Mysimba 8 mg + 90 mg - Prolonged-release tablet

Централно действащи продукти против затлъстяване Лекарства против затлъстяване, с изключение на диетични продукти

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Mysimba 8 mg + 90 mg - Prolonged-release tablet

Лекарствена форма

Prolonged-release tablet

Притежател на разрешението за употреба

Orexigen Therapeutics Ireland Limited

Последно обновяване на КХП

10.04.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Mysimba 8 mg / 90 mg

Показания

Mysimba е показан като допълнение към нискокалорийна диета и повишена физическа активност за контрол на теглото при възрастни пациенти (≥ 18 години) с начален индекс на телесна маса (BMI)

≥30 kg/m² (затлъстяване), или
≥27 kg/m² до <30 kg/m² (наднормено тегло) при наличие на едно или повече свързани с теглото съпровождащи заболявания (напр. диабет тип 2, дислипидемия или контролирана хипертония).

Лечението с Mysimba трябва да се прекрати след 16 седмици, ако пациентът не е загубил поне 5% от началното си телесно тегло (вж. точка 5.1).

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

При започване на лечението дозата трябва да се повишава за период от 4 седмици по следния начин:

Седмица 1: Една таблетка сутрин
Седмица 2: Една таблетка сутрин и една таблетка вечер
Седмица 3: Две таблетки сутрин и една таблетка вечер
Седмица 4 и след това: Две таблетки сутрин и две таблетки вечер

Максималната препоръчителна дневна доза Mysimba е по две таблетки, приемани два пъти дневно за обща доза 32 mg налтрексонов хидрохлорид и 360 mg бупропионов хидрохлорид.

Необходимостта от продължително лечение трябва да се оцени след 16 седмици (вж. точка 4.1)

и след това да се оценява отново ежегодно. Сърдечносъдовите рискове от Mysimba, когато се прилага за повече от една година, не са напълно определени. Лечението с Mysimba трябва да се прекрати след една година, ако пациентите не са поддържали загуба на поне 5% от първоначалното си телесно тегло (вж. точка 4.1). Годишната оценка трябва да се извършва от медицинския специалист след обсъждане с пациента, когато се обмисля продължаване на лечението, за да се гарантира, че няма неблагоприятна промяна в сърдечносъдовия риск (вж. точка 4.4) и поддържане на загубата на тегло, както е определено в този раздел.

Пропусната доза

Ако се пропусне доза, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а да вземе предписаната следваща доза в обичайното време.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (над 65 години)

Налтрексон/бупропион трябва да се използва внимателно при пациенти на възраст над 65 години и не се препоръчва при пациенти на възраст над 75 години (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

Налтрексон/бупропион е противопоказан при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.3). При пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане максималната препоръчителна дневна доза налтрексон/бупропион е две таблетки (една таблетка сутрин и една таблетка вечер) (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2). Препоръчва се пациентите с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане да започнат лечение с по една таблетка сутрин през първата седмица от лечението и да увеличат до една таблетка сутрин и една таблетка вечер от седмица 2 нататък. Намаление на дозата не се изисква при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане. При индивиди, които са с повишен риск от бъбречно увреждане, и особено при пациенти с диабет или в старческа възраст, скоростта на гломерулна филтрация (eGFR) трябва да се изчислява и оценява преди започване на лечение с налтрексон/бупропион.

Пациенти с чернодробно увреждане

Налтрексон/бупропион е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). Налтрексон/бупропион не се препоръчва при пациенти с умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2). При пациентите с леко чернодробно увреждане максималната препоръчителна дневна доза налтрексон/бупропион е две таблетки (една таблетка сутрин и една таблетка вечер) (вж. точки 4.4 и 5.2). Препоръчва се пациентите с леко чернодробно увреждане да започнат лечение с по една таблетка сутрин през първата седмица от лечението и да увеличат до една таблетка сутрин и една таблетка вечер от седмица 2 нататък. Степента на чернодробното увреждане трябва да се оценява с помощта на критериите на Child-Pugh.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на налтрексон/бупропион при деца и юноши на възраст

под 18 години не са установени. Поради това налтрексон/бупропион не трябва да се използва при деца и юноши под 18 години.

Начин на приложение

Перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода. За предпочитане е таблетките да се приемат с храна (вж. точка 5.2). Таблетките не трябва да се чупят, дъвчат или разтрошават.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с неконтролирана хипертония (вж. точка 4.4)
Пациенти в гърчово състояние или с анамнеза за гърчове (вж. точка 4.4)
Пациенти с доказан тумор на централната нервна система
Пациенти в остра алкохолна или бензодиазепинова абстиненция
Пациенти с анамнеза за биполярно разстройство
Пациенти на съпътстващо лечение с продукт, съдържащ бупропион или налтрексон
Пациенти с текуща или предходна диагноза булимия или нервна анорексия
Пациенти със зависимост от опиоиди, включително опиоид-съдържащи лекарства, пациенти на опиоидни агонисти, използвани при опиоидна зависимост (напр. метадон, бупренорфин), или пациенти с остра опиоидна абстиненция (вж. точки 4.4 и 4.5)
Пациенти на съпътстващо лечение с моноаминооксидазни инхибитори (MAO инхибитори). Трябва да минат най-малко 14 дни между спирането на MAO инхибитори и започването на лечение с налтрексон/бупропион (вж. точка 4.5)
Пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2)
Пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 5.2)

Предупреждения

Безопасността и поносимостта на налтрексон/бупропион трябва да се оценяват през редовни интервали от време.

Лечението трябва да бъде прекратено, ако има съображения за безопасност или поносимост на продължаващото лечение, включително съображения относно повишено кръвно налягане (вж. точка 4.8).

Самоубийство и суицидно поведение

Налтрексон/бупропион съдържа бупропион. В някои държави бупропион е показан за лечение на депресия. Мета анализ на плацебо-контролирани клинични изпитвания на антидепресанти при възрастни участници с психични разстройства, показва повишен риск от суицидно поведение при антидепресантите в сравнение с плацебо при участници на възраст

под 25 години.

Въпреки че при плацебо-контролирани клинични изпитвания с налтрексон/бупропион за лечение на затлъстяване при възрастни участници няма съобщения за самоубийства или суицидни опити в проучвания с продължителност до 56 седмици с употреба на налтрексон/бупропион, суицидни събития (включително суицидна идеация) са съобщавани в постмаркетингови условия при участници от всички възрасти, лекувани с налтрексон/бупропион.

Лечението с налтрексон/бупропион трябва да се съпровожда от стриктно наблюдение на пациентите, по-специално пациенти с висок риск, особено в началото на лечението и при промяна на дозата. Пациентите (и техните болногледачи) трябва да бъдат предупредени за необходимостта да наблюдават за прояви на клинично влошаване, суицидно поведение или мисли и необичайни промени в поведението и, при наличие на такива симптоми, да търсят незабавно медицинска консултация.

Гърчове

Бупропион е свързан с дозозависим риск от гърчове, като при бупропион със забавено освобождаване (SR) 300 mg е установена честота на гърчовете 0,1%. Плазмените концентрации

на бупропион и неговите метаболити след приложение на единична доза от 180 mg бупропион като налтрексон/бупропион таблетки, са сравними с концентрациите, наблюдавани след единична доза бупропион SR 150 mg; не е провеждано обаче проучване за определяне на концентрациите на бупропион и неговите метаболити след многократно прилагане на налтрексон/бупропион таблетки в сравнение с бупропион SR таблетки. Тъй като не е известно дали рискът от гърчове при бупропион е свързан с бупропион или с неговите метаболити, и няма данни, които да доказват сравнимост на плазмените концентрации при многократно прилагане, не е установено дали многократно приложените дози налтрексон/бупропион биха могли да бъдат свързани с подобна честота на гърчовете както бупропион SR 300 mg. Честотата на гърчовете при участници, получавали налтрексон/бупропион в клинични изпитвания е приблизително 0,06% (2/3239 участници) спрямо 0,0% (0/1515 участници) на плацебо. Тази честота на гърчовете, заедно с честотата на гърчовете при участници, които са приемали налтрексон/бупропион в голямо изпитване за изходи по отношение на сърдечносъдовата система (CVOT), не е била по-висока от честотата на гърчовете при бупропион като самостоятелно прилагано средство при одобрените дози.

Рискът от гърчове е свързан също с фактори от страна на пациента, клиничната ситуация и едновременно прилаганите лекарствени продукти, което трябва да се има предвид при избора на пациенти за лечение с налтрексон/бупропион. Приемът на налтрексон/бупропион трябва да се спре и да не се подновява при пациенти, които получат гърч, докато се лекуват с лекарствения продукт. Трябва да се подхожда с повишено внимание при предписване на налтрексон/бупропион на пациенти с предразполагащи фактори, които биха увеличили риска от гърчове:

анамнеза за травма на главата;
прекомерна употреба на алкохол, зависимост от кокаин или стимуланти;
тъй като лечението с налтрексон/бупропион може да доведе до понижаване на глюкозата при пациенти с диабет, дозата на инсулина и/или пероралните противодиабетни лекарствени продукти трябва да се определи, за да се минимализира рискът от хипогликемия, която би предразположила пациентите към гърчове;
съпровождащо приложение на лекарствени продукти, които могат да понижат прага на гърчовете, в това число антипсихотици, антидепресанти, противомаларийни препарати, трамадол, теофилин, системни кортикостероиди, квинолони и седиращи антихистамини.

