Braftovi 75 mg - Capsule, hard

Меланом

Енкорафениб в комбинация с биниметиниб е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация.

Колоректален карцином (КРК)

• Енкорафениб в комбинация с цетуксимаб е показан за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином с BRAF V600E мутация, които са получили предходна системна терапия.

• Енкорафениб в комбинация с цетуксимаб и FOLFOX е показан като първа линия на лечение при възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином с

  BRAF V600E мутация.

  Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД)

  Енкорафениб в комбинация с биниметиниб е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) с BRAF V600Е мутация.

  За информация относно подбора на пациенти въз основа на биомаркери, вижте точка 4.2

Лечението с енкорафениб трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.

Подбор на пациенти

Преди да приемат енкорафениб, пациентите трябва да имат потвърждение за BRAF V600E мутация, изследвана чрез медицинско изделие за in vitro диагностика (IVD) със съответното предназначение, със CE маркировка. Ако не е налично IVD със CE маркировка, трябва да се използва алтернативен валидиран тест.

Ефикасността и безопасността на енкорафениб са установени само при пациенти с меланомни тумори, експресиращи BRAF V600E и V600K мутации, колоректални тумори, експресиращи BRAF V600E мутация или НДКРБД, експресиращ BRAF V600E мутация. Енкорафниб не трябва да се използва при пациенти с див тип BRAF злокачествен меланом, див тип BRAF колоректален карцином или див тип BRAF НДКРБД.

Дозировка

Меланом и НДКРБД

Препоръчителната доза енкорафениб е 450 mg (шест капсули от 75 mg) веднъж дневно, когато се използва в комбинация с биниметиниб.

Колоректален карцином

Препоръчителната доза енкорафениб е 300 mg (четири капсули от 75 mg) веднъж дневно, когато се използва в комбинация с цетуксимаб (приложение веднъж седмично) или в комбинация с цетуксимаб (приложение веднъж на две седмици) и FOLFOX. За дозировката или препоръчителните корекции на дозата на съпътстващо прилаганите химиотерапевтични средства и цетуксимаб, вижте продуктовата информация на съответните лекарствени продукти.

Промяна на дозата Меланом и НДКРБД

За овладяване на нежелани реакции може да се наложи понижаване на дозата, временно или

окончателно спиране на лечението с енкорафениб (вж. таблици 1, 3 и 4).

За информация относно дозировката и препоръчителните промени на дозата на биниметиниб, моля, вижте точка 4.2 от кратката характеристика на продукта (КХП) на биниметиниб.

Препоръките за понижаване на дозата на енкорафениб са представени в таблица 1.

Таблица 1: Препоръчителни промени на дозата на енкорафениб, използван в комбинация с биниметиниб за показанията меланом и НДКРБД

Не се препоръчва приложението на енкорафениб при доза 450 mg веднъж дневно като самостоятелно средство. Ако приемът на биниметиниб бъде временно спрян, през този период дозата енкорафениб трябва да бъде понижена до 300 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2 на КХП на биниметиниб), тъй като енкорафениб не се понася добре при доза 450 mg като самостоятелно средство. Ако биниметиниб бъде спрян окончателно, приемът на енкорафениб трябва да бъде спрян.

Ако приемът на енкорафениб бъде временно спрян (вж. таблици 3 и 4), биниметиниб трябва да бъде временно спрян. Ако приемът на енкорафениб бъде спрян окончателно, биниметиниб трябва да бъде спрян окончателно.

Ако възникне свързана с лечението токсичност, тогава за енкорафениб и биниметиниб трябва да се предприеме понижаване на дозите, временно или окончателно спиране едновременно и на двете лечения. Необходима е промяна на дозата само за биниметиниб (нежеланите реакции, свързани предимно с биниметиниб), при следните случаи: отлепване на пигментния епител на ретината (ОПЕР) и оклузия на ретиналната вена (ОРВ), интерстициална белодробна болест/пневмонит, сърдечна дисфункция, повишение на креатин фосфокиназата (КФК) и рабдомиолиза и венозна тромбоемболия (ВТЕ).

Ако възникне някоя от тези прояви на токсичност, моля, вижте указанията за промяна на дозата биниметиниб в точка 4.2 от КХП на биниметиниб.

Колоректален карцином

За овладяване на нежелани реакции може да се наложи понижаване на дозата, временно или окончателно спиране на лечението с енкорафениб (вж. таблици 2, 3 и 4).

За информация относно дозировката и препоръчителните промени на дозата на цетуксимаб и FOLFOX (5-флуороурацил/фолинова киселина/оксалиплатин), моля, вижте КХП на съответните лекарствени продукти.

