Mevlyq 0.44 mg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Mevlyq 0.44 mg/ml
Mevlyq е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, които са имали прогресия след поне една химиотерапевтична схема за авансирало заболяване (вж. точка 5.1). Предхождащата терапия трябва да е включвала антрациклин и таксан като адювантно лечение или лечение при наличие на метастази, освен ако пациентите не са били подходящи за тези видове лечение.
Mevlyq е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен липосарком, които са получили предхождаща терапия, съдържаща антрациклин, (освен ако е неподходяща) за авансирало или метастатично заболяване (вж. точка 5.1).
Mevlyq трябва да се предписва само от квалифициран лекар с опит в правилната употреба на противоракова терапия. Той трябва да се прилага само от подходящо квалифициран медицински специалист.
Дозировка
Препоръчителната доза ерибулин като готов за употреба разтвор е 1,23 mg/m2, която трябва да се прилага интравенозно за 2 до 5 минути на Дни 1 и 8 от всеки 21-дневен цикъл.
Моля, обърнете внимание:
Препоръчителната доза се отнася до активното вещество като база (ерибулин). Изчисляването на индивидуалната доза, която да се приложи на пациента, трябва да бъде въз основа на количеството на активното вещество в дозова единица на готовия за употреба разтвор, който съдържа 0,44 mg/ml ерибулин, и препоръчителната доза 1,23 mg/m2. Препоръките за намаляване на дозата, дадени по-долу, също са посочени като дозата ерибулин, която ще се приложи въз основа на количеството на активното вещество в дозова единица на готовия за употреба разтвор.
В основните изпитвания, съответните публикации и в някои други региони, напр. Съединените щати и Швейцария, препоръчителната доза е въз основа на активното вещество под формата на сол (ерибулин мезилат).
Пациентите може да получат гадене или повръщане. Трябва да се обмисли антиеметична профилактика, включително кортикостероиди.
Отлагане на дозата по време на терапията
Приложението на Mevlyq на Ден 1 или Ден 8 трябва да се отложи по всяка от следните причини:
-
Абсолютен брой неутрофили (absolute neutrophil count, ANC) < 1 × 109/l
-
Тромбоцити < 75 × 109/l
-
Нехематологични токсични реакции от степен 3 или 4
Понижение на дозата по време на терапията
Препоръките за понижение на дозата при повторно лечение са показани в следната таблица.
Препоръки за понижение на дозата
| Нежелани реакции при предишно приложение наMevlyq | Препоръчителна доза ерибулин |
| Хематологични | |
| ANC < 0,5 × 109/l, което продължава повече от 7 дни | 0,97 mg/m2 |
| Неутропения, усложнена от фебрилитет или инфекция, сANC < 1 × 109/l | |
| Тромбоцитопения с брой на тромбоцитите < 25 × 109/l | |
| Тромбоцитопения, усложнена от хеморагия или налагаща трансфузия на кръв или тромбоцити, с брой натромбоцитите < 50 × 109/l | |
| Нехематологични | |
| Всякакви реакции от степен 3 или 4 при предишния цикъл | |
| Повторна поява на всякакви хематологични или нехематологични нежелани реакции, както е упоменатопо-горе | |
| Независимо от намалението до 0,97 mg/m2 | 0,62 mg/m2 |
| Независимо от намалението до 0,62 mg/m2 | Да се обсъди спиране |
Дозата ерибулин не трябва да се повишава отново, след като е била намалена.
Пациенти с чернодробно увреждане
Увредена чернодробна функция поради метастази
Препоръчителната доза ерибулин при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh) е 0,97 mg/m2, прилагани интравенозно за 2 до 5 минути на Дни 1 и 8 от 21-дневен цикъл. Препоръчителната доза ерибулин при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) е 0,62 mg/m2, прилагани интравенозно за 2 до 5 минути на Дни 1 и 8 от 21-дневен цикъл.
Не е провеждано проучване при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh), но се очаква, че е необходимо по-изразено понижение на дозата, ако при такива пациенти се използва ерибулин.
Увредена чернодробна функция поради цироза
Тази група пациенти не са проучвани. Дозите по-горе може да се използват при лека и умерена степен на чернодробно увреждане, но се препоръчва стриктно проследяване, тъй като дозите
може да се нуждаят от повторна корекция.
Пациенти с бъбречно увреждане
Някои пациенти с умерена или тежка степен на увреждане на бъбречната функция (креатининов клирънс < 50 ml/min) може да имат повишена експозиция на ерибулин и да се нуждаят от понижение на дозата. При всички пациенти с бъбречно увреждане се препоръчва повишено внимание и внимателно проследяване по отношение на безопасността.
(вж. точка 5.2).
Пациенти в старческа възраст
Не се препоръчват специални корекции на дозата въз основа на възрастта на пациента (вж. точка 4.8).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Mevlyq при деца и юноши за показанието рак на гърдата.
Безопасността и ефикасността на Mevlyq при деца на възраст от раждането до 18 години все още не са установени при сарком на меките тъкани. Липсват данни.
Начин на приложение
Mevlyq е предназначен за интравенозно приложение.
