Roteas 60 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Антитромботични средства, директни инхибитори на фактор Ха; ATC код: B01AF03

Механизъм на действие

Едоксабан е високоселективен, директен и обратим инхибитор на FXa, серинпротеазата, която участва в крайния общ път на коагулационната каскада. Едоксабан инхибира свободния FXa и активността на протромбиназния комплекс. Инхибирането на FXa в коагулационната каскада понижава образуването на тромбин, удължава времето на съсирване и понижава риска от образуване на тромб.

Фармакодинамични ефекти

Едоксабан има бързо начало на фармакодинамичните ефекти в рамките на 1-2 часа, което съответства на пикова експозиция на едоксабан (Cmax). Фармакодинамичните ефекти, определени чрез тест за анти FXa, са прогнозируеми и корелират с дозата и концентрацията на едоксабан. В резултат на инхибирането на FXa едоксабан също удължава времето на съсирване при тестове като PT и aPTT. Промените, наблюдавани при тези тестове за съсирване, се очаква да се наблюдават при терапевтичната доза, но тези промени са незначителни, при голяма степен на вариабилност и не са полезни за проследяване на антикоагулационния ефект на едоксабан.

Ефекти върху коагулационните маркери при преминаване от лечение с ривароксабан, дабигатран или апиксабан на лечение с едоксабан

При клинично-фармакологичните проучвания здрави лица са получавали ривароксабан 20 mg веднъж дневно, дабигатран 150 mg два пъти дневно или апиксабан 5 mg два пъти дневно, последвани от единична доза едоксабан 60 mg на ден 4. Определен е ефектът върху PT и други коагулационни биомаркери (напр. анти-FXa, aPTT). След преминаването на лечение с едоксабан на ден 4, PT е еквивалентно на ден 3 на ривароксабан и апиксабан. За дабигатран се наблюдава по-висока активност на aPTT след приложение на едоксабан с предшестващо лечение с дабигатран, в сравнение с тази след лечение само с едоксабан. Приема се, че това е поради ефекта на пренасяне от лечението с дабигатран, но това не води до удължаване на времето на кървене.

Въз основа на тези данни, когато се преминава от лечение с тези антикоагуланти на лечение с едоксабан, първата доза на едоксабан може да се започне по времето за следващата планирана доза от предшестващия антикоагулант (вж. точка 4.2).

Клинична ефикасност и безопасност

Профилактика на инсулт и системна емболия

Клиничната програма за едоксабан за предсърдно мъждене е планирана, за да се докаже ефикасност и безопасност при две дозови групи на едоксабан в сравнение с варфарин за профилактика на инсулт и системна емболия при участници с НКПМ и в умерен до висок риск от инсулт и събития на системна емболия (systemic embolic events, SEE).

При главното ENGAGE AF-TIMI 48 проучване (направлявано от събитията, фаза 3, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, двойномаскирано, паралелно-групово проучване) 21 105 пациенти със среден скор за застойна сърдечна недостатъчност, хипертония, възраст ^≥ 75 години, захарен диабет, инсулт (CHADS2) от 2,8 са рандомизирани или в лечебна група на едоксабан 30 mg веднъж дневно, или в лечебна група на едоксабан 60 mg веднъж дневно, или на варфарин. Дозата на участниците и в двете лечебни групи на едоксабан е намалена наполовина при наличие на един или повече от следните клинични фактори: умерено тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl 30 – 50 ml/min), ниско телесно тегло (≤ 60 kg) или съпътстващо приложение на специфични инхибитори на P-gp (верапамил, хинидин, дронедарон).

Първичната крайна точка за ефикасност е съставна от инсулт и SEE. Вторичните крайни точки за ефикасност включват: съставна от инсулт, SEE и сърдечносъдова (СС) смъртност; голямо нежелано сърдечносъдово събитие (major adverse cardiovascular event, MACE), което е съставено от нелетален миокарден инфаркт (МИ), нелетален инсулт, нелетална SEE и смърт по СС причина или кървене; съставна от инсулт, SEE и смърт от всички причини.

Медианата на експозицията на лекарствения продукт при проучването е 2,5 години и за двете лечебни групи на едоксабан 60 mg и 30 mg. Медианата на проследяване при проучването е 2,8 години за двете лечебни групи на едоксабан 60 mg и 30 mg. Медианата на експозицията в пациентогодини е 15 471 и 15 840 съответно за групите на лечение с 60 mg и 30 mg, а медианата на проследяването в пациентогодини е 19 191 и 19 216 съответно за групите на лечение с 60 mg и 30 mg.

В групата на варфарин, медианата на време в терапевтичните граници (time in therapeutic range, TTR; INR 2,0 до 3,0) е 68,4%.

Основният анализ на ефикасността има за цел да покаже не по-малката ефикасност на едоксабан спрямо варфарин при първи инсулт или SEE, възникващи по време на лечението или в рамките на 3 дни след последната доза, приета в популацията с модифицирано намерение за лечение (modified intention-to-treat, mITT). Едоксабан 60 mg е с не по-малка ефикасност от варфарин за първичната крайна точка за ефикасност – инсулт или събитие на системна емболия (SEE) (горната граница на 97,5% доверителен интервал (ДИ) на коефициента на риск (КР) спрямо варфарин е под предварително определената граница за не по-малка ефикасност от 1,38) (Таблица 4).