Препоръките за понижаване на дозата енкорафениб са представени в таблица 2.

Таблица 2: Препоръчителни промени на дозата енкорафениб, използван в комбинация с цетуксимаб или в комбинация с цетуксимаб и FOLFOX за показанието КРК

Ако приемът на енкорафениб бъде спрян окончателно, цетуксимаб трябва да бъдe спрян. Може да продължи приложението на FOLFOX самостоятелно, съгласно медицинските стандарти.

Ако приемът на цетуксимаб бъде спрян окончателно, енкорафениб трябва да бъде спрян. Може да продължи приложението на FOLFOX самостоятелно, съгласно медицинските стандарти.

Ако FOLFOX бъде спрян окончателно, може да продължи приложението на комбинацията от енкорафениб и цетуксимаб.

Меланом, колоректален карцином и НДКРБД

В таблици 3 и 4 по-долу са представени промените на дозата в случай на нежелани реакции.

За нови първични кожни злокачествени заболявания: Не са необходими промени на дозата на енкорафениб.

За нови първични некожни, позитивни за RAS мутация злокачествени заболявания: Трябва да се обмисли окончателно спиране на енкорафениб.

Таблица 3: Препоръчителни промени на дозата на енкорафениб, използван в комбинация с биниметиниб или в комбинация с цетуксимаб или в комбинация с цетуксимаб и FOLFOX при избрани нежелани реакции

• Степен 2

• Степен 3

• Степен 4

• Степен 2

• Степен 3

• Степен 1 – 3

• Ако увеитът е степен 1 и се подобрява до степен 0, трябва да се възобнови лечението при същата доза.

• Ако увеитът е степен 2 или 3 и се подобрява до степен 0 или 1, трябва да се възобнови лечението при понижена доза.

• Ако до 6 седмици няма подобрение, трябва да се повтори офталмологичното наблюдение и да се спре окончателно енкорафениб.

• Степен 4

• QTcF > 500 ms и промяна от ≤ 60 ms спрямо стойността преди лечение

• QTcF > 500 ms и повишение

• Степен 2 (аспартат аминотрансфераза (АСАТ) или аланин аминотрансфераза (АЛАТ) > 3x ≤ 5x

• Първа поява на степен 3 (АСАТ или АЛАТ > 5x ГГН и

• Ако настъпи подобрение до степен 0 или 1 или до изходните нива, трябва да се възобнови при понижена доза.

• Ако не настъпи подобрение, трябва да се спре окончателно енкорафениб.

• Първа поява на степен 4 (АСАТ или АЛАТ > 20 ГГН)

• Ако настъпи подобрение до степен 0 или 1 или до изходни нива, трябва да се възобнови с понижена доза.

• Ако няма подобрение, трябва да се спре окончателно енкорафениб.

• Повторна поява на степен 3 (АСАТ или АЛАТ > 5x ГГН и

• Повторна поява на степен 4 (АСАТ или АЛАТ > 20 ГГН)

а Общи терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) версия 4.03

Таблица 4: Препоръчителни промени на дозата на енкорафениб, използван в комбинация с биниметиниб или в комбинация с цетуксимаб или в комбинация с цетуксимаб и FOLFOX при други нежелани реакции

• Повторни или непоносими нежелани реакции степен 2

• Първа поява на нежелани реакции степен 3

• Ако настъпи подобрение до степен 0 или 1 или до изходните нива, трябва да се възобнови при понижена доза.

• Ако няма подобрение трябва окончателно да се спре енкорафениб.

• Първа поява на нежелана реакция степен 4

• Ако настъпи подобрение до степен 0 или 1 или до изходни нива, трябва да се възобнови с понижена доза.

• Ако няма подобрение трябва окончателно да се спре енкорафениб.

• Повторни нежелани реакции степен 3

• Повторни нежелани реакции степен 4

Продължителност на лечението

Лечението трябва да продължи, докато пациентът повече не извлича полза от него или до развитието на неприемлива токсичност.

Пропуснати дози

В случай че бъде пропусната доза енкорафениб, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза, ако остават по-малко от 12 часа до следващата доза.

Повръщане

В случай на повръщане след приложението на енкорафениб пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а да приеме следващата доза по график.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата за пациенти на възраст 65 и повече години (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Пациентите с лека до тежка степен на чернодробно увреждане може да имат увеличена експозиция на енкорафениб (вж. точка 5.2).

