Xydalba 500 mg - Powder for concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: антибактериални средства за системно приложение, гликопептидни антибактериални средства, ATC код: J01XA04

Механизъм на действие

Далбаванцин е бактерициден липогликопептид.

Неговият механизъм на действие срещу чувствителни Грам-положителни бактерии включва прекъсване на синтеза на клетъчната стена чрез свързване към крайния D-аланил-D-аланин на стволовия пептид в пептидогликана на образуващата се клетъчна стена и предотвратяване на кръстосаното свързване на дизахаридни субединици (транспептидиране и трансгликозилиране), което води до бактериална клетъчна смърт.

Механизъм на резистентност

Всички Грам-отрицателни бактерии имат присъща резистентност към далбаванцин. Резистентността към далбаванцин при Staphylococcus spp. и Enterococcus spp. се медиира от

vanA генотип, който води до модификация на таргетния пептид в образуващата се клетъчна стена. Въз основа на in vitro проучвания действието на далбаванцин не се повлиява от други класове гени на резистентност към ванкомицин.

МПК на далбаванцин e по-високa за ванкомицин-интермедиерни стафилококи (vancomycin-intermediate staphylococci, VISA), отколкото за напълно чувствителни на ванкомицин щамове. Ако изолатите при по-високи МПК на далбаванцин представляват стабилни фенотипове и се корелират с резистентност към другите гликопептиди, тогава вероятният механизъм ще бъде увеличаване на броя на гликопептидните таргети в образуващия се пептидогликан.

Кръстосана резистентност между далбаванцин и други класове антибиотици не е установена при in vitro проучвания. Резистентността към метицилин не оказва влияние върху действието на далбаванцин.

Взаимодействия с други антибактериални средства

В in vitro проучвания не се наблюдава антагонизъм между далбаванцин и други често използвани антибиотици (т.е. цефепим, цефтазидим, цефтриаксон, имипенем, меропенем, амикацин, азтреонам, ципрофлоксацин, пиперацилин/тазобактам и триметоприм/сулфаметоксазол), при изпитване срещу 12 вида Грам-отрицателни патогени (вж. точка 4.5).

Гранични стойности при изпитване на чувствителност

Критериите за интерпретиране на МПК (минимална потискаща концентрация) при изпитване на чувствителността са установени от European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) за далбаванцин и са изброени тук: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Връзка ФК/ФД

Антибактериалното действие срещу стафилококи in vitro е зависимо от времето при серумни концентрации на далбаванцин, подобни на наблюдаваните при препоръчителната доза при хора. In vivo връзката ФК/ФД на далбаванцин за S. Aureus е изследвана с помощта на модел на неутропенична инфекция при животни. Това показва, че антибактериалната активност на далбаванцин изглежда корелира най-добре със съотношението на площта под кривата несвързана плазмена концентрация-време към минималната инхибиторна концентрация (fAUC/МПК).

Клинична ефикасност срещу специфични патогени

При клинични проучвания е доказана ефикасност срещу патогените, описани при ABSSSI, които са чувствителни към далбаванцин in vitro:

• Staphylococcus aureus,

• Streptococcus pyogenes,

• Streptococcus agalactiae,

• Streptococcus dysgalactiae,

• Група Streptococcus anginosus (включва S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus).

  Антибактериално действие срещу други значими патогени

  Не е установена клинична ефикасност срещу следните патогени, въпреки че in vitro проучвания предполагат, че те биха били чувствителни към далбаванцин при липса на придобити механизми на резистентност:

• Стрептококи от Група G,

• Clostridium perfringens,

• Peptostreptococcus spp.

Педиатрична популация

Xydalba е оценен при педиатрични пациенти на възраст от раждането до < 18 години с ABSSSI или подозиран или потвърден сепсис, ако възрастта е под 3 месеца, в едно открито, рандомизирано, контролирано с компаратор клинично изпитване фаза 3. Проучването включва 169 пациенти, лекувани с далбаванцин (91 пациенти, лекувани с единична доза далбаванцин, и 78 пациенти, всички на възраст 3 месеца и по-големи, лекувани със схема с две дози далбаванцин), и 30 пациенти, лекувани с компаратор. Седем от 10 пациенти на възраст под

3 месеца са включени с подозиран или потвърден сепсис. Основната цел е да се оцени безопасността и поносимостта на далбаванцин, а вторичните цели включват оценка на ефикасността и фармакокинетиката. Ефикасността е описателна крайна точка. Честотата на клинично излекуване при TOC (mITT) е 95,2 % (79/83) в рамото, получило единична доза далбаванцин, 97,3 % (72/74) в рамото, получило две дози далбаванцин, и 100 % (30/30) в рамото, получило компаратора.

