Ziagen 20 mg/ml - Oral solution

Фармакотерапевтична група: нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, АТС код: J05AF06

Механизъм на действие

Абакавир е нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза. Той е мощен селективен инхибитор на HIV-1 и HIV-2. Абакавир се метаболизира вътреклетъчно до активното съединение карбовир 5’- трифосфат (TФ). Механизмът на действие, установен при проведени in vitro изследвания, е инхибиране на вирусния ензим обратна транскриптаза, което води до прекъсване веригата на ДНК и по този начин се възпрепятства репликацията на вируса.

Антивирусната активност на абакавир в клетъчна култура не се антагонизира в комбинация с нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs) диданозин, емтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин, ненуклеозидния инхибитор на обратната транскриптаза (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) невирапин или протеазния инхибитор (PI) ампренавир.

Резистентност

In vitro резистентност

При условия in vitro са селектирани изолати на HIV-1, резистентни на абакавир. Установяват се специфични генотипни промени в кодона на обратната транскриптаза (кодони М184V, K65R, L74V и Y115F). Вирусната резистентност към абакавир при условия in vitro се развива бавно, ^{като това изисква множество мутации за клинично значимо повишаване на ЕC}50 ^{спрямо дивия} тип вирус.

In vivo резистентност (Пациенти, които не са подлагани на терапия)

При изолати от повечето пациенти с вирусологичен неуспех при схема на лечение, съдържаща абакавир, в основните клинични изпитвания или не са наблюдавани промени от началното ниво (45 %), свързани с нуклеозидния инхибитор на обратната транскриптаза, или са установени само M184V или M184I селекция (45 %). Общата селекционна честота за M184V или M184I е била висока (54 %), а селекция на L74V (5 %), K65R (1 %) и Y115F (1 %) е наблюдавана по-рядко.

Установено е, че включването на зидовудин към схемата на лечение намалява честотата на L74V и K65R селекцията в присъствието на абакавир (със зидовудин: 0/40, без зидовудин: 15/192, 8 %).

1. Combivir е комбинация от ламивудин и зидовудин във фиксирани дози

2. Включва три невирусологични неуспеха и четири непотвърдени вирусологични неуспеха.

3. Брой лица с ≥ 1 тимидин аналогови мутации

Тимидин аналогови мутации може да бъдат селектирани, когато тимидиновите аналози са свързани с абакавир. В един метаанализ от шест клинични изпитвания тимидин аналогови мутации не са селектирани при схеми на лечение, съдържащи абакавир без зидовудин (0/127), но са селектирани при схеми на лечение, съдържащи абакавир и тимидиновия аналог зидовудин (22/86, 26 %).

In vivo резистентност (Пациенти, които са подлагани на терапия)

Клинично значимо намаляване на чувствителността към абакавир е установено при клинични изолати от пациенти с неконтролирана вирусна репликация, които преди това са лекувани с други нуклеозидни инхибитори и са резистентни към тях. В един метаанализ на пет клинични изпитвания, при които за интензифициране на лечението е прибавен абакавир, от 166 пациенти 123 (74 %) имат M184V/I, 50 (30 %) имат T215Y/F, 45 (27 %) имат M41L, 30 (18 %) имат K70R

и 25 (15 %) имат D67N. K65R не е открита, а L74V и Y115F са нечести (≤ 3 %). Логистично регресионно моделиране на предиктивната стойност за генотипа (преизчислена спрямо изходните плазмени HIV-1 РНК [вРНК], броят на CD4+ клетките, броят и продължителността на предшестващите антиретровирусни лечения) показва, че наличието на 3 или повече мутации, свързани с резистентност към нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза, е свързано с намален отговор на Седмица 4 (p = 0,015) или на 4 или повече мутации – на медианна Седмица 24 (p ≤ 0,012). Освен това, 69 инсерционен комплекс или Q151M мутация, обичайно в комбинация с A62V, V75I, F77L и F116Y, водят до високо ниво на резистентност към абакавир.

Фенотипна резистентност и кръстосана резистентност

Фенотипната резистентност към абакавир изисква M184V и поне една друга абакавир-селектирана мутация, или M184V с множествени тимидин аналогови мутации. При наличие само на мутациите M184V и M184I фенотипната кръстосана резистентност към други нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза е ограничена. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир запазват антиретровирусната си активност срещу такива варианти на HIV-1. Наличието на M184V с K65R предизвиква кръстосана резистентност между абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин, и M184V с L74V предизвиква кръстосана резистентност между абакавир, диданозин и ламивудин. Наличието на M184V с Y115F предизвиква кръстосана резистентност между абакавир и ламивудин. Подходящата употреба на абакавир може да бъде направлявана като се използват последните препоръчвани алгоритми за резистентност.