Приложението на енкорафениб трябва да се предприема внимателно, при доза от 300 mg веднъж дневно при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh). Не може да се дадат препоръки за дозата при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) или с тежка степен на чернодробно увреждане (Клас С по Child-Pugh).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане на базата на популационен фармакокинетичен (ФК) анализ. Няма клинични данни за екорафениб при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане. Следователно потенциалната необходимост от коригиране на дозата не може да бъде определена. Енкорафениб трябва да се

използва с повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на енкорафениб при деца и юноши все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Braftovi е предназначен за перорално приложение. Капсулите трябва да се поглъщат цели с вода. Може да се приемат със или без храна. Трябва да се избягва едновременното приложение на енкорафениб и сок от грейпфрут (вж. точки 4.4 и 4.5)

За пациенти, които не могат да погълнат капсулите цели, капсулите Braftovi могат да бъдат отворени и съдържанието им да се разтвори в малко количество (приблизително 20 ml) ябълковo пюре и да се приемат веднага.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Енкорафениб трябва да се прилага в комбинация с биниметиниб (при пациенти с нерезектабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация и при пациенти с авансирал НДКРБД с BRAF V600Е мутация или в комбинация с цетуксимаб (при пациенти с метастатичен колоректален карцином с BRAF V600E мутация), които са получавали предходна системна терапия) или в комбинация с цетуксимаб и FOLFOX (като първа линия на лечение на пациенти с метастатичен колоректален карцином с BRAF V600E мутация). За допълнителна информация относно предупрежденията и предпазните мерки, свързани с лечението с биниметиниб, цетуксимаб, 5-флуороурацил, фолинова киселина или оксалиплатин вижте точка 4.4 от КХП на съответните лекарствени продукти.

Енкорафениб в комбинация с биниметиниб при пациенти, с прогресия след инхибитор на BRAF

Има ограничени данни за използването на комбинацията от енкорафениб и биниметиниб при пациенти, които са с прогресия при предшестващо приложение на инхибитор на BRAF за лечение на неоперабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация. Тези данни демонстрират, че ефикасността на комбинацията би била по-ниска при тези пациенти.

Енкорафениб в комбинация с биниметиниб при пациенти с метастази в мозъка

Има ограничени данни за ефикасността на комбинацията от енкорафениб и биниметиниб при пациенти с меланом с BRAF V600 мутация или НДКРБД с BRAF V600Е мутация, метастазирали в мозъка (вж. точка 5.1).

Левокамерна дисфункция (ЛКД)

Съобщавано е за ЛКД, определена като симптоматични или асимптоматични понижения във фракцията на изтласкване, когато енкорафениб се използва в комбинация с биниметиниб.

Препоръчително е да се оценява левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) чрез ехокардиография или сканиране с радионуклидна вентрикулография с EКГ синхронизация в еквилибриум (MUGA) преди започване на енкорафениб и биниметиниб, 1 месец след началото и след това приблизително на 3-месечни интервали или по-често съобразно клиничните

показания, докато продължава лечението. Ако по време на лечението настъпи ЛКД, вижте точка 4.2 от КХП на биниметиниб.

Безопасността на енкорафениб в комбинация с биниметиниб не е установена при пациенти с изходна ЛКФИ, която е под 50% или под долната граница на нормата за лечебното заведение. Поради това при тези пациенти биниметиниб трябва да се използва с повишено внимание, а при симптоматична ЛКФИ с понижение от степен 3 – 4 или при абсолютно понижение на ЛКФИ спрямо изходното ниво с ≥ 10% биниметиниб и енкорафениб трябва да бъдат спрени и ЛКФИ да се оценява на всеки 2 седмици до възстановяването.

Кръвоизлив

При енкорафениб може да възникнат кръвоизливи, включително събития, свързани с масивен кръвоизлив (вж. точка 4.8). Рискът от кръвоизлив може да е повишен при едновременно приложение на антикоагулантна и антитромбоцитна терапия. Настъпването на хеморагични събития степен ≥ 3 трябва да се контролира с временно прекъсване на лечението или окончателно спиране на лечението (вж. таблица 4 в точка 4.2) и според клиничните показания.

Токсичност по отношение на очите

При приложение на енкорафениб може да възникне токсичност по отношение на очите, включително увеит, ирит и иридоциклит. Съобщава се също и за ОПЕР при пациенти, лекувани с енкорафениб в комбинация с биниметиниб (вж. точка 4.8).

При всяко посещение пациентите трябва да се оценяват за симптоми на ново или влошаващо се зрително нарушение. Ако бъдат установени симптоми на нови или влошаващи се зрителни нарушения, включително отслабнало централно зрение, замъглено зрение или загуба на зрение, препоръчва се неотложен офталмологичен преглед.