Таблица 4: Инсулти и SEE в проучването ENGAGE AF–TIMI 48 (mITT, в периода на лечението)

Съкращения: КР = коефициент на риск спрямо варфарин, ДИ = доверителен интервал, n = брой на събитията, mITT = модифицирано намерение за лечение, N = брой на участниците в популацията mITT, SEE = събитие на системна емболия, год = година.

a Пациентът може да е представен в няколко реда.

б Честотата на събитията (%/год) е изчислена като броя на събитията/пациентогодини експозиция.

в Двустранната p-стойност се основава на граница за не по-малка ефикасност от 1,38.

По време на целия период на лечението в популацията ITT (набор за анализ за демонстриранe на превъзходство) оценени инсулт или SEE настъпват при 296 участници в лечебната група на едоксабан 60 mg (1,57% годишно) и при 337 участници в групата на варфарин (1,80% годишно). В сравнение с лекуваните с варфарин участници КР в групата на едоксабан 60 mg е 0,87 (99% ДИ: 0,71; 1,07, p = 0,08 за превъзходство).

При подгруповите анализи за участниците в лечебната група на 60 mg, които са имали понижение на дозата до 30 mg при проучването ENGAGE AF-TIMI 48 (поради телесно тегло

≤ 60 kg, умерено тежка степен на бъбречно увреждане или съпътстваща употреба на инхибитори на P-gp), честотата на събитията е 2,29% годишно за първичната крайна точка в сравнение с честота на събитията 2,66% годишно за съответните участници в групата на варфарин [КР (95% ДИ): 0,86 (0,66; 1,13)].

Резултатите за ефикасност за предварително определените основни подгрупи (с понижение на дозата при нужда), включително възраст, телесно тегло, пол, състояние на бъбречната функция, предшестващ инсулт или ТИА, диабет или инхибитори на P-gp, по принцип съответстват на резултатите за първичната крайна точка за ефикасност за цялата група, изследвана при проучването.

КР (едоксабан 60 mg спрямо варфарин) за първичната крайна точка в центровете с по-ниско средно време на INR в терапевтичния диапазон (INR TTR) за варфарин е 0,73 – 0,80 за най- ниските 3 квартила (INR TTR ≤ 57,7% до ≤ 73,9%). Той е 1,07 в центровете с най-добър контрол на терапията с варфарин (4^ти квартил > 73,9% от INR стойностите в терапевтичния диапазон).

Има статистически значимо взаимодействие между ефекта на едоксабан спрямо варфарин върху резултата от основното проучване (инсулт/SEE) и бъбречната функция (p-стойност 0,0042; mITT, целия период на проучването).

Таблица 5 показва исхемични инсулти/SEE по категория на CrCl при пациенти с НКПМ в ENGAGE AF-TIMI 48. Налице е намаляваща честота на събитията при увеличаващ се CrCl и в двете групи за лечение.

Таблица 5: Брой исхемични инсулти/SEE по категория CrCl в ENGAGE AF-TIMI 48, mITT набор за анализ през целия период на проучването

Съкращения: CrCl = креатининов клирънс; N = брой на участниците в mITT популацията през целия период на проучването; mITT = модифицирано намерение за лечение; n = брой на пациентите в подгрупа; КР = коефициент на риск спрямо варфарин; ДИ = доверителен интервал.

*КР не се изчислява, ако броят на събитията < 5 в една група на лечение.

В подгрупите за бъбречната функция резултатите за вторичните крайни точки за ефикасност са в съответствие с тези за първичната крайна точка.

Изследването за превъзходство е извършено върху ITT популацията за целия период на проучването.

Инсулт и SEE настъпват при по-малко участници в лечебната група на едоксабан 60 mg, отколкото в групата на варфарин (съответно 1,57% и 1,80% годишно), с КР от 0,87 (99% ДИ: 0,71; 1,07; p = 0,0807 за превъзходство).

Предварително определените съставни крайни точки за сравнението на лечебната група на едоксабан 60 mg с варфарин за инсулт, SEE и КР за СС смъртност (99% ДИ) е 0,87 (0,76; 0,99), MACE 0,89 (0,78; 1,00), а инсулт, SEE и смъртност по всички причини – 0,90 (0,80; 1,01).

Резултатите за смъртност по всички причини (оценени смъртни случаи) при проучването ENGAGE AF-TIMI 48 са 769 (3,99% годишно) за участниците, приемащи едоксабан 60 mg (понижена доза на 30 mg), в сравнение с 836 (4,35% годишно) за варфарин [КР (95% ДИ): 0,91 (0,83; 1,01)].

Резултати за смъртност по всички причини (оценени смъртни случаи) за подгрупите според бъбречния статус (едоксабан спрямо варфарин): CrCl 30 до ≤ 50 ml/min [КР (95% ДИ): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCl > 50 до < 80 ml/min [КР (95% ДИ): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCl ≥ 80 ml/min [КР

(95% ДИ): 1,15 (0,95; 1,40)].

Едоксабан 60 mg (понижена доза 30 mg) води до по-ниска честота на сърдечносъдова смъртност в сравнение с варфарин [КР (95% ДИ): 0,86 (0,77; 0,97)].

Оценените данни за ефикасност по отношение на сърдечносъдова смъртност за подгрупите според бъбречния статус (едоксабан спрямо варфарин): CrCl 30 до ≤ 50 ml/min [КР (95% ДИ): 0,80 (0,65; 0,99)]; CrCl > 50 до < 80 ml/min [КР (95% ДИ): 0,75 (0,62; 0,90)]; CrCl ≥ 80 ml/min

[КР (95% ДИ): 1,16 (0,92; 1,46)].

Първичната крайна точка за безопасност е голямо кървене.

