Orserdu 86 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Orserdu 86 mg
ORSERDU като монотерапия е показан за лечение на постменопаузални жени и на мъже с естроген-рецептор-позитивен (estrogen receptor, ER), HER2-негативен, локално авансирал или метастатичен рак на гърдата с активираща ESR1 мутация, които имат прогресия на заболяването след най-малко една линия на ендокринна терапия, включително инхибитор на CDK 4/6.
Лечението с ORSERDU трябва да се започне от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени средства.
Пациентите с ER-позитивен, HER2-негативен авансирал рак на гърдата трябва да бъдат подбрани за лечение с ORSERDU въз основа на наличието на активираща ESR1 мутация в плазмени проби, като се използва in vitro диагностичен тест (in vitro diagnostic, IVD) с „СЕ“ маркировка, със съответното предназначение. Ако не е наличен IVD с „СЕ“ маркировка, наличието на активираща ESR1 мутация в плазмените проби трябва да бъде оценено посредством алтернативен валидиран тест.
Дозировка
Препоръчителната доза е 345 mg (една филмирана таблетка от 345 mg) веднъж дневно. Максималната препоръчителна дневна доза ORSERDU е 345 mg.
Лечението трябва да продължи дотогава, докато се наблюдава клинична полза, или до възникване на неприемлива токсичност.
Пропусната доза
Ако бъде пропусната доза, тя може да се приеме незабавно в рамките на 6 часа след времето, когато обикновено се приема. След повече от 6 часа дозата трябва да бъде пропусната за този ден. На следващия ден ORSERDU трябва да се приеме в обичайното време.
Повръщане
Ако пациентът повърне след приемане на дозата ORSERDU, той не трябва да приема допълнителна доза в този ден, а да започне отново по обичайната си схема на прилагане на следващия ден в обичайното време.
Промени на дозата
Промените на препоръчителната доза елацестрант за пациенти с нежелани реакции (вж. точка 4.8) са дадени в Таблици 1 и 2:
Таблица 1: Намаляване на дозата ORSERDU при нежелани реакции
| Дозово ниво на ORSERDU | Доза и схема на прилагаие | Брой на таблетките и количество на активното вещество в дозова единица |
| Намаляване на дозата | 258 mg веднъж дневно | Три таблетки от 86 mg |
Ако се налага по-нататъшно намаление на дозата под 258 mg веднъж дневно, спрете ORSERDU.
Таблица 2: Насоки за промяна на дозата ORSERDU при нежелани реакции
| Тежест | Промяна на дозата |
| Степен 2 | Обмислете прекъсване на ORSERDU до възстановяване до степен≤ 1 или до изходното ниво. След това възобновете приложението наORSERDU при същото дозово ниво. |
| Тежест | Промяна на дозата |
| Степен 3 | Прекъснете ORSERDU до възстановяване до степен ≤ 1 или до изходното ниво. Дозата трябва да се намали до 258 mg при възобновяване на терапията.Ако проявата на токсичност степен 3 рецидивира, прекъснете ORSERDU до възстановяване до степен ≤ 1 или до изходното ниво. Приложението на намалената доза от 258 mg може да се възобнови по усмотрение на лекуващия лекар, ако пациентът има полза отлечението. Ако повторно възникне нежелана реакция степен 3 или непоносима нежелана реакция, спрете окончателно ORSERDU. |
| Степен 4 | Прекъснете ORSERDU до възстановяване до степен ≤ 1 или до изходното ниво. Дозата трябва да се намали до 258 mg при възобновяване на терапията.Ако отново възникне нежелана реакция степен 4 или непоносима нежелана реакция, спрете окончателно ORSERDU. |
Употреба на ORSERDU с инхибитори на CYP3A4
Съпътстващата употреба на силни или умерени инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва и да се обмисли алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален потенциал да инхибира CYP3A4.
Ако трябва да се използва силен инхибитор на CYP3A4, дозата елацестрант трябва да се понижи до 86 mg веднъж дневно с внимателно проследяване на поносимостта. Ако трябва да се използва умерен инхибитор на CYP3A4, дозата елацестрант трябва да се понижи до 172 mg веднъж дневно с внимателно проследяване на поносимостта. Може да се обмисли последващо понижение на дозата до 86 mg веднъж дневно с умерени инхибитори на CYP3A4 въз основа на поносимостта.