Фармакокинетиката на далбаванцин е охарактеризирана при здрави доброволци, пациенти и специални популации. Системната експозиция на далбаванцин е пропорционална на дозата след единични дози в диапазона от 140 до 1 120 mg, което показва линейна фармакокинетика на далбаванцин. Не се наблюдава кумулиране на далбаванцин след многократни интравенозни инфузии, прилагани веднъж седмично в продължение на до 8 седмици (1 000 mg на Ден 1, след което се прилагат до 7 седмични дози по 500 mg) при здрави възрастни.

Средният терминален елиминационен полуживот (t1/2) е 372 (диапазон от 333 до 405) часа. Фармакокинетиката на далбаванцин може да се опише най-добре с помощта на трикомпартиментен фармакокинетичен модел (α и β фази на разпределение, последвани от терминална фаза на елиминиране ). Така полуживотът на разпределение (t1/2β), който представлява по-голямата част от клинично значимия профил концентрация-време, варира от 5 до 7 дни и съответства на приложение веднъж седмично.

Изчислените фармакокинетични параметри на далбаванцин след прилагане съответно на схемата с две дози и на схемата с една доза са показани в Таблица 2 по-долу.

Таблица 2.

Средни стойности (SD) на фармакокинетичните параметри на далбаванцин при възрастни, получени с популационен ФК анализ¹

1 Източник: DAL-MS-01.

2 1 000 mg на Ден 1 + 500 mg на Ден 8; Участници в Проучване DUR001-303 с оценима ФК проба.

3 1 500 mg; Проучване DUR001-303 участници с годна за оценка ФК проба.

Плазмените концентрации на далбаванцин спрямо времето след прилагане на схемите съответно с две дози и с една доза са показани на Фигура 1.

Фигура 1. Плазмени концентрации на далбаванцин спрямо времето при типичен възрастен пациент с ABSSSI (симулация с помощта на популационен фармакокинетичен модел), при схеми с една и с две дози.

Разпределение

Клирънсът и обемът на разпределение в стационарно състояние са сравними при здрави доброволци и пациенти с инфекции. Обемът на разпределение в стационарно състояние е подобен на обема на екстрацелуларната течност. Далбаванцин се свързва обратимо с човешките плазмени протеини, предимно с албумин. Свързването на далбаванцин с плазмените протеини е 93 % и не се променя като функция от концентрацията на лекарството, бъбречна недостатъчност или чернодробна недостатъчност. След единична доза 1 000 mg, приложена интравенозно при здрави доброволци, AUC в течност от кожни мехури (свързан и несвързан далбаванцин) възлиза на приблизително 60 % от плазмената AUC на Ден 7 след прилагане на дозата.

Биотрансформация

Не са наблюдавани метаболити в значими количества в човешката плазма. Метаболитите хидроксидалбаванцин и манозил агликон са открити в урината (< 25 % от приложената доза). Метаболитните пътища, отговорни за образуването на тези метаболити, не са установени; въпреки това, поради относително малкото участие на метаболизма в общото елиминиране на далбаванцин, не се очакват взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ чрез инхибиране или индукция на метаболизма на далбаванцин. Хидроксидалбаванцин и манозил агликон показват значително по-ниска антибактериална активност в сравнение с далбаванцин.

Елиминиране

След приложение на единична доза 1 000 mg при здрави доброволци средно 19 % до 33 %

от приложената доза далбаванцин се екскретира в урината като далбаванцин, а 8% до 12 % като метаболита хидроксидалбаванцин. Приблизително 20 % от приложената доза се екскретира

с изпражненията.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на далбаванцин е оценена при 28 възрастни участници с различна степен на бъбречно увреждане и 15 съответстващи участници контроли с нормална бъбречна функция. След единична доза 500 mg или 1 000 mg далбаванцин средният плазмен клирънс (CLT)