Има значимо понижение на риска в лечебната група на едоксабан 60 mg в сравнение с групата на варфарин по отношение на голямо кървене (съответно 2,75% и 3,43% годишно) [КР (95% ДИ): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ВЧХ (съответно 0,39% и 0,85% годишно) [КР (95% ДИ): 0,47

(0,34; 0,63); p < 0,0001] и други видове кървене (Таблица 6).

Понижението при леталните случаи на кървене също е значимо за лечебната група на едоксабан 60 mg в сравнение с групата на варфарин (0,21% и 0,38%) [КР (95% ДИ): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 за превъзходство], основно поради понижението на броя на летални случаи на ВЧХ [КР (95% ДИ): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Таблица 6: Случаи на кървене при проучването ENGAGE AF-TIMI 48 – анализ на безопасността в периода на лечението

Съкращения: ВЧХ = вътречерепна хеморагия, КР = коефициент на риск спрямо варфарин,

ДИ = доверителен интервал, CRNM = клинично значимо неголямо, n = брой на участниците със събития, N = брой на участниците в групата за анализ на безопасността, год = година.

a Честотата на събитията (%/год) е изчислена като броя на събитията/пациентогодина експозиция.

б ВЧХ включва първичен хеморагичен инсулт, субарахноидна хеморагия, епи-/субдурална хеморагия и исхемичен инсулт със значителна хеморагична конверсия. Всички ВЧХ,

съобщени в оценените електронни карти на пациентите (eCRF) за мозъчно-съдово и невътречерепно кървене, потвърдени от оценителите, са включени в броя на ВЧХ.

в „Всяко потвърдено кървене” включва тези случаи, които са дефинирани от оценител като клинично изявени.

Забележка: Един пациент може да бъде включен в няколко подкатегории, ако той/тя са имали събитие от тези категории. Първото събитие от всяка категория е включено в анализа.

Таблици 7, 8 и 9 показват респективно голямо, летално и вътречерепно кървене по категория CrCl при пациенти с НКПМ в ENGAGE AF-TIMI 48. Налице е намаляваща честота на събитията при увеличаващ се CrCl и в двете групи за лечение.

Таблица 7: Брой епизоди на голямо кървене по категория CrCl в ENGAGE AF-TIMI 48, анализ на безопасността в периода на лечението^a

Таблица 8: Брой епизоди на летално кървене по категория CrCl в ENGAGE AF-TIMI 48, анализ на безопасността в периода на лечението^a

Таблица 9: Брой епизоди на вътречерепно кървене по категория CrCl в ENGAGE AF- TIMI 48, анализ на безопасността в периода на лечението^a

Съкращения: N = брой на пациентите в mITT популацията през целия период на проучването; mITT = модифицирано намерение за лечение; n = брой на участниците в подгрупа;

КР = коефициент на риск спрямо варфарин; ДИ = доверителен интервал.

*КР не се изчислява, ако броят на събитията < 5 в една група за лечение.

a Период на лечението: Времето от първата доза от проучвания лекарствен продукт до последната доза плюс 3 дни.

При подгруповите анализи за пациентите в лечебната група на 60 mg, чиято доза е понижена на 30 mg при проучването ENGAGE AF-TIMI 48 поради телесно тегло ≤ 60 kg, умерено тежка степен на бъбречно увреждане или съпътстваща употреба на инхибитори на P-gp, 104 (3,05% годишно) от пациентите с понижена доза едоксабан на 30 mg и 166 (4,85% годишно) от пациентите с понижена доза на варфарин имат случай на голямо кървене [КР (95% ДИ): 0,63 (0,50; 0,81)].

При проучването ENGAGE AF-TIMI 48 има значимо подобрение на нетния клиничен резултат (първи инсулт, SEE, голямо кървене или смъртност поради всички причини; популация mITT, целия период на проучването) в полза на едоксабан: КР (95% ДИ): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, когато лечебната група на едоксабан 60 mg е сравнена с варфарин.

Лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ (ВТЕ) Клиничната програма за едоксабан за венозна тромбоемболия (ВТЕ) е планирана, за да се демонстрира ефикасността и безопасността на едоксабан при лечение на ДВТ и БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ.

При основното проучване Hokusai-VTE 8 292 пациенти са рандомизирани да получават начална терапия с хепарин (еноксапарин или нефракциониран хепарин), последвана от едоксабан 60 mg веднъж дневно или сравнителното лечение. В рамото на сравнителното лечение пациентите получават начална терапия с хепарин заедно с варфарин, титриран до таргетно INR от 2,0 до 3,0, последвано от лечение само с варфарин. Продължителността на лечението е от 3 месеца до 12 месеца, определена от изследователя въз основа на клиничните характеристики на пациента.

Мнозинството от лекуваните с едоксабан пациенти са от бялата (69,6%) и азиатската раса (21,0%), 3,8% са чернокожи, а 5,3% са категоризирани като „Друга раса”.

Продължителността на терапията е поне 3 месеца за 3 718 (91,6%) пациенти на едоксабан спрямо 3 727 (91,4%) пациенти на варфарин, поне 6 месеца за 3 495 (86,1%) пациенти на

едоксабан спрямо 3 491 (85,6%) пациенти на варфарин и 12 месеца за 1 643 (40,5%) пациенти

на едоксабан спрямо 1 659 (40,4%) пациенти на варфарин.