Дозата може да се разреди в най-много 100 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор. Не трябва да се разрежда в глюкоза 5 % инфузионен разтвор. За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6. Преди приложението трябва да се осигури добър периферен или централен венозен достъп. Няма данни, че ерибулин мезилат причинява образуване на мехури или дразнене. В случай на екстравазация лечението трябва да е симптоматично. За информация относно работата с цитотоксични лекарствени продукти вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
Кърмене
Хематология
Миелосупресията е дозозависима и се манифестира основно като неутропения (вж. точка 4.8). Проследяване на пълната кръвна картина трябва да се извършва при всички пациенти преди всяка доза ерибулин. Лечение с ерибулин трябва да се започва само при пациенти със стойности на ANC ≥ 1,5 × 109/l и брой на тромбоцитите > 100 × 109/l.
Фебрилна неутропения се развива при < 5 % от пациентите, лекувани с ерибулин. Пациентите, развили фебрилна неутропения, тежка неутропения или тромбоцитопения, трябва да се лекуват съгласно препоръките в точка 4.2.
Пациентите с аланин аминотрансфераза (alanine aminotransferase, ALT) или аспартат аминотрансфераза (aspartate aminotransferase, AST) > 3 × горната граница на нормата (upper limit of normal, ULN) са с по-висока честота на неутропения и фебрилна неутропения от степен 4. Въпреки че данните са ограничени, пациентите с билирубин > 1,5 × горната граница
на нормата също имат по-висока честота на неутропения и фебрилна неутропения от степен 4.
При фебрилна неутропения, неутропеничен сепсис, сепсис и септичен шок се съобщават случаи с летален изход.
Тежката неутропения може да се овладее чрез употребата на гранулоцит-колониостимулиращ фактор (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) или еквивалент по преценка на лекаря съгласно съответните ръководства (вж. точка 5.1).
Периферна невропатия
Пациентите трябва да се проследяват стриктно за признаци на периферна моторна и сензорна невропатия. Развитието на тежка периферна невротоксичност изисква отлагане или понижение на дозата (вж. точка 4.2).
При клиничните изпитвания пациентите със съществуваща отпреди невропатия от степен, по- висока от 2 са изключени. При пациентите със съществуваща отпреди невропатия от степен 1 или 2 обаче не е имало по-голяма вероятност за развитие на нови или влошаване на съществуващите симптоми, отколкото при тези, които са включени в проучването без това заболяване.
Удължаване на QT интервала
В едно неконтролирано открито проучване на ЕКГ при 26 пациенти удължаване на QT интервала се наблюдава на Ден 8, независимо от концентрацията на ерибулин, без наблюдавано удължаване на QT интервала на Ден 1. Препоръчва се наблюдение на ЕКГ, ако се започне терапия при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии или съпътстващо лечение с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT интервала, включително антиаритмични средства клас Ia и III, и с електролитни отклонения. Хипокалиемията, хипокалциемията или хипомагнезиемията трябва да се коригират преди започване на лечение с Mevlyq и тези електролити трябва да се наблюдават периодично по време на терапията.
Ерибулин трябва да се избягва при пациенти с вроден синдром на удължен QT интервал. Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа 80 mg алкохол (етанол) във всеки флакон 2 ml. Количеството в една доза (5 ml) от този лекарствен продукт е еквивалентно на по-малко от 5 ml бира или 2 ml вино.
Малкото количество алкохол в този лекарствен продукт няма да има никакви забележими ефекти.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) във всеки флакон 2 ml,
т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ерибулин се елиминира главно (до 70 %) чрез билиарна екскреция. Транспортният протеин, участващ в този процес, не е известен. Ерибулин не е субстрат на следните транспортери: протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), органичните анионни транспортери (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), протеина, свързан с множествена лекарствена резистентност (MRP2, MRP4) и експортната помпа за жлъчни соли (bile salt export pump, BSEP).
Не се очакват взаимодействия от типа лекарство-лекарство с инхибитори и индуктори на CYP3A4. Експозицията на ерибулин (AUC и Cmax) не се повлиява от кетоконазол - инхибитор на CYP3A4 и Р гликопротеина (Pgp), и рифампицин - индуктор на CYP3A4.
Ефекти на ерибулин върху фармакокинетиката на други лекарства
In vitro данните показват, че ерибулин е слаб инхибитор на важния метаболизиращ лекарствата ензим CYP3A4. Липсват данни in vivo. Препоръчва се повишено внимание и наблюдение за нежелани събития при съпътстваща употреба на вещества, които имат тесен терапевтичен прозорец и които се елиминират главно чрез CYP3A4-медииран метаболизъм (напр. алфентанил, циклоспорин, ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус).
Ерибулин не инхибира CYP ензимите CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1 при клинично значими концентрации.
При клинично значими концентрации ерибулин не инхибира активността, медиирана от транспортерите BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 и OATP1B3.
Бременност
Липсват данни от употребата на ерибулин при бременни жени. Ерибулин е ембриотоксичен, фетотоксичен и тератогенен при плъхове. Mevlyq не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е категорично необходимо, и след внимателна преценка на нуждите на майката и риска за фетуса.
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато получават Mevlyq, и трябва да използват високо ефективна контрацепция по време на лечението с Mevlyq и 7 месеца след това.
Мъжете с партньорки с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да не зачеват дете, докато получават Mevlyq, и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Mevlyq и 4 месеца след това.