Ако инхибиторът на CYP3A4 бъде спрян, дозата елацестрант трябва да се повиши до дозата, използвана преди започване на инхибитора на CYP3A4 (след 5 полуживота на инхибитора на CYP3A4) (вж. точка 4.4, 4.5 и 5.2).
Не са необходими корекции на дозата при едновременно приложение на ORSERDU със слаби инхибитори на CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Употреба на ORSERDU с индуктори на CYP3A4
Съпътстващата употреба на силни или умерени индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва и да се обмисли алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален потенциал да индуцира CYP3A4.
Ако трябва за кратък период от време да се използва силен или умерен индуктор на CYP3A4 (напр. ≤ 3 дни) или периодично (напр. периоди на лечение ≤ 3 дни, разделени от най-малко
2 седмици или 1 седмица + 5 полуживота на индуктора на CYP3A4, което е по-продължително), продължете елацестрант без да повишавате дозата.
Не са необходими корекции на дозата при едновременно приложение на ORSERDU със слаби индуктори на CYP3A4 (вж. точка 4.4, 4.5 и 5.2).
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата въз основа на възрастта на пациента. Има налични ограничени данни при пациенти на възраст ≥ 75 години (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh A). При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh B) дозата ORSERDU трябва да се намали до 258 mg. При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) дозата ORSERDU трябва да се намали до 86 mg (вж. точка 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при лица с бъбречно увреждане. Елацестрант не е проучен при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, ето защо не може да бъде направена препоръка за дозата при такива пациенти (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ORSERDU при деца от раждането до 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
ORSERDU е за перорално приложение.
Таблетките трябва да се поглъщат цели. Те не трябва да се дъвчат, разтрошават или разделят преди поглъщане. Пациентите трябва да приемат своята доза ORSERDU приблизително по едно и също време всеки ден. ORSERDU трябва да се прилага с лека храна. Приложението с храна може също да намали гаденето и повръщането (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Чернодробно увреждане
ORSERDU се метаболизира в черния дроб и нарушената чернодробна функция може да повиши риска от нежелани реакции. Ето защо ORSERDU трябва да се употребява предпазливо при пациенти с чернодробно увреждане и пациентите трябва да бъдат наблюдавани редовно и внимателно за нежелани реакции. Приложението на елацестрант трябва да започне с повишено внимание с доза 258 mg веднъж дневно при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане и ssс доза 86 mg веднъж дневно при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Съпътстваща употреба с инхибитори на CYP3A4
Съпътстващото приложение на ORSERDU със силни инхибитори на CYP3A4, включително, но не ограничени до: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или сок от грейпфрут, трябва да се избягва. Трябва да се обмисли алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален потенциал да инхибира CYP3A4. Ако не може да се избегне силният инхибитор на CYP3A4, трябва да се приложи корекция на дозата ORSERDU (вж. точка 4.2 и 4.5).
Съпътстващото приложение на ORSERDU с умерени инхибитори на CYP3A4, включително, но не ограничени до: апрепитант, ципрофлоксацин, кониваптан, кризотиниб, циклоспорин, дилтиазем, дронедарон, еритромицин, флуконазол, флувоксамин, сок от грейпфрут, иматиниб, изавуконазол, тофизопам и верапамил, трябва да се избягва. Трябва да се обмисли алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален потенциал да инхибира CYP3A4. Ако не може да се избегне умереният инхибитор на CYP3A4, трябва да се приложи корекция на дозата ORSERDU (вж. точка 4.2 и 4.5).
Съпътстваща употреба с индуктори на CYP3A4
Съпътстващото приложение на ORSERDU със силни индуктори на CYP3A4, включително, но не ограничени до: фенитоин, рифампицин, карбамазепин и жълт кантарион (Hypericum perforatum), трябва да се избягва. Трябва да се обмисли алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален потенциал да индуцира CYP3A4. Ако не може да се избегне силният индуктор на CYP3A4, трябва да се приложи корекция на дозата ORSERDU (вж. точка 4.2 и 4.5).