Малко вероятна е кръстосаната резистентност между абакавир и антиретровирусните лекарства от други класове (напр. протеазните инхибитори или ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза).

Клинична ефикасност и безопасност

Данните за ползата от Ziagen основно се базират на резултати от проучвания при възрастни пациенти на терапевтичен режим с прием на 300 mg Ziagen два пъти дневно в комбинация със зидовудин и ламивудин. При тези пациенти не е провеждано предварително антиретровирусно лечение.

Прием на 300 mg два пъти дневно:

• Възрастни пациенти, неприемали досега антиретровирусна терапия

  При около 70 % от възрастните пациенти, лекувани с абакавир в комбинация с ламивудин и зидовудин (лечение в продължение на 48 седмици) вирусното натоварване спада под прага на измерване (< 400 копия/ml), със съответно повишаване броя на CD4 клетките.

  При едно рандомизирано, двойно сляпо, плацебо контролирано клинично изпитване при възрастни пациенти, неприемали досега антиретровирусна терапия, комбинацията от абакавир, ламивудин и зидовудин, приемана в продължение на над 48 седмици, е показала същия

  антивирусен ефект както комбинацията от индинавир, ламивудин и зидовудин. Поради големия брой на пациентите, прекъснали лечението преди завършване на изпитването (42 % от пациентите са прекъснали рандомизираното лечение преди 48 седмица), не може да бъде направено дефинитивно заключение относно еквивалентността на терапевтичните режими на 48 седмица. Въпреки че е установен сходен противовирусен ефект по отношение на % пациенти с вирусно натоварване под прага на измерване (< 400 копия/ml; intention to treat analysis (ITT), 47 % и 49 %; as treated analysis (AT) 86 % и 94 % за абакавир и индинавир съответно) на терапевтичните схеми, включващи абакавир или индинавир, резултатите са в полза на индинавир комбинацията, особено по отношение на пациентите с високо вирусно натоварване (> 100 000 копия/ml в началото на терапията; ITT, 46 % и 55 %; AT, 84 % и 93 % за абакавир и индинавир съответно).

  В мултицентрово, двойно-сляпо, контролирано изпитване (CNA 30024), 654 HIV-инфектирани, неприемали досега антиретровирусна терапия, са рандомизирани да приемат 300 mg абакавир два пъти дневно или 300 mg зидовудин два пъти дневно, и в двата случая в комбинация със 150 mg ламивудин два пъти дневно и 600 mg ефавиренц веднъж дневно. Двойно-сляпата терапия е продължавала най-малко 48 седмици. При популацията на всички рандомизирани (intent-to-treat - ITT), 70 % от пациентите в групата на абакавир в сравнение с 69 % от пациентите в групата на зидовудин постигат вирусологичен отговор на HIV-1 RNA

  ≤ 50 копия/ml плазма до седмица 48 (момент за оценка на терапевтична разлика: 0,8,

  95 % CI: -6,3; 7,9). При AT (as treated) анализа разликата между двете терапевтични рамена е по-явна (88 % от пациентите в групата на абакавир в сравнение с 95 % от пациентите в групата на зидовудин (момент за оценка на терапевтична разлика: -6,8, 95 % CI: -11,8; -1,7)). Двата анализа, все пак съответстват на заключението за съпоставимост (non-inferiority) на двете терапевтични рамена.

  ACTG5095 е рандомизирано (1:1:1), двойно-сляпо, плацебо контролирано изпитване, проведено при 1 147 HIV-1 инфектирани възрастни, неприемали досега антиретровирусна терапия и сравняващо 3 режима: зидовудин (ZDV), ламивудин (3TC), абакавир (ABC), ефавиренц (EFV) срещу ZDV/3TC/EFV срещу ZDV/3TC/ABC. След средно проследяване от 32 седмици е установено, че тритерапията с трите нуклеозида ZDV/3TC/ABC е с по-лош вирусологичен отговор в сравнение с другите две рамена, независимо от изходното вирусно натоварване (< или > 100 000 копия/ml), като 26 % от лицата, приемащи ZDV/3TC/ABC, 16 % от лицата, приемащи ZDV/3TC/EFV и 13 % от лицата, приемащи четворната терапия са категоризирани като достигнали вирусологичен неуспех (HIV RNA > 200 копия/ml). На