Първичната крайна точка за ефикасност е повторната проява на симптоматична ВТЕ, дефинирана като съставна от повторна симптоматична ДВТ, симптоматична нелетална БЕ и летална БЕ при пациентите по време на 12-месечния период на проучването. Вторичните резултати за ефикасност включват съставния клиничен резултат от рецидивираща ВТЕ и смъртност по всички причини.

Едоксабан 30 mg веднъж дневно се използва при пациенти с един или повече от следните клинични фактори: умерено тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl 30 – 50 ml/min), телесно тегло ≤ 60 kg, съпътстваща употреба на специфични инхибитори на P-gp.

При проучването Hokusai-VTE (Таблица 10) е доказано, че едоксабан е с не по-малка ефикасност от варфарин по отношение на първичния резултат за ефикасност, рецидивираща ВТЕ, която настъпва при 130 от 4 118 пациенти (3,2%) в групата на едоксабан спрямо 146 от 4 122 пациенти (3,5%) в групата на варфарин [КР (95% ДИ): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 за не по-малка ефикасност]. В групата на варфарин медианата на TTR (INR 2,0 до 3,0) е 65,6%. За пациентите с БЕ (със или без ДВТ), 47 (2,8%) на едоксабан и 65 (3,9%) от пациентите на варфарин имат рецидивираща ВТЕ [КР (95% ДИ): 0,73 (0,50; 1,06)].

Таблица 10: Резултати за ефикасност от проучването Hokusai-VTE – група mITT, целия период на лечението

Съкращения: ДИ = доверителен интервал; ДВТ = дълбока венозна тромбоза;

mITT = модифицирано намерение за лечение; КР = коефициент на риск спрямо варфарин; n = брой на пациентите със събития; N = брой на пациентите в mITT популацията;

БЕ = белодробна емболия; ВТЕ = случаи на венозна тромбоемболия.

a Първичната крайна точка за ефикасност е оценена симптоматична рецидивираща ВТЕ (т.е. съставната крайна точка от ДВТ, нелетална БЕ и летална БЕ).

б КР, двустранният ДИ се базират на регресионния модел на Cox за пропорционалност на риска, включващ лечение и следните фактори за стратифициране при рандомизация като ковариати: по диагноза (БЕ със или без ДВТ, само ДВТ), изходни рискови фактори (временни фактори, всички останали) и нуждата от доза 30 mg едоксабан/едоксабан плацебо при рандомизацията (да/не).

в р- стойността е за предварително определената граница за не по-малка ефикасност от 1,5.

От пациентите, които са били с понижена доза до 30 mg (основно поради ниско телесно тегло или бъбречна функция), 15 (2,1%) на едоксабан и 22 (3,1%) пациенти на варфарин имат рецидивираща ВТЕ [КР (95% ДИ): 0,69 (0,36; 1,34)].

Вторичната съставна крайна точка – рецидивираща ВТЕ и смъртност по всички причини, настъпва при 138 пациенти (3,4%) в групата на едоксабан и 158 пациенти (3,9%) в групата на варфарин [КР (95% ДИ): 0,87 (0,70; 1,10)].

Резултатите за смъртността по всички причини (оценени смъртни случаи) при проучването Hokusai-VTE са 136 (3,3%) за пациентите, приемащи едоксабан 60 mg (понижена доза 30 mg), спрямо 130 (3,2%) за варфарин.

При предварително определения подгрупов анализ на пациентите с БЕ 447 (30,6%) и 483 (32,2%) от лекуваните съответно с едоксабан и варфарин пациенти са определени като имащи БЕ и N-терминален про–B-тип натриуретичен пептид (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Първичният резултат за ефикасност настъпва при 14 (3,1%) и 30 (6,2%) от пациентите, лекувани съответно с едоксабан и варфарин [КР (95% ДИ): 0,50 (0,26; 0,94)].

Резултатите за ефикасност за предварително определените основни подгрупи (с понижение на дозата при нужда), включващи възраст, телесно тегло, пол и състояние на бъбречната функция, съответстват на първичните резултати за ефикасност за цялата група, изследвана при проучването.

Първичната крайна точка за безопасност е клинично значимо кървене (голямо или клинично значимо неголямо).

Таблица 11 обобщава оценените случаи на кървене за групата за анализ на безопасността в периода на лечение.

Съществува значително намаление на риска в групата на едоксабан в сравнение с варфарин за първичната крайна точка за безопасност за клинично значимо кървене, съставната от голямо кървене или клинично значимо неголямо кървене (CRNM), което настъпва при 349 от

4 118 пациенти (8,5%) в групата на едоксабан и при 423 от 4 122 пациенти (10,3%) в групата на

варфарин [КР (95% ДИ): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 за превъзходство].

Таблица 11: Случаи на кървене при проучването Hokusai-VTE – анализ на безопасността през периода на лечение^a

Съкращение: ВЧХ = вътречерепна хеморагия, КР = коефициент на риск спрямо варфарин; ДИ = доверителен интервал; N = брой на участниците в групата за оценка на безопасността; n = брой на събитията; CRNM = клинично значимо неголямо

a Период на лечение: времето от първата доза от проучвания лекарствен продукт до последната доза плюс 3 дни.

б Първична крайна точка за безопасност: клинично значимо кървене (съставна от голямо и клинично значимо неголямо кървене).

При подгруповите анализи при участниците, които са имали понижение на дозата до 30 mg в проучването Hokusai-VTE поради телесно тегло ≤ 60 kg, умерено тежка степен на бъбречно увреждане или съпътстваща употреба на инхибитори на P-gp, 58 (7,9%) от участниците с понижена доза на едоксабан от 30 mg и 92 (12,8%) от участници на варфарин са имали голямо кървене или CRNM събитие [КР (95%): 0,62 (0,44; 0,86)].