Съпътстващото приложение на ORSERDU с умерени индуктори на CYP3A4, включително, но не ограничени до: бозентан, ценобамат, дабрафениб, ефавиренц, етравирин, лорлатиниб, фенобарбитал, примидон и соторазиб, трябва да се избягва. Трябва да се обмисли алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален потенциал да индуцира CYP3A4. Ако не може да се избегне умереният индуктор на CYP3A4, трябва да се приложи корекция на дозата ORSERDU (вж. точка 4.2 и 4.5).
Тромбоемболични събития
Тромбоемболични събития често се наблюдават при пациенти с авансирал рак на гърдата, като са наблюдавани и в клинични проучвания с ORSERDU (вж. точка 4.8). Това трябва да се вземе предвид, когато ORSERDU се предписва на пациенти в риск.
ORSERDU се метаболизира предимно чрез CYP3A4 и е субстрат на транспортера на органични аниони 2B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 2B1, OATP2B1). ORSERDU е инхибитор на P-гликопротеина (P-glycoprotein, P-gp) и на ефлуксните транспортери на протеина на резистентност на рака на гърдата (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).
Ефект на други лекарствени продукти върху ORSERDU
Инхибитори на CYP3A4
Едновременното приложение на силния инхибитор на CYP3A4 итраконазол (200 mg веднъж дневно за 7 дни) с ORSERDU (172 mg веднъж дневно за 7 дни) повишава плазмената експозиция (AUCinf) и пиковата концентрация (Cmax) на елацестрант при здрави лица съответно 5,3 и 4,4 пъти.
Симулациите с физиологично базиран фармакокинетичен (Physiologically based pharmacokinetic, PBPK) модел при пациенти с рак предполагат, че съпътстващото приложение на многократни дневни дози елацестрант 345 mg и итраконазол 200 mg може да повиши AUC и Cmax на елацестрант в стационарно състояние съответно 5,5 и 3,9 пъти, което може да увеличи риска от нежелани реакции.
PBPK симулациите при пациенти с рак предполагат, че съпътстващото приложение на многократни дневни дози елацестрант 345 mg с умерени инхибитори на CYP3A4 може да повиши AUC и Cmax на елацестрант в стационарно състояние съответно 2,3 и 1,9 пъти с флуконазол (200 mg веднъж дневно), и съответно 3,9 и 3,0 пъти с еритромицин (500 mg четири пъти дневно), което може да увеличи риска от нежелана реакция
Индуктори на CYP3A4
Едновременното приложение на силния индуктор на CYP3A4 рифампицин (600 mg веднъж дневно за 7 дни) с единична доза ORSERDU 345 mg понижава плазмената експозиция (AUCinf) и пиковата концентрация (Cmax) на елацестрант при здрави лица съответно с 86% и 73%, което може да намали активността на елацестрант.
PBPK симулациите при пациенти с рак предполагат, че съпътстващото приложение на многократни дневни дози елацестрант 345 mg и рифампицин 600 mg може да понижи AUC и Cmax на елацестрант в стационарно състояние съответно с 84% и 77%, което може да намали активността на елацестрант.
Симулациите при пациенти с рак предполагат, че съпътстващото приложение на многократни дневни дози елацестрант 345 mg и умерения индуктор на CYP3A4 ефавиренц (600 mg) може да понижи AUC и Cmax на елацестрант в стационарно състояние съответно с 57% и 52%, което може да намали активността на елацестрант.
Инхибитори на OATP2B1
Елацестрант е субстрат на OATP2B1 in vitro. Тъй като не е възможно да се изключи, че едновременното приложение на инхибитори на OATP2B1 може да повиши експозицията на елацестрант, което може да повиши риска от нежелани реакции, се препоръчва повишено внимание в случай на съпътстващата употреба на ORSERDU с инхибитори на OATP2B1.
Ефект на ORSERDU върху други лекарствени продукти
Субстрати на P-gp
Едновременното приложение на ORSERDU (345 mg, единична доза) с дигоксин (0,5 mg, единична доза) повишава експозицията на дигоксин с 27% за Cmax и 13% за AUC. Приложението на дигоксин трябва да се наблюдава и дозата да се намали според случая.