Консумацията на алкохол по време на лечение с налтрексон/бупропион трябва да се сведе до минимум или да се избягва.

Пациенти, получаващи опиоиди

Пациентите трябва да бъдат предупредени да избягват съпътстващата употреба на опиоиди по време на лечение с налтрексон/бупропион (вж. точки 4.3 и 4.5).

Налтрексон/бупропион не трябва да се прилага при пациенти, зависими понастоящем от опиоиди, включително опиоид-съдържащо лекарство или пациенти на опиоидни агонисти, използвани при опиоидна зависимост (напр. метадон, бупренорфин) или при пациенти с остра опиоидна абстиненция (вж. точки 4.3 и 4.5).

Налтрексон/бупропион може да се използва внимателно след спиране на употребата на опиоиди за най-малко 7 до 10 дни, за да се предотврати отключване на симптоми на абстиненция. Когато има съмнения за употреба на опиоиди, трябва да се направи тест за проверка за остатъчни количества от опиоидното лекарство, преди да се започне лечението с налтрексон/бупропион. Ако се налага лечение с опиоид след началото на лечението, лечението с налтрексон/бупропион трябва да се спре. След съпътстващо приложение на налтрексон/бупропион и опиоиди са наблюдавани сериозни животозастрашаващи реакции, като гърч и серотонинов синдром. Съобщава се е и за недостатъчен ефект от интра-/постоперативна аналгезия с опиоиди по време на лечение с налтрексон/бупропион.

При пациенти на интермитентно лечение с опиоиди (напр. във връзка с хирургична процедура), лечението с налтрексон/бупропион трябва да се спре за период от минимум 3 дни и дозата на опиоидите не трябва да се повишава над стандартната доза. По време на клиничните проучвания с налтрексон/бупропион едновременната употреба на опиоиди или подобни на опиоиди лекарствени продукти, включително аналгетици или антитусивни лекарства, е била изключена. Приблизително 12% от участниците обаче са приемали едновременно опиоиди или подобни на опиоиди лекарствени продукти при включването в клиничните проучвания на налтрексон/бупропион, като повечето от тях са продължили изпитваното лечение без да прекъсват приложението на налтрексон/бупропион и без нежелани последствия.

Индуцираната от налтрексон/бупропион блокада на опиоидните рецептори не трябва да се компенсира чрез приложение на големи количества екзогенни опиоиди, тъй като това може да доведе до летално предозиране или животозастрашаваща опиоидна интоксикация (напр. респираторен арест, циркулаторен колапс).

След прекратяване на лечението с налтрексон/бупроприон пациентите може да са

по-чувствителни към опиоиди поради намалена толерантност, поради което може да са необходими по-ниски дози.

Алергични реакции

В клинични изпитвания с бупропион се съобщава за анафилактоидни/анафилактични реакции, характеризиращи се със симптоми като сърбеж, уртикария, ангиоедем и задух, налагащи медицинско лечение. Освен това има и редки спонтанни постмаркетингови съобщения за еритема мултиформе и анафилактичен шок във връзка с бупропион. Пациентът трябва да спре да приема налтрексон/бупропион и да се консултира с лекар, ако получи алергични или анафилактоидни/анафилактични реакции (напр. кожен обрив, сърбеж, уртикария, болка в гърдите, оток и задух) по време на лечението.

Има съобщения за артралгия, миалгия и повишена температура с обрив, както и други симптоми, които предполагат реакция на свръхчувствителност от забавен тип, във връзка с бупропион. Тези симптоми биха могли да наподобяват серумна болест. Пациентите трябва да бъдат съветвани да уведомят своя лекуващ лекар, ако получат такива симптоми. Ако има съмнение за серумна болест, налтрексон/бупропион трябва да се спре.

Тежки кожни нежелани реакции (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Във връзка с лечението с налтрексон/бупропион се съобщава за тежки кожни нежелани реакции (SCARs), като синдром на Стивънс-Джонсън (Stevens-Johnson syndrome, SJS) и остра генерализирана екзантематозна пустулоза (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), които могат да бъдат животозастрашаващи или с летален изход..

Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите и да бъдат внимателно наблюдавани за кожни реакции. Ако се появят признаци и симптоми, показателни за тези реакции, приемът на налтрексон/бупропион трябва незабавно да се прекрати и да се обмисли алтернативно лечение (ако е подходящо). Ако пациентът е развил сериозна реакция като SJS или AGEP при употребата на налтрексон/бупропион, лечението никога не трябва да се започва отново при този пациент.

Повишаване на кръвното налягане

Ранно, преходно средно повишение спрямо изходно ниво на систоличното и диастоличното налягане с до 1 mm Hg се наблюдава в клинични изпитвания Фаза 3 с налтрексон/бупропион. В изпитване за изходи по отношение на сърдечносъдовата система (CVOT) при пациенти с повишен риск от сърдечносъдово събитие, са наблюдавани също средни повишения спрямо изходното ниво на систоличното и диастолично кръвно налягане около 1 mmHg в сравнение с плацебо. В клиничната практика с други продукти, съдържащи бупропион, има съобщения за хипертония, в някои случаи тежка и налагаща спешно лечение. Освен това има съобщения за

постмаркетингови случаи на хипертонична криза по време на началната фаза на титриране с налтрексон/бупропион.

Кръвното налягане и пулсът трябва да се измерват преди започване на лечението с налтрексон/бупропион и трябва да се оценяват през редовни интервали от време съгласно обичайната клинична практика. Ако пациентите получат клинично значимо и устойчиво повишение на кръвното налягане или пулсовата честота в резултат на лечение с налтрексон/бупропион, то трябва да бъде прекратено.

Налтрексон/бупропион трябва да се прилага внимателно при пациенти с контролирана хипертония и не трябва да се прилага при пациенти с неконтролирана хипертония (вж. Точка 4.3).

Сърдечносъдова болест

Няма клиничен опит, от който да се определя безопасността на налтрексон/бупропион при пациенти с анамнеза за скорошен миокарден инфаркт, нестабилно сърдечно заболяване или застойна сърдечна недостатъчност клас III или IV по NYHA. Налтрексон/бупропион трябва да се използва внимателно при пациенти с „активна“ исхемична болест на сърцето (напр. продължаваща стенокардия или анамнеза за скорошен миокарден инфаркт) или анамнеза за мозъчно-съдова болест.

Синдром на Brugada

Бупропион може да демаскира синдром на Brugada, рядко наследствено заболяване на сърдечните натриеви канали с характерни промени в ЕКГ (десен бедрен блок и елевация на ST-сегмента в десните прекордиални отвеждания), което може да доведе до сърдечен арест или внезапна смърт. Препоръчва се повишено внимание при пациенти със синдром на Brugada или с фамилна анамнеза за сърдечен арест или внезапна смърт.

Хепатотоксичност

В завършили клинични проучвания с налтрексон/бупропион, където налтрексоновият хидрохлорид е прилаган като дневни дози от 16 mg до 48 mg, се съобщават случаи на лекарство-индуцирано чернодробно увреждане (DILI). Има и случаи на повишени чернодробни ензими от постмаркетингови съобщения. Пациент с подозирано DILI трябва да спре приема на налтрексон/бупропион.

Пациенти в старческа възраст

Клиничните проучвания с налтрексон/бупропион не включват достатъчен брой участници на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те отговарят по различен начин от по-младите участници. Пациентите в старческа възраст може да са по-чувствителни към реакции на налтрексон/бупропион от страна на централната нервна система. Известно е, че налтрексон/бупропион се екскретира основно чрез бъбреците и рискът от нежелани лекарствени реакции на налтрексон/бупропион може да бъде по-голям при пациенти с нарушена бъбречна функция, състояние, което е по-често в старческа възраст. Поради тези причини, налтрексон/бупропион трябва да се използва с повишено внимание при пациенти на възраст над 65 години и не се препоръчва при пациенти на възраст над 75 години.

Бъбречно увреждане

Налтрексон/бупропион не е цялостно оценен при пациенти с бъбречна недостатъчност. Налтрексон/бупропион е противопоказан при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. При пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане максималната препоръчителна дневна доза налтрексон/бупропион трябва да бъде намалена, тъй като при тези пациенти може да има по-високи лекарствени концентрации, което може да доведе до увеличаване на нежеланите лекарствени реакции (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2). За лица с повишен

риск за бъбречно увреждане, особено такива с диабет или в старческа възраст, преди започване на лечението с налтрексон/бупропион трябва да се извърши оценка на скоростта на гломерулна филтрация (eGFR).

Чернодробно увреждане

Налтрексон/бупропион не е цялостно оценен при пациенти с чернодробно увреждане. Налтрексон/бупропион е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане и не се препоръчва при пациенти с умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2). При пациентите с леко чернодробно увреждане, максималната препоръчителна дневна доза налтрексон/бупропион трябва да се намали, тъй като при тези пациенти може да има по-високи концентрации на лекарството, което би могло да доведе до увеличаване на нежеланите лекарствени реакции (вж. точки 4.2 и 5.2).

Серотонинов синдром

Има постмаркетингови съобщения за серотонинов синдром, потенциално животозастрашаващо състояние, при едновременно приложение на налтрексон/бупропион със серотонинергично средство, като например селективни инхибитори на реъптейка на серотонин (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI), инхибитори на реъптейка на серотонин и норепинефрин (Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors, SNRI) и опиоиди (напр. трамадол, метадон) (вж. точки 4.5 и 4.8). Ако съпътстващото лечение с други серотонинергични средства е клинично обосновано, препоръчва се пациентът да бъде наблюдаван внимателно, особено в началото на лечението и при увеличаване на дозата.