При проучването Hokusai-VTE нетният клиничен резултат (рецидивираща ВТЕ, голямо кървене или смъртност по всички причини; популация mITT, целия период на проучването) КР (95% ДИ) е 1,00 (0,85; 1,18), когато едоксабан е сравнен с варфарин.

Профилактика на инсулт и системна емболия при пациенти с НКПМ с висок CrCl

(CrCl > 100 ml/min) Проведено е специално, рандомизирано, двойносляпо изпитване (E314) при 607 пациенти с НКПМ с висок CrCl (CrCl > 100 ml/min, измерен по формулата на Cockcroft- Gault) с основна цел да се оцени ФК/ФД на едоксабан 60 mg веднъж дневно спрямо схемата

75 mg веднъж дневно. Освен първичната крайна точка за ФК/ФД изпитването включва оценка на клиничните крайни точки инсулт и кървене в рамките на 12-месечен период на лечение.

Дозата едоксабан 75 mg веднъж дневно в подгрупата с висок CrCl (> 100 ml/min) води до ~25% повишение на експозицията в сравнение с дозата едоксабан 60 mg веднъж дневно, както е прогнозирано.

Броят на участниците, достигащи утвърдената съставна крайна точка на събитията за ефикасност инсулт/транзиторна исхемична атака (ТИА)/събитие на системна емболия (SEE), е ограничен и включва 2 събития на инсулт в групата на едоксабан 60 mg (0,7%; 95% ДИ: 0,1% до 2,4%) и 3 събития на инсулт в групата на едоксабан 75 mg (1%; 95% ДИ: 0,2% до 2,9%).

Потвърдено събитие на голямо кървене възниква при 2-ма (0,7%; 95% ДИ: 0,1% до 2,4%) от участниците в групата на едоксабан 60 mg в сравнение с 3-ма (1,0%; 95% ДИ: 0,2% до 2,9%) участници в групата на едоксабан 75 mg. От 2-та случая на голямо кървене в групата на едоксабан 60 mg единият е в критична зона/орган (вътреочно), а другото голямо кървене е вътремускулно. От 3-те случая на голямо кървене в групата на едоксабан 75 mg 2 случая възникват в критична зона/орган (вътремозъчно/1 с летален изход), а 1 представлява кървене в горната част на стомашно-чревния (СЧ) тракт (животозастрашаващо). Има също и 9 (3%) случая на клинично значимо неголямо кървене (CRNM) в групата на едоксабан 60 mg и 7 (2,3%) случая на CRNM кървене в групата на едоксабан 75 mg.

Освен клиничното изпитване E314 в 10 европейски страни е проведено едно проспективно, многонационално, многоцентрово, обсервационно постмаркетингово проучване (ETNA-AF), което включва 13 980 участници. В рамките на тази популация 1 826 имат CrCl > 100 ml/min и получават едоксабан 60 mg в съответствие с критериите за прилагане, представени в КХП. Годишните честоти на съставната от исхемичен инсулт или системна емболия са 0,39%/год, а събития на голямо кървене възникват при 0,73%/год.

Имайки предвид общо данните от ENGAGE AF, E314 и ETNA-AF, се очаква пациентите с НКПМ и висок CrCl, лекувани с едоксабан 60 mg, да имат годишна честота на исхемичен инсулт/системна емболия ≤ 1%. Не се очаква повишаването на дозата над 60 mg при пациенти с НКПМ с висок CrCl (> 100 ml/min) да осигури по-добра защита срещу инсулт и може да се асоциира с повече нежелани събития. Поради това схемата едоксабан 60 mg веднъж дневно се препоръчва при такива пациенти след внимателна оценка на индивидуалния риск от тромбоемболични събития и кървене (вж. точка 4.4).

Пациенти, при които се предприема кардиоверсия

Проведено е многоцентрово, проспективно, рандомизирано, открито проучване със заслепено оценяване на крайните точки (ENSURE-AF), в което са рандомизирани 2 199 участници (които

не са приемали перорални антикоагуланти досега и такива, лекувани преди това) с НКПМ, планирани за кардиоверсия, за да се сравни едоксабан 60 mg веднъж дневно с еноксапарин/варфарин, така че да се поддържа терапевтично INR от 2,0-3,0 (рандомизирани 1:1), средното TTR за варфарин е 70,8%. Общо 2 149 участници са лекувани или с едоксабан (N = 1 067), или с еноксапарин/варфарин (N = 1 082). Участниците в групата за лечение с едоксабан получават 30 mg веднъж дневно, ако са налице един или повече от следните клинични фактори: умерено тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl 30 – 50 ml/min), ниско телесно тегло (≤ 60 kg) или съпътстващата употреба на специфични инхибитори на Р-gp. При мнозинството от участниците в групите на едоксабан и варфарин е извършена кардиоверсия (съответно 83,7% и 78,9%) или те са претърпели спонтанна конверсия (съответно 6,6% и 8,6%). Използвана е кардиоверсия, насочвана от TEE (в рамките на 3 дни от началото) или конвенционална кардиоверсия (най-малко 21 дни след предварителното лечение). Участниците са продължили да приемат лечението за 28 дни след кардиоверсията.