Съпътстващата употреба на ORSERDU с други субстрати на P-gp може да повиши техните концентрации, което може да увеличи нежеланите реакции, свързвани със субстратите на P-gp. Дозата на едновременно прилаганите субстрати на P-gp трябва да се намали в съответствие с техните кратки характеристики на продукта.
Субстрати на BCRP
Едновременното приложение на ORSERDU (345 mg, единична доза) с розувастатин (20 mg, единична доза) повишава експозицията на розувастатин с 45% за Cmax и 23% за AUC. Приложението на розувастатин трябва да се наблюдава и дозата да се намали според случая.
Съпътстващата употреба на ORSERDU с други субстрати на BCRP може да повиши техните концентрации, което може да увеличи нежеланите реакции, свързвани със субстратите на BCRP. Дозата на едновременно прилаганите субстрати на BCRP трябва да се намали в съответствие с техните кратки характеристики на продукта.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
ORSERDU не трябва да се използва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. На базата на механизма на действие на елацестрант и находките от проучванията за репродуктивна токсичност при животни ORSERDU може да увреди фетуса, когато се прилага на бременни жени. Жените с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението с ORSERDU и една седмица след последната доза.
Бременност
Липсват данни от употребата на елацестрант при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). ORSERDU не трябва да се използва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Статусът по отношение на бременност на жените с репродуктивен потенциал трябва да бъде проверен преди започване на лечение с ORSERDU. Ако възникне бременност, докато се приема ORSERDU, пациентката трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода и потенциалния риск от спонтанен аборт.
Кърмене
Не е известно дали елацестрант/метаболитите се екскретират в кърмата. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачето се препоръчва жените в период на лактация да не кърмят по време на лечението с ORSERDU и в продължение на една седмица след последната доза ORSERDU.
Фертилитет
На базата на находките от проучванията при животни (вж. точка 5.3) и неговия механизъм на действие ORSERDU може да увреди фертилитета при жени и мъже с репродуктивен потенциал.
ORSERDU не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Но тъй като при някои пациенти, приемащи елацестрант, се съобщават умора, астения и безсъние (вж. точка 4.8), пациентите, които получават тези нежелани реакции, трябва да внимават, когато шофират или работят с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите (≥ 10%) нежелани реакции с ORSERDU са гадене, повишени триглицериди, повишен холестерол, повръщане, умора, диспепсия, диария, понижен калций, болка в гърба, повишен креатинин, артралгия, понижен натрий, запек, главоболие, горещи вълни, коремна болка, анемия, понижен калий и повишена аланин аминотрансфераза. Най-честите нежелани реакции от степен ≥ 3 (≥ 2%) на елацестрант са гадене (2,7%), повишена AST (2,7%), повишена ALT (2,3%), анемия (2%), болка в гърба (2%) и болка в костите (2%).
Сериозните нежелани реакции, съобщавани при ≥ 1% от пациентите, включват гадене, диспнея и тромбоемболия (венозна).
Нежеланите реакции, водещи до спиране при ≥ 1% от пациентите, включват гадене и понижен апетит.
Нежеланите реакции, водещи до намаляване на дозата при ≥ 1% от пациентите, включват гадене.
Нежелани реакции, водещи до прекъсване на дозата приложението при ≥ 1% от пациентите, са гадене, коремна болка, повишена аланин аминотрансфераза, повръщане, обрив, болка в костите, понижен апетит, повишена аспартат аминотрансфераза и диария.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, описани в списъка по-долу, отразяват експозицията на елацестрант при 301 пациенти с рак на гърдата в три открити проучвания (RAD1901-005, RAD1901-106 и RAD1901-308), в които пациентите получават елацестрант 400 mg веднъж дневно като единствено средство. Честотата на нежеланите реакции се базира на честотата на нежеланите събития поради всички причини, установени при пациенти с експозиция на елацестрант в препоръчителната доза при целевото показание, докато честотата на промените на лабораторните параметри се базира на влошаване от изходното ниво с най-малко 1 степен и промени до ≥ степен 3. Медианата на продължителност на лечението е 85 дни (диапазон 5 до 1 288).
