Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение; антивирусни средства за лечение на HIV инфекции, комбинации, АТС код: J05AR19

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Емтрицитабин е нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (НИОТ) и аналог на

2’-дезоксицитидин. Емтрицитабин се фосфорилира от клетъчните ензими до емтрицитабин трифосфат. Емтрицитабин трифосфат инхибират конкурентно обратната транскриптаза (ОТ) на HIV-1, което води до терминиране на веригата на дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК).

Емтрицитабин действа срещу HIV-1, HIV-2, и HBV.

Рилпивирин е диарилпиримидинов ННИОТ на HIV-1. Действието на рилпивирин се медиира от неконкурентно инхибиране на HIV-1 обратната транскриптаза (ОТ). Рилпивирин не инхибира човешките клетъчни ДНК полимерази α, β и митохондриалната ДНК полимераза γ.

Тенофовир алафенамид е нуклеотиден инхибитор на обратната транскриптаза (НТИОТ) и предлекарство на тенофовир (аналог на 2’дезоксиаденозин монофосфат). Поради повишената плазмена стабилност и интрацелуларното активиране чрез хидролиза от катепсин A, тенофовир алафенамид е по-ефективен от тенофовир дизпроксил фумарат за натоварване с тенофовир на мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC) (включително лимфоцити и други

HIV таргетни клетки) и макрофаги. Интрацелуларният тенофовир впоследствие се фосфорилира до активния метаболит тенофовир дифосфат. Тенофовир дифосфат инхибира обратната транскриптаза на HIV вируса, което води до терминиране на ДНК веригата.

Тенофовир действа срещу HIV-1, HIV-2, и HBV. Антивирусно действие in vitro

Комбинациите на емтрицитабин, рилпивирин и тенофовир алафенамид не са антагонистични и демонстрират синергични ефекти един с друг в комбинирани анализи за антивирусно действие.

Антивирусното действие на емтрицитабин срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, клетъчната линия MAGI CCR5 и PBMC. Стойностите на 50% ефективна концентрация (ЕС50) на емтрицитабин са в интервала от 0,0013 до 0,64 μM. Емтрицитабин показва антивирусно действие в клетъчна култура срещу HIV-1 субтиповве A, B, C, D, E, F и G (стойностите на EC50 варират от 0,007 до 0,075 µM) и действие срещу HIV-2 (стойностите на EC50 варират от 0,007 до 1,5 µM).

Рилпивирин демонстрира действие срещу лабораторни щамове от див тип HIV-1 в клетъчна линия остро инфектирани Т-клетки с медиана на стойността на EC50 за HIV-1/IIIB 0,73 nM

(0,27 ng/ml). Рилпивирин също демонстрира антивирусно действие срещу широк панел от група М HIV-1 (подтипове A, B, C, D, F, G, H) първични изолати със стойности на EC50 вариращи от 0,07 до 1,01 nM (0,03 до 0,37 ng/ml), група O първични изолати със стойности на EC50 вариращи от 2,88 до 8,45 nM (1,06 до 3,10 ng/ml), и демонстрира ограничена in vitro действие срещу HIV-2 с EC50 стойности вариращи от 2,510 до 10,830 nM (920 до 3,970 ng/ml).

Антивирусното действие на тенофовир алафенамид срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 субтип B е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, PBMC, първични моноцити/макрофаги и CD4+ T лимфоцити. Стойностите на ЕС50 за тенофовир алафенамид са в интервала от 2,0 до 14,7 nM. Тенофовир алафенамид показва антивирусно действие в клетъчна култура срещу всички групи HIV-1 (M, N и O), включително субтипове A, B, C, D, E, F и G (стойностите на EC50 варират от 0,10 до 12,0 nM) и показват щамово-специфично действие срещу HIV-2 (стойностите на EC50 варират от 0,91 до 2,63 nM).

Резистентност

Като се вземат предвид всички налични in vitro данни и данни, генерирани при нелекувани пациенти, следните мутации, свързани с резистентност в ОТ на HIV-1, когато са налични като изходни, могат да повлияят действието на Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C,

M230I, M230L и комбинацията от L100I и K103N.

Не може да се изключи отрицателното въздействие на мутации, които са различни от изброените по-горе (например, мутации в K103N или L100I като единични мутации), тъй като това не е проучвано in vivo при достатъчен брой пациенти.

Както и при другите антиретровирусни лекарствени продукти, изследването за резистентност и/или анамнестичните данни за резистентност трябва да ръководят употребата на Odefsey (вж. точка 4.4).

In vitro

Намалената чувствителност към емтрицитабин е свързана с мутации M184V/I в ОТ на HIV-1.

Резистентни щамове на рилпивирин, са селектирани в клетъчна култура, като е започнато от див тип на HIV-1 с различен произход и различни подтипове, както и от резистентен на ННИОТ- HIV-1. Най-често наблюдаваните аминокиселинни замествания, които възникват, включват: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

Изолати на HIV-1, с намалена чувствителност към тенофовир алафенамид, експресират K65R мутация в ОТ на HIV-1; в допълнение преходно е наблюдавана K70E мутация в ОТ на HIV-1.

При възрастни пациенти, които не са лекувани

В сборния анализ на пациентите към седмица 144, които не са лекувани досега и са получили елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид (E/C/F/TAF) фаза 3 проучванията GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111, развитието на една или повече от една мутации, свързани с първична резистентност, се наблюдава в HIV-1 изолатите от 12 от

866 (1,4%) пациенти, лекувани с E/C/F/TAF. Сред тези 12 HIV-1 изолата, възникващите мутации са били M184V/I (n = 11) и K65R (n = 2) в ОТ и T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) и N155H (n = 2) в интегразата.