Кърмене
Не е известно дали метаболитите на ерибулин се екскретират в кърмата или в млякото при животни. Не може да се изключи риск за новородените ли кърмачетата и затова Mevlyq не трябва да се използва в периода на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Наблюдава се тестикуларна токсичност при плъхове и кучета (вж. точка 5.3). Мъжете пациенти трябва да потърсят съвет за консервиране на сперма преди лечението поради вероятността за необратим инфертилитет поради терапията с Mevlyq.
Mevlyq може да причини нежелани реакции като умора и замаяност, които може да повлияят в малка или умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини, ако се чувстват уморени или замаяни.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с ерибулин, са костно-мозъчна супресия, проявена с неутропения, левкопения, анемия, тромбоцитопения с асоциирани инфекции.
Съобщава се също за нова поява или влошаване на съществуваща отпреди периферна невропатия. Сред съобщаваните нежелани лекарствени реакции са стомашно-чревна токсичност, проявена с анорексия, гадене, повръщане, диария, запек и стоматит. Други нежелани лекарствени реакции включват умора, алопеция, повишени чернодробни ензими, сепсис и синдром на мускулно-скелетна болка.
Табличен списък на нежеланите реакции
Освен ако не е посочено друго, в таблицата е показана честотата на нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти с рак на гърдата и сарком на меките тъкани, които са получавали препоръчителната доза при проучвания фаза 2 и фаза 3.
Категориите по честота са дефинирани като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000).Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Където възникват реакции от степен 3 и 4, са дадени действителната обща честота и честотата на реакциите от степен 3 и 4.
| Системо- органен клас | Нежелани реакции – всички степени | |||
| Много чести(честота %) | Чести(честота %) | Нечести(честота %) | Редки или снеизвестна честота | |
| Инфекции и | Инфекция на | Сепсис (0,5 %) | ||
| инфестации | пикочните пътища | (Ст. 3/4: 0,5 %)a | ||
| (8,5 %) (Ст. 3/4: 0,7 %) | Неутропеничен | |||
| Пневмония (1,6 %) | сепсис (0,2 %) | |||
| (Ст. 3/4: 1,0 %) | (Ст. 3/4: 0,2 %)a | |||
| Орална кандидоза | Септичен шок | |||
| Орален херпес | (0,2 %) | |||
| Инфекция на | (Ст. 3/4: 0,2 %)a | |||
| горните дихателни | ||||
| пътища | ||||
| Назофарингит | ||||
| Ринит | ||||
| Херпес зостер | ||||
| Нарушения на | Неутропения | Лимфопения (5,7 %) | *Дисеминирана | |
| кръвта и | (53,6 %) | (Ст. 3/4: 2,1 %) | интраваскуларна | |
| лимфната | (Ст. 3/4: 46,0 % | Фебрилна | коагулацияб | |
| система | ) | неутропения (4,5 %) | ||
| Левкопения | (Ст. 3/4: 4,4 %)a | |||
| (27,9 %) | Тромбоцитопения | |||
| (Ст. 3/4: | (4,2 %) | |||
| 17,0 %)Анемия (21,8 %) | (Ст. 3/4: 0,7 %) | |||
| (Ст. 3/4: 3,0 %) | ||||
| Нарушения на | Намален апетит | Хипокалиемия | ||
| метаболизма и | (22,5 %) | (6,8 %) | ||
| храненето | (Ст. 3/4: 0,7 %)г | (Ст. 3/4: 2,0 %)Хипомагнезиемия | ||
| (2,8 %) | ||||
| (Ст. 3/4: 0,3 %) | ||||
| Дехидратация | ||||
| (2,8 %) | ||||
| (Ст. 3/4: 0,5 %)г | ||||
| Хипергликемия | ||||
| Хипофосфатемия | ||||
| Системо- органен клас | Нежелани реакции – всички степени | |||
| Много чести(честота %) | Чести(честота %) | Нечести(честота %) | Редки или с неизвестна честота | |
| Хипокалциемия | ||||
| Психични нарушения | Безсъние Депресия | |||
| Нарушения на нервната система | Периферна невропатияв (35,9 %)(Ст. 3/4: 7,3 %)Главоболие(17,5 %)(Ст. 3/4: 0,7 %) | Дизгеузия Замаяност (9,0 %) (Ст. 3/4: 0,4 %)гХипестезия Летаргия Невротоксичност | ||
| Нарушения на очите | Засилено сълзене (5,8 %)(Ст. 3/4: 0,1 %)гКоюнктивит | |||
| Нарушения на ухото илабиринта | Вертиго Тинитус | |||
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | |||
| Съдови нарушения | Горещи вълни Пулмонална емболия (1,3 %)(Ст. 3/4: 1,1 %)a | Тромбоза на дълбоките вени | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Диспнея(15,2 %)a(Ст. 3/4: 3,5 %)aКашлица(15,0 %)(Ст. 3/4: 0,5 %)г | Орофаренгеална болка Епистаксис Ринорея | Интерстициална белодробна болест (0,2 %) (Ст. 3/4: 0,1 %) | |