  седмица 48 лицата с HIV RNA < 50 копия/ml са 63 %, 80 % и 86 % съответно за терапевтичните рамена ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV и ZDV/3TC/ABC/EFV. По това време съветът, проследяващ данните и безопасността (Data Safety Monitoring Board) на проучването прекратява режима ZDV/3TC/ABC в проучването въз основа на по-голямата група пациенти с вирусологичен неуспех. Останалите рамена са продължени по заслепения начин. След средно проследяване от 144 седмици 25 % от лицата, приемащи ZDV/3TC/ABC/EFV и 26 % от лицата, приемащи ZDV/3TC/EFV са категоризирани като, достигнали вирусологичен неуспех. Не е установена значителна разлика във времето до първия вирусологичен неуспех (p = 0,73, log-rank test) между двете рамена. При това изпитване, добавянето на ABC към ZDV/3TC/EFV не подобрява значително ефикасността.

  		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
  Вирусологичен неуспех (HIV РНК> 200 копия/ml)	32 седмици	26 %	16 %	13 %
  	144 седмици	-	26 %	25 %
  Вирусологичен успех (48 седмици HIV РНК< 50 копия/ml)		63 %	80 %	86 %

• Лекувани възрастни

  При възрастни добавянето на абакавир към умерена комбинирана антиретровирусна терапия се оказва със скромен ефект по отношение на намаляване вирусното натоварване (средно понижение 0,44 log10/ml за 16 седмици).

  Ефикасността на лечението с абакавир при пациенти, лекувани преди това продължително с нуклеозидни аналози инхибитори на обратната транскриптаза, е ниска. Успехът от лечението с новата комбинация зависи от типа и продължителността на първоначалната терапия, която може да е довела до поява на HIV-1 варианти с кръстосана резистентност към абакавир.

  Прием веднъж дневно (600 mg):

• Възрастни, които не са подлагани на терапия

  Терапевтичният режим с прием на абакавир веднъж дневно се основава на резултатите от 48-седмично мултицентрово двойно-сляпо контролирано изпитване (CNA 30021) при 770 HIV-инфектирани възрастни пациенти, не приемали досега антиретровирусна терапия. Пациентите са първоначално асимптоматични HIV инфектирани – Centre for Disease Control and Prevention (CDC) стадий А. Те са рандомизирани да приемат абакавир 600 mg веднъж дневно или 300 mg два пъти дневно, в комбинация с efavirenz и ламивудин веднъж дневно. И при двата терапевтични режима е постигнат подобен клиничен успех (момент за оценка на терапевтична разлика: -1,7, 95 % CI -8,4, 4,9). Тези резултати показват, че с 95 % сигурност истинската разлика не е по-голяма от 8,4 % в полза на терапевтичния режим с двукратен дневен прием.

  Тази потенциална разлика е достатъчно малка, за да се направи заключение, че режима на прием на абакавир веднъж дневно и режима на прием на абакавир два пъти дневно са съпоставими (non-inferiority).

  Подобна обща ниска честота на вирусологичен неуспех (вирусно натоварване > 50 копия/ml) е установена при двете третирани групи – с прием веднъж и два пъти дневно (съответно 10 % и

  8 %). В малка част от пробите за генотипен анализ е установена тенденция за повишено ниво на NRTI-свързаните мутации при терапевтичния режим с еднократен прием в сравнение с приема на абакавир два пъти дневно. Не може да се направи категорично заключение поради ограничените данни, получени от това изпитване. Понастоящем дългосрочните данни от режима с прием на абакавир веднъж дневно (над 48 седмици) са ограничени.

• Лекувани възрастни

В изпитване CAL30001, 182 лекувани пациенти с вирусологичен неуспех са рандомизирани да получават в продължение на 48 седмици комбинация фиксирана доза абакавир/ламивудин веднъж дневно или 300 mg абакавир два пъти дневно и 300 mg ламивудин веднъж дневно, и при двата случая в комбинация с тенофовир и протеазен инхибитор (PI) или ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NNRTI). Резултатите показват съпоставимост на лечението (non-inferior) при групата на комбинацията фиксирана доза с групата на абакавир два пъти дневно. Това заключение се основава на установеното сходно намаление на HIV-1 RNA, измерено посредством средната площ под кривата минус основната линия

(AAUCMB, -1,65 log10 копия/ml срещу -1,83 log10 копия/ml съответно, 95 % CI -0,13, 0,38). Във всяка група (ITT популация) са установени и подобни процентни дялове с HIV-1 RNA

< 50 копия/ml (50 % срещу 47 %) и < 400 копия/ml (54 % срещу 57 %). Обаче, тъй като в това изпитване са били включени само умерено лекувани пациенти с непропорционалност на базовото вирусно натоварване и прекъсвания на лечението между двете рамена, тези резултати трябва да се интерпретират внимателно.