В сборния анализ на пациентите към седмица 96, които са получавали емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (FTC/TDF) + рилпивирин хидрохлорид в клиничните проучвания фаза 3 TMC278-C209 и TMC278-C215, HIV-1 изолатите от 43 пациенти имат аминокиселинно заместване, свързано с резистентност към ННИОТ (n = 39) или НИОТ

(n = 41). Мутациите, свързани с резистентност към ННИОТ, които се развиват най-често са: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Наличието на изходни V90I и

V189I не повлиява на отговора. Петдесет и два процента от HIV-1 изолатите с възникнала резистентност в рамото на рилпивирин, развиват съпътстващи ННИОТ и НИОТ мутации, най- често E138K и M184V. Тези мутации, свързани с резистентността към НИОТ, които са се развили в 3 или повече изолати на пациенти са: K65R, K70E, M184V/I и K219E.

През седмица 96 по-малко пациенти в рамото на рилпивирин с изходен вирусен товар ≤ 100 000 копия/ml имат нововъзникнали, свързани с резистентност замествания и/или фенотипна резистентност към рилпивирин (7/288) спрямо пациентите с изходен вирусен товар > 100 000 копия/ml (30/262).

При пациенти с вирусна супресия

В клинично проучване при пациенти с вирусна супресия е открит един пациент с нововъзникнала резистентност (M184M/I), който се е прехвърлил от схема на лечение, съдържаща емтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумарат на E/C/F/TAF в таблетка с комбинация с фиксирани дози (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959).

През седмица 96 при пациентите, които са преминали към Odefsey от емтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумарат (FTC/RPV/TDF) или от ефавиренц/ емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (EFV/FTC/TDF) (проучвания GS-US-366-1216 и GS-US-366-1160; n = 754), не са открити възникнали в хода на лечението мутации, свързани с резистентност.

При пациенти, коинфектирани с HIV-1 и HBV

В клинично проучване при пациенти с HIV и вирусна супресия, коинфектирани с хроничен хепатит B, които са приемали E/C/F/TAF в продължение на 48 седмици (GS-US-292-1249,

n = 72), 2 пациенти са подходящи за анализ на резистентността. При тези 2 пациенти не са идентифицирани аминокиселинни замествания в HIV-1 и HBV, свързани с резистентност към който и да е от компонентите на E/C/F/TAF.

Кръстосана резистентност

Вирусите, резистентни към емтрицитабин с M184V/I заместване, са имали кръстосана резистентност към ламивудин, но са запазили чувствителност към диданозин, ставудин, тенофовир и зидовудин.

В панел от 67 рекомбинантни лабораторни щама с една свързана с резистентност мутация в местата на ОТ, свързани с резистентност към ННИОТ, единствените самостоятелни мутации, свързани с резистентност, свързани със загуба на чувствителност към рилпивирин са K101P и Y181V/I. Само заместване K103N не води до понижена чувствителност към рилпивирин, но комбинацията от K103N и L100I води до 7-кратно понижена чувствителност към рилпивирин. В друго проучване заместване Y188L води до понижена чувствителност към рилпивирин от

9 пъти за клинични изолати и 6 пъти за локус-специфични мутанти.

При пациентите, които получават рилпивирин хидрохлорид в комбинация с FTC/TDF в проучвания фаза 3 (TMC278-C209 и TMC278-C215 сборни данни) повечето изолати на HIV-1 с новопоявила се фенотипна резистентност към рилпивирин имат кръстосана резистентност към поне един друг ННИОТ (28/31).

Заместване K65R, а също и K70E, водят до намалена чувствителност към абакавир, диданозин, ламивудин, емтрицитабин и тенофовир, но запазват чувствителност към зидовудин.

Клинични данни

Клиничната ефикасност на Odefsey е установена при проучвания, извършени с

емтрицитабин + тенофовир алафенамид, прилаган с елвитегравир + кобицистат като таблетка

E/C/F/TAF FDC, от проучвания, проведени с рилпивирин, прилаган с FTC/TDF като отделни компоненти или като таблетка FTC/RPV/TDF FDC, както и от проучвания, проведени с Odefsey.

Схеми на лечение, съдържащи емтрицитабин + тенофовир алафенамид

Възрастни инфектирани с HIV-1 пациенти, които не са лекувани досега, и пациенти с вирусна супресия

В проучване GS-US-292-0104 и проучване GS-US-292-0111, пациентите получават или E/C/F/TAF (n = 866) или елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (E/C/F/TDF) (n = 867) веднъж дневно, като и двете се прилагат под формата на таблетки FDC.

Средната възраст е била 36 години (интервал 18-76), 85% са били от мъжки пол, 57% са били бели, 25% са били чернокожи и 10% са били азиатци. Средната изходна плазмена HIV-1 РНК е била 4,5 log10 копия/ml (интервал 1,3-7,0) и 23% от пациентите са имали изходен вирусен товар

• 100 000 копия/ml. Средният изходен брой на CD4+ клетки е бил 427 клетки/mm³ (интервал

0-1,360), а 13% са имали брой на CD4+ клетки < 200 клетки/mm³.