Симптомите на серотонинов синдром може да включват промени в психичния статус (напр. възбуда, халюцинации, кома), нестабилност на вегетативната нервна система (напр. тахикардия, нестабилно кръвно налягане, хипертермия), невромускулни нарушения (напр. хиперрефлексия, некоординираност, скованост) и/или стомашно-чревни симптоми (напр. гадене, повръщане, диария). При съмнение за серотонинов синдром, трябва да се обмисли преустановяване на терапията.

Невропсихични симптоми и маниен епизод

Има съобщения за манийни и хипоманийни епизоди при пациенти с афективни разстройства, които са били лекувани с други подобни лекарствени продукти за голямо депресивно разстройство. Не се съобщава за манийни или хипоманийни епизоди в клинични изпитвания, оценяващи ефектите на налтрексон/бупропион при участници със затлъстяване, които изключват пациенти, получаващи антидепресанти. Налтрексон/бупропион трябва да се използва внимателно при пациенти с анамнеза за мания.

Има съобщения за панически атаки при лечение с налтрексон/бупропион, особено при пациенти с анамнеза за психични разстройства. Случаите са възникнали главно по време на началната фаза на титриране и след промяна на дозата. Налтрексон/бупропион трябва да се използва внимателно при пациенти с анамнеза за психични разстройства.

Данните при животни предполагат възможност за злоупотреба с бупропион. Проучванията върху склонността към злоупотреба при хора и богатият клиничен опит обаче показват, че бупропион има нисък потенциал за злоупотреба.

Влияние върху способността за шофиране и работа с машини

Употребата на налтрексон/бупропион се свързва със сънливост и епизоди на загуба на съзнание, понякога причинени от гърч. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да внимават при шофиране или при работа с машини по време на лечение с налтрексон/бупропион, особено в началото на лечението или по време на фазата на титриране. Пациентите, които получават замаяност сънливост, загуба на съзнание или гърчове, трябва да бъдат посъветвани да избягват шофиране или работа с машини, докато тези нежелани реакции не отзвучат. Като

алтернатива може да се обмисли спиране на лечението (вж. точки 4.7 и 4.8). Лактоза

Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Обучителни материали

Всички лекари, които възнамеряват да предписват Mysimba, трябва да се уверят, че са получили и са запознати с обучителния материал за лекари. Лекарите трябва да обяснят и обсъдят с пациента ползите и рисковете от терапията с Mysimba, както е предвидено в КХП и ръководството за предписване (Контролен лист за предписване за лекари).

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да носят винаги със себе си картата на пациента, която се предоставя с всяка опаковка Mysimba.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Моноаминооксидазни инхибитори (MAO инхибитори)

Тъй като някои инхибитори на моноаминооксидаза A и B също активират катехоламинергичните пътища, но по механизъм, различен от бупропион, налтрексон/бупропион не трябва да се използва с MAO инхибитори (вж. точка 4.3).

Опиоиди

Налтрексон/бупропион е противопоказан при пациенти, зависими от опиоиди, включително опиоид-съдържащо лекарство, пациенти на опиоидни агонисти, използвани при опиоидна зависимост (напр. метадон, бупренорфин), или пациенти с остра опиоидна абстиненция (вж. точки 4.3 и 4.4). Поради антагонистичния ефект на налтрексон върху опиоидния рецептор, при пациентите, които приемат налтрексон/бупропион, може да не се наблюдава пълен ефект от лечение със съдържащи опиоиди лекарствени продукти, като лекарства против кашлица и простуда, антидиарийни препарати и опиоидни аналгетици.

Лекарства, метаболизирани чрез цитохром P450 (CYP) ензими

Бупропион се метаболизира до неговия активен метаболит хидроксибупропион основно чрез цитохром P450 CYP2B6, следователно има възможност за взаимодействие, когато се прилага едновременно с лекарствен продукт, който индуцира или инхибира CYP2B6. Макар че не се метаболизира чрез изоензима CYP2D6, бупропион и неговият основен метаболит, хидроксибупропион, инхибират пътя на CYP2D6 и има възможност да повлияят на лекарствени продукти, метаболизирани чрез CYP2D6.

Субстрати на CYP2D6

В клинично проучване налтрексон/бупропион (32 mg налтрексонов хидрохлорид /360 mg бупропионов хидрохлорид дневно) е прилаган едновременно с доза от 50 mg метопролол (субстрат на CYP2D6). Налтрексон/бупропион повишава AUC и C^max на метопролол съответно приблизително 4 и 2 пъти в сравнение с метопролол самостоятелно. Подобни клинични лекарствени взаимодействия, водещи до повишена фармакокинетична експозиция на субстрати на CYP2D6, е била наблюдавана и при бупропион като самостоятелен лекарствен продукт с дезипрамин и венлафаксин.

Едновременното приложение на бупропион с лекарства, които се метаболизират чрез изоензима CYP2D6, включително определени антидепресанти (SSRIs и много трициклични антидепресанти, напр. дезипрамин, имипрамин, пароксетин), антипсихотици (напр.

халоперидол, рисперидон и тиоридазин), бета блокери (напр. метопролол) и антиаритмични средства клас Ic (напр. пропафенон и флекаинид), трябва да става внимателно и да се започва с доза в долния край на дозовия диапазон на едновременно прилагания лекарствен продукт.

Макар че циталопрам не се метаболизира основно чрез CYP2D6, в едно проучване бупропион повишава C^max и AUC на циталопрам съответно с 30% и 40%.

Лекарства, при които се налага метаболитно активиране чрез CYP2D6, за да бъдат ефективни (напр. тамоксифен), може да бъдат с намалена ефикасност при едновременното им прилагане с инхибитори на CYP2D6 като бупропион. Ако налтрексон/бупропион се добави към схема на лечение на пациент, който вече получава лекарство, метаболизиращо се чрез CYP2D6, трябва да се има предвид необходимостта от понижаване на дозата на първоначалния лекарствен продукт, особено за съпътстващи лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс. Когато е възможно трябва да се прилага терапевтичен лекарствен мониторинг за лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс, като трициклични антидепресанти.

CYP2B6 индуктори, инхибитори и субстрати

Бупропион се метаболизира до основния си активен метаболит хидроксибупропион основно чрез изоензима CYP2B6. Съществува потенциал за лекарствено взаимодействие между налтрексон/бупропион и лекарства, които индуцират или са субстрати на изоензима CYP2B6.

Тъй като бупропион се метаболизира екстензивно, трябва да се внимава при едновременното приложение на налтрексон/бупропион с лекарствени продукти, за които се знае, че индуцират CYP2B6 (напр. карбамазепин, фенитоин, ритонавир, ефавиренц), тъй като те могат да повлияят върху клиничната ефикасност на налтрексон/бупропион. В серия от проучвания при здрави доброволци ритонавир (100 mg два пъти дневно или 600 mg два пъти дневно) или ритонавир 100 mg плюс лопинавир 400 mg два пъти дневно намалява експозицията на бупропион и неговите основни метаболити по дозозависим начин с 20 до 80%. По подобен начин ефавиренц 600 mg един път дневно за две седмици намалява експозицията на бупропион с приблизително 55% при здрави доброволци.

Едновременното приложение на лекарствени продукти, които могат да инхибират метаболизма на бупропион чрез изоензим CYP2B6 (напр. субстрати на CYP2B6: циклофосфамид, ифосфамид и инхибитори на CYP2B6: орфенадрин, тиклопидин, клопидогрел), може да доведе до повишени плазмени нива на бупропион и по-ниски нива на активния метаболит хидроксибупропион. Клиничните последици от потискането на метаболизма на бупропион чрез ензима CYP2B6 и последващите промени в съотношението бупропион-хидроксибупропион за момента не са известни, но може потенциално да се стигне до намаляване на ефикасността на налтрексон/бупропион.

OCT2 субстрати

Бупропион и неговите метаболити конкурентно потискат OCT2 в базолатералната мембрана на бъбречния тубул, който осъществява секрецията на креатинин, по начин подобен на субстрата на OCT2 циметидин. Поради това лекото повишение на креатинина, наблюдавано след продължително лечение с налтрексон/бупропион, е вероятно в резултат на потискането на OCT2 и не е показателно за промяна в креатининовия клирънс. Използването на налтрексон/бупропион с други субстрати на OCT2 (напр. метформин) в клинични изпитвания не показва необходимост от корекция на дозата или други предпазни мерки.

Други взаимодействия

Макар че клиничните данни не показват фармакокинетично взаимодействие между бупропион и алкохол, има редки съобщения за нежелани невропсихични събития или намалена поносимост към алкохол при пациенти, които пият алкохол по време на лечение с бупропион. Няма известни фармакокинетични взаимодействия между налтрексон и алкохол. Консумацията на алкохол при лечение с налтрексон/бупропион трябва да се сведе до минимум или да се избягва.

Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се предписва налтрексон/бупропион на пациенти с предразполагащи фактори, които биха увеличили риска от гърчове:

тъй като лечението с налтрексон/бупропион може да доведе до понижаване на глюкозата при пациенти с диабет, дозата на инсулина и/или пероралните противодиабетни лекарствени продукти трябва да се оцени, за да се сведе до минимум рискът от хипогликемия, която би предразположила пациентите към гърчове;
съпътстващо приложение на лекарствени продукти, които могат да понижат гърчовия праг, в това число антипсихотици, антидепресанти, противомаларийни препарати, трамадол, теофилин, системни стероиди, хинолони и седиращи антихистамини.