В изпитване ESS30008, 260 пациенти с вирусологична супресия при първоначален терапевтичен режим 300 mg абакавир и 150 mg ламивудин, два пъти дневно и протеазен инхибитор или ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза, са рандомизирани да продължат този режим или да превключат на лечение с комбинация фиксирана доза

абакавир/ламивудин и PI или NNRTI за 48 седмици. Резултатите показват, че групата на комбинация фиксирана доза абакавир/ламивудин е с подобен вирусологичен изход

(non-inferior), сравнена с групата на абакавир и ламивудин. Това заключение се основава на процентните дялове на лицата с HIV-1 RNA < 50 копия/ml (90 % и 85 % съответно,

95 % CI: -2,7; 13,5).

Допълнителна информация

Все още не е напълно оценена ефикасността и безопасността на комбинации на Ziagen и други противовирусни продукти (особено комбинациите с ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза).

Аbacavir преминава в ликвора (вж. точка 5.2) и понижава нивата на HIV-1 RNA в ликвора. При пациенти със СПИН-свързан деменционен комплекс приемът на абакавир не води до промени в нервнопсихичното състояние.

Педиатрична популация

Направено е рандомизирано сравнение на режим, включващ приложение веднъж дневно спрямо приложение два пъти дневно на абакавир и ламивудин в рандомизирано, многоцентрово, контролирано проучване при HIV-инфектирани педиатрични пациенти.

1 206 педиатрични пациенти на възраст от 3 месеца до 17 години са включени в изпитване ARROW (COL105677) и са приемали доза в съответствие с препоръките за дозиране в групите по телесно тегло в указанията за лечение на Световната Здравна Организация (Антиретровирусна терапия на HIV инфекция при кърмачета и деца, 2006 (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006)). След 36 седмичен режим, включващ приложение на абакавир и ламивудин два пъти дневно, 669 избрани участници са рандомизирани да продължат с приложение два пъти дневно или да преминат на приложение веднъж дневно на абакавир и ламивудин за най-малко 96 седмици. Трябва да се отбележи, че при това проучване липсват клинични данни за деца под една година. Резултатите са обобщени в таблицата по-долу:

Вирусологичен отговор въз основа на плазмена HIV-1 РНК по-малко от 80 копия/ml на 48-ма седмица и 96-та седмица при рандомизиране веднъж дневно спрямо два пъти дневно абакавир + ламивудин в ARROW (обсервационен анализ)

Групата, приемаща абакавир + ламивудин веднъж дневно, показва неинфериорност спрямо групата на двукратен дневен прием според предварително определената граница за неинфериорност -12% за първичната крайна точка от < 80 c/ml на 48-ма седмица, както и на 96-та седмица (вторична крайна точка) и всички други изпитвани прагове (< 200 c/ml,

< 400 c/ml, < 1 000 c/ml), които попадат в границата на неинфериорност. Подгрупов анализ,

изследващ хетерогенност на еднократен спрямо двукратен дневен прием не показва значим ефект на пола, възрастта или вирусното натоварване при рандомизирането. Заключенията подкрепят неифериорност, независимо от метода на анализ.

В отделно проучване, сравняващо незаслепени комбинации на нуклеозидни аналози инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI) (със или без заслепен нелфинавир) при деца, по-голям процент, лекувани с абакавир и ламивудин (71%) или абакавир и зидовудин (60%), са имали HIV-1 РНК ≤400 копия/ml на 48-ма седмица в сравнение с тези, лекувани с ламивудин и зидовудин (47%) [p=0,09, ITT анализ]. Също така, по-голям процент от децата, лекувани с комбинации, съдържащи абакавир, са имали HIV-1 РНК ≤50 копия/ml на 48-ма седмица (53%, 42% и съответно 28%, р=0,07).