| Стомашно- чревни нарушения | Гадене (35,7 %) (Ст. 3/4: 1,1 %)гЗапек (22,3 %) (Ст. 3/4: 0,7 %)гДиария (18,7 %)(Ст. 3/4: 0,8 %)Повръщане (18,1 %)(Ст. 3/4: 1,0 %) | Коремна болка Стоматит (11,1 %) (Ст. 3/4: 1,0 %)гСухота в устата Диспепсия (6,5 %) (Ст. 3/4: 0,3 %)гГастроезофагеална рефлуксна болест Коремна дистензия | Улцерации в устата Панкреатит | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аспартат- аминотрансфераза (7,7 %)(Ст. 3/4: 1,4 %)гПовишена аланин- аминотрансфераза (7,6 %)(Ст. 3/4: 1,9 %)гПовишена гама- глутамил трансфераза (1,7 %) (Ст. 3/4: 0,9 %)гХипер- | Хепатотоксич- ност (0,8 %) (Ст. 3/4: 0,6 %) | ||
| Системо- органен клас | Нежелани реакции – всички степени | |||
| Много чести(честота %) | Чести(честота %) | Нечести(честота %) | Редки или с неизвестна честота | |
| билирубинемия(1,4 %)(Ст. 3/4: 0,4 %) | ||||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопеция | Обрив (4,9 %) (Ст. 3/4: 0,1 %)Сърбеж (3,9 %) (Ст. 3/4: 0,1 %)гНарушение на ноктитеНощно изпотяване Суха кожаЕритем Хиперхидроза Палмарно- плантарна еритродизестезия (1,0 %)(Ст. 3/4: 0,1 %)г | Ангиоедем | **Синдром на Stevens-Johnson/ токсична епидермална некролизаб |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия и миалгия (20,4 %)(Ст. 3/4: 1,0 %)Болки в гърба (12,8 %)(Ст. 3/4: 1,5 %)Болки в крайниците (10,0 %)(Ст. 3/4: 0,7 %)г | Болки в костите(6,7 %)(Ст. 3/4: 1,2 %)Мускулни спазми(5,3 %)(Ст. 3/4: 0,1 %)гМускулно-скелетни болкиМускулно-скелетниболки в гръдния кош Мускулна слабост | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочнитепътища | Дизурия | Хематурия Протеинурия Бъбречнанедостатъчност | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора/астения(53,2 %)(Ст. 3/4: 7,7 %)Пирексия (21,8 %)(Ст. 3/4: 0,7 %) | Лигавично възпаление (6,4 %) (Ст. 3/4: 0,9 %)гПериферни отоци БолкаВтрисанеБолки в гръдния кош Грипоподобно заболяване | ||
| Изследвания | Намаляване на теглото(11,4 %)(Ст. 3/4: 0,4 %)г | |||
a Включва събития от степен 5.
б От спонтанни съобщения.
в Включва предпочитаните термини за периферна невропатия, периферна моторна невропатия, полиневропатия, парестезия, периферна сензорна невропатия, периферна сензорномоторна невропатия и демиелинизираща полиневропатия.
г Няма събития от степен 4
* Редки
** С неизвестна честота
Като цяло профилите на безопасност при популациите пациенти с рак на гърдата и със сарком на меките тъкани са подобни.
Описание на избрани нежелани реакции
Неутропения
Наблюдаваната неутропения е обратима и не е кумулативна, като средното време до надира е 13 дни, а средното време до възстановяването от тежката неутропения (< 0,5 × 109/l) е 8 дни. Брой на неутрофилите < 0,5 × 109/l с продължителност повече от 7 дни се среща при 13 % от пациентите с рак на гърдата, лекувани с ерибулин в проучването EMBRACE.
Неутропения се съобщава като нежелано събитие, възникващо по време на лечението (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE), при 151/404 (37,4 % за всички степени) в популацията със сарком, в сравнение с 902/1 559 (57,9 % за всички степени) в популацията с рак на гърдата. Комбинираните групирани честоти на TEAE и лабораторните отклонения на неутрофилите са съответно 307/404 (76,0 %) и 1 314/1 559 (84,3 %). Медианата на продължителността на лечението е 12,0 седмици при пациентите със сарком и 15,9 седмици при пациентите с рак на гърдата.
Съобщават се случаи на фебрилна неутропения, неутропеничен сепсис, сепсис и септичен шок с летален изход. От 1 963 пациенти с рак на гърдата и сарком на меките тъкани, получавали ерибулин при препоръчителната доза в клинични изпитвания, има по едно събитие на неутропеничен сепсис (0,1 %) и фебрилна неутропения (0,1 %) с летален изход. Освен това има
3 събития на сепсис (0,2 %) и едно на септичен шок (0,1 %) с летален изход.
Тежката неутропения може да се лекува с употребата на G-CSF или еквивалент по преценка на лекаря съгласно съответните препоръки. 18 % и 13 % от пациентите, лекувани с ерибулин, получават G-CSF в двете проучвания фаза 3 на рак на гърдата (съответно Проучвания 305 и 301). В проучването фаза 3 на сарком (Проучване 309) 26 % от пациентите, лекувани с ерибулин, получават G-CSF.
Неутропенията води до спиране на лечението при < 1 % от пациентите, получаващи ерибулин.
Дисеминирана интраваскуларна коагулация
Съобщават се случаи на дисеминирана интраваскуларна коагулация, обикновено във връзка с неутропения и/или сепсис.