Налтерксон/бупропион е противопоказан при пациенти, които получават съпътстващо лечение с моноаминооксидазни инхибитори, бупропион или налтрексон, пациенти с остра алкохолна, опиоидна или бензодиазепинова абстиненция, пациенти със зависимост от опиоиди (вж. точка 4.3).

Приложението на налтрексон/бупропион при пациенти, които едновременно получават леводопа или амантадин, трябва да се извършва внимателно. Ограничените клинични данни предполагат по-висока честота на нежеланите реакции (напр. гадене, повръщане и невропсихични нежелани реакции – вж. точка 4.8) при пациенти, които получават бупропион едновременно с леводопа или амантадин.

Прилагането на налтрексон/бупропион с инхибитори или индуктори на UGT 1A2 и 2B7 трябва да се започва внимателно, тъй като те могат да променят експозицията на налтрексон.

Едновременното приложение на налтрексон/бупропион с дигоксин може да намали плазмените нива на дигоксин. Проследявайте плазмените нива на дигоксин при пациенти, лекувани съпътстващо с налтрексон/бупропион и дигоксин. Клиницистите трябва да знаят, че нивата на дигоксин може да се повишат при прекратяване на налтрексон/бупропион и пациентът трябва да се проследява за възможна дигоксинова токсичност.

Налтрексон/бупропион не е проучван във връзка с алфа-адренергични блокери или клонидин.

Тъй като бупропион се метаболизира екстензивно, трябва да се внимава, когато налтрексон/бупропион се прилага едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че потискат метаболизма (напр. валпроат), тъй като те могат да повлияят върху клиничната ефикасност и безопасност.

За предпочитане е налтрексон/бупропион да се приема с храна, тъй като е известно, че плазмените концентрации и на налтрексон, и на бупропион се повишават с храна, а данните за ефикасност и безопасност от клинични изпитвания са на базата на прилагане с храна.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на налтрексон/бупропион при бременни жени. Комбинацията не е била проучвана по отношение на репродуктивна токсичност.

Проучванията при животни с налтрексон показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3); проучванията при животни с бупропион не дават ясни доказателства за вредно влияние върху репродукцията. Потенциалният риск за хората не е известен.

Налтрексон/бупропион не трябва да се използва по време на бременност или при жени, които се опитват да забременят.

Кърмене

Налтрексон/бупропион и техните метаболити се екскретират в кърмата.

Тъй като има ограничена информация за системната експозиция на налтрексон и бупропион при кърмачета/новородени на естествено хранене, риск за новородените/кърмачетата не може да бъде изключен. Налтрексон/бупропион не трябва да се използва в периода на кърмене.

Фертилитет

Липсват данни за фертилитета от комбинираната употреба на налтрексон и бупропион. Не е наблюдаван ефект върху фертилитета при проучвания за репродуктивна токсичност с бупропион. Прилаган перорално при плъхове, налтрексон причинява значително повишение на честотата на псевдобременност и понижение на честотата на бременност при доза, приблизително 30 пъти дозата на налтрексон в комбинацията налтрексон/бупропион.

Значението на тези наблюдения за фертилитета при хора не е известно (вж. точка 5.3).

Шофиране

Налтрексон/бупропион повлиява способността за шофиране и работа с машини. При шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че по време на лечението може да се появи замаяност, сънливост, загуба на съзнание и гърчове.

Пациентите трябва да бъдат предупредени относно шофирането или работата с опасни машини, в случай че налтрексон/бупропион повлиява върху способността им да участват в такива дейности (вж. точки 4.4 и 4.8).

Нежелани реакции

Резюме на профила на безопасност

В клинични проучвания 23,8% от участниците, получаващи налтрексон/бупропион, и 11,9% от участниците, получаващи плацебо, прекратяват лечението поради появата на нежелана реакция. Най-честите нежелани лекарствени реакции при налтрексон/бупропион са гадене (много чести), запек (много чести), повръщане (много чести), замаяност (чести) и сухота в устата (чести). Най-честите нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението с налтрексон/бупропион, са гадене (много чести), главоболие (много чести), замаяност (чести) и повръщане (много чести).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Профилът на безопасността на налтрексон/бупропион (NB), обобщен в Таблица 1 по-долу, е на базата на клинични проучвания с комбинация с фиксирани дози (нежелани лекарствени реакции с честота най-малко 0,1% и два пъти повече от тази при плацебо) и/или източници на постмаркетингови данни. Списъкът с термини в Таблица 2 предоставя информация за нежеланите реакции на отделните компоненти налтрексон (N) и бупропион (B), идентифицирани в съответните им одобрени КХП за различни показания.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции е класифицирана по следния начин: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 1. Нежелани лекарствени реакции, съобщени при пациенти, получавали налтрексон/бупропион като комбинация с фиксирани дози

Системо-органен клас	Честота	Нежелани лекарствени реакции
Нарушения на кръвта и лимфната система	Редки	Понижен хематокрит Намален брой лимфоцити
Нарушения на кръвта и лимфната система	С неизвестна честота	Лимфаденопатия
Нарушения на имунната система	Нечести	Свръхчувствителност Уртикария
Нарушения на имунната система	Редки	Ангиоедем
Нарушения на метаболизма ихраненето	Редки	Дехидратация
Психични нарушения	Чести	Тревожност Безсъние
	Нечести	Ярки сънища АжитацияПромени в настроението НервностНапрежениеДисоциация (бягство от реалността)
	Редки	Халюцинации
	С неизвестна честота	Паническа атака
	С неизвестна честота	Афективни разстройства АгресияСъстояние на обърканост ДелюзииДепресия Дезориентация Нарушено внимание Враждебност Загуба на либидо Кошмари ПаранояПсихотично разстройство Суицидна идеация*Опит за самоубийство Суицидно поведение
Нарушения на нервната система	Много чести	Главоболие
	Чести	Замаяност Тремор ДизгеузияЛетаргия Сънливост
	Нечести	Интенционен треморНарушено равновесие Амнезия
	Редки	Загуба на съзнание Парестезия ПресинкопГърч** Синкоп
	С неизвестна честота	ДистонияНарушение на паметта ПаркинсонизъмБезпокойство Серотонинов синдром****

Системо-органен клас	Честота	Нежелани лекарствени реакции
Нарушения на очите	С неизвестна честота	Дразнене на окотоОчна болка или астенопия Оток на очитеПовишено сълзенеФотофобия Замъглено зрение
Нарушения на ухото и лабиринта	Чести	Шум в ушите Световъртеж
	Нечести	Кинетоза
	С неизвестна честота	Дискомфорт в ухото Болка в ухото
Сърдечни нарушения	Чести	ПалпитацииПовишена сърдечна честота
Сърдечни нарушения	Нечести	Тахикардия
Съдови нарушения	Чести	Горещи вълниХипертония***** Повишено кръвно налягане
Съдови нарушения	С неизвестна честота	Флуктуации на кръвното налягане
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	С неизвестна честота	Кашлица Дисфония Диспнея Запушване на носа Дискомфорт в носа Орофарингеална болкаРинореяНарушение на синусите КиханеПрозяване
Стомашно-чревни нарушения	Много чести	ГаденеЗапек Повръщане
	Чести	Сухота в устатаБолка в горната част на корема Коремна болка
	Нечести	Дискомфорт в корема ДиспепсияОригване
	Редки	Хематохезия ХернияПодуване на устнитеБолка в долната част на корема Зъбен кариес*Зъбобол*
	С неизвестна честота	ДиарияФлатуленцияХемороиди Язва
Хепатобилиарни нарушения	Нечести	Холецистит Повишена АЛАТ Повишена АСАТПовишени чернодробни ензими
	Редки	Предизвикано от лекарства чернодробно увреждане
	С неизвестна честота	Хепатит

Системо-органен клас	Честота	Нежелани лекарствени реакции
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Чести	Хиперхидроза Сърбеж АлопецияОбрив
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	С неизвестна честота	АкнеЕритема мултиформе и синдром наStevens-JohnsonКожен лупус еритематодес Синдром на обостряне на системен лупус еритематодесОстра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP)
Нарушения на мускулно-скелетната	Редки	Болка в челюстта
система и съединителната тъкан	С неизвестна честота	АтралгияБолка в слабините Миалгия Рабдомиолиза
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища	Нечести	Повишен креатинин в кръвта
	Редки	Спешни позиви за уриниране
	С неизвестна честота	Дизурия ПолакурияЧесто уриниране и/или задръжка наурина
Нарушения на репродуктивната система и гърдата	Нечести	Еректилна дисфункция
Нарушения на репродуктивната система и гърдата	Редки	Нередовна менструацияВагинален кръвоизлив Вулвовагинална сухота
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Чести	УмораЧувство на паника Раздразнителност
	Нечести	АстенияНеобичайно усещане Усещане за горещинаУвеличен апетит Жажда
	Редки	Болка в гърдитеСтудени крайници Пирексия
	С неизвестна честота	Втрисане Повишена енергия

* По време на лечението с налтрексон/буприон (NB) се съобщава за случаи на склонност към самоубийство и самоубийствено поведение (вж. точка 4.4)

** Честотата на гърчовете е приблизително 0,1% (1/1 000). Най-честият вид гърчове е генерализиран тонично-клоничен гърч, който в някои случаи може да доведе до постиктална обърканост или нарушение на паметта (вж. точка 4.4).