Честотата на нежеланите реакции от клиничните изпитвания се базира на честотата на нежеланите събития поради всякакви причини, като част от събитията, свързани с дадена
нежелана реакция, може да имат други причини, различни от лекарството, като например заболяването, друго лекарство или несвързани причини.
Използвана е следната конвенция за класификация на честотата на дадена нежелана лекарствена реакция (НЛР), която се основава на насоките на Съвета на международните медицински научни организации (Council for International Organizations of Medical Sciences,
CIOMS): много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки
(≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3. Нежелани реакции при пациенти, лекувани с елацестрант монотерапия 345 mg
при метастатичен рак на гърдата
| ЕлацестрантN= 301 | ||
| Инфекции и инфестации | Чести | Инфекция на пикочните пътища |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Анемия |
| Чести | Намален брой лимфоцити | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Понижен апетит |
| Психични нарушения | Чести | Безсъние |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Главоболие |
| Чести | Замайване, синкоп | |
| Съдови нарушения | Много чести | Горещи вълни* |
| Нечести | Тромбоемболия (венозна)* | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Чести | Диспнея, кашлица* |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Гадене, повръщане, диария, запек, коремнаболка*, диспепсия* |
| Чести | Стоматит | |
| Хепатобилиарни нарушения | Нечести | Остра чернодробна недостатъчност |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Обрив* |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Много чести | Артралгия, болка в гърба |
| Чести | Болка в крайник, мускулно-скелетна болка в гърдите *, болка в костите | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора |
| Чести | Астения | |
| Изследвания | Много чести | Повишена аспартат аминотрансфераза, повишени триглицериди, повишен холестерол, повишена аланин аминотрансфераза, понижен калций,повишен креатинин, понижен натрий, понижен калий |
| Чести | Повишена алкална фосфатаза в кръвта | |
*Честотата представлява групиране на подобни термини.
НЛР са изброени по системо-органен клас и намаляваща честота.
Описание на избрани нежелани реакции
Гадене
Гадене се съобщава при 35% от пациентите. Събития на гадене степен 3-4 се съобщават при 2,5% от пациентите. Гадене обикновено се съобщава рано, с медиана на времето до първа поява 14 дни (диапазон: 1 до 490 дни). Гадене възниква по-често в първия цикъл и от цикъл 2 нататък, честотата на гаденето обикновено е по-ниска в последващите цикли (т.е. с течение на времето). Профилактично лечение за гадене е предписано на 12 (5%) от участниците в рамото на елацестрант, а 28 (11,8%) получават антиеметично средство за лечение на гаденето по време на периода на лечение.
Старческа възраст
В проучването RAD1901-308 104 пациентите, които получават елацестрант, са ≥ 65 години, а 40 пациенти са ≥ 75 години. Стомашно-чревни нарушения се съобщават по-често при пациенти на възраст ≥ 75 години. Проследяването на нежеланите реакции, възникващи в хода на лечението, от лекуващия лекар трябва да включва отчитане на възрастта и съпътстващите заболявания на пациента, когато се подбират персонализирани интервенции.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Най-високата доза ORSERDU, приложена в клиничните проучвания, е 1 000 mg дневно. Нежеланите лекарствени реакции, съобщавани във връзка с дози, по-високи от препоръчителната доза, съответстват на установения профил на безопасност (вж. точка 4.8). Честотата и тежестта на стомашно-чревните нарушения (коремна болка, гадене, диспепсия и повръщане) изглежда са свързани с дозата. Няма известен антидот при предозиране на ORSERDU. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно и лечението на предозирането трябва да бъде подкрепящо лечение.
Фармакологични свойства - Orserdu 86 mg
Фармакотерапевтична група: Ендокринна терапия, антиестрогени, ATC код: L02BA04 Механизъм на действие
Елацестрант, производно на тетрахидронафталина, е мощен, селективен и перорално активен естроген-рецептор α (ERα) антагонист, който разгражда рецептора.
Фармакодинамични ефекти
Елацестрант инхибира естрадиол-зависимия и независимия растеж на клетките на ERα-позитивен рак на гърдата, включително модели, съдържащи генни мутации на естрогенния рецептор 1 (ESR1). Елацестрант демонстрира мощна антитуморна активност при получени от пациенти с предходна експозиция на многократни ендокринни терапии ксенографски модели, съдържащи „див тип“ ESR1 или ESR1 генни мутации в лиганд-свързващия домейн.