Във фармакокинетично проучване (PENTA 15), при четири вирусологично контролирани участници на възраст под 12 месеца, схемата на прилагане на абакавир плюс ламивудин перорален разтвор е променена от два пъти дневно на веднъж дневно. Трима участници са имали неустановимо вирусно натоварване, а един е имал плазмена HIV-РНК 900 копия/ml на 48-ма седмица. При тези участници не са наблюдавани проблеми, свързани с безопасността.

Абсорбция

След перорален прием абакавир се резорбира бързо и в голяма степен. Абсолютната бионаличност на абакавир при възрастни е около 83 %. След перорален прием средното време за достигане на максимални серумни концентрации (tmax) за таблетките е около 1,5 часа, а за разтвора е около 1,0 час.

Стойностите на AUC за таблетки и разтвор абакавир са еднакви. При прием на терапевтични дози от 300 mg два пъти дневно, средните (CV) Cmax и Cmin в стационарно състояние на абакавир в плазмата е приблизително 3,00 µg/ml (30 %) и 0,01 µg/ml (99 %), съответно. Средната (CV) стойност за AUC при интервал между приемите 12 часа е 6,02 µg.h/ml (29 %), отговаряща на дневна AUC около 12 µg.h/ml. Cmax за пероралния разтвор абакавир е малко по-висока от Cmax за таблетките. След прием на 600 mg абакавир под формата на таблетки установената средна (CV) Cmax на абакавир е приблизително 4,26 µg/ml (28 %), а средната (CV) стойност за AUC∞ ^е

11,95 µg.h/ml (21 %).

Приемът на храна забавя резорбцията и понижава Cmax, но не влияе на общата плазмена концентрация (AUC). По тази причина абакавир може да се приема по време на или извън хранене.

Разпределение

След интравенозно приложение приблизителният обем на разпределение е около 0,8 l/kg. Това показва, че абакавир навлиза свободно в тъканите.

При НIV инфектирани пациенти се установява добро проникване на абакавир в ликвора. Съотношението между концентрациите му в ликвора и AUC е между 30 и 44 %. При прием на ^{доза от 600 mg два пъти дневно се наблюдават върхови концентрации 9 пъти по-големи от IC}50 за абакавир, т.е. 0,08 µg/ml или 0,26 µМ.

При условия in vitro е изследвано свързването на лекарството с плазмените протеини. Резултатите показват слабо до средно (~ 49 %) свързване при лечение с терапевтични дози. По тази причина не се очакват конкурентни взаимоотношения за мястото на свързване с плазмените протеини.

Биотрансформация

Абакавир се метаболизира основно в черния дроб. Около 2 % от приетата доза се екскретира през бъбреците непроменена. Основните пътища на метаболизъм са с участието на алкохолдехидрогеназата и чрез глюкуронизиране. Около 66 % от приетата доза се екскретира през бъбреците под формата на 5`-карбоксилова киселина и 5`-глюкуронид.

Елиминиране

Средното време на полуживот за абакавир е около 1,5 часа. Не се установява значимо кумулиране след многократен перорален прием на 300 mg абакавир два пъти дневно. Елиминирането на абакавир става главно чрез метаболизиране в черния дроб и последващо екскретиране основно през бъбреците. Около 83 % от приетата доза абакавир се екскретира с урината без промяна и под формата на метаболити. Останалото количество се отделя с фецеса.

Вътреклетъчна фармакокинетика

В едно проучване с участие на 20 пациенти с HIV инфекция, приемали 300 mg абакавир два пъти дневно, като само една доза от 300 mg абакавир е приемана преди 24-часовия период на анализа, установеният среден геометричен терминален карбовир-ТФ вътреклетъчен полуживот в стационарно състояние е 20,6 часа. Средният геометричен плазмен полуживот на абакавир, установен в това изпитване е 2,6 h. В кръстосано проучване при 27 пациенти с HIV инфекция, вътреклетъчните карбовир-ТФ експозиции са били по-високи при схема 600 mg абакавир веднъж дневно (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % и Ctrough + 18 %) в сравнение със схема 300 mg два пъти дневно. Като цяло тези данни подкрепят приложението на 600 mg абакавир веднъж дневно за лечение при пациенти с HIV инфекция. Допълнително ефикасността и безопасността на абакавир, приеман веднъж дневно са установени в пилотно клинично изпитване

(CNA 30021- вж. точка 5.1. Клиничен опит). Специални популации пациенти

Чернодробно увреждане

Абакавир се метаболизира главно в черния дроб. Фармакокинетиката на абакавир е проучена при пациенти с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh score 5-6), приемали единична доза от 600 mg; медианата (диапазон) на стойността на AUC е 24,1 (10,4 до 54,8) ug.h/ml. Резултатите показват, че е налице средно (90%CI) увеличение от 1,89 пъти [1,32; 2,70] на AUC на абакавир и 1,58 пъти [1,22; 2,04] на елиминационния полуживот. Не е възможно да се направи окончателна препоръка относно намаляване на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане поради значителната вариабилност на експозицията на абакавир.