*** Зъбобол и зъбен кариес, макар че не отговарят на критериите за включване в тази таблица, са описани на базата на подгрупа пациенти със сухота в устата, където се наблюдава по-висока честота на зъбобол и зъбен кариес при пациентите, лекувани с NB в сравнение с плацебо.

**** Серотонинов синдром може да настъпи вследствие на взаимодействие между бупропион и серотонинергичен лекарствен продукт (напр. селективни инхибитори на реъптейка на серотонин (SSRI) или инхибитори на реъптейка на серотонин и норепинефрин (SNRI) и опиоиди (вж. точки 4.4 и 4.5)).

***** Има постмаркетингови съобщения за случаи на хипертонична криза по време на началната фаза на титриране.

Тъй като NB е комбинация с фиксирани дози на две активни съставки, в допълнение към данните, изброени в Таблица 1, е възможно да възникнат други нежелани реакции,

наблюдавани при едно от активните вещества. Допълнителните нежелани реакции, настъпващи при който и да е от отделните компоненти (бупропион или налтрексон), когато те се използват при показания, които не са свързани с обезитет, са обобщени в Таблица 2.

Таблица 2. Нежелани реакции на отделните компоненти налтрексон и бупропион, идентифицирани в съответните КХП.

Системо-органен клас	Честота	Нежелна реакция
Инфекции и инфестации	Нечести	Херпес на устата (N) Тинеа педис (N)
Нарушения на кръвта и лимфнатасистема	Нечести	Идиопатична тромбоцитопенична пурпура (N)
Нарушения на имунната система	Много	По-тежки реакции на свръхчувствителност,
	редки	включително ангиоедем, диспнея/бронхоспазъм и анафилактичен шок. Също така се съобщава за артралгия, миалгия и повишена температура във връзка с обрив и други симптоми, предполгащи свръхчувствителност от забавен тип. Тези симптоми могат да са израз на серумнаболест.(B)
Нарушения на метаболизма и храненето	Чести	Понижен апетит (N)
Нарушения на метаболизма и храненето	Нечести	Анорексия (B)Отклонения в нивата на глюкоза в кръвта (B)
Психични нарушения	Чести	Нарушена концентрация (B)
Психични нарушения	Нечести	Делюзии (B) Деперсонализация (B) Нарушено либидо (N)Параноидна идеация (B)
Нарушения на нервната система	Нечести	Атаксия (B)Нарушена координация (B)
Нарушения на очите	Нечести	Зрително нарушение (B)
Сърдечни нарушения	Чести	Промяна в електрокардиограмата (N)
Съдови нарушения	Нечести	Ортостатична хипотония (B) Вазодилатация (B)
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Нечести	Увеличена продукция на храчки (N)
Стомашно-чревни нарушения	Чести	Вкусови нарушения (B)
Хепатобилиарни нарушения	Нечести	Повишен билирубин в кръвта (N), Жълтеница (B)
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Нечести	Обостране на псориазис (B) Себорея (N)
Нарушения на мускулно-скелетнатасистема и съединителната тъкан	Нечести	Мускулно потрепване (B)
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата	Чести	Забавена еякулация (N)
Общи нарушения и нарушения на мястото на приложение	Нечести	Увеличено тегло (N)

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Гърчове

Честотата на гърчовете при налтрексон/бупропион в хода на клиничната програма е 0,06% (2/3239 участници). Сред групата на участниците, лекувани с налтрексон/бупропион, и двата

случая на гърчове са били определени като сериозни и са довели до прекратяване на лечението (вж. точка 4.4). Няма случаи на гърч в групата на плацебо.

Стомашно-чревни нежелани лекарствени реакции

Голямата част от участниците, лекувани с налтрексон/бупропион, които са имали гадене, съобщават за събитието до 4 седмици от започване на лечението. Събитията са обикновено самоограничаващи се; повечето от събитията отзвучават до 4 седмици и почти всички до седмица 24. Аналогично, голямата част от събитията със запек при участници, лекувани с налтрексон/бупропион, се съобщават във фазата на повишаване на дозата. Времето до отзвучаване на запека е сходно между участниците, лекувани с налтрексон/бупропион и участниците, лекувани с плацебо. Приблизително половината от участниците, лекувани с налтрексон/бупропион, които са имали повръщане, съобщават за първи път събитието във фазата на повишаване на дозата. Времето до отзвучаване на повръщането е обикновено кратко (до една седмица) и почти всички събития отзвучават до 4 седмици. Честотата на тези чести нежелани стомашно-чревни лекарствени реакции при налтрексон/бупропион спрямо плацебо е както следва: гадене (31,8% спрямо 6,7%), запек (18,1% спрямо 7,2%) и повръщане (9,9% спрямо 2,9%). Честотата на тежко гадене, тежък запек и тежко повръщане е малка, но е по-висока при участници, лекувани с налтрексон/бупропион в сравнение с участниците на плацебо (тежко гадене: налтрексон/бупропион 1,9%, плацебо <0,1%; тежък запек: налтрексон/бупропион 0,6%, плацебо 0,1%; тежко повръщане: налтрексон/бупропион 0,7%, плацебо 0,3%;). Няма реакции, свързани с гадене, запек и повръщане, които да са счетени за сериозни.

Други чести нежелани лекарствени реакции

Голямата част от участниците, лекувани с налтрексон/бупропион, които са имали замаяност, главоболие, безсъние или сухота в устата, съобщават за първи път тези събития във фазата на повишаване на дозата. Сухотата в устата може да се свързва със зъбобол и зъбен кариес; в подгрупата участници със сухота в устата, се наблюдава по-висока честота на зъбобол и зъбен кариес при участниците, лекувани с налтрексон/бупропион, в сравнение с участниците на плацебо. Честотата на тежко главоболие, тежка замаяност и тежко безсъние е ниска, но е по-висока при участници, лекувани с налтрексон/бупропион, в сравнение с участниците на плацебо (тежко главоболие: налтрексон/бупропион 1,1%, плацебо 0,3%; тежка замаяност: налтрексон/бупропион 0,6%, плацебо 0,2%; тежко безсъние: налтрексон/бупропион 0,4%, плацебо <0,1%). При участниците, лекувани с налтрексон/бупропион, няма събития като замаяност, сухота в устата, главоболие или безсъние, които да са счетени за сериозни.

Пациенти в старческа възраст

Пациентите в старческа възраст може да са по-чувствителни към някои от свързаните с централната нервна система нежелани лекарствени реакции на налтрексон/бупропион (основно замаяност и тремор). Има повишена честота на стомашно-чревни нарушения при по-високите възрастови категории. Чести събития, водещи до отпадане от проучването в старческа възраст, са гадене, повръщане, замаяност, запек.

Диабет тип 2

Пациенти с диабет тип 2, лекувани с налтрексон/бупропион, показват по-висока честота на стомашно-чревни нежелани реакции, основно гадене, повръщане и диария, в сравнение с участниците без диабет. Пациентите с диабет тип 2 може да са по-склонни към подобни събития поради употребата на съпътстващ лекарствен продукт (напр. метформин) или при тях може да има по-голяма вероятност да имат подлежащи стомашно-чревни нарушения (напр. гастропареза), предразполагащи към стомашно-чревни симптоми.

Бъбречно увреждане

При пациентите с умерена степен на бъбречно увреждане има по-висока честота на стомашно-чревни нежелани събития и нежелани реакции от страна на централната нервна система и следователно тези пациенти са с по-ниска поносимост към налтрексон/бупропион при обща дневна доза 32 mg налтрексонов хидрохлорид/360 mg бупропионов хидрохлорид, за което се счита, че се дължи на по-високи плазмени концентрации на активните метаболити. Събитията,

свързани с поносимостта, са сходни по характер със събитията, наблюдавани при пациенти с нормална бъбречна функция (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Опит с предозиране при хора

Няма клиничен опит с предозиране при комбинирано приложение на бупропион и налтрексон. Максималната дневна доза при комбинирано приложение на бупропион и налтрексон в клинични изпитвания е 50 mg налтрексонов хидрохлорид и 400 mg бупропионов хидрохлорид. Най-сериозните клинични последици при предозиране, при комбинирано приложение на бупропион и налтрексон, най-вероятно са свързани с бупропион.

Бупропион

Има съобщение за поглъщане на дози, надвишаващи 10 пъти максималната терапевтична доза бупропион (еквивалентно на приблизително 8 пъти превишаване на препоръчителната дневна доза налтрексон/бупропион). Гърч се съобщава при приблизително една трета от тези случаи на предозиране. Други сериозни реакции, съобщавани при предозиране само на бупропион, включват халюцинации, загуба на съзнание, синусова тахикардия и промени в ЕКГ, като нарушения на проводимостта (включително удължаване на QRS) или аритмии. Повишена температура, мускулна ригидност, рабдомиолиза, хипотония, ступор, кома и дихателна недостатъчност са съобщавани основно в случаи на предозиране с много лекарства като бупропион е бил едно от тях.

Макар че повечето пациенти се възстановяват без последствия, има съобщени смъртни случаи при предозиране само на бупропион, при пациенти, погълнали големи дози от лекарството.

Съобщава се и за случаи на серотонинов синдром.

Налтрексон

Опитът с предозиране при монотерапия с налтрексон при хора е ограничен. В едно проучване участниците са получавали 800 mg налтрексонов хидрохлорид дневно (еквивалентно на 25 пъти препоръчителната дневна доза налтрексон/бупропион) в продължение на една седмица без да покажат прояви на токсичност.