В проучванията GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111, E/C/F/TAF демонстрира статистическо превъзходство по отношение на постигане на HIV-1 РНК < 50 копия/ml, когато се сравнява с E/C/F/TDF на седмица 144. Разликата в проценти е 4,2% (95% ДИ: 0,6% до 7,8%). Сборни резултати от лечението през седмици 48 и 144 са показани в Таблица 3.

В проучване GS-US-292-0109 е оценена ефикасността и безопасността на преминаването или от EFV/FTC/TDF, FTC/TDF плюс атазанавир (усилен или с кобицистат, или с ритонавир), или от E/C/F/TDF към E/C/F/TAF FDC таблетка в рандомизирано, открито проучване при вирусологично супресирани възрастни, инфектирани с HIV-1 (HIV-1 РНК< 50 копия/ml) HIV-1 (n = 959 преминават на E/C/F/TAF, n = 477 остават на изходната схема на лечение [SBR]).

Пациентите са били на средна възраст 41 години (интервал 21-77), 89% са били от мъжки пол, 67% са били бели и 19% са били чернокожи. Средният изходен брой на CD4+ клетките е бил 697 клетки/mm³ (интервал 79-1 951).

В проучването GS-US-292-0109 превключването от схема на лечение, базирано на тенофовир дизопроксил фумарат, на E/C/F/TAF, има превъзходство по отношение на поддържането на РНК < 50 копия/ml в сравнение с оставането на изходния режим. Сборни резултати от лечението през седмица 48 са показани в Таблица 3.

Таблица 3: Вирусологични резултати от проучванията GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 на седмица 48 и седмица 144^a и GS-US-292-0109 на седмица 48^а

a Времевият период през седмица 48 е между ден 294 и ден 377 (включително); времевият период през седмица 144 е между ден 966 и ден 1049 (включително).

б И в двете проучвания пациентите са стратифицирани на база изходна HIV-1 РНК (≤ 100 000 копия/ml,

• 100 000 копия/ml до ≤ 400 000 копия/ml, или > 400 000 копия/ml), по брой на CD4+ клетки (< 50 клетки/μl, 50199 клетки/μl или ≥ 200 клетки/μl), и по регион (в САЩ или извън САЩ).

в Р-стойността за теста за по-голяма ефикасност, сравняващ процентите на вирусологичен успех, е била от

CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) теста, стратифициран по предишна схема на лечение (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF плюс потенциран атазанавир, или E/C/F/TDF).

г Включва пациенти, които са имали ≥ 50 копия/ml във времевия период през седмица 48 или седмица 144; пациенти, които рано са прекратили участието си в проучването поради липса или загуба на ефикасност; пациенти, които са прекратили участието си поради причини, различни от нежелано събитие (НС), смърт или липса, или загуба на ефикасност, и са имали виремия ≥ 50 копия/ml при прекратяване на участието.

д Включва пациенти, които са прекратили участието си поради НС или смърт във всеки момент от ден 1 до времевия период, ако това е довело до липса на вирусологични данни по отношение на лечението в дефинирания времеви период.

е Включва пациенти, които са прекратили участието си по причини, различни от НС, смърт, липса или загуба на ефикасност, напр. оттеглено съгласие, отпаднали в хода на проследяването и др.

При проучванията GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111 процентът на вирусологичен успех е подобен при всички пациентски подгрупи (по възраст, пол, раса, изходна HIV-1 РНК или изходен брой на CD4+ клетките).

Средното повишение в сравнение с изходно ниво на броя на CD4+ клетките през седмица 48 е било 230 клетки/mm³ при пациентите, лекувани с E/C/F/TAF, и 211 клетки/mm³ при тези, лекувани с E/C/F/TDF (p = 0.024), а през седмица 144 – 326 клетки/mm³ при лекуваните с E/C/F/TAF и 305 клетки/mm³ при лекуваните с E/C/F/TDF (p = 0,06).

Схеми на лечение, съдържащи рилпивирин

Възрастни пациенти, инфектирани с HIV-1, които не са лекувани досега

Ефикасността на рилпивирин се основава на анализите на данните за 96 седмици от две рандомизирани, двойнослепи, контролирани проучвания при пациенти, които не са лекувани досега (TMC278-C209 и подгрупата на емтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумарат от TMC278-C215).

В сборния анализ на TMC278-C209 и TMC278-C215 от 1 096 пациенти, които са получавали основна схема на лечение (ОСЛ) FTC/TDF демографските и изходните характеристики са балансирани между рамената на рилпивирин и ефавиренц. Медианата на възрастта е 36 години, 78% са мъже и 62% са бели, а 24% са чернокожи/афроамериканци. Медианата на плазмена

HIV-1 РНК е 5,0 log10 копия/ml и медианата на броя на CD4+ клетките е 255 клетки/mm³.

В таблица 4 са представени общият отговор и подгрупов анализ на вирусологичния отговор

(< 50 HIV-1 РНК копия/ml) през седмица 48 и 96 и вирусологичния неуспех по изходен вирусен товар (сборни данни от двете клинични изпитвания фаза 3 TMC278-C209 и TMC278-C215 за пациенти, които получават ОСЛ FTC/TDF).

Таблица 4: Вирусологични резултати от рандомизираното лечение в проучвания TMC278-C209 и TMC278-C215 (сборни данни за пациенти, които получават рилпивирин хидрохлорид или ефавиренц в комбинация с FTC/TDF) на седмица 48 (първичен резултат) и на седмица 96.

EFV = ефавиренц; RPV = рилпивирин

a ITT TLOVR = Време до загуба на вирусологичен отговор на базата на намерение за лечение

б Разликата в нивото на отговор през седмица 48 е 1% (95% доверителен интервал - 3% до 6%), като се използва нормално приближение.