е намален с 11 %, 35 % и 47 % съответно при участници с лека степен (CLCR 50-79 ml/min), умерена степен (CLCR 30-49 ml/min) и тежка степен (CLCR < 30 ml/min) на бъбречно увреждане в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Средната AUC за участници с креатининов клирънс < 30 ml/min, е приблизително 2-кратно по-висока. Клиничната значимост на намалението на средния плазмен CLT и свързаното с това увеличение на AUC0-∞, наблюдавано при тези фармакокинетични проучвания на далбаванцин при участници с тежка степен на бъбречно увреждане, не е установена. Фармакокинетиката на далбаванцин при участници с терминална бъбречна недостатъчност на редовно насрочена хемодиализа

(3 пъти/седмица) е сходна с наблюдаваната при участници с лека до умерена степен на бъбречно увреждане и по-малко от 6 % от приложената доза се отстранява след 3 часа хемодиализа. За указания за дозиране при възрастни пациенти с бъбречно увреждане вижте точка 4.2.

Няма достатъчно информация, за да се препоръча корекция на дозата при пациенти на възраст от 3 месеца до 18 години с креатининов клирънс под 30 ml/min/1,73 m². Пациенти на възраст

< 3 месеца с бъбречно увреждане, определено като серумен креатинин ≥ 2 пъти горната граница на нормата, или отделяне на урина < 0,5 ml/kg/h, или необходимост от диализа, са изключени от клиничните изпитвания. При 18 педиатрични пациенти на възраст < 3 месеца, които са включени в клиничните изпитвания, диапазонът на нормализиран креатининов клирънс (базиран на формулата на Schwartz) е 34 до 118 ml/min/1,73 m². Няма налични данни за ФК при педиатрични пациенти с тежко бъбречно увреждане. Прогнозираната средна AUC на ^{далбаванцин при педиатрични пациенти с тежко бъбречно увреждане (CL}CR

≤ 30 ml/min/1,73 m²) е приблизително 13 – 30 % по-висока в сравнение с педиатрични пациенти с нормална бъбречна функция, лекувани със същата доза, въз основа на популационен фармакокинетичен модел.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на далбаванцин е оценена при 17 участници с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане и сравнена с 9 съответстващи здрави доброволци с нормална чернодробна функция. Средната AUC е непроменена при участниците с лека степен на чернодробно увреждане в сравнение с участниците с нормална чернодробна функция; но средната AUC е намалена съответно с 28 % и 31 % при участниците с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане. Причината и клиничната значимост на намалената експозиция при пациенти с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане не са неизвестни. За указания за дозиране при пациенти с чернодробно увреждане вижте точка 4.2.

Пол

Не са наблюдавани клинично значими свързани с пола различия във фармакокинетиката на далбаванцин при здрави доброволци или при пациенти с инфекции. Не се препоръчва коригиране на дозата в зависимост от пола.

Старческа възраст

Фармакокинетиката на далбаванцин не се променя значително с възрастта; следователно не е необходимо коригиране на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 4.2). Опитът с далбаванцин при пациенти в старческа възраст е ограничен: 276 пациенти ≥ 75-годишна възраст са включени в клинични проучвания фаза 2/3, като 173 от тях са получавали далбаванцин. Пациенти на възраст до 93 години са включени в клиничните проучвания.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на далбаванцин е оценена при 219 педиатрични пациенти [на възраст от 4 дни до 17 години, включително недоносени новородени (гестационна възраст 32 до

< 37 седмици; n=3) и новородени на термина (гестационна възраст 37 до 40 седмици; n=5)]. Моделът прогнозира, че средната плазмена AUC0-120h на далбаванцин при недоносени новородени при раждането (гестационна възраст 32 седмици до < 37 седмици) е приблизително 62% от тази при възрастни пациенти, докато AUC0-120h при педиатрични групи на по-голяма възраст е 84 – 96% от тази при възрастни пациенти. Въпреки това във всички педиатрични възрастови групи процентът на пациентите, постигнали ФК/ФД цели, свързани с лекарствената активност in vivo, е над 90% за МПК до 0,5 mg/l.

Таблица 3.

Симулирани средни (SD) фармакокинетични параметри на далбаванцин при деца и възрастни, получени с популационен ФК анализ¹

1 Източник: DAL-MS-03.

Манитол (E421) Лактоза монохидрат

Хлороводородна киселина (за корекция на рН) Натриев хидроксид (за корекция на рН)

Разтворите на натриев хлорид, могат да предизвикат утаяване и не трябва да се използват за реконституиране или разреждане (вж. точка 6.6).

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтвори за интравенозно приложение, различни от посочените в точка 6.6.