Периферна невропатия
При 1 559-мата пациенти с рак на гърдата най-честата нежелана реакция, водеща до спиране на лечението с ерибулин, е периферна невропатия (3,4 %). Медианата на времето до развитие на периферна невропатия от степен 2 е 12,6 седмици (след 4 цикъла). От 404-мата пациенти със сарком 2-ма пациенти спират лечението с ерибулин поради периферна невропатия. Медианата на времето до развитие на периферна невропатия от степен 2 е 18,4 седмици.
Развитие на периферна невропатия от степен 3 или 4 настъпва при 7,4 % от пациентите с рак на гърдата и 3,5 % от пациентите със сарком. При клиничните изпитвания при пациентите със съществуваща отпреди невропатия и при тези, които са постъпили в проучването без това заболяване, съществува еднаква вероятност за развитие на нови или влошаване на съществуващите симптоми.
При пациентите с рак на гърдата със съществуваща отпреди периферна невропатия от степен 1
или 2 честотата на свързана с лечението периферна невропатия от степен 3 е 14 %.
Хепатотоксичност
При някои пациенти с нормални/абнормни стойности на чернодробните ензими преди
лечението с ерибулин се съобщават повишени нива на чернодробните ензими при започване на лечение с ерибулин. Подобни повишения възникват на ранен етап от лечението с ерибулин по време на цикъл 1-2 при мнозинството от пациентите и въпреки че се смята, че е вероятно да са проява на адаптирането на черния дроб към лечението с ерибулин, а не признак на значима чернодробна токсичност при повечето пациенти, има съобщения и за хепатотоксичност.
Специални популации
Популация в старческа възраст
От 1 559-мата пациенти с рак на гърдата, лекувани с препоръчителната доза ерибулин,
283 пациенти (18,2 %) са на възраст ≥ 65 години. В популацията от 404 пациенти със сарком
90 пациенти (22,3 %), лекувани с ерибулин, са на възраст ≥ 65 години. Профилът на безопасност на ерибулин при пациентите в старческа възраст (≥ 65-годишна възраст) е сходен с този на пациентите < 65-годишна възраст с изключение на астения/умора, към които се наблюдава повишаваща се склонност с възрастта. Не се препоръчват корекции на дозата при пациенти в старческа възраст.
Пациенти с чернодробно увреждане
При пациентите с ALT или AST > 3 × горната граница на нормата има по-висока честота на неутропения и фебрилна неутропения от степен 4. Въпреки че данните са ограничени, при пациентите с билирубин > 1,5 × горната граница на нормата също има по-висока честота на неутропения и фебрилна неутропения от степен 4 (вж. също точки 4.2 и 5.2).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
При един случай на предозиране пациентът по невнимание е получил 7,6 mg ерибулин (приблизително 4 пъти планираната доза) и след това е развил реакция на свръхчувствителност (степен 3) на Ден 3 и неутропения (степен 3) на Ден 7. И двете нежелани реакции са отшумели с поддържащи мерки.
Няма известен антидот при предозиране на ерибулин. В случай на предозиране пациентът трябва да се проследява стриктно. Лечението на предозирането трябва да включва поддържащи медицински интервенции за лечение на клиничните прояви.
Фармакологични свойства - Mevlyq 0.44 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други антинеопластични средства, ATC код: L01XX41
Ерибулин мезилат е инхибитор на микротубулната динамика, принадлежащ към халихондриновия клас на антинеопластичните средства. Той е структурно опростен синтетичен аналог на халихондрин B, който е естествен продукт, изолиран от морската гъба Halichondria okadai.
Ерибулин инхибира растежната фаза на микротубулите, без да повлиява фазата на скъсяване и секвестира тубулина в непродуктивни агрегати. Ерибулин въздейства чрез тубулин базиран антимитотичен механизъм, водещ до G2/M блок на клетъчния цикъл, разрушаване на митотичното вретено и в крайна сметка до апоптотична клетъчна смърт след продължително и необратимо блокиране на митозата.
Клинична ефикасност
Рак на гърдата
Ефикасността на ерибулин мезилат при рак на гърдата е потвърдена предимно от две рандомизирани сравнителни проучвания фаза 3.
762-мата пациенти в основното проучване фаза 3 EMBRACE (Проучване 305) са с локално рецидивирал или метастатичен рак на гърдата и са получили преди това лечение с най-малко две и максимум пет химиотерапевтични схеми, включително антрациклин и таксан (освен, ако не са противопоказани). Пациентите трябва да са имали прогресия в рамките на 6 месеца от тяхната последна химиотерапевтична схема. HER2 статусът на пациентите е: 16,1 % позитивен, 74,2 % негативен и 9,7 % неизвестен, докато 18,9 % от пациентите са тройно негативни. Те са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават ерибулин мезилат или лечение по избор на лекаря (treatment of physician’s choice, TPC), което се състои от 97 % химиотерапия
(26 % винорелбин, 18 % гемцитабин, 18 % капецитабин, 16 % таксан, 9 % антрациклин, 10 %
друг вид химиотерапия) или 3 % хормонална терапия.
При проучването е постигната първичната крайна точка с резултат за обща преживяемост (overall survival, OS), който е статистически значимо по-добър в групата на ерибулин в сравнение с TPC при 55 % от събитията.
Резултатът е потвърден с актуализиран анализ на общата преживяемост, проведен при 77 % от събитията.