в Има 17 нови вирусологични неуспеха между първичния анализ през седмица 48 и анализа през седмица 96 (6 пациенти с изходен вирусен товар ≤ 100 000 копия/ml и 11 пациента с изходен вирусен товар

• 100 000 копия/ml). Има също така повторни класификации в първичния анализ от седмица 48, като най-честа е повторната класификация от вирусологичен неуспех към прекратяване поради причини, които не са свързани

  с НЛР.

  г Има 10 нови вирусологични неуспеха между първичния анализ през седмица 48 и анализа през седмица 96 (3 пациенти с изходен вирусен товар ≤ 100 000 копия/ml и 7 пациенти с изходен вирусен товар

• 100 000 копия/ml). Има също така повторни класификации в първичния анализ от седмица 48, като най-честа е повторната класификация от вирусологичен неуспех към прекратяване поради причини, които не са свързани

с НЛР.

д например, загубени за проследяване, липса на придържане към лечението, оттеглено съгласие.

FTC/TDF + рилпивирин хидрохлорид има не по-малка ефикасност по отношение на постигане на HIV-1 РНК < 50 копия/ml в сравнение с FTC/TDF + ефавиренц.

Схема с Odefsey

Възрастни вирусологично супресирани пациенти, инфектирани с HIV-1

В проучване GS-US-366-1216 ефикасността и безопасността на преминаване от FTC/RPV/TDF към Odefsey са оценени в рандомизирано, двойносляпо проучване при вирусологично супресирани пациенти, инфектирани с HIV-1. Пациентите са на средна възраст 45 години (от 23 до 72), 90% са мъже, 75% са бели, 19% са чернокожи. Средното изходно ниво на броя на CD4+ клетките е 709 клетки/mm³ (диапазон: 104−2 527).

В проучване GS-US-366-1160 ефикасността и безопасността на преминаване от EFV/FTC/TDF към Odefsey са оценени в рандомизирано, двойносляпо проучване на вирусологично супресирани пациенти, инфектирани с HIV-1. Пациентите са на средна възраст 48 години (от 19 до 76), 87% са мъже, 67% са бели, 27% са чернокожи. Средното изходно ниво на броя на CD4+ клетките е 700 клетки/mm³ (диапазон: 104−1 862).

Резултатите от лечението от проучвания GS-US-366-1216 и GS-US-366-1160 са представени в таблица 5.

Таблица 5: Вирусологични резултати от проучвания GS-US-366-1216 и GS-US-366-1160 към седмици 48^a и 96^б

ODE = Odefsey

a Времевият прозорец на седмица 48 е между ден 295 и 378 (включително). б Времевият прозорец на седмица 96 е между ден 631 и 714 (включително).

в Един пациент, който не е бил на FTC/RPV/TDF преди скрининга, е изключен от анализа.

г Включва пациенти с ≥ 50 копия/ml през времевия прозорец на седмица 48 или седмица 96; пациенти, прекъснали рано поради липса на ефикасност или намалена ефикасност; пациенти, прекъснали по причнин, различни от липса на ефикасност или намалена ефикасност, които при прекъсването са имали вирусни стойности

≥ 50 копия/ml.

д Включва пациенти, прекъснали по причини, различни от нежелано събитие (НС), смърт или липса или намаляване на ефикасността, напр. оттеглено съгласие, загубени за проследяване и др.

На седмица 96 преминаването към Odefsey е не по-малко ефикасно по отношение на поддържане на HIV-1 РНК < 50 копия/ml в сравнение с пациентите, които са останали на FTC/RPV/TDF или на EFV/FTC/TDF в съответните проучвания.

При проучване GS-US-366-1216 средната промяна от изходните стойности в броя на CD4+ клетките на седмица 96 е 12 клетки/mm³ при пациенти, преминали към Odefsey, и

16 клетки/mm³ при тези, които са останали на FTC/RPV/TDF. В проучване GS-US-366-1160 средната промяна от изходните стойности на броя на CD4+ клетките на седмица 96 е

12 клетки/mm³ при пациенти, преминали към Odefsey, и 6 клетки/mm³ при тези, които са останали на EFV/FTC/TDF.

Инфектирани с HIV-1, възрастни пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане

В проучването GS-US-292-0112, ефикасността и безопасността на таблетката E/C/F/TAF FDC са оценени в открито клинично проучване с 242 HIV-1 инфектирани, вирусологично супресирани пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (eGFRCG: 30-69 ml/min).

Средната възраст е била 58 години (интервал 24-82), с 63 пациенти (26%), които са били

≥ 65 годишна възраст. Седемдесет и девет процента са мъже, 63% са бели, 18% са чернокожи и 14% са азиатци. Тридесет и пет процента от пациентите са на схема на лечение, която не съдържа тенофовир дизопроксил фумарат. На изходно ниво медианата на eGFRCG е била

56 ml/min и 33% от пациентите са имали eGFRCG от 30 до 49 ml/min. Средният изходен брой на CD4+ клетките е бил 664 клетки/mm³ (интервал 126-1 813).

През седмица 144, 83,1% (197/237 пациенти) са запазили HIV-1 РНК < 50 копия/ml след преминаване към таблетки E/C/F/TAF FDC.

