 000 до <1 / 1,000); много редки (<1 / 10,000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Във всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Не са наблюдавани клинично значими разлики в нежеланите лекарствени реакции между общата база данни и одобрените показания.

¹Данни, получени от постмаркетинговия опит, честотите се основават на статистическото моделиране на плацебо-контролирани данни от клинично проучване.

²Реакции на свръхчувствителност са съобщени при 9,9% от пациентите с бозентан и при 9,1% от пациентите с плацебо.

³Главоболие е съобщено при 11,5% от пациентите с бозентан и при 9,8% от пациентите с плацебо.

⁴Тези видове реакции също може да са свързани с подлежащо заболяване.

⁵ Оток или задръжка на течности е съобщен при 13,2% от пациентите с бозентан и при 10,9% от пациентите с плацебо.

По време на пост-маркетинговия период са съобщени редки случаи на необяснима цироза на черния дроб след продължително лечение с Ипертазин при пациенти с множество придружаващи заболавания и терапии с лекарствени средства. Има също редки съобщения за чернодробна недостатъчност. Тези съобщения подсилват значението на стриктното спазване на ежемесечното проследяване на чернодробните функции, докато трае лечението с Ипертазин (вж. точка 4.4)

Педиатрична популация

Неконтролирани клинични проучвания при педиатрични пациенти

Неконтролирани клинични проучвания при педиатрични пациенти:

Профилът на безопасност при първото отворено неконтролирано педиатрично проучване проведено с филмирани таблетки (BREATHE-3; n= 19, медиана на възрастта 10 години [диапазон 3-15 години], бозентан 2 mg/kg два пъти дневно; продължителност на лечение 12 седмици) е подобен на този, наблюдаван при основни проучвания при възрастни пациенти с БАХ. При BREATHE-3, най-честите нежелани реакции са зачервяване (21%), главоболие и абнормни чернодробни функционални тестове (16% всяка).

Сборен анализ на неконтролирани педиатрични проучвания, проведени при БАХ с бозентан 32 mg диспергиращи се таблетки (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Продължение) включва общо 100 деца лекувани с бозентан 2 mg/kg два пъти дневно (n = 33), 2 mg/kg три пъти дневно (n = 31), или 4 mg/kg два пъти дневно (n= 36). При включването, шестима пациенти са били на възраст между 3 месеца и 1 година, 15 деца са били на възраст между 1 и под 2 години и 79 са били на възраст между 2 и 12 години. Медианата на продължителност на лечение е била 71,8 седмици (диапазон 0,4-258 седмици).

Профилът на безопасност при този сборен анализ на неконтролирани педиатрични проучвания е подобен на този, наблюдаван при основните изпитвания при възрастни пациенти с БАХ, с изключение на инфекциите, които са съобщени по-често, отколкото при възрастните (69,0% спрямо 41,3%). Разликата в честотата на инфекциите може отчасти да се дължи на по-голямата медиана на продължителност на експозицията в педиатричната група (медиана 71,8 седмици) в сравнение с възрастните (медиана 17,4 седмици). Най-честите нежелани събития са инфекции на горните дихателни пътища (25%), белодробна (артериална) хипертония (20%), назофарингит (17%), пирексия (15%), повръщане (13%), бронхит (10%), коремна болка (10%) и диария (10%). Няма значима разлика в честотата на нежеланите събития при пациентите над и под 2 годишна възраст, това обаче се базира само на 21 деца под 2 години, включително 6 пациенти между 3 месеца и 1 година. Нежелани събития на чернодробни нарушения и анемия/намален хемоглобин са настъпили съответно при 9% и 5% от пациентите.

При рандомизирано плацебо-контролирано проучване, проведено при пациенти с ПБХН (FUTURE-4), общо 13 новородени са били лекувани с диспергиращи се таблетки бозентан с доза 2 mg/kg два пъти дневно (8 пациенти са били на плацебо). Медианата на продължителност на лечение с бозетан и плацебо е била, съответно, 4,5 дни (диапазон 0,5-10,0 дни) и 4,0 дни (диапазон 2,5-6,5 дни). Най-честите нежелани събития при пациентите, лекувани с бозентан и плацебо, са били съответно анемия или намален хемоглобин (7 и 2 пациенти), генерализиран едем (3 и 0 пациенти) и повръщане (2 и 0 пациенти).