Сух прах: 4 години

Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване на Xydalba както за реконституирания концентрат, така и за разредения разтвор в продължение на 48 часа при или под 25 °C. Общо периодът на използване, през който разтворът остава стабилен, от реконституирането до приложението, не трябва да надхвърля 48 часа.

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето на съхранение в периода на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да се съхранява по-дълго от 24 часа при 2 до 8 °C, освен ако реконституирането/разреждането е извършено при контролирани и валидирани антисептични условия. Да не се замразява.

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Флакон 48 ml за еднократна употреба от стъкло тип I с еластомерна запушалка и зелена отчупваща се обкатка.

Всяка опаковка съдържа 1 флакон.

Xydalba трябва да се реконституира със стерилна вода за инжекции и след това да се разреди с глюкоза50 mg/ml (5 %) инфузионен разтвор.

Флаконите Xydalba са предназначени само за еднократна употреба.

Указания за реконституиране и разреждане

За реконституиране и разреждане на Xydalba, трябва да се използва асептична техника.

1. Съдържанието на всеки флакон трябва да се реконституира чрез бавно прибавяне на 25 ml вода за инжекции.

2. Да не се разклаща. За да се избегне образуване на пяна, трябва да се редуват леко завъртане и обръщане на флакона, докато съдържанието се разтвори напълно. Времето за реконституиране може да бъде до 5 минути.

3. Реконституираният концентрат във флакона съдържа 20 mg/ml далбаванцин.

4. Реконституираният концентрат трябва да е бистър, безцветен до жълт разтвор, без видими частици.

5. Реконституираният концентрат трябва допълнително да се разреди с глюкоза 50 mg/ml (5 %) инфузионен разтвор.

6. За да разредите реконституирания концентрат, съответният обем от концентрата

   20 mg/ml трябва да се прехвърли от флакона в сак за интравенозно приложение или бутилка, съдържаща глюкоза 50 mg/ml (5 %) инфузионен разтвор. Например: 25 ml от концентрата съдържат 500 mg далбаванцин.

7. След разреждане инфузионният разтвор трябва да има крайна концентрация 1 до 5 mg/ml далбаванцин.

8. Инфузионният разтвор трябва да е бистър, безцветен до жълт разтвор, без видими частици.

9. Ако се установи наличие на частици или промяна в цвета, разтворът трябва да се изхвърли.

Xydalba не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтвори за интравенозно приложение. Разтвори, съдържащи натриев хлорид, могат да предизвикат утаяване и НЕ трябва да се използват за реконституиране или разреждане. Съвместимостта на реконституирания концентрат Xydalba, е установена само с глюкоза 50 mg/ml (5 %) инфузионен разтвор.

Ако се използва обща система за интравенозно приложение и на други лекарствени продукти освен Xydalba, системата трябва да се промива с глюкоза 5 % инфузионен разтвор преди и след всяка инфузия на Xydalba.

Употреба при педиатрична популация

При педиатрични пациенти дозата Xydalba ще варира в зависимост от възрастта и теглото на детето до максимум 1 500 mg. Прехвърлете необходимата доза от реконституирания разтвор далбаванцин, съгласно указанията по-горе, въз основа на теглото на детето, от флакона в интравенозен сак или бутилка, съдържаща глюкоза 50 mg/ml (5 %) инфузионен разтвор.

Приготвеният разтвор трябва да има крайна концентрация на далбаванцин от 1 до 5 mg/ml.

Таблица 4 по-долу предоставя информация относно приготвянето на инфузионен разтвор с крайна концентрация 2 mg/ml или 5 mg/ml (достатъчно в повечето случаи), който да се прилага чрез перфузор, за постигане на доза 22,5 mg/kg при педиатрични пациенти от раждането до

12 месеца с тегло от 1 до 12 kg. Може да се приготвят алтернативни концентрации, но те трябва да имат диапазон на крайна концентрация на далбаванцин от 1 до 5 mg/ml. Вижте таблица 4, за да потвърдите изчисленията. Посочените стойности са приблизителни. Обърнете внимание, че таблицата НЕ включва всички възможни изчислени дози за всяка възрастова група, но може да се използва за оценка на приблизителния обем с цел проверка на изчислението.

Таблица 4. Приготвяне на Xydalba (крайна концентрация на инфузията 2 mg/ml или

5 mg/ml, приложена чрез перфузор) при педиатрични пациенти от раждането до 12 месеца (доза 22,5 mg/kg)

Изхвърляне

Изхвърлете неизползвания реконституиран разтвор.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.