В проучване GS-US-292-1825 ефикасността и безопасността на E/C/F/TAF са оценени в еднораменно, открито клинично проучване, в което 55 възрастни, инфектирани с HIV-1,

с ^{терминален стадий на бъбречна болест} (eGFRCG < 15 ml/min) на хронична хемодиализа за поне 6 месеца пред преминаване към таблетка E/C/F/TAF FDC. Пациентите са били с вирусна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) за поне 6 месеца преди преминаването.

Средната възраст е била 48 години (диапазон 23-64). Седемдесет и шест процента са били от мъжки пол, 82% са били чернокожи и 18% – от бялата раса. Петнадесет процента от пациентите са идентифицирани като испано-/латиноамериканци. Средният брой на CD4+ клетките на изходното ниво е 545 клетки/mm³ (диапазон 205-1 473). На седмица 48, 81,8% (45/55 пациенти) са поддържали HIV-1 РНК < 50 копия/ml след преминаване към E/C/F/TAF.

Няма клинично значими промени в лабораторни изследвания на липидите на гладно при пациентите, които са преминали от друго лечение.

Пациенти, коинфектирани с HIV и HBV

В откритото проучване GS-US-292-1249 са оценени ефикасността и безопасността на E/C/F/TAF при възрастни пациенти, коинфектирани с HIV-1 и хроничен хепатит B. Шестдесет и девет от 72 пациенти преди това са на антиретровируснa терапия, включващa TDF. В началото на лечението с E/C/F/TAF тези 72 пациенти са с вирусна супресия на HIV (HIV-1 РНК

< 50 копия/ml) в продължение на поне 6 месеца, със или без супресия на HBV ДНК, и са с компенсирана чернодробна функция. Средната възраст е 50 години (от 28 до 67), 92% от пациентите са мъже, 69% – от бялата раса, 18% – чернокожи, 10% – от азиатски произход. Средният брой на CD4+ клетки на изходното ниво е 636 клетки/mm³ (диапазон от 263 до 1 498). Осемдесет и шест процента от пациентите (62/72) са със супресия на HBV (HBV ДНК

< 29 IU/ml), a 42% (30/72) са HBeAg позитивни на изходното ниво.

От пациентите, които са HBeAg позитивни на изходното ниво, 1/30 (3,3%) са постигнали сероконверсия към анти-HBe на седмица 48. От пациентите, които са HBsAg позитивни на изходното ниво, 3/70 (4,3%) са постигнали сероконверсия към анти-HBs на седмица 48.

На седмица 48,92% от пациентите (66/72) са поддържали HIV-1 РНК < 50 копия/ml след преминаване на E/C/F/TAF. Средната промяна от изходното ниво в броя на CD4+ клетките на седмица 48 е -2 клетки/mm³. Деветдесет и два процента (66/72 пациенти) имат HBV ДНК < 29 IU/ml на седмица 48, като е използван анализ на принципа „липса = неуспех“. От 62 пациенти, които на изходното ниво са със супресия на HBV, при 59 е запазена супресията, а при 3 няма данни. От 10 пациенти, които не са със супресия на HBV на изходното ниво (HBV ДНК ≥ 29 IU/ml), при 7 е постигната супресия, при 2 стойностите са останали установими, а при

1 липсват данни. Нормализиране на ALT е постигнато при 40% (4/10) от участниците, при които на изходното ниво аланин аминотрансферазата (ALT) е по-висока от горната граница на нормата (ULN), .

Клиничните данни относно употребата на E/C/F/TAF при нелекувани досега пациенти, коинфектирани с HIV/HBV, са ограничени.

Промени в показателите на костната минерална плътност

В проучванията с нелекувани до сега възрастни пациенти, E/C/F/TAF е свързван с по-малко намаление на костната минерална плътност (КМП), измерена чрез анализ с двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA) на бедрена кост (средно изменение -0,8% спрямо -3,4%, p < 0,001) и на лумбалния сегмент на гръбнака (средно изменение -0,9% спрямо -3,0%,

p < 0,001), в сравнение с E/C/F/TDF в продължение на 144 седмици лечение.

Сходно подобрение в КМП е наблюдавано през 48 седмица след преминаване към E/C/F/TAF в сравнение със запазване на схема, съдържаща тенофовир дизопроксил фумарат.

В проучвания на Odefsey при възрастни вирусологично супресирани пациенти са регистрирани повишения на КМП 96 седмици след преминаване на Odefsey, в сравнение с минималните промени при оставане на FTC/RPV/TDF или EFV/FTC/TDF, при бедрената кост (средна промяна 1,6% за Odefsey спрямо -0,6% за FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,8% за Odefsey и -0,6% за EFV/FTC/TDF, p<0,001), при гръбначния стълб (средна промяна 2,0% за Odefsey спрямо -0,3% за FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,7% за Odefsey спрямо 0,1% за EFV/FTC/TDF, p<0,001).

Промени в показателите за бъбречната функция

В проучванията с нелекувани, възрастни пациенти, E/C/F/TAF се свързва с по-слабо влияние върху показателите за безопасност по отношение на бъбреците (измерени след 144 седмици лечение чрез eGFRCG и отношение протеин в урината към креатинин [UPCR] и след 96 седмици лечение чрез отношение албумин в урината към креатинин [UACR]) в сравнение с E/C/F/TDF . В продължение на 144 седмици лечение нито един участник не прекратява приема на E/C/F/TAF поради възникнало по време на лечението бъбречно нежелано събитие в сравнение с 12 участници, които са прекратили приема на E/C/F/TDF (p < 0,001). В проучвания с възрастни вирусологично супресирани пациенти към 96 седмица на лечението е имало минимални промени или понижения на албуминурия (UACR) при пациенти, приемащи Odefsey, в сравнение с повишенията спрямо изходните стойности при пациенти, които са останали на FTC/RPV/TDF или EFV/FTC/TDF. Вж. също точка 4.4.