Ако по време на лечението се развие увеит, включително иридоциклит и ирит, вижте точка 4.2. Ако по време на лечението пациентът развие ОПЕР или ОРВ, вижте точка 4.2 от КХП на биниметиниб за насоки.

Удължаване на QT интервал

Наблюдавано е удължаване на QT интервала при пациенти, лекувани с BRAF-инхибитори. Не е провеждано задълбочено проучване за QT интервал, за да се оцени потенциалът за удължаване на QT интервала при енкорафениб.

Като цяло резултатите от приложението на енкорафениб като самостоятелно средство предполагат, че енкорафениб има потенциал да причини леки повишения в сърдечната честота. При сборните проучвания на комбинацията енкорафениб и биниметиниб при препоръчителните дози и проучването на енкорафениб като самостоятелно средство, резултатите предполагат, че енкорафениб има потенциал да доведе до леко удължаване на QTc интервала (вж. точка 5.1).

Липсват достатъчно данни, за да се изключи клинично значимо удължение на QT интервала, зависимо от експозицията.

Поради потенциалния риск от удължаване на QT интервала се препоръчва да се коригират отклоненията в серумните електролити, включително магнезий и калий, и да се контролират рисковите фактори за удължаване на QT интервала (например застойна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии) преди започване на лечението и по време на лечението.

Препоръчително е да се оценява електрокардиограма (ЕКГ) преди започването на енкорафениб, един месец след започването и след това приблизително на интервали от 3 месеца или по-често според клиничните показания, докато продължава лечението. Проявата на удължаване на QTc интервала може да се контролира с понижаване на дозата, временно прекъсване или окончателно спиране на лечението при коригиране на отклоненията в електролити и контрол на рисковите фактори (вж. точка 4.2).

Нови първични злокачествени заболявания

При пациенти, лекувани с инхибитори на BRAF, са наблюдавани нови първични злокачествени

заболявания, кожни и некожни, които могат да възникнат при приложение на енкорафениб (вж. точка 4.8).

Кожни злокачествени заболявания

При пациенти, лекувани с BRAF-инхибитори, включително енкорафениб, са наблюдавани кожни злокачествени заболявания, като кожен плоскоклетъчен карцином (кПК), включително кератоакантом.

Наблюдаван е нов първичен меланом при пациенти, лекувани с BRAF инхибитори, включително енкорафениб (вж. точка 4.8).

Трябва да се извършват дерматологични оценки преди започване на терапията с енкорафениб, на всеки 2 месеца по време на терапията и до 6 месеца след спиране на лечението.

Съмнителните кожни лезии трябва да се третират чрез ексцизия и дерматопатологична оценка. Пациентът трябва да бъде инструктиран незабавно да уведоми лекаря си, ако развие нови кожни лезии. Приемът на енкорафениб трябва да продължи без промяна на дозите.

Некожни злокачествени заболявания

Поради механизма си на действие енкорафениб може да допринесе за възникването на злокачествени заболявания, свързани с активирането на RAS, чрез мутация или други механизми. Пациентите, които приемат енкорафениб, трябва да преминават преглед на главата и шията, сканиране с компютърна томография (КТ) на гръдния кош/корема, анален и тазов преглед (при жени) и пълна кръвна картина преди започването на лечението, по време на лечението и в края на лечението по клинична преценка. Трябва да се обмисли окончателното спиране на енкорафениб при пациенти, които развият позитивни за RAS мутация, некожни злокачествени заболявания. Трябва внимателно да се обмислят ползите и рисковете, преди приложение на енкорафениб при пациенти със съпътстващо раково заболяване, свързано с RAS мутация.

Синдром на туморен разпад (TLS)

Появата на синдром на туморен разпад, който може да бъде летален, се свързва с употребата на енкорафениб в комбинация с биниметиниб (вж. точка 4.8). Рисковите фактори за TLS включват виосок туморен товар, съпътстваща хронична бъбречна недостатъчност, олигурия, дехидратация, хипотония и повишена киселинност на урината. Тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани внимателно и незабавно да се лекуват според клиничните показания, като трябва да се обмисли и профилактична хидратация.

Отклонения в чернодробните функционални показатели

При употребата на енкорафениб са наблюдавани отклонения в чернодробни функционални показатели, включително повишения на АСАТ и АЛАТ (вж. точка 4.8). Трябва да се наблюдават стойностите на чернодробните функционални изследвания преди започване на енкорафениб, както и поне ежемесечно по време на първите 6 месеца от лечението, след което – според клиничните показания. Чернодробните функционални показатели трябва да се контролират с временно спиране на приема, намаляване на дозата или окончателно спиране на лечението (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Тъй като енкорафениб се метаболизира и елиминира основно чрез черния дроб, пациентите с лека до тежка степен на чернодробно увреждане може да имат повишена експозиция на енкорафениб в границите на интериндивидуалната вариабилност (вж. точка 5.2).