1.0
Показател за ефикасност Ерибулин мезилат (n = 508) TPC (n = 254)0.9
Ерибулин мезилат0.8
0.7
0.6
Обща преживяемост Брой събития Медиана (месеци)Коефициент на риск
(95 % CI)а
Номинална Р стойност
13,2
10,5
Лечение по избор на лекаря (TPC)0,805 (0,677; 0,958)
0.5
0,014б
0.4
(log rank)
аМодел на Cox за пропорционалност на риска
0.3 бСтратифицирани по географски регион, HER2/neu
0.2 статус и предхождаща терапия с капецитабин
0.1
0.0
ВРЕМЕ (месеци) БРОЙ ПАЦИЕНТИ В РИСКЕрибулин мезилат
TPC
ДЯЛ НА ЖИВИТЕ ПАЦИЕНТИ
Проучване 305 - Актуализирани данни за обща преживяемост (ITT популация)
Според независима оценка медианата на преживяемостта без прогресия (progression free survival, PFS) е 3,7 месеца при рамото на лечение с ерибулин в сравнение с 2,2 месеца при рамото на лечение с TPC (HR 0,865; 95 % CI: 0,714; 1,048, p = 0,137). При пациентите, годни за оценка на отговора, честотата на обективен отговор по критериите на RECIST е 12,2 % (95 %
CI: 9,4 %; 15,5 %) от независима оценка при рамото на лечение с ерибулин в сравнение с 4,7 % (95 % CI: 2,3 %; 8,4 %) при рамото на лечение с TPC.
Позитивният ефект върху OS се наблюдава както при таксан-рефрактерните, така и при таксан- нерефрактерните групи пациенти. При актуализацията на OS, HR при лечение с ерибулин спрямо TPC е 0,90 (95 % CI: 0,71; 1,14) в полза на ерибулин при таксан-рефрактерните пациенти и 0,73 (95 % CI: 0,56; 0,96) при пациентите, които не са таксан-рефрактерни.
Позитивният ефект върху OS се наблюдава както при нелекувани с капецитабин, така и при лекувани преди това с капецитабин групи пациенти. Анализът на актуализираната OS показва предимство по отношение на преживяемостта при групата на лечение с ерибулин в сравнение с TPC както при лекувани преди това с капецитабин пациенти с HR 0,787 (95 % CI: 0,645; 0,961), така и при нелекувани с капецитабин пациенти съответно с HR 0,865 (95 % CI: 0,606; 1,233).
Второто проучване фаза 3 на метастатичен рак на гърдата на по-ранен стадий на лечение, Проучване 301, е открито, рандомизирано проучване при пациенти (n = 1 102) с локално авансирал метастатичен рак на гърдата за изследване на ефикасността на монотерапия с ерибулин мезилат в сравнение с монотерапия с капецитабин по отношение на OS и PFS като ко-първична крайна точка. Пациентите са получавали преди това лечение с до три предхождащи схеми на химиотерапия, включващи и антрациклин, и таксан, и максимум две при напреднало заболяване, като процентът пациенти, получили 0, 1 или 2 предхождащи
лечения с химиотерапия за метастатичен рак на гърдата, е съответно 20,0 %, 52,0 % или 27,2 %. HER2-статусът на пациентите е: 15,3 % позитивен, 68,5 % негативен и 16,2 % неизвестен, докато 25,8 % от пациентите са тройно негативни.
Показател за ефикасност OS в ITT популацията1.0
0.9
Ерибулин мезилат Ерибулин мезилат (n = 554) Капецитабин (n = 548)0.8
0.7
Капецитабин0.6
Брой събития
Медиана (месеци) Коефициент на риск
(95 % CIaа
Р стойност (log rank)
15,9
14,5
0,879 (0,770; 1,003)
0.5
0.4
0,056б
аМодел на Cox за пропорционалност на риска
0.3 бСтратифицирани по географски регион,
HER2/neu статус
0.2
0.1
0.0
ВРЕМЕ (месеци)Ерибулин мезилат Капецитабин
БРОЙ ПАЦИЕНТИ В РИСКВЕРОЯТНОСТ ЗА ПРЕЖИВЯЕМОСТ
Проучване 301 – Обща преживяемост (ITT популация)
Преживяемостта без прогресия, определена чрез независима оценка, е подобна между ерибулин и капецитабин с медиани съответно 4,1 месеца спр. 4,2 месеца (HR 1,08; [95 % CI: 0,932; 1,250]). Честотата на обективен отговор, определена чрез независима оценка, също е подобна между ерибулин и капецитабин; 11,0 % (95 % CI: 8,5; 13,9) в групата на лечение с ерибулин и 11,5 % (95 % CI: 8,9; 14,5) в групата на лечение с капецитабин.