Лабораторни отклонения от нормата

Отклонения в чернодробните изследвания

По време на клиничната програма, дозозависимите повишения на чернодробните аминотрансферази обикновено са възниквали през първите 26 седмици от лечението, обикновено са се развивали постепенно и са били главно асимптомни. По време на пост- маркетинговия период са съобщени редки случаи на цироза и недостатъчност на черния дроб

Механизмът на този страничен ефект не е ясен. Това повишаване на аминотрансферазите може да се преодолее спонтанно, като лечението продължава с поддържаща доза Ипертазин, или след намаляване на дозата, но може да бъде необходимо прекъсване или спиране на лечението (вж. точка 4.4),

При 20-те обединени плацебо контролирани проучвания, повишаването на чернодробните

аминотрансферази ≥3 х ГГН е наблюдавано при 11,2% от приемащите бозентан пациенти в сравнение с 2,4% от приемащите плацебо пациенти. Повишаване до ≥ 8 х ГГН е наблюдавано при 3,6% от пациентите, лекувани с бозентан и 0,4% от приемащите плацебо пациенти.

Повишаването на аминотрансферазите е било свързано с повишаване на билирубина(≥2 ГГН) без данни за билиарна обструкция при 0,2% (5 пациенти) приемащи бозентан и 0,3% (6 пациенти) приемащи плацебо.

При сборния анализ на 100 деца с БАХ от неконтролираните педиатрични проучвания FUTURE 1/2 и FUTURE З/Продължение са наблюдавани повишени чернодробни аминотрансферази ≥ 3 х ГГН при 2% от пациентите.

При проучването FUTURE-4, включващо 13 новородени с ПБХН, лекувани с бозентан 2 mg/kg два пъти дневно за по-малко от 10 дни (диапазон 0,5-10,0 дни), няма случаи на чернодробни аминотрансферази ≥ 3 х ГГН по време на лечението, но един случай на хепатит е настъпил 3 дни след края на лечението с бозентан.

Хемоглобин

При плацебо-контролирани проучвания при възрастни, понижаване на концентрацията на хемоглобина под 10 g/dl от началото на проучването е съобщено при 8,0% от приемащите бозентан пациенти и при 3,9% от приемащите плацебо пациенти (вж. точка 4.4).

При сборния анализ на 100 деца с БАХ от неконтролираните педиатрични проучвания FUTURE 1/2 и FUTURE 3/Продължение, е съобщено понижаване на концентрацията на хемоглобина на изходно ниво до под 10 g/dl при 10,0% от пациентите. Не е имало понижаване под 8 g/dl.

При проучването FUTURE-4, 6 от 13 лекувани с бозентан новородени с ПБХН са получили понижаване на хемоглобина от референтния диапазон на изходно ниво до под долната граница на нормата по време на лечението.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел,: +359 28903417, уебсайт: www.bda.bg.

Бозентан е прилаган в единична доза до 2400 mg при здрави индивиди и до 2000 mg на ден в продължение на 2 месеца при пациенти със заболяване, различно от белодробна хипертония. Най-честата нежелана лекарствена реакция е била главоболие с лека до умерена интензивност.

Голямото предозиране може да доведе до силно изразена хипотония, изискваща активна подкрепа на сърдечносъдовата система. В периода след пускане на пазара, се съобщава за един случай на предозиране с 10 000 mg Ипертазин, приет от един юноша. Той е имал симптоми на гадене, повръщане, хипотония, виене на свят, потене, замъглено виждане. Възстановил се е напълно след 24 часа с мерки за поддържане на кръвното налягане. Забележка: бозентанът не се отстранява чрез хемодиализа.