Абакавир не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане.

Бъбречно увреждане

Абакавир се метаболизира главно в черния дроб като около 2 % от приетата доза се екскретира непроменена с урината. Фармакокинетиката на абакавир при пациенти с терминален стадий на бъбречно заболяване е подобна на тази при пациенти със запазена бъбречна функция. Ето защо не се препоръчва намаляване на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Въз основа на ограничения опит, Ziagen трябва да се избягва при пациенти с терминален стадий на бъбречно заболяване.

Педиатрична популация

В клинични изпитвания при деца е установено, че абакавир се резорбира бързо и в голяма степен след прием под формата на перорален разтвор и таблетки. Плазмената експозиция на абакавир е еднаква при двете лекарствени форми, когато се прилагат при еднаква доза. Деца, приемащи абакавир перорален разтвор в съответствие с препоръчителния дозов режим,

достигат плазмена експозиция на абакавир, подобна на тази при възрастни. Деца, приемащи абакавир перорални таблетки в съответствие с препоръчителния дозов режим, достигат по-висока плазмена експозиция на абакавир от децата, приемащи перорален разтвор, тъй като с лекарствената форма таблетки се прилагат по-високи дози mg/kg.

Данните за безопасността от приложението на Ziagen при кърмачета под три месеца са недостатъчни, което не позволява да се направи препоръка за приложение на продукта при тази възрастова група. Наличните ограничени данни показват, че доза от 2 mg/kg перорален разтвор при новородени на възраст под 30 дни осигурява същите или по-високи стойности на AUC, сравнени с тези при приложение на доза 8 mg/kg перорален разтвор при по-големи деца.

Получени са фармакокинетични данни от 3 фармакокинетични проучвания (PENTA 13, PENTA 15 и ARROW PK подпроучване), включващи деца на възраст под 12 години. Данните са представени в таблицата по-долу:

Обобщени данни за плазмената AUC (0-24) (µg.h/ml) на абакавир в стационарно състояние и статистическо сравнение на перорално приложение веднъж дневно и два пъти дневно в проучванията

В проучването PENTA 15 средната геометрична плазмена AUC(0-24) (95% CI) на абакавир на четирима участници на възраст под 12 месеца, които са преминали от режим на приложение два пъти дневно на режим на приложение веднъж дневно (вж. точка 5.1), е 15,9

(8,86; 28,5) µg.h/ml при приложение веднъж дневно и 12,7 (6,52; 24,6) µg.h/ml при приложение два пъти дневно.

Старческа възраст

Не е изследвана фармакокинетиката на абакавир при пациенти над 65 години.

Сорбитол 70 % (E420) Захарин натрий Натриев цитрат

Безводна лимонена киселина Метилпарахидроксибензоат (Е218) Пропилпарахидроксибензоат (Е216) Пропиленгликол (Е1520) Малтодекстрин

Млечна киселина Глицерил триацетат

Изкуствени овкусители ягода и банан Пречистена вода

Натриев хидроксид и/или хлороводородна киселина за корекция на pH.

Неприложимо

2 години

След първото отваряне на опаковката: 2 месеца.

Да не се съхранява над 25 °C.

Ziagen перорален разтвор се доставя в бутилки от полиетилен с висока плътност с капачка, защитена от отваряне от деца. Всяка бутилка съдържа 240 ml перорален разтвор.

Опаковката съдържа също полиетиленов адаптор за спринцовка и спринцовка от 10 ml за перорално дозиране, съставена от полипропиленов резервоар (градуиран в ml) и полиетиленово бутало.

Осигурени са спринцовка за перорално прилагане и пластмасов адаптор за точно измерване на предписаната доза перорален разтвор. Адапторът се поставя в гърлото на бутилката и спринцовката се прикрепя за него. Бутилката се обръща и се изтегля точният обем разтвор.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.