Общата преживяемост при пациентите сред HER2 негативни и HER2 позитивни пациенти в групата на лечение с ерибулин и контролната група в Проучване 305 и Проучване 301 е дадена по-долу:
| Показател за ефикасност | Проучване 305 - Актуализирани данни за обща преживяемост - ITT популация | |||
| HER2 негативен | HER2 позитивен | |||
| Ерибулин мезилат(n = 373) | TPC(n = 192) | Ерибулин мезилат(n = 83) | TPC(n = 40) | |
| Брой събития | 285 | 151 | 66 | 37 |
| Медиана (месеци) | 13,4 | 10,5 | 11,8 | 8,9 |
| Коефициент на риск(95 % CI) | 0,849 (0,695; 1,036) | 0,594 (0,389; 0,907) | ||
| p-стойност (log rank) | 0,106 | 0,015 | ||
| Показател за ефикасност | Проучване 301 - Обща преживяемост - ITT популация | |||
| HER2 негативен | HER2 позитивен | |||
| Ерибулин мезилат (n = 375) | Капецитабин(n = 380) | Ерибулин мезилат (n = 86) | Капецитабин(n = 83) | |
| Брой събития | 296 | 316 | 73 | 73 |
| Медиана (месеци) | 15,9 | 13,5 | 14,3 | 17,1 |
| Коефициент на риск(95 % CI) | 0,838 (0,715; 0,983) | 0,965 (0,688; 1,355) | ||
| p- стойност (log rank) | 0,030 | 0,837 | ||
Бележка: Съпътстваща анти-HER2 терапия не е включена в Проучване 305 и Проучване 301.
Липосарком
Ефикасността на ерибулин при липосарком е потвърдена от основното проучване на сарком фаза 3 (Проучване 309). Пациентите в това проучване (n = 452) имат локално рецидивиращ, неоперабилен и/или метастатичен сарком на меките тъкани от един от двата подвида – лейомиосарком или липосарком. Пациентите са получили лечение с най-малко две предхождащи схеми на химиотерапия, едната от които трябва да е била антрациклин (освен ако не е противопоказан).
Пациентите трябва да са имали прогресия в рамките на 6 месеца от последната схема химиотерапия. Те са рандомизирани 1:1 да получават или ерибулин 1,23 mg/m2 на дни 1 и 8 от 21-дневен цикъл, или дакарбазин 850 mg/m2, 1 000 mg/m2 или 1 200 mg/m2 (дозата се определя от изследователя преди рандомизирането) на всеки 21 дни.
В Проучване 309 при пациентите, рандомизирани в рамото на лечение с ерибулин, се наблюдава статистически значимо подобрение в OS в сравнение с контролното рамо. Това означава 2-месечно подобрение на медианата на OS (13,5 месеца при пациентите, лекувани с ерибулин, спрямо 11,5 месеца при пациентите, лекувани с дакарбазин). Няма значима разлика в преживяемостта без прогресия или честотата на общ отговор между рамената на лечение в общата популация.
Лечебните ефекти на ерибулин са ограничени до пациентите с липосарком (45 % дедифиренциран, 37 % миксоиден/кръглоклетъчен и 18 % плеоморфен в Проучване 309) на базата на предварително планирани подгрупови анализи на OS и PFS. Няма разлика в ефикасността между ерибулин и дакарбазин при пациентите с авансирал или метастатичен лейомиосарком.
| Проучване 309Подгрупа с липосарком | Проучване 309 Подгрупа с лейомиосарком | Проучване 309ITT популация | ||||
| Ерибулин мезилат(n = 71) | Дакарбазин(n = 72) | Ерибулин мезилат(n = 157) | Дакарбазин(n = 152) | Ерибулин мезилат(n = 228) | Дакарбазин(n = 224) | |
| Обща преживяемост | ||||||
| Брой събития | 52 | 63 | 124 | 118 | 176 | 181 |
| Медиана (месеци) | 15,6 | 8,4 | 12,7 | 13,0 | 13,5 | 11,5 |
| Коефициент на риск(95 % CI) | 0,511 (0,346; 0,753) | 0,927 (0,714; 1,203) | 0,768 (0,618; 0,954) | |||
| Номинална р-стойност | 0,0006 | 0,5730 | 0,0169 | |||
| Преживяемост без прогресия | ||||||
| Брой събития | 57 | 59 | 140 | 129 | 197 | 188 |
| Медиана (месеци) | 2,9 | 1,7 | 2,2 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Коефициент на риск(95 % CI) | 0,521 (0,346; 0,784) | 1,072 (0,835; 1,375) | 0,877 (0,710; 1,085) | |||
| Номинална р-стойност | 0,0015 | 0,5848 | 0,2287 | |||
1.0
0.8
Eрибулин мезилат
0.6
0.4
Дакарбазин
0.2
0.0
Ерибулин мезилат
Дакарбазин
ВРЕМЕ (месеци)
БРОЙ ПАЦИЕНТИ В РИСК
ВЕРОЯТНОСТ ЗА ПРЕЖИВЯЕМОСТПроучване 309 - Обща преживяемост в подгрупата с липосарком
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Дакарбазин
0.0
Време (месеци)
БРОЙ ПАЦИЕНТИ В РИСК:
Ерибулин мезилат
Дакарбазин
Ерибулин мезилат
Проучване 309 – Преживяемост без прогресия в подгрупата с липосарком
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт, съдържащ ерибулин, във всички подгрупи на педиатричната популация при показанието рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт, съдържащ ерибулин, в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на рабдомиосарком и сарком на меките тъкани, различен от рабдомиосарком (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Разпределение
Фармакокинетиката на ерибулин се характеризира с фаза на бързо разпределение, последвана от фаза на продължително елиминиране със среден терминален полуживот приблизително
40 часа. Той има голям обем на разпределение (диапазон на средните стойности 43 до 114 l/m2).