При отсъствието на клинични данни енкорафениб не се препоръчва при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане.

При пациенти с лека степен на чернодробно увреждане приложението на енкорафениб трябва да се предприема с повишено внимание в доза 300 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2).

Препоръчва се по-стриктно наблюдение за токсичност, свързана с енкорафениб, при пациентите с лека степен на чернодробно увреждане, включително извършване на клиничен

преглед и чернодробни изследвания, както и оценка на ЕКГ по време на лечението, както е клинично показано.

Бъбречно увреждане

Липсват данни при пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2). Енкорафениб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане. Често е съобщавано за повишаване на креатинина при употребата на енкорафениб като самостоятелно средство или в комбинация с биниметиниб или цетуксимаб. Наблюдаваните случаи на бъбречна недостатъчност, включително остра бъбречна недостатъчност и бъбречно увреждане, като цяло се свързват с повръщане и дехидратация.

Други спомагащи фактори включват диабет и хипертония. Нивото на креатинин в кръвта трябва да се наблюдава според клиничните показания и повишеният креатинин да се контролира чрез промяна на дозата или спиране на приема (вж. таблица 4 в точка 4.2).

Пациентите трябва да имат адекватен прием на течности по време на лечението. Ефекти на други лекарствени продукти върху енкорафениб.

Трябва да се избягва съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A по време на лечение с енкорафениб. Ако е необходима съпътстваща употреба на силен инхибитор на CYP3A, пациентите трябва да бъдат наблюдавани с повишено внимание във връзка с безопасността (вж. точка 4.5).

Необходимо е повишено внимание, ако умерен инхибитор на CYP3D се прилага едновременно с енкорафениб.

Ефекти на други лекарствени продукти върху енкорафениб

Енкорафениб се метаболизира основно чрез CYP3A4.

Инхибитори на CYP3A4

Едновременното приложение на умерени (дилтиазем) и силни (позаконазол) инхибитори на CYP3A4 с единични дози енкорафениб при здрави доброволци води до 2- и 3-кратно увеличение на площта под кривата концентрация-време (AUC), съответно и до увеличение с 44,6% и 68,3% на максималната концентрация на енкорафениб (Сmax).

Прогнози, базирани на модел, показват, че ефектът на позаконазол след многократно приложение е възможно да е сходен за AUC (3-кратно повишение) и малко по-голям за Сmax (2,7-кратно повишение). Прогнози, основани на модел, за кетоконазол, предполагат повишение приблизително 5 пъти за AUC на енкорафениб и 3 до 4 пъти за Cmax на енкорафениб след приложение съответно на 450 и 300 mg енкорафениб веднъж дневно.

Следователно съпътстващото приложение на енкорафениб със силни инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва (поради повишена експозиция на енкорафениб и потенциално повишаване на токсичността, вж. точка 5.2). Примерите за силни инхибитори на CYP3A4 включват, но не се ограничават до, ритонавир, итраконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол и сок от грейпфрут. Ако е неизбежна съпътстващата употреба на силен инхибитор на CYP3A, пациентите трябва да бъдат наблюдавани с повишено внимание във връзка с безопасността.

Умерените инхибитори на CYP3A4 трябва да се прилагат едновременно с повишено внимание. Примерите за умерени инхибитори на CYP3A4 включват, но не се ограничават до, амиодарон, еритромицин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир и иматиниб. Когато енкорафениб се прилага едновременно с умерен инхибитор на CYP3A, пациентите трябва да бъдат наблюдавани с повишено внимание във връзка с безопасността.

Индуктори на CYP3A4

Съпътстващото приложение на енкорафениб със силен индуктор на CYP3A4 не е оценявано в клинично проучване; понижението в експозицята на енкорафениб обаче е вероятно и може да доведе до компрометирана ефикасност на енкорафениб. Примерите за силни индуктори на

CYP3A4 включват, но не се ограничават до, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и жълт кантарион. Трябва да се обмисли употребата на алтернативни средства без или с до умерен потенциал за индукция на CYP3A.

Ефекти на енкорафениб върху други лекарствени продукти

Субстрати на CYP

Енкорафениб е силен индуктор на CYP3A4. Съпътстващата употреба със средства, които са субстрати на CYP3A4 (например хормонални контрацептиви), може да доведе до загуба на ефикасност на тези средства. Ако едновременното приложение на субстрати нa CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс не може да бъде избегнато, дозата на тези субстрати трябва да бъде адаптирана в съответствие с техните одобрени КХП.