Първичният резултат за ефикасност представлява съставна от инсулт, SEE, МИ и СС смъртност. Общо 5 (0,5%, 95% ДИ 0,15% - 1,06%) събития възникват при участници в групата

на едоксабан (N = 1 095) и 11 (1,0%, 95% ДИ 0,50% - 1,78%) събития в групата на варфарин

(N = 1 104); съотношение на шансовете (Odds Ratio, OR) 0,46 (95% ДИ 0,12 - 1,43); ITT набор за анализ през целия период на проучването със средна продължителност 66 дни.

Първичният резултат за безопасност е съставна от значително и клинично значимо неголямо (CRNM) кървене. Общо 16 (1,5%, 95% ДИ 0,86% - 2,42%) събития възникват при участници в

групата на едоксабан (N = 1 067) и 11 (1,0%, 95% ДИ 0,51% - 1,81%) събития в групата на

варфарин (N = 1 082); съотношение на шансовете 1,48 (95% ДИ 0,64 - 3,55); набор за анализ за безопасност през периода на лечение.

Това експлораторно проучване показва ниски честоти на голямо кървене и CRNM кървене и тромбоемболия в двете групи за лечение при условията на кардиоверсия.

Педиатрична популация

Безопасността, ефикасността, фармакокинетиката и фармакодинамиката на едоксабан при педиатрични участници от раждането до 18-годишна възраст с ВТЕ и сърдечни заболявания с риск от тромботични събития са оценени в две проучвания фаза 3, Hokusai VTE PEDIATRICS и ENNOBLE-ATE (вж. точка 4.2). Основното педиатрично проучване, Hokusai VTE PEDIATRICS, е описано по-долу.

Основното проучване (Hokusai VTE PEDIATRICS) е открито, рандомизирано, многоцентрово, контролирано, фаза 3 проучване за оценка на фармакокинетиката и фармакодинамиката на едоксабан и за сравнение на ефикасността и безопасността на едоксабан със стандартна (контролна група) антикоагулационна терапия при педиатрични участници от раждането до под 18-годишна възраст с потвърдена венозна тромбоемболия (ВТЕ).

Първичната крайна точка за ефикасност е съставната крайна точка – симптоматично рецидивиращо венозно тромбоемболично заболяване, смърт в резултат от ВТЕ и без промяна или увеличаване на тромботичния товар по време на първия 3-месечен период (плануваната продължителност на лечението е от 6 до 12 седмици за педиатрични пациенти от раждането до под 6-месечна възраст).

Дозите едоксабан, изпитвани в проучването Hokusai VTE PEDIATRICS, са определени според възрастта и теглото. Понижаване на дозите се препоръчва на базата на клинични фактори, включително бъбречна функция и съпътстваща употреба на инхибитори на P-gp (Таблица 12).

Таблица 12: Изпитвани дози едоксабан в проучването Hokusai VTE PEDIATRICS

NA = неприложимо; год. = години

a Участниците са инструктирани да приемат едоксабан (таблетки или гранули) перорално веднъж дневно, по едно и също време всеки ден, със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат с чаша вода.

^б На базата на клинични фактори, включително бъбречна функция (умерено тежка степен на бъбречно увреждане с изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) 10–20, 20–35, 30– 50 ml/min/1,73m² за участници на възраст > 4 и ≤ 8 седмици, > 8 седмици и ≤ 2 години, > 2 и

≤ 12 години; eGFR 35–55 ml/min/1,73m² за момчета > 12 и < 18 години; и eGFR

30 – 50 ml/min/1,73m² за момичета > 12 и < 18 години) и съпътстваща употреба на инхибитори на P-gp (напр. циклоспорин, дронедарон, еритромицин, кетоконазол).

Общо 290 участници са рандомизирани в проучването: 147 в групата на едоксабан и 143 в контролната група на стандартно лечение, от които 286 участници приемат най-малко една доза от лекарството по проучването (mITT); 145 участници в групата на едоксабан и 141 участници в контролната група. Приблизително половината от всички участници са мъже (52,4%) и мнозинството лекувани участници са от бялата раса (177 [61,9%] участници ). Средното тегло е 45,35 kg, а средният индекс на телесната маса (BMI) е 20,4 kg/m². Общо 167 (58,4%) участници са в кохортата от 12 до < 18 години, 44 (15,4%) участници са в кохортата от 6 до < 12 години, 31 (10,8%) пациенти са в кохортата от 2 до < 6 години, 28 (9,8%) участници са в кохортата от

6 месеца до < 2 години и 16 (5,6%) участници са в кохортата от 0 до < 6 месеца. Общо 28 (19,3%) деца в групата на едоксабан и 31 (22,0%) деца в контролната група имат анамнеза за неоплазми. Видът на индексното събитие е ДВТ със или без БЕ при 125 (86,2%) от 145 деца от групата на едоксабан и 121 (85,8%) от 141 деца в контролната група, докато при останалите случаи – 20 (13,8%) в групата на едоксабан и 20 (14,2%) в контролната група – e БЕ без ДВТ. Случаите на ДВТ най-често са локализирани в долните крайници (50 (34,5%) и 44 (31,2%) случая в групите съответно на едоксабан и контролната група), горните крайници (22 (15,2%) спрямо 24 (17,0%)) и церебралния венозен синус (27 (18,6%) спрямо 21 (14,9%)).

КР за групата на едоксабан спрямо контролната група на стандартно лечение е 1,01 (95% ДИ: 0,59 до 1,72). Горната граница на 95%-ия ДИ (1,72) надвишава предварително определената граница за не по-малка ефикасност от 1,5, следователно не по-малката ефикасност на едоксабан спрямо стандартно лечение не е потвърдена (вж. Таблица 13).