Педиатрична популация

Схема на лечение, съдържаща емтрицитабин + тенофовир алафенамид

При проучването GS-US-292-0106 ефикасността, безопасността и фармакокинетиката на таблетките E/C/F/TAF FDC са оценени в открито проучване при 50 пациенти, инфектирани с HIV-1 – нелекувани юноши. Пациентите са били на средна възраст 15 години (интервал 12 до 17), 56% са били от женски пол, 12% са били азиатци, и 88% са били чернокожи. На изходно ^{ниво медианата на плазмена HIV-1 РНК е била 4,7 log}10 ^{копия/ml, медианата на броя на CD4+} клетките е била 456 клетки/mm³ (интервал: 95 до 1 110), а медианата на CD4+% е била 23% (интервал: 7 до 45%). Като цяло 22% са имали изходна плазмена HIV-1 РНК

• 100 000 копия/ml.

През седмица 48, 92% (46/50) са постигнали HIV-1 РНК < 50 копия/ml, подобна на степените на отговор в проучвания при нелекувани възрастни, инфектирани с HIV-1. Не е забелязана възникваща резистентност към E/C/F/TAF през седмица 48.

Схема на лечение, съдържаща рилпивирин

Фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на рилпивирин 25 mg веднъж дневно в комбинация с избран от изследователя BR, съдържащ два НИОТ, са оценени в проучването TMC278-C213, открито проучване фаза 2 с едно рамо при нелекувани педиатрични пациенти, инфектирани с HIV-1, на възраст 12 до < 18 и с тегло поне 32 kg.

Медианата на продължителност на експозиция на пациентите е 63,5 седмици.

Тридесет и шестима пациенти имат медиана на възрастта 14,5 години и 55,6% от тях са от женски пол, 88,9% са чернокожи и 11,1 са азиатци. Медианата на изходна плазмена HIV-1 РНК е 4,8 log10 копия/ml и медианата на броя на CD4+ клетките е 414 клетки/mm³. Делът на пациентите с HIV-1 РНК < 50 копия/ml през седмица 48 (TLOVR) е 72,2% (26/36).

Комбинацията от НИОТ, които най-често се използват заедно с рилпивирин, е FTC/TDF (24 пациенти [66,7%]).

Делът на пациентите, които са отговорили е по-висок при пациенти с изходен вирусен товар

≤ 100 000 копия/ml (78,6%, 22/28) в сравнение с тези с изходен вирусен товар > 100 000 копия/ml (50,0%, 4/8). Делът на вирусологичния неуспех е 22,2% (8/36).

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Odefsey в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на инфекция с HIV-1 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Бременност

Рилпивирин (една от съставките на Odefsey) в комбинация с основна схема на лечение е оценен в проучване TMC114HIV3015 при 19 бременни жени по време на 2^-рия и 3^-тия триместър, както и в послеродовия период. Фармакокинетичните данни показват, че общата експозиция (AUC) на рилпивирин като част от антиретровирусна схема на лечение е приблизително 30% по-ниска по време на бременност в сравнение с послеродовия период (6-12 седмици). Вирусологичният отговор като цяло се запазва в хода на проучването: от 12 пациентки, завършили проучването, 10 пациентки са с вирусна супресия в края на проучването; при другите 2 пациентки повишаване на вирусния товар се наблюдава само в послеродовия период, като при най-малко 1 пациентка това се дължи на подозирано субоптимално придържане към лечението. Не се наблюдава предаване от майката на детето при всички 10 кърмачета на майки, завършили проучването, и за които е наличен HIV статус. Рилпивирин се понася добре по време на бременност и в послеродовия период. Няма нови находки по отношение на безопасността в сравнение с известния профил на безопасност на рилпивирин при инфектирани с HIV-1 възрастни (вж. точки 5.2).

Абсорбция

Odefsey: Нивата на експозиция на емтрицитабин и на тенофовир алафенамид показват биоеквивалентност при сравняване на една филмирана таблетки Odefsey 200/25/25 mg с таблетка с комбинация с фиксирани дози (150/150/200/10 mg) елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид след еднократно приложение при здрави пациенти (n = 82) след прием на храна. Нивата на експозиция на рилпивирин показват биоеквивалентност при сравняване на Odefsey 200/25/25 mg с една филмирана таблетка рилпивирин 25 mg (като хидрохлорид) след приложение на единична доза на здрави индивиди (n = 95) след прием на храна.

Емтрицитабин се абсорбира бързо и екстензивно след перорално приложение с пикови плазмени концентрации, получаващи се от 1 до 2 часа след прилагане на дозата. След многократно перорално приложение на емтрицитабин при 20 пациенти, инфектирани с HIV-1, средната площ под кривата плазмена концентрация - време (средна ± стандартно отклонение) за 24-часов интервал на прилагане (AUC) е 10,0 ± 3,1 h•µg/ml. Средната най-ниска плазмена концентрация в стационарно състояние 24 часа след прилагане на дозата е била равна на или по-голяма от средната in vitro IC90 стойност за анти-HIV-1 действие. Абсолютната бионаличност на емтирцитабин от 200 g твърди капсули е оценена на 93%. Системната експозиция на емтрицитабин не се повлиява, когато емтрицитабин се прилага с храна.