Енкорафениб е инхибитор на UGT1A1. Съпътстващите средства, които са субстрати на UGT1A1 (например ралтегравир, аторвастатин, долутегравир), може да имат повишена експозиция и следователно трябва да се прилагат с повишено внимание.

Ефект на енкорафениб върху биниметиниб

Въпреки че енкорафениб е сравнително силен обратим инхибитор на UGT1A1, не са наблюдавани клинично разлики в експозицията на биниметиниб, когато биниметиниб е бил прилаган съвместно с енкорафениб.

Субстрати на транспортерите

In vivo енкорафениб е инхибитор на ОАТР1В1, ОАТР1В3 и/или BCRP. Едновременното прилагане на енкорафениб със субстрати на ОАТР1В1, ОАТР1В3 или BCRP (като розувастатин, аторвастатин, метотрексат) може да доведе до повишени концентрации (вж. точка 5.2).

In vitro енкорафениб потенциално инхибира известен брой други транспортери. Средства, които са субстрати на бъбречните транспортери ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2 (като фуроземид, пеницилин), или средства, които са субстрати на чернодробните транспортери ОCТ1 (като босентан) или субстрати на P-gp (напр. позаконазол), може също да имат повишена експозиция. Следователно тези средства, субстрати на транспортери, трябва да се прилагат едновременно с повишено внимание.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени

Жените с детероден потенциал трябва да прилагат ефективна контрацепция по време на лечението с енкорафениб и за поне 1 месец след последната доза. Енкорафениб може да понижи ефикасността на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.5). Следователно на пациентите от женски пол, които използват хормонална контрацепция, се препоръчва да използват допълнителен или алтернативен метод, като бариерен метод (например кондом), по време на лечението с енкорафениб и за поне 1 месец след последната доза.

Бременност

Няма данни за употребата на енкорафениб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Енкорафениб не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не прилагат контрацепция. Ако енкорафениб се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема енкорафениб, тя трябва да бъде информирана относно потенциалния риск за фетуса.

Кърмене

Не е известно дали енкорафениб или метаболитите му се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмените новородени/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се

спре кърменето, или да се спре терапията с енкорафениб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за майката.

Фертилитет

Няма данни за ефектите на енкорафениб върху фертилитета при хора. На базата на находките при животни употребата на енкорафениб може да повлияе на фертилитета при мъже с репродуктивен потенциал (вж. точка 5.3). Тъй като клиничното значение на това не е известно, пациентите от мъжки пол трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за увредена сперматогенеза.

Енкорафениб повлиява в малка степен способността за шофиране или работа с машини. По време на клинични проучвания са съобщавани зрителни нарушения при някои пациенти, лекувани с енкорафениб. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират и да не използват машини, ако получат зрителни нарушения или други нежелани реакции, които може да повлияят върху способността им за шофиране и работа с машини (вж. точки 4.4 и 4.8).

Кратък профил на безопасност

Безопасността на енкорафениб (450 mg перорално веднъж дневно) в комбинация с биниметиниб (45 mg перорално два пъти дневно) е оценена в интегрирана популация за безопасност (ИПБ) от 372 пациенти, включително пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация и авансирал НДКРБД с BRAF V600Е мутация (наричана по-долу ИПБ на Combo 450) В ИПБ на Combo 450, 274 пациенти са получили комбинацията за лечение на неоперабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация (в две проучвания фаза II (CMEK162X2110 и CLGX818X2109) и едно проучване фаза III (CMEK162B2301,

Част 1)) и 98 пациенти са получили комбинацията за лечение на авансирал НДКРБД с BRAF

V600Е мутация (в едно проучване фаза II (ARRAY-818-202)) (вж. точка 5.1).

Най-честите нежелани реакции (> 25%), възникнали при пациенти, които са лекувани с енкорафениб, прилаган заедно с биниметиниб, са умора, гадене, диария, повръщане, коремна болка, миопатия/мускулни нарушения и артралгия.

Безопасността на енкорафениб (300 mg перорално веднъж дневно) в комбинация с биниметиниб (45 mg перорално два пъти дневно) е оценена при 257 пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация (наричани по-долу популация на Combo 300) въз основа на изпитванe фаза IIІ (CMEK162B2301, Част 2). Най-честите нежелани реакции

(> 25%), възникнали при пациенти, които са лекувани с енкорафениб 300 mg, прилаган заедно с биниметиниб, са умора, гадене и диария.