Таблица 13: Оценена съставна първична крайна точка за ефикасност – Основен период на лечение (mITT група за анализ)

ДИ = доверителен интервал; ДВТ = дълбока венозна тромбоза; mITT = модифицирана ITT популация; БЕ = белодробна емболия; ВТЕ = венозна тромбоемболия.

a Коефициент на риск едоксабан спрямо стандартно лечение.

Бележка: Оценената съставна първична крайна точка за ефикасност включва симптоматична рецидивираща ВТЕ, смърт в резултат от ВТЕ и без промяна или увеличаване на тромботичния товар на базата на образни изследвания.

Бележка: Основен период на лечение се дефинира като периода от рандомизацията до Визитата на Месец 3 + 3 дни.

Първичната крайна точка за безопасност е комбинация от голямо кървене и CRNM събития на кървене, възникващи по време на основния период на лечение (3 месеца + 3 дни).

Резултатите за безопасност са сравними между групите на едоксабан и на стандартно лечение. Общо 3 (2,1%) участници в групата на едоксабан и 5 (3,5%) участници в групата на стандартно лечение получават най-малко 1 оценен потвърден епизод на голямо кървене и CRNM събитие по време на основния период на лечение и в хода на лечението [КР (95% ДИ): 0,60 (0,139; 2,597)].

Абсорбция

Едоксабан се абсорбира с пикови плазмени концентрации в рамките на 1 - 2 часа след перорално приложение на едоксабан таблетки. Абсолютната бионаличност е приблизително 62%. Храната увеличава пиковата експозиция на едоксабан таблетки в различна степен, но има минимален ефект върху общата експозиция. Едоксабан се прилага със или без храна при проучванията ENGAGE AF-TIMI 48 и Hokusai-VTЕ, а също и при педиатрични проучвания за

ефикасност и безопасност. Едоксабан е с ниска разтворимост при pH 6,0 или по-високо. Едновременното приложение с инхибитори на протонната помпа няма значимо влияние върху експозицията на едоксабан.

В едно проучване с 30 здрави доброволци стойностите и на средната AUC, и на Cmax при перорално приложение на 60 mg едоксабан под формата на разтрошена таблетка, смесен с ябълково пюре, или посредством назогастрална сонда, суспендиран във вода, показват биоеквивалентност с интактната таблетка. Имайки предвид предвидимия, пропорционален на дозата фармакокинетичен профил на едоксабан, резултатите за бионаличност от това проучване вероятно ще са приложими и при по-ниски дози едоксабан.

Разпределение

Разпределението е двуфазово. Обемът на разпределение е 107 (19,9) l [средно (СО)]. Свързването с плазмените протеини in vitro е приблизително 55%. Няма клинично значимо кумулиране на едоксабан (коефициент на кумулиране 1,14) при дозиране веднъж дневно. Концентрациите в стационарно състояние се достигат в рамките на 3 дни.

Биотрансформация

Непромененият едоксабан е основната форма в плазмата. Едоксабан се метаболизира чрез хидролиза (медиирана от карбоксилестераза 1), конюгиране или окисление чрез CYP3A4/5 (< 10%). Едоксабан има три активни метаболита, основният метаболит (M-4), образуван чрез хидролиза, е активен и достига по-малко от 10% от експозицията на изходното вещество при

здрави лица. Експозицията на останалите метаболити е по-малко от 5%. Едоксабан е субстрат на ефлуксния транспортер P-gp, но не е субстрат на ъптейк транспортери като полипептида, транспортер на органични аниони OATP1B1, транспортерите на органични аниони OAT1 или OAT3 или транспортера на органични катиони OCT2. Неговият активен метаболит е субстрат за OATP1B1.

Елиминиране

При здрави лица общият клирънс се изчислява на 22 (± 3) l/час като 50% се очистват чрез бъбреците (11 l/час). Чрез бъбречен клирънс се елиминират приблизително 35% от приложената доза. Другите пътища на елиминиране са метаболизъм и билиарна/интестинална екскреция. t½ при перорално приложение е 10 – 14 часа.

Линейност/нелинейност

Едоксабан показва приблизително пропорционална на дозата фармакокинетика за дозите от 15 mg до 60 mg при здрави лица.

Специални популации

Старческа възраст

След като се вземат предвид бъбречната функция и телесното тегло, възрастта няма допълнителен клинично значим ефект върху фармакокинетиката на едоксабан при популационен фармакокинетичен анализ на основното фаза 3 проучване при НКПМ (ENGAGE AF-TIMI 48).

Бъбречно увреждане

Плазмените AUC за участници с лека (CrCl > 50 - 80 ml/min), умерено тежка (CrCl

30 – 50 ml/min) и тежка степен (CrCl < 30 ml/min, но не на диализа) на бъбречно увреждане се повишават със съответно 32%, 74% и 72% спрямо лица с нормална бъбречна функция. При пациенти с бъбречно увреждане метаболитният профил се променя и се образува по-голямо количество активни метаболити.

Съществува линейно съотношение между плазмената концентрация на едоксабан и анти-FXa активността независимо от бъбречната функция.

Участниците с ТБН на перитонеална диализа имат 93% по-висока обща експозиция в сравнение със здрави лица.

Популационното ФК моделиране показва, че експозицията приблизително се удвоява при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl 15 – 29 ml/min) спрямо пациентите с нормална бъбречна функция.

Таблица 14 по-долу показва анти-FXa активността на едоксабан по категория CrCl за всяко показание.