Ерибулин се свързва слабо с плазмените протеини. Свързването на ерибулин (100-1 000 ng/ml)
с плазмените протеини варира от 49 % до 65 % в човешката плазма. Биотрансформация
Непромененият ерибулин е основното циркулиращо вещество в плазмата след приложение на 14C-маркиран ерибулин на пациенти. Концентрациите на метаболитите представляват < 0,6 % от изходното вещество, което потвърждава, че няма основни метаболити на ерибулин при хората.
Елиминиране
Ерибулин има нисък клирънс (диапазон на средните стойности 1,16 до 2,42 l/час/m2). Не се наблюдава значимо кумулиране на ерибулин при седмично приложение. Фармакокинетичните
свойства не са дозо- или времезависими в дозовия диапазон на ерибулин 0,22 до 3,53 mg/m2.
Ерибулин се елиминира основно чрез билиарна екскреция. Транспортният протеин, участващ в екскрецията, понастоящем не е известен. Предклиничните проучвания in vitro показват, че ерибулин се транспортира чрез Pgp. Доказано е обаче, че при клинично значими концентрации ерибулин не е инхибитор на Pgp in vitro. Освен това, in vivo, съпътстващото приложение на кетоконазол, инхибитор на Pgp, няма никакъв ефект върху експозицията на ерибулин (AUC и Cmax). In vitro проучвания показват също, че ерибулин не е субстрат на OCT1.
След приложение на 14C-маркиран ерибулин на пациенти приблизително 82 % от дозата се елиминира във фецеса, а 9 % в урината, което показва, че бъбречният клирънс не е значим път на елиминиране на ерибулин.
Непромененият ерибулин представлява по-голяма част от общата радиоактивност във фецеса и урината.
Чернодробно увреждане
Едно проучване оценява фармакокинетиката на ерибулин при пациенти с лека (клас A по Child-Pugh; n = 7) и умерена (клас B по Child-Pugh; n = 4) степен на чернодробно увреждане поради чернодробни метастази. В сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция (n = 6) експозицията на ерибулин нараства 1,8 пъти и 3 пъти при пациенти съответно с лека и
умерена степен на чернодробно увреждане. Приложението на ерибулин при доза 0,97 mg/m2 на пациенти с лека степен на чернодробно увреждане и 0,62 mg/m2 на пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане води до малко по-висока експозиция отколкото след доза
1,23 mg/m2 на пациенти с нормална чернодробна функция. Ерибулин не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh). Няма проучване при пациенти с чернодробно увреждане поради цироза (вж.точка 4.2).
Бъбречно увреждане
При някои пациенти с умерена или тежка степен на увреждане на бъбречна функция се наблюдава повишена експозиция на ерибулин, с висока вариабилност между участниците. Фармакокинетиката на ерибулин е оценена в едно проучване фаза 1 при пациенти с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс: ≥ 80 ml/min; n = 6), умерена (30-50 ml/min; n = 7) или тежка (15-< 30 ml/min; n = 6) степен на бъбречно увреждане. Креатининовият клирънс е изчислен по формулата на Cockcroft-Gault. При пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане се наблюдава 1,5 пъти (90 % CI: 0,9-2,5) по-висока AUC(0-inf), нормализирана спрямо приложената доза (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Mevlyq 0.44 mg/ml
Етанол, безводен Вода за инжекции
Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворени флакони
2 години
Срок на годност в периода на използване
Доказана е химична и физична стабилност на неразредения разтвор в периода на използване в спринцовка за 4 часа при 25 °C и 24 часа при 2 °C - 8 °C.
Доказана е химична и физична стабилност на разредения разтвор в периода на използване за
72 часа при 2 °C - 8 °C.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето на съхранение в периода на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да се надвишават
24 часа при 2 °C - 8 °C, освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
За условията на съхранение след първоначално отваряне или разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон 4 ml от безцветно стъкло тип I с покрита с тефлон запушалка от бутилова гума и отчупваща се алуминиева обкатка, съдържащ 2 ml разтвор.
Опаковката съдържа 1 флакон.
Mevlyq е цитотоксичен, противораков лекарствен продукт и, както при всички други токсични съединения, с него трябва да се работи с повишено внимание. Препоръчва се използването на ръкавици, очила и защитно облекло. Ако кожата влезе в контакт с разтвора, той трябва
незабавно да се отмие старателно с вода и сапун. Ако влезе в контакт с лигавици, лигавиците трябва да се изплакнат обилно с вода. Mevlyq трябва да се приготвя и прилага само от персонал, подходящо обучен за работа с цитотоксични средства. Бременни жени от персонала не трябва да работят с Mevlyq.
Като се използва асептична техника, Mevlyq може да се разреди до 100 ml с натриев хлорид
9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор. След приложение се препоръчва интравенозната система да се промие с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, за да се гарантира приложението на цялата доза. Не трябва да се смесва с други лекарствени продукти и не трябва да се разрежда в глюкоза 5 % инфузионен разтвор.
Ако за приложението на продукта използвате острие, вижте указанията, предоставени от производителя на изделието. Флаконите с Mevlyq имат запушалка 13 mm. Избраното изделие трябва да е съвместимо с малки запушалки за флакони.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.