Профилът на безопасност на енкорафениб като самостоятелно средство (300 mg перорално веднъж дневно) се основава на данни от 217 пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом с BRAF V600 мутация (наричани по-долу сборна популация на енкорафениб 300). Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) (> 25%), съобщавани при енкорафениб 300, са хиперкератоза, алопеция, PRES, умора, обрив, артралгия, суха кожа, гадене, миалгия, главоболие, повръщане и сърбеж.

Профилът на безопасност на енкорафениб (300 mg перорално веднъж дневно) в комбинация с цетуксимаб (дозировка съгласно неговата КХП) е оценен при 216 пациенти с метастатичен колоректален карцином с мутация BRAF V600E на базата на проучването ІІІ фаза ARRAY-818-

302. Най-честите НЛР (> 25%), съобщавани при тази популация, са били: умора, гадене, диария, акнеиформен дерматит, коремна болка, артралгия/мускулно-скелетна болка, намален апетит, обрив и повръщане.

Честотата на всички прекъсвания на приема на изпитваното лекарство поради някаква

нежелана реакция е била 1,9% при пациентите, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб.

Безопасността на енкорафениб (300 mg перорално веднъж дневно) в комбинация с цетуксимаб и FOLFOX е оценена при 259 пациенти с метастатичен колоректален карцином с BRAF V600E мутация, въз основа на проучването C4221015 – BREAKWATER (наричано по-долу сборна популация на EC+FOLFOX, т.е. всички пациенти, които получават енкорафениб и цетуксимаб (EC)+FOLFOX в различните части на проучването). Най-често съобщаваните нежелани реакции (>25%), в тази популация, са: периферна невропатия, неутропения, гадене, умора, анемия, диария, повръщане, намален апетит, обрив, тромбоцитопения, коремна болка, кръвоизлив, артралгия/мускулно-скелетна болка, пирексия, констипация, възпаление на лигавиците и инфекция.

Честотата на прекратяване на приема на всички проучвани лекарства поради каквато и да е нежелана реакция е 3,5% при пациенти, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб и FOLFOX.

Табличен списък на нежеланите реакции

По-долу са изброени нежеланите реакции по системо-органни класове по MedDRA и следната конвенция за честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000

до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 5: Нежелани реакции

*съставни термини, включващи повече от един предпочитан термин

a включва, кератоакантом, плоскоклетъчен карцином и плоскоклетъчен карцином на кожата

б включва, но не само, ангиоедем, анафилактична реакция, лекарствена свръхчувствителност, свръхчувствителност, хиперсензитивен васкулит и уртикария

в включва нарушение на лицевия нерв, парализа на лицето, пареза на лицето и парализа на Bell г включва, но не само, екстрасистоли , суправентрикуларна тахикардия, предсърдна тахикардия и синусова тахикардия

д включва еритема, генерализирана еритема, еритема на дланите

е включва ексфолиативен дерматит, кожна ексфолиация, ексфолиативен обрив

ж включва миалгия, мускулна умора, мускулна травма, мускулен спазъм, мускулна слабост з включва лявокамерна дисфункция, понижена фракция на изтласкване, сърдечна недостатъчност и абнормна фракция на изтласкване

и включва кръвоизлив в различни области, но не само мозъчен кръвоизлив, вътречерепен кръвоизлив, вагинален кръвоизлив, тежко менструално кръвотечение, интерменструално кръвотечение, хематохезия, епистаксис, хемоптиза, хемоторакс, стомашно-чревен кръвоизлив и хематурия

й включва, но не само, белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза, емболия, тромбофлебит, повърхностен тромбофлебит, тромбоза, флебит, синдром на горната куха вена, тромбоза на мезентериална вена и тромбоза на вена кава

к включва колит, улцерозен колит, ентероколит и проктит

л включва, но не само, миалгия, мускулна слабост, мускулен спазъм, мускулна травма, миопатия, миозит

м включва, но не само, задържане на течности, периферен оток, локализиран оток, генерализиран оток и подуване

н включва, но не се ограничава само до студова дизестезия, дизестезия, хиперестезия, хипоестезия, невралгия, периферна невропатия, невротоксичност, парестезия, периферна сетивна невропатия, полиневропатия

o включва, но не се ограничава само до, инфекция на пикочните пътища, гастроентерит, перитонит, целулит, коремна инфекция, стомашно-чревна инфекция, инфекция, инфекция на долните дихателни пътища, вирусна и бактериална пневмония, вирусна инфекция

При прилагане на енкорафениб с доза 300 mg веднъж дневно в комбинация с биниметиниб 45 mg два пъти дневно (Combo 300) в проучването CMEK162B2301-Част 2, категорията по честота е по-ниска в сравнение със сборната популация на Combo 450 за следните нежелани реакции: анемия, периферна невропатия, хеморагия, хипертония, сърбеж (чести) и колит, повишена амилаза и повишена липаза (нечести).