След перорално приложение, максималната плазмена концентрация на рилпивирин, като цяло се достига за 4 до 5 часа. Абсолютната бионаличност на рилпивирин не е известна. В

зависимост от приема на храна, приложението на Odefsey при здрави, възрастни заедно с храна води до повишение в експозицията на рилпивирин (AUC) с 13-72%.

Тенофовир алафенамид се абсорбира бързо след перорално приложение с пикови плазмени концентрации, получаващи се след 15-45 минути след прилагане на дозата. В зависимост от приема на храна, приложението на Odefsey при здрави, възрастни заедно с храна води до повишение в експозицията на тенофовир алафенамид (AUC) с 45-53%.

Препоръчва се Odefsey да се приема с храна. Разпределение

In vitro свързването на емтрицитабин с човешки плазмени протеини е < 4% и е независимо от концентрацията в интервала 0,02-200 μg/ml.

In vitro свързването на рилпивирин с човешки плазмени протеини е приблизително 99,7%, основно с албумин.

In vitro свързването на тенофовир с човешки плазмени протеини е < 0,7% и е независимо от концентрацията в интервала 0,01-25 µg/ml. Ex vivo свързването на тенофовир алафенамид с човешки плазмени протеини в проби, взети по време на клинични проучвания, е приблизително 80%.

Биотрансформaция

Биотрансформацията на емтрицитабин включва окисление на тиоловата група до получаване на 3’-сулфоксид диастереомери (приблизително 9% от дозата) и конюгиране с глюкуронова киселина до получаване на 2’-O-глюкуронид (приблизително 4% от дозата). Емтрицитабин не инхибира in vitro лекарствения метаболизъм, медииран от някой от основните човешки CYP изоформи, участващи в лекарствената биотрансформация. Също така емтрицитабин не инхибира уридин-5’-дифосфоглюкуронилтрансферазата (UGT) ензимът, който отговаря за глюкуронирането.

In vitro експерименти показват, че рилпивирин хидрохлорид претърпява предимно оксидативен метаболизъм, медииран от CYP3A системата.

Метаболизмът е основен път за елиминиране на тенофовир алафенамид при хора, отговорен за

• 80% от пероралната доза. In vitro проучвания са показали, че тенофовир алафенамид се метаболизира до тенофовир (основен метаболит) чрез катепсин A в PBMC (включително лимфоцити и други таргетни за HIV клетки) и макрофаги; и от карбоксилестераза-1 в хепатоцитите. In vivo тенофовир алафенамид се хидролизира в клетките, за да образува тенофовир (основен метаболит), който се фосфорилира до активния метаболит тенофовир дифосфат. В клинични проучвания при хора перорална доза от 10 mg тенофовир алафенамид, даван с емтрицитабин, елвитегравир и кобицистат, е довела до концентрации на тенофовир дифосфат > 4 пъти по-високи в PBMC и > 90% по-ниски концентрации на тенофовир в плазмата, в сравнение с перорална доза от 245 mg тенофовир дизопроксил (като фумарат), даван с емтрицитабин, кобицистат и елвитегравир.

In vitro тенофовир алафенамид не се метаболизира чрез CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовир алафенамид се метаболизира в минимална степен от CYP3A4. При едновременно прилагане със сонда – умерения индуктор на CYP3A, ефавиренц, експозицията на тенофовир алафенамид не се повлиява значително. След приложение на тенофовир алафенамид, плазмената [¹⁴C]-радиоактивност е показала време-зависим профил с най-голямо присъствие на тенофовир алафенамид в първите няколко часа, и на пикочна киселина в оставащия период.

Елиминиране

Емтрицитабин се екскретира основно чрез бъбреците, като цялата приложена доза се възстановява в урината (приблизително 86%) и фекалиите (приблизително 14%). Тринадесет процента от общата доза емтрицитабин се възстановява в урината като три метаболита.

Системният клирънс на емтрицитабин е средно 307 ml/min. След перорално приложение елиминационният полуживот на емтрицитабин е приблизително 10 часа.

Терминалният елиминационен полуживот на рилпивирин е приблизително 45 часа. След еднократно перорално приложение на [¹⁴C]-рилпивирин средно 85% и 6,1% от радиоактивността се откриват съответно във фекалиите и в урината. Във фекалиите непромененият рилпивирин отговаря за средно 25% от приложената доза. В урината са открити само следи от непроменен рилпивирин (< 1% от дозата).

Бъбречната екскреция на интактен тенофовир алафенамид е второстепенен път, като < 1% от дозата се елиминира в урината. Тенофовир алафенамид се елиминира основно след метаболизъм до тенофовир. Тенофовир се елиминира чрез бъбреците посредством гломерулна филтрация и активна тубулна секреция.

Фармакокинетика при специални популации

Възраст, пол и етническа принадлежност

Не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката, свързани с възрастта, пола или етническата принадлежност, за емтрицитабин, рилпивирин или тенофовир алафенамид.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на рилпивирин при нелекувани с антиретровирусна терапия HIV-1 инфектирани педиатрични пациенти на 12 до < 18 години, които са приемали рилпивирин

25 mg веднъж дневно, е сравнима с тази на нелекувани HIV-1 инфектирани възрастни, които са получавали рилпивирин 25 mg веднъж дневно. Няма влияние на телесното тегло върху фармакокинетиката на рилпивирин при педиатрични пациенти в проучване С213 (33 до 93 kg), сходно на това, което е наблюдавано при възрастни. Фармакокинетиката на рилпивирин при педиатрични пациенти < 12 години се проучва.