Лечение на предозиране

Трябва да се осигурят адекватно поддържане на дихателните пътища, оксигенация и обдишване. Трябва да се наблюдава сърдечният ритъм и жизнените показатели. Препоръчва се също ЕEГ мониториране през първите 48 часа след поглъщането. Препоръчват се също общи поддържащи и симптоматични мерки. Не се препоръчва предизвикване на повръщане.

Трябва да се приложи активен въглен. Няма опит с прилагането на форсирана диуреза, диализа, хемоперфузия или обменна трансфузия при лечението на предозиране при комбинирано приложение на бупропион и налтрексон. Не са известни специфични антидоти при комбинирано приложение на налтрексон и бупропион.

Поради свързания с дозата риск от гърчове при бупропион, при съмнение за предозиране с налтрексон/бупропион трябва да се обмисли необходимостта от хоспитализация. На базата на

проучвания при животни, препоръчително е гърчовете да се лекуват с интравенозно приложени бензодиазепини и други поддържащи мерки, според необходимостта.

Фармакологични свойства - Mysimba 8 mg / 90 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства против затлъстяване, с изключение на диетични продукти, централно действащи продукти против затлъстяване, ATC код: A08AA62.

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Точните неврохимични ефекти на налтрексон/бупропион за потискане на апетита не са напълно изяснени. Лекарственият продукт има два компонента: налтрексон, мю-опиоиден антагонист, и бупропион, слаб инхибитор на невроналния реъптейк на допамин и норепинефрин. Тези компоненти влияят върху две основни зони от мозъка, по-специално nucleus arcuatus на хипоталамуса и мезолимбичната допаминергична система.

В nucleus arcuatus на хипоталамуса бупропион стимулира проопиомеланокортин (POMC)-екпресиращите неврони, които освобождават алфа-меланоцит-стимулиращ хормон (α-MSH), който от своя страна се свързва и стимулира меланокортин-4 рецепторите (MC4-R). Когато се освобождава α-MSH, POMC невроните едновременно освобождават β-ендорфин, ендогенен агонист на мю-опиоидните рецептори. Свързването на β-ендорфин към мю-опиоидните рецептори върху POMC невроните медиира отрицателна обратна връзка върху POMC невроните, което води до намалено освобождаване на α-MSH. Предполага се, че блокирането на тази инхибиторна обратна връзка с налтрексон спомага за по-мощно и по-продължително активиране на POMC невроните, с което се усилват ефектите на бупропион върху енергийния баланс. Предклиничните данни предполагат, че при едновременно приложение налтрексон и бупропион може да имат по-голям от адитивен ефект в този регион за намаляване на приема на храна.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефектите на налтрексон/бупропион върху загубата на тегло, поддържането на теглото, обиколката на талията, структурата на тялото, свързаните със затлъстяване маркери по отношение на сърдечносъдови и метаболитни параметри и съобщените от пациента оценки, са проучени в двойнослепи, плацебо-контролирани изпитвания фаза 2 и фаза 3 при затлъстяване (BMI в диапазона 27-45 kg/m²) при продължителност на проучванията от 16 до 56 седмици, в които участниците са рандомизирани на налтрексонов хидрохлорид (16 до 50 mg/ден) и/или бупропионов хидрохлорид (300 до 400 mg/ден), или плацебо.

Ефект върху загубата на тегло и поддържането на теглото

Четири многоцентрови, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 при затлъстяване (NB-301, NB-302, NB-303 и NB-304) са проведени за оценка на ефекта на налтрексон/бупропион заедно с промяна в начина на живот при 4 536 участници, рандомизирани на налтрексон/бупропион или плацебо. Лечението започва с период на повишаване на дозата. В три от тези проучвания (NB-301, NB-302 и NB-304) първична крайна точка се определя на седмица 56, а 1 проучване (NB-303) първичната крайна точка се определя на седмица 28, но продължава 56 седмици. Проучвания NB-301, NB-303 и NB-304 включват периодични указания от изследователския център за намаляване на приема на калории и повишаване на физическата активност, докато NB-302 включва програма с интензивни промени в поведението, включваща 28 групови сесии за консултация за 56 седмици, както и предписание със стриктна схема за диета и физически упражнения. NB-304 оценява участници с диабет тип 2, които не са достигнали гликемичната цел HbA1c <7% (53 mmol/mol) с прием на перорални антидиабетни продукти или само с диета и физически упражнения. NB-303 включва повторна заслепена рандомизация и добавянето на по-висока доза налтрексон (налтрексонов

хидрохлорид 48 mg/бупропионов хидрохлорид 360 mg) на седмица 28 при половината от кохортата участници в рамото на активно лечение, които не отговарят адекватно на лечението, и така основната крайна точка в която се сравнява промяната на теглото при 32 mg налтрексонов хидрохлорид/360 mg бупропионов хидрохлорид спрямо плацебо, е оценена на седмица 28.

От общата популация от 4 536 участници в проучванията фаза 3 на налтрексон/бупропион, 25% са с хипертония, 33% са с нива на кръвната захар на гладно ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) на изходно ниво, 54% са с дислипидемия при включване в проучването, а 11% са с диабет тип 2.

В комбинираните проучвания фаза 3 средната възраст е 46 години, 83% са жени, а 77% са бели,

18% са чернокожи и 5% са от други раси. Средната стойност на BMI на изходно ниво е

36 kg/m², а средната обиколка на талията е 110 cm. Двете съставни крайни точки са процентна промяна спрямо изходната стойност на телесното тегло и дял на участниците, които постигат

≥ 5% общо понижение на телесното тегло. Обобщените данни за средната промяна в телесното тегло отразяват Intent-to-Treat (ITT) популацията, определена като участници, които са били рандомизирани, изходно е било измерено телесното им тегло и са имали най-малко едно измерване на теглото след изходното по време на дефинираната фаза на лечение, като е извършен анализ, при който се използва последното наблюдение, пренесено напред (LOCF), както и анализ на завършилите проучването. По отношение на обобщените данни за дяла на участниците, постигнали ≥ 5 % или ≥ 10 % намаление на телесното тегло е извършен анализ, при който се използва наблюдението на изходно ниво пренесено напред (BOCF) на всички рандомизирани участници. Общото придържане към лечението е сходно между изпитванията, и сходно между лекуваните групи. Степента на придържане към лечението в интегрираните проучвания фаза 3 е: 67% NB спрямо 74% плацебо в 16 седмица, 63% NB

спрямо 65% плацебо в седмица 26, 55% NB срещу 55% плацебо в седмица 52.

Както се вижда в Таблица 2, в проучване NB-301 участниците са имали среден процент на намаление на телесното тегло с -5,4%, докато са получавали налтрексон/бупропион, в сравнение с -1,3% при лекуваните с плацебо участници. Намаление на теглото с най-малко 5% спрямо изходното тегло се наблюдава по-често при участниците, лекувани с налтрексон/бупропион (31%), в сравнение с плацебо (12%) (Таблица 3). По-изразено намаляване на теглото се наблюдава в кохортата участници, които завършват 56 седмици лечение с налтрексон/бупропион (-8,1%) в сравнение с плацебо (-1,8%). Сравними резултати се наблюдават в проучване NB-303, което е с подобен дизайн, като значимо намаление на теглото се наблюдава при участниците, лекувани с налтрексон/бупропион, в сравнение с плацебо на седмица 28 (основна крайна точка) и се задържа до седмица 56 спрямо изходното ниво (Таблица 3).

Налтрексон/бупропион се оценява и в комбинация с консултация за интензивна промяна в поведението в проучване NB-302. Съответно има по-голямо средно намаление на теглото спрямо изходната стойност при лечение с налтрексон/бупропион (-8,1%) в сравнение с проучване NB-301 (-5,4%) на седмица 56 и за плацебо (-4,9%) в сравнение с проучване NB-301 (-1,3%).

Терапевтичните ефекти, наблюдавани при участници със затлъстяване и с наднормено тегло, със захарен диабет тип 2 (Проучване NB-304) са малко по-слабо изразени от тези, наблюдавани в другите проучвания фаза 3. Лечението с налтрексон/бупропион (-3,7%) е значимо (p<0,001) по-ефикасно от плацебо (-1,7%) при тази популация.

Таблица 3. Средна загуба на тегло (% промяна) от изходно ниво до седмица 56 при налтрексон/бупропион (NB) в проучвания фаза 3 NB-301, NB-302 и NB-304, и от изходно ниво до седмица 28 в проучване фаза 3 NB-303

	Данни на седмица 56						Даннина седмица 28
	NB-301		NB-302		NB-304		NB-303
	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Анализ на Intent-to-Treat популацията+
N	538	536	565	196	321	166	943	474
Изходно ниво (kg)	99,8	99,5	100,3	101,8	104,2	105,3	100,4	99,4
Средна стойност по метода на LS (95% CI) на% промянаспрямо изходното ниво	-5.4* (-6.0, -4.8)	-1.3(-1.9, -0.7)	-8.1* (-8.8, -7.4)	-4.9(-6.1, -3.7)	-3.7* (-4.3, -3.1)	-1.7(-2.5, -0.9)	-5.7* (-6.1, -5.3)	-1.9(-2.4, -1.4)
Анализ на завършилите++
N	296	290	301	106	175	100	619	319
Изходно ниво (kg)	99,8	99,2	101,2	100,4	107,0	105,1	101,2	99,0
Средна	-8.1(-9.0, -7.2)	-1.8(-2.7, -0.9)	-11.5(-12.6, -10.4)	-7.3(-9.0, -5.6)	-5.9(-6.8, -5.0)	-2.2(-3.4, -1.0)	-7.8(-8.3, -7.3)	-2.4(-3.0, -1.8)
стойност пометода на LS
(95% CI) %
промяна
спрямо
изходното
ниво

CI, доверителен интервал; LS, метод на най-малките квадрати

95% доверителен интервал, изчислен като средна стойност по метода на LS ± 1,96 × стандартнатагрешка

+ Участници, които са рандомизирани, имат измерване на телесното тегло на изходно ниво и най-малко едно измерване на телесното тегло след изходно ниво по време на дефинираната фаза на лечение. Резултатите са на базата на пренесено напред последно наблюдение (LOCF).