Таблица 14: Анти-FXa активност на едоксабан по CrCl

* Понижаване на дозата до 30 mg за ниско телесно тегло ≤ 60 kg или специфични съпътстващо прилагани инхибитори на P-gp

¹ „След дозата“ е еквивалентно на Cmax (пробите за „след дозата“ са взети 1 – 3 часа след приложението на едоксабан)

2 ^{„Преди дозата“ е еквивалентно на C}min

Въпреки че лечението с едоксабан не изисква рутинно наблюдение, антикоагулационният ефект може да се определи посредством калибриран тест за количествено определяне на анти- FХа, което може да е полезно в извънредни ситуации, когато информацията за експозицията на едоксабан може да помогне за вземане на информирани клинични решения, например предозиране и спешна хирургична интервенция (вж. също точка 4.4).

Една 4-часова хемодиализна сесия понижава общите експозиции на едоксабан с по-малко от 9%.

Чернодробно увреждане

Пациентите с лека или умерено тежка степен на чернодробно увреждане показват сравними фармакокинетика и фармакодинамика със съответната им контролна група здрави доброволци. Едоксабан не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж.

точка 4.2).

Пол

След като се вземе предвид телесното тегло, полът няма допълнителен клинично значим ефект върху фармакокинетиката на едоксабан при популационен фармакокинетичен анализ на фаза 3 проучването при НКПМ (ENGAGE AF-TIMI 48).

Етнически произход

При популационен фармакокинетичен анализ в проучването ENGAGE AF-TIMI 48 пиковата и общата експозиция при пациенти от азиатски и неазиатски произход са сравними.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на едоксабан е оценена при 208 педиатрични участници в 3 клинични проучвания (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE и ФК/ФД проучване с единична доза), като е използван популационен фармакокинетичен (PopPK) модел. Фармакокинетичните данни от 141 педиатрични участници в Hokusai VTE PEDIATRICS и ENNOBLE-ATE са включени в PopPK анализа. Експозицията на едоксабан при педиатричните участници е общо взето в диапазона на експозициите, наблюдавани при възрастни пациенти, но има 20-30% по-ниска експозиция при юноши на възраст от 12 до < 18 години в сравнение с възрастни, които получават едоксабан таблетки от 60 mg. В Hokusai VTE PEDIATRICS и ENNOBLE-ATE наблюдаваните средно геометрични най-ниски експозиции на едоксабан в педиатричната популация са 7,8 ng/ml при участници на възраст от 0 до < 6 месеца (N = 10), 8,6 ng/ml при участници на възраст от 6 месеца до < 2 години (N = 19), 7,4 ng/ml при участници на възраст от 2 до < 6 години (N = 37), 13,7 ng/ml при участници на възраст от 6 до < 12 години (N = 37) и 10,8 ng/ml при участници на възраст от 12 до < 18 години (N = 39).

Телесно тегло

При популационен фармакокинетичен анализ на проучването ENGAGE AF-TIMI 48 при НКПМ Cmax и AUC при пациентите с медиана на ниско телесно тегло (55 kg) са повишени със съответно 40% и 13% в сравнение с пациентите с медиана на високо телесно тегло (84 kg). При фаза 3 клиничните проучвания (както при показанието НКПМ, така и при ВТЕ) пациентите с телесно тегло ≤ 60 kg имат 50% понижение на дозата на едоксабан и имат сходна ефикасност и по-малко случаи на кървене в сравнение с варфарин.

Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика

Показателите PT, INR, aPTT и анти-FXa корелират линейно с концентрациите на едоксабан при възрастни. Наблюдавана е също линейна корелация между анти-FXa активността и плазмените концентрации на едоксабан при педиатрични пациенти от раждането до 18-годишна възраст.

Като цяло връзките ФК-ФД са подобни между педиатричните пациенти от раждането до 18-годишна възраст и възрастните пациенти с ВТЕ. Вариабилността на ФД обаче поражда значителна несигурност при оценката на тази връзка.

Ядро на таблетката

Манитол (E421) Прежелатинизирано нишесте Кросповидон (E1202) Хидроксипропилцелулоза (E463) Магнезиев стеарат (E470b)

Филмово покритие

Хипромелоза (E464) Макрогол (8000) Титанoв диоксид (E171) Талк (E553b) Карнаубски восък

Roteas 15 mg филмирани таблетки Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)

Roteas 30 mg филмирани таблетки

Железен оксид, червен (E172)

Roteas 60 mg филмирани таблетки

Железен оксид, жълт (E172)

Неприложимо

5 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Roteas 15 mg филмирани таблетки

Блистери от PVC/алуминий в картонени опаковки по10 филмирани таблетки. Перфорирани блистери с единични дози от PVC/алуминий в картонени опаковки по 10 x 1 филмирани таблетки.

Roteas 30 mg филмирани таблетки

Блистери от PVC/алуминий в картонени опаковки по 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 филмирани таблетки.

Перфорирани блистери с единични дози от PVC/алуминий в картонени опаковки по 10 x 1, 50 x 1 и 100 x 1 филмирани таблетки.

Бутилки от полипропилен с висока плътност (HDPE) с капачка на винт от полипропилен (PP), съдържащи 90 филмирани таблетки.

Roteas 60 mg филмирани таблетки

Блистери от PVC/алуминий в картонени опаковки по 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 филмирани таблетки.

Перфорирани блистери с единични дози от PVC/алуминий в картонени опаковки по 10 x 1, 50 x 1 и 100 x 1 филмирани таблетки.

Бутилки от полипропилен с висока плътност (HDPE) с капачка на винт от полипропилен (PP), съдържащи 90 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.