Експозициите на емтрицитабин и тенофовир алафенамид, давани с елвитегравир + кобицистат, постигнати при 24 педиатрични пациенти на възраст от 12 до < 18 години са сходни на експозициите, постигнати при нелекувани до сега възрастни (Таблица 6).

Таблица 6: Фармакокинетика на емтрицитабин и тенофовир алафенамид при нелекувани с антиретровирусна терапия юноши и възрастни

FTC = емтрицитабин; TAF = тенофовир алафенамид; TFV = тенофовир, N/A = не е приложимо Данните са представени като средни стойности (%CV).

a n = 24 юноши (GS-US-292-0106); n = 19 възрастни (GS-US-292-0102).

б n = 23 юноши (GS-US-292-0106, популация ФК анализ).

в n = 539 (TAF) или 841 (TFV) възрастни (GS-US-292-0111 и GS-US-292-0104, популация ФК анализ).

Бъбречно увреждане

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на тенофовир алафенамид или тенофовир между здрави участници и пациенти с тежко бъбречно увреждане

(изчислен CrCl ≥ 15 ml/min и < 30 ml/min) в проучване фаза 1 на тенофовир алафенамид. В отделно проучване фаза 1 на емтрицитабин самостоятелно средната системна експозиция на емтрицитабин е била по-висока при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изчислен

CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция (11,8 µg•h/ml). Безопасността на емтрицитабин + тенофовир алафенамид не е установена при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изчислен CrCl ≥ 15 ml/min и < 30 ml/min).

Експозициите на емтрицитабин и тенофовир при 12 пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min) на хронична хемодиализа, получаващи

емтрицитабин + тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир + кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози (E/C/F/TAF) в проучване GS-US-292-1825, са значително по-високи, отколкото при пациентите с нормална бъбречна функция. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на тенофовир алафенамид при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на хронична хемодиализа при сравнение с тези с нормална бъбречна функция. Няма идентифицирани нови проблеми, свързани с безопасността, при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на хронична хемодиализа, получаващи емтрицитабин и тенофовир алафенамид, прилагани с

елвитегравир + кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози (вж. точка 4.8).

Няма фармакокинетични данни за емтрицитабин или тенофовир алафенамид при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min), които не са на хронична хемодиализа. Безопасността на емтрицитабин и тенофовир алафенамид не са установени при тези пациенти.

Фармакокинетиката на рилпивирин не е изучена при пациенти с бъбречна недостатъчност. Бъбречното елиминиране на рилпивирин е пренебрежимо. При пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна болест, плазмените концентрации могат да бъдат повишени поради промяна в абсобрцията на лекарството, разпределението и/или метаболизма, вторично на бъбречната дисфункция. Тъй като рилпивирин се свързва във висока степен с плазмените протеини е малко вероятно те да могат значимо да се отстранят чрез хемодиализа или перитонеална диализа (вж. точка 4.9).

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на емтрицитабин не е проучена при пациенти с различни степени на чернодробна недостатъчност; емтрицитабин, обаче, не се метаболизира в значителна степен от чернодробните ензими, така че влиянието на чернодробното увреждане би трябвало да е ограничено.

Рилпивирин хидрохлорид основно се метаболизира и елиминира чрез черния дроб. В проучване, което сравнява 8 пациенти с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A) с

8 съответстващи контроли и 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас В) с 8 съответстващи контроли, експозицията при многократно приложение на рилпивирин е 47% по-висока при пациенти с леко чернодробно увреждане и 5% по-висока при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Не може да се изключи обаче, че експозицията на фармакологично активен, несвързан рилпивирин е значително повишена при умерено увреждане. Рилпивирин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас С) (вж. точка 4.2).

Не са наблюдавани клинично значими промени във фармакокинетиката на тенофовир алафенамид или неговия метаболит тенофовир при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. При пациенти с тежко чернодробно увреждане общите плазмени концентрации на тенофовир алафенамид и тенофовир са по-ниски от наблюдаваните при участници с нормална чернодробна функция. Когато се коригират за свързване с протеините, плазмената концентрация на несвързания (свободен) тенофовир алафенамид при пациенти с тежко чернодробно увреждане и при участници с нормална чернодробна функция е подобна.

Коинфекция с вируса на хепатит B и/или хепатит С

Фармакокинетиката на емтрицитабин, рилпивирин и тенофовир алафенамид не е напълно оценена при пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит B и/или C.

Бременност и послеродов период

След прием на рилпивирин 25 mg веднъж дневно като част от антиретровирусна схема на лечение общата експозиция на рилпивирин е по-ниска по време на бременност (сходна за 2^-рия и 3^-тия триместър) в сравнение с послеродовия период. Понижаването на експозицията на несвързаната свободна фракция на рилпивирин (т.е. активната) по време на бременност в сравнение с послеродовия период е по-малко изразено, отколкото за общата експозиция на рилпивирин.

При жените, получаващи рилпивирин 25 mg веднъж дневно по време на 2^-рия триместър на бременността, средните интраиндивидуални стойности на Cmax, AUC24h и Cmin за общия рилпивирин са съответно 21%, 29% и 35% по-ниски в сравнение със следродилния период; през 3^-тия триместър на бременността стойностите на Cmax, AUC24h и Cmin са съответно 20%, 31% и 42% по-ниски в сравнение с послеродовия период.