++ Участници, които имат измерване на телесното тегло на изходно ниво и след изходно ниво и са завършили 56 седмици (Проучвания NB-301, NB-302 и NB-304) или 28 седмици (NB-303) лечение.

* Разлика спрямо плацебо, p<0,001

Проучвания NB-301, NB-302 и NB-303 са проведени при участници със затлъстяване или с наднормено тегло или затлъстяване с коморбидност. Проучване NB-302 е с по-интензивна програма за промяна на поведението, докато първичната крайна точка на проучване NB-303 е на седмица 28, за да позволи повторна рандомизация на различни дози в последната част на проучването. Проучване NB-304 е проведено с участници с наднормено тегло или затлъстяване и с диабет тип 2.

Дялът на участниците с ≥ 5 % или ≥ 10 % загуба на телесно тегло спрямо изходното е по-висок при налтрексон/бупропион в сравнение с плацебо във всички изпитвания фаза 3 при затлъстяване (Таблица 4).

Таблица 4. Дял (%) на участниците с намаление на телесното тегло ≥ 5% и ≥ 10% от изходно ниво до седмица 56 в проучвания фаза 3 NB-301, NB-302 и NB-304 и от изходно ниво до седмица 28 в проучване фаза 3 NB-303

	Данни на 56 седмица						Данни на седмица 28
	NB-301		NB-302		NB-304		NB-303
	NB	PBO +	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Рандомизирана популация
N	583	581	591	202	335	170	1001	495
≥ 5% загуб а натегло	31*	12	46**	34	28*	14	42*	14
≥ 10%загуба на тегло	17*	5	30*	17	13**	5	22*	6
Завършили проучването++
N	296	290	301	106	175	100	619	319
≥ 5% загуба на тегло	62	23	80	60	53	24	69	22
≥ 10%загуба на тегло	34	11	55	30	26	8	36	9

+ На базата на наблюдение на изходно ниво, пренесено напред (BOCF).

++ Участници, които имат измерване на телесното тегло на изходно ниво и след изходно ниво и са завършили

56 седмици (Проучвания NB-301, NB-302 и NB-304) или 28 седмици (NB-303) лечение.

* Разлика спрямо плацебо, p<0,001

** Разлика спрямо плацебо, p<0,01

Проучвания NB-301, NB-302 и NB-303 са проведени при участници със затлъстяване или с наднормено тегло или затлъстяване с коморбидности. Проучване NB-302 е с по-интензивна програма за промяна на поведението, докато първичната крайна точка при NB-303 е на седмица 28, за да позволи повторна рандомизация на различни дози в последната част на проучването. Проучване NB-304 е проведено с участници с наднормено тегло или затлъстяване и с диабет тип 2.

От участниците с наблюдавани данни на седмица 16 в четирите клинични изпитвания фаза 3 50,8% от рандомизираните да получават налтрексон/бупропион са с намаление на изходното телесно тегло ≥ 5% в сравнение с 19,3% от лекуваните с плацебо участници (отговорили на седмица 16). За една година средната загуба на тегло (при използване на LOCF методология) сред отговорилите на седмица 16, които са получавали налтрексон/бупропион, е 11,3%, като 55% загубват ≥ 10% телесно тегло. Освен това отговорилите на седмица 16, получавали налтрексон/бупропион, имат висока степен на задържане, като 87% завършват 1 година лечение. Границата от ≥ 5% загуба на тегло на седмица 16 има 86,4% положителна прогностична стойност и 84,8% отрицателна прогностична стойност за определяне дали участник, лекуван с налтрексон/бупропион, би постигнал най-малко 5% загуба на тегло на седмица 56. При пациентите, които не постигат критерия за ранен отговор, не са установени повече проблеми във връзка с поносимостта или безопасността в сравнение с пациентите, които имат благоприятен ранен отговор.

Ефект върху сърдечносъдовите и метаболитните параметри

Подобрения по отношение на обиколката на талията (включително участници с диабет тип 2), триглицеридите, HDL-C и съотношението LDL-C/HDL-C се наблюдават при участниците, лекувани с налтрексон/бупропион, в сравнение с плацебо във всички проучвания фаза 3 (Таблица 4). Подобрения по отношение на триглицеридите, HDL-C и съотношението LDL-C/HDL-C са наблюдавани при участниците, лекувани с налтрексон/бупропион, с диагностицирана дислипидемия на изходно ниво, независимо от лечението на дислипидемията.

Промените в средните стойности на кръвното налягане са описани в точка 4.4. В допълнение при участници, лекувани с налтрексон/бупропион, които нямат диабет тип 2, има понижение на инсулина на гладно и HOMA-IR, показател за инсулинова резистентност.

Ефекти върху гликемичния контрол при участници със затлъстяване, с диабет тип 2 След 56 седмици лечение при участници с диабет тип 2 (NB-304) налтрексон/бупропион показва подобрения по отношение на параметрите на гликемичния контрол в сравнение с

плацебо (Таблица 4). По-голямо подобрение на HbA1c в сравнение с плацебо се наблюдава при първото измерване след изходно ниво (седмица 16, p < 0,001). Средната промяна на HbA1c спрямо изходната стойност към седмица 56 е -0,63% за участниците, лекувани с налтрексон/бупропион, в сравнение с участниците на плацебо -0,14% (p<0,001). При участници с изходна стойност на HbA1c > 8% (64 mmol/mol), промените в HbA1c в крайната точка

са -1,1% и -0,5% съответно за налтрексон/бупропион и плацебо. Подобрения по отношение на глюкозата на гладно, инсулина на гладно, HOMA-IR и дяла на участниците, при които се налага приложение на животоспасяващи антидиабетни лекарствени продукти, се наблюдават при участниците, лекувани с налтрексон/бупропион, в сравнение с тези на плацебо.

Таблица 5. Промяна в сърдечносъдовите и метаболитните параметри от изходно ниво до седмица 56 в проучвания фаза 3 NB-301, NB-302 и NB-304 и от изходно ниво до седмица 28 в проучване фаза 3 NB-303

	Данни на седмица 56						Данни на седмица 28
	NB-301		NB-302		NB-304		NB-303
	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Цялата анализирана популация+
N	471	511	482	193	265	159	825	456
Обиколка на талията, cm	-6,2*	-2,5	-10,0*	-6,8	-5,0*	-2,9	-6,2*	-2,7
Триглицериди,% промяна	-12,7*	-3,1	-16,6*	-8,5	-11,2*	-0,8	-7,3*	-1,4
HDL-C,mg/dl	3,4*	-0,1	4,1*	0,9	3,0*	-0,3	1,2*	-1,4
съотношениеLDL-C/HDL-C	-0,21*	-0,05	-0,05*	0,12	-0,15*	0,04	-0,15*	0,07
HbA1c, %	Не е приложимо.				-0,6*	-0,1	Не е приложимо.
Глюкоза на гладно, mg/dl	-3,2*	-1,3	-2,4	-1,1	-11,9	-4,0	-2,1	-1,7
Инсулин на гладно,% промяна	-17,1*	-4,6	-28,0*	-15,5	-13,5	-10,4	-14,1*	-0,5
HOMA-IR,% промяна	-20,2*	-5,9	-29,9*	-16,6	-20,6	-14,7	-16,4*	-4,2

+ На базата на LOCF с пренесено напред последно наблюдение в хода на лечението.

* P-стойност < 0,05 (номинални стойности) в сравнение с групата на плацебо.

Проучванията NB-301, NB-302 и NB-303 са проведени при участници със затлъстяване или наднормено тегло или затлъстяване с коморбидности. Проучването NB-302 е с по-интензивна програма за промяна на поведението, докато първичната крайна точка при NB-303 е на седмица 28, за да позволи повторна рандомизация за различни дози в последната част на проучването. Проучване NB-304 е проведено с участници с наднормено тегло или затлъстяване и с диабет тип 2.

Ефект върху структурата на тялото

При подгрупа участници структурата на тялото е определенa с двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия (DEXA) (налтрексон/бупропион = 79 участници и плацебо = 45 участници) и компютърна томография (CT) (налтрексон/бупропион = 34 участници и плацебо =

24 участници). Оценките чрез DEXA показват, че лечението с налтрексон/бупропион се свързва с по-изразено понижение спрямо изходната стойност на общите телесни мазнини и

висцералната мастна тъкан в сравнение с плацебо. Както може да се очаква, при лекуваните с налтрексон/бупропион участници има по-голямо средно повишение на процента на общата мускулна маса спрямо изходната стойност в сравнение с лекуваните с плацебо участници. Тези резултати предполагат, че по-голямата част от загубата на тегло се дължи на намаление на мастната тъкан, включително висцералната мастна тъкан.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Mysimba в една или повече подгрупи на педиатричната популация при затлъстяване (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). Налтрексон/бупропион не трябва да се използва при деца и юноши.