При пациенти с ER+ авансирал рак на гърдата, при медиана 2,5 предходни линии на ендокринна терапия, на които се прилага елацестрантов дихидрохлорид 400 mg (345 mg
елацестрант) дневно, медианата на намаляване на туморния ъптейк на 16α-18F-флуоро-17β-естрадиол (FES) от изходното ниво до Ден 14 е 88,7%, като се демонстрира понижена наличност на ER и антитуморна активност, измерени чрез FES-PET/CT, при пациенти с предходни ендокринни терапии.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на ORSERDU при пациенти с ER+/HER2- авансирал рак на гърдата след предходна ендокринна терапия в комбинация с инхибитор на CDK4/6 са оценени в RAD1901-308, рандомизирано, открито, активно контролирано, многоцентрово изпитване, което сравнява ORSERDU със стандартно лечение (standard of care, SOC) (фулвестрант за пациенти, които получават предходни ароматазни инхибитори при метастази, или ароматазни инхибитори за пациенти, които получават фулвестрант при метастази). Подходящите пациенти включват постменопаузални жени и мъже, чието заболяване е рецидивирало или прогресирало при най-малко 1 и не повече от 2 предходни линии на ендокринна терапия. За всички пациенти се изисква да имат функционален статус 0 или 1 според Източната кооперативна онкологична
група (Eastern Cooperative Oncology Group, (ECOG) и оценяеми лезии според Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), версия 1.1, т.е. измеримо заболяване или заболяване само на костите с оценими лезии.
Предходната ендокринна терапия трябва да е включвала комбинация с терапия с инхибитор на
CDK4/6 и не повече от 1 предходна линия цитотоксична химиотерапия за метастатичен рак на гърдата. Необходимо е било пациентите да са подходящи кандидати за ендокринна монотерапия. Пациентите с наличие на симптоматично метастатично висцерално заболяване, пациентите със съпътстващо сърдечно заболяване и пациентите с тежко чернодробно увреждане са изключени.
Общо 478 пациенти са рандомизирани 1:1 за ежедневно перорално приложение на 400 mg елацестрантов дихидрохлорид (345 mg елацестрант) или стандартно лечение (SOC) (239 на елацестрант и 239 на SOC), включително общо 228 пациенти (47,7%) с мутации на ESR1 на изходното ниво (115 пациенти на елацестрант и 113 пациенти на SOC). Сред всичките
239 пациенти, рандомизирани в рамото на SOC, 166 получават фулвестрант, а 73 получават ароматазен инхибитор, който включва анастрозол, летрозол или екземестан. Рандомизацията е стратифицирана според мутационния статус на ESR1 (ESR1-mut спрямо ESR1-mut-nd [без открити ESR1 мутации]) преди лечението с фулвестрант („да“ спрямо „не“) и висцерални метастази („да“ спрямо „не“). Мутационният статус на ESR1 е определен посредством циркулиращата в кръвта туморна дезоксирибонуклеинова киселина (цтДНК), като е използван тестът Guardant360 CDx и е ограничен до миссенс мутации на ESR1 в лиганд-свързващия домейн (между кодони 310 до 547).
Медианата на възрастта на пациентите (ORSERDU спрямо стандартно лечение) на изходното ниво е 63,0 години (диапазон 24-89) спрямо 63,0 (диапазон 32-83), а 45,0% са над 65 години (43,5 спрямо 46,4). Повечето пациенти са жени (97,5% спрямо 99,6%) и повечето пациенти са от бялата раса (88,4% спрямо 87,2%), последвани от азиатската (8,4% спрямо 8,2%), чернокожи
или афроамериканци (2,6% спрямо 4,1%) и други/неизвестно (0,5% спрямо 0,5%).
Функционалният статус по ECOG на изходното ниво е 0 (59,8% спрямо 56,5%), 1 (40,2% спрямо 43,1%) или > 1 (0% спрямо 0,4%). Демографските данни на пациентите за онези от тях с ESR1-мутирали тумори е като цяло представителна за по-широката популация в проучването. Медианата на продължителността на експозицията на ORSERDU е 2,8 месеца (диапазон: 0,4 до 24,8).
Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (progression-free survival, PFS), оценена от Независима комисия за преглед (Independent Review Committee, IRC), при всички пациенти, т.е. включително пациенти с ESR1 мутация, и при пациенти с
ESR1 мутации. Статистически значима полза по отношение на PFS се наблюдава при всички пациенти, с медиана на PFS 2,79 месеца в рамото на Orserdu в сравнение с 1,91 месеца в рамото
на стандартно лечение (HR = 0,70; 95% ДИ: 0,55; 0,88). Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 4 и Фигура 1 за пациенти с ESR1 мутации.
Таблица 4: Резултати за ефикасност при пациенти с ESR1 мутации (оценени от заслепена комисия за преглед на изображенията)
| ORSERDU | Стандартно лечение | |
| Преживяемост без прогресия (PFS) | N = 115 | N = 113 |
| Брой събития, свързани с PFS n (%) | 62 (53,9) | 78 (69,0) |
| Медиана на PFS месеци* (95% ДИ) | 3,78 (2,17; 7,26) | 1,87 (1,87; 2,14) |
| Коефициент на риск** (95% ДИ) | 0,546 (0,387; 0,768) | |
| p-стойност (стратифициран log-rank) | 0,0005 | |
| Обща преживяемост (Overall survival, OS) | N = 115 | N = 113 |
| Брой събития, свързани с OS, n (%) | 61 (53) | 60 (53,1) |
| Медиана на OS месеци* (95% ДИ) | 24,18 (20,53; 28,71) | 23,49 (15,64; 29,90) |
| Коефициент на риск** (95% ДИ) | 0,903 (0,629; 1,298) | |
ДИ=доверителен интервал; ESR1=естрогенен рецептор 1; PFS=преживяемост без прогресия.
*Оценка по Kaplan-Meir; 95% ДИ на базата на метода Brookmeyer-Crowley с използване на линейна трансформация.
**От модел на Cox за пропорционалност на риска, стратифициран по предходно лечение с фулвестрант („да“ спрямо „не“) и висцерални метастази („да“ спрямо „не“).
Датите на заключване на данните са 06 септември 2021 г. за PFS и 02 септември 2022 г. за OS.
12
1: ORSERDU
2: Стандартно лечение
Време (месеци)
1: ORSERDU
2: Стандартно лечение
Вероятност за преживяемост без прогресия (%)
Фигура 1: PFS при пациенти с ESR1 мутация на (оценена от заслепена комисия за преглед на изображенията)
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ORSERDU във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на гърдата (вж. точка 4.2).
Пероралната бионаличност на елацестрант е приблизително 10%. Стационарно състояние се достига до Ден 6 след приложение веднъж дневно. Cmax и AUC се повишават малко повече от пропорционалното на доза за дозите ≥ 50 mg (под формата на сол).
Абсорбция
След перорално приложение елацестрант се абсорбира бързо, като достига Cmax в рамките на 1-4 часа. Средногеометричната стойност на Cmax е 52,86 ng/ml (35,2% коефициент на вариация [CV%]), а AUCinf е 1566 ng*h/ml (38,4% CV) след приложение на единична доза 345 mg елацестрант след храна. В стационарно състояние се прогнозира, че медианата [min, max] на плазмената концентрация 4 часа след приема (C4h) и AUC са съответно 108 ng/ml [27,5 – 351] и 2190 ng*h/ml [461 – 8470].
Ефект на храната
Приложението на елацестрант 345 mg таблетка с храна с високо съдържание на мазнини и калории повишава Cmax и AUC съответно с 40% и 20%, в сравнение с приложението на гладно. Когато таблетката се прилага едновременно с лека храна, Cmax и AUC се повишават по подобен начин, т.е. съответно с 30 и 20%. Приемането с храна може да намали стомашно-чревните нежелани реакции.
Ефект на P-gp транспортера върху елацестрант
Елацестрант е субстрат на P-gp. Транспортът се насища при дози от 258 mg и 345 mg. Тъй като липсват клинични данни за едновременното приложение на по-ниските дози елацестрант,
86 mg и 172 mg, с инхибитор на P-gp, не може да се изключи, че едновременното приложение с инхибитор на P-gp може да увеличи абсорбцията на елацестрант, когато се прилага в по-ниски дози.