Описание на избрани нежелани реакции

Кожни злокачествени заболявания Кожен плоскоклетъчен карцином Меланом и НДКРБД

В ИПБ на Combo 450 се наблюдава кожен плоскоклетъчен карцином, включително кератоакантом, при 3,0% (11/372) от пациентите. Медианата на времето до поява на първото събитие на кожен плоскоклетъчен карцином (всички степени) е 6,5 месеца (от 1,0 до

22,8 месеца).

В сборната популация на енкорафениб 300 се съобщава кожен плоскоклетъчен карцином при 7,4% (16/217) от пациентите. За пациентите в проучването фаза III (CMEK162B2301), които са развили кПК, медианата на времето до поява на първото събитие на кПК (всички степени) е 2,3 месеца (от 0,3 до 12,0 месеца).

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

Сред пациентите, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб, при 1,4% (3/216) от пациентите се наблюдава кПК, включително кератоакантом. При тези 3 пациенти времето до поява на първото събитие на кПК (всички степени) е 0,5, 0,6 и 3,6 месеца.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

В сборната популация на EC+FOLFOX, при 1,2% (3/259) от пациентите се наблюдава кПК, включително кератоакантом. При тези 3 пациенти времето до поява на първото събитие на кПК (всички степени) е 1,9, 2,9 и 6,1 месеца. Не е съобщено за прекратяване на лечението.

Нов първичен меланом Меланом

В сборната популация на енкорафениб 300 нови събития на първичен меланом се наблюдават при 4,1% от пациентите (9 /217) и се съобщават като степен 1 при 1,4% (3/217) от пациентите, степен 2 при 2,1% (4/217) от пациентите, степен 3 при 0,5% (1/217) от пациентите и степен 4 при 0,5% (1/217) от пациентите.

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

Сред пациентите, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб, нови събития на първичен меланом се наблюдават при 1,9% (4/216) от пациентите и се съобщават като степен 2 при 0,9% (2/216) от пациентите и степен 3 при 0,9% (2/216) от пациентите.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

В сборната популация на EC+FOLFOX, нови събития на първичен меланом се наблюдават при 0,8% от пациентите (2/259) и се съобщават като Степен 3. Прекъсване на приложението или намаляване на дозата се налага при 0,4% (1/259) от пациентите. Не е съобщено за прекратяване на лечението.

Събития, свързани с очите Меланом и НДКРБД

В ИПБ на Combo 450 се съобщава увеит при 3,5% (13/372) от пациентите, който е степен 1 при 0,5% (2/372), степен 2 при 2,7% (10/372) и степен 3 при 0,3% (1/372). Увреждане на зрението, включително замъглено зрение и намалена зрителна острота, възниква при 23,1% (86/372) от пациентите. Увеитът и увреждането на зрението обикновено са обратими.

ОПЕР се развива при 22,3% (83/372) от пациентите, повечето от тях са със събития степен 1 – 2 и 1,6% (6/372) са със събития степен 3.

При проучването CMEK162B2301-Част 2, в рамото на Combo 300, ОПЕР се наблюдава при 12,5% (32/257) от пациентите с 0,4% (1/257) събитие степен 4.

Лявокамерна дисфункция

При употреба на енкорафениб в комбинация с биниметиниб се съобщава ЛКД при пациенти с меланом и НДКРБД (вж. точка 4.8 от КХП на биниметиниб).

Кръвоизлив Меланом и НДКРБД

В ИПБ на Combo 450 са наблюдавани хеморагични събития при 16,7% (62/372) от пациентите. Повечето от тези събития са били степен 1 или 2 13,2%(49/372), а 3,5% (13/372) са били степен

≥ 3. Само при малка част от пациентите се е наложило временно спиране или понижаване на

дозата (2,4% или 9/372). Хеморагичните събития са довели до окончателно спиране на лечението при 0,8% (3/372) от пациентите. Най-честите хеморагични събития са били хематурия при 2,7% (10/372) от пациентите, хематохезия при 2,7% (10/372) и ректален кръвоизлив при 2,2% (8/372) от пациентите. При един пациент е възникнал летален кръвоизлив на стомашна язва с множествена органна недостатъчност като съпътстваща причина за смъртта. При 1,