Фармакокинетични свойства

Резултатите от проучване с единична доза на относителната бионаличност при здрави доброволци показва, че таблетките налтрексон/бупропион са биоеквивалентни, на базата на средното съотношение на AUC^0-∞ и 90% доверителен интервал, на налтрексон с незабавно освобождаване (IR) или бупропион с удължено освобождаване (PR), прилагани самостоятелно.

Абсорбция

При еднократно перорално приложение на налтрексон/бупропион таблетки при здрави доброволци пикови концентрации на налтрексон и бупропион се достигат съответно след приблизително 2 и 3 часа. Няма разлики в бионаличността на налтрексон или бупропион, измерена чрез AUC, когато се прилагат в комбинация, в сравнение с прилагането на всеки от тях поотделно. Като се има предвид обаче удълженото освобождаване на налтрексон/бупропион, C^max на налтрексон е подчертано намалена в сравнение с 50 mg налтрексонов хидрохлорид IR прилаган самостоятелно (около 2-кратна разлика след корекция на дозата). C^max на бупропион от налтрексон/бупропион (180 mg бупропионов хидрохлорид) е еквивалентна на C^max на бупропион PR (150 mg бупропионов хидрохлорид), което показва, че C^max на бупропион, постигана с налтрексон/бупропион (360 mg бупропионов ^{хидрохлорид/ден),} е сравнима с постиганата с продавания на пазара бупропион PR (300 mg бупропионов хидрохлорид/ден), прилаган самостоятелно.

Налтрексон и бупропион се абсорбират добре в стомашно-чревния тракт (>90% абсорбция), но налтрексон има значим ефект на първо преминаване, с което се намалява системната бионаличност, като само 5-6% достигат системната циркулация непроменени.

Ефект на храната

Когато налтрексон/бупропион се дава с богата на мазнини храна, AUC и C^max за налтрексон нарастват съответно 2,1 пъти и 3,7 пъти, а AUC и C^max за бупропион нарастват съответно с 1,4 и 1,8 пъти. В стационарно състояние ефектът на храната води до повишаване на AUC и C^max съответно с 1,7 и 1,9 пъти за налтрексон и 1,1 и 1,3 пъти за бупропион. Клиничният опит включва различни условия в зависимост от приема на храна и е в подкрепа на използването на таблетките налтрексон/бупропион с храна.

Разпределение

Средният обем на разпределение в стационарно състояние на перорален налтрексон и бупропион, приложени като налтрексон/бупропион, V^ss/F, е съответно 5 697 литра и 880 литра. Свързването с плазмените протеини на налтрексон (21%) или бупропион (84%) не е във висока степен, което е показателно за нисък потенциал за лекарствени взаимодействия чрез изместване.

Биотрансформация и елиминиране

След еднократно перорално приложение на налтрексон/бупропион таблетки при здрави доброволци средният елиминационен полуживот T^½ е приблизително 5 часа за налтрексон и ²¹ часа за бупропион.

Налтрексон

Основният метаболит на налтрексон е 6-бета-налтрексол. Макар и не така мощен като налтрексон, 6-бета-налтрексол се елиминира по-бавно и така циркулира при много по-високи концентрации от налтрексон. Налтрексон и 6-бета-налтрексол не се метаболизират чрез цитохром P450 ензими и проучвания in vitro показват, че няма потенциал за инхибиране или индукция на важни изоензими. Налтрексон основно се метаболизира до 6-бета-налтрексол чрез дихидродиол дехидрогеназите (DD1, DD2 и DD4). Други важни метаболитни пътища са образуването на метаболитите 2-хидрокси-3-O-метил налтрексон и 2-хидрокси-3-O-метил-6-бета-налтрексол, което се счита, че е медиирано от катехол-O-метил трансферази (COMT), и глюкуронирането, което се счита, че е медиирано от UGT1A1 и UGT2B7.

Налтрексон и неговите метаболити се екскретират основно чрез бъбреците (37 до 60% от дозата). Получената стойност за бъбречната екскреция на налтрексон след перорално приложение, коригирана за свързване с плазмените протеини, е 89 ml/min. Ензимът, отговорен за главния път на елиминиране не е известен. Фекалната екскреция е второстепенен път на елиминиране.

Бупропион

Бупропион се метаболизира екстензивно до три активни метаболита: хидроксибупропион, треохидробупропион и еритрохидробупропион. Метаболитите имат по-дълъг елиминационен полуживот от бупропион и кумулират в по-висока степен. Находките in vitro предполагат, че CYP2B6 е основният изоензим, участващ в образуването на хидроксибупропион, докато CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 и 2E1 имат по-малко участие. В литературата се съобщава, че образуването на треохидробупропион се медиира от 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназа 1. Метаболитният път, отговорен за образуването на еритрохидробупропион, не е известен.

Бупропион и неговите метаболити потискат CYP2D6. Свързването на хидроксибупропион с плазмените протеини е подобно на това на бупропион (84%), докато останалите два метаболита се свързват приблизително наполовина.

След перорално приложение на 200 mg 1⁴C-бупропионов хидрохлорид при хора 87% и 10% от радиоактивната доза се възстановява съответно в урината и фекалиите. Частта от пероралната доза бупропион, която се екскретира непроменена, е 0,5%, резултат, който съответства на екстензивния метаболизъм на бупропион.

Кумулиране

След приложение два пъти дневно на налтрексон/бупропион, налтрексон не кумулира, докато 6-бета-налтрексол кумулира с времето. На базата на неговия полуживот се счита, че 6-бета-налтрексол достига концентрация в стационарно състояние за приблизително 3 дни.

Mетаболитите на бупропион (и в по-малка степен неметаболизираният бупропион) кумулират и достигат концентрация в стационарно състояние за приблизително една седмица. Не е правено проучване за сравнение на AUC или C^max на налтрексон/бупропион таблетки с удължено освобождаване с бупропион PR или налтрексон IR като самостоятелни средства при многократно приложение (т.e. в условията на стационарно състояние).

Специални популации

Пол и раса

Сборният анализ на данните за налтрексон/бупропион не показва значими разлики по отношение на пол и раса във фармакокинетичните параметри на бупропион и налтрексон. В

същото време обаче само чернокожи и бели са били проучвани в по-значителна степен. Не се налага корекция на дозата на базата на пол и раса.

Хора в старческа възраст

Фармакокинетиката на налтрексон/бупропион не е оценявана при популация в старческа възраст. Тъй като метаболитните продукти на налтрексон и бупропион се екскретират с урината, а при хората в старческа възраст има по-голяма вероятност за понижена бъбречната функция, трябва да се внимава при избора на доза и може да е полезно да се наблюдава бъбречната функция. Налтрексон/бупропион не се препоръчва при пациенти на възраст над 75 години.

Пушачи

Сборният анализ на данните за налтрексон/бупропион не разкрива значими разлики в плазмените концентрации на бупропион или налтрексон при пушачи в сравнение с непушачи. Ефектите на тютюнопушенето върху фармакокинетиката на бупропион са проучени при

34 здрави мъже и жени доброволци; 17 са хронични пушачи, а 17 са непушачи. След перорално приложение на единична доза от 150 mg бупропионов хидрохлорид не се наблюдава статистически значима разлика в C^max, полуживота, T^max, AUC или клирънса на бупропион или неговите активни метаболити между пушачи и непушачи.

Чернодробно увреждане

Проведено е фармакокинетично проучване с единична доза налтрексон/бупропион при пациенти с чернодробно увреждане. Резултатите от това проучване показват, че при пациентите с леко чернодробно увреждане (скор 5-6 по Child-Pugh [Клас А]) има незначително повишение на концентрациите на налтрексон, а концентрациите на бупропион и на повечето метаболити са в повечето случаи сравними и не повече от два пъти по-високи спрямо тези при пациенти с нормална чернодробна функция. При пациентите с умерено (скор 7-9 или по-висок по Child-Pugh [Клас B]) и тежко (скор 10 или по-висок по Child-Pugh [Клас C]) чернодробно увреждане са наблюдавани ~ 6-кратни и ~30-кратни повишения на максималната концентрация на налтрексон, съответно при пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане, докато повишенията на бупропион са 2-кратни за двете групи. При пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане са наблюдавани съответно ~2-кратни и ~4-кратни увеличения на площта под кривата концентрация-време за бупропион. Няма съответстващи промени в метаболитите на налтрексон и бупропион, свързани с различните степени на чернодробно увреждане.

Налтрексон/бупропион е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3) и не се препоръчва при пациенти с умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.4). При пациенти с леко чернодробно увреждане максималната препоръчителна дневна доза на налтрексон/буприон трябва да се намали (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

Проведено е фармакокинетично проучване с единична доза на налтрексон/бупропион при участници с лека, умерена и тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Резултатите от това проучване показват, че площта под кривата концентрация-време за налтрексон и метаболити в плазмата и бупропион и метаболити в плазмата се увеличава по-малко от два пъти при пациенти с умерена и тежка степен на бъбречно увреждане, а при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане се наблюдават по-малки увеличения. Въз основа на тези резултати не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане. При пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане максималната препоръчителна дневна доза налтрексон/бупропион трябва да бъде намалена (вж. точка 4.2). Налтрексон/бупропион е противопоказан при терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.3).