Разпределение
Свързването на елацестрант с плазмените протеини е > 99% и е независимо от концентрацията. Елацестрант преминава през кръвно-мозъчната бариера по дозозависим начин. След приложение на елацестрант веднъж дневно за 7 последователни дни медианата на концентрациите на елацестрант в гръбначномозъчната течност е 0,0966 ng/ml и 0,155 ng/ml съответно при дозите 200 и 500 mg.
На базата на популационен фармакокинетичен анализ елацестрант се разпределя екстензивно в тъканите с привиден периферен обем на разпределение 5411 l. Привидният централен обем на разпределение на елацестрант в стационарно състояние е 422 l.
Биотрансформация
Елацестрант е компонент с малък дял (< 10% от плазмената радиоактивност) в човешката плазма. Глюкуронидът 4-[2-(етиламино)етил]бензоената киселина (EAEBA) е главен метаболит в човешката плазма (около 41% от плазмената радиоактивност). Елацестрант се метаболизира предимно чрез CYP3A4 с потенциално малък принос от CYP2A6 и CYP2C9.
Елиминиране
Полуживотът на елацестрант се прогнозира да бъде приблизително 30 часа. След еднократна доза средният (% CV) клирънс на елацестрант е 220,3 l/hr (38,4%). В стационарно състояние средният (% CV) клирънс на елацестрант се прогнозира да бъде 186 l/hr (43,5%).
След еднократна перорална доза 345 mg изотопно маркиран елацестрант 81,5% (по-голямата част като непроменено вещество) се откриват във фецеса, а 7,53% (следи като непроменено вещество) се откриват в урината. Бъбречният клирънс на елацестрант е много нисък
(≤ 2,3 ml/min) и той се елиминира чрез оксидативен метаболизъм и фекална екскреция. Специални популации
Ефект на възрастта, теглото и пола
От анализи на популационните фармакокинетични данни при раковоболни пациенти не се налага корекция на дозата на базата на телесното тегло, възрастта и пола.
Чернодробно увреждане
В клиничните проучвания при чернодробно увреждане стойностите на Cmax и AUC са подобни между участниците в групата с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh A) и групата с нормална чернодробна функция при приложение на еднократна доза елацестрант 172mg. Има значителни повишения на AUC0–t (76%) и AUC0–∞ (83%) в групата с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) в сравнение с групата с нормална чернодробна функция. Стойностите на Cmax са подобни между групите с нормална функция и с умерена степен на чернодробно увреждане.
Свързването с протеини не се влияе от лека (Child-Pugh A) или умерена (Child-Pugh B) степен на чернодробно увреждане. При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) се наблюдава тенденция към намаляване на свързването с протеините, като средната фракция на несвързаното вещество е с 64 % по-висока в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция.
В групата с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) се наблюдава значително увеличение на експозицията на несвързаното вещество с по-високи стойности на AUC0–t (385%) и AUC0–∞ (485%) в сравнение с групата с нормална чернодробна функция. Не се наблюдават значими разлики в стойностите на Cmax на несвързаното вещество между пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане и пациенти с нормална чернодробна функция. Вижте точка 4.2 за препоръки за дозиране.
Средногеометричната стойност на елиминационния полуживот (t1/2) има тенденция да се увеличава с увеличаване на тежестта на чернодробното увреждане.
Фармацевтични данни - Orserdu 86 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза [E460] Силисицирана микрокристална целулоза Кросповидон [E1202]
Магнезиев стеарат [E470b] Колоиден силициев диоксид [E551]
Филмово покритие
Opadry II 85F105080 син, съдържащ поливинилов алкохол [E1203], титанов диоксид [E171], макрогол [E1521], талк [E553b] и брилянтно синьо FCF алуминиев лак [E133]
ORSERDU е опакован в алуминий-алуминиеви блистери, опаковани в картонена кутия. ORSERDU 86 mg филмирани таблетки
Опаковки, съдържащи 28 филмирани таблетки: 4 блистера по 7 таблетки всеки ORSERDU 345 mg филмирани таблетки
Опаковки, съдържащи 28 филмирани таблетки: 4 блистера по 7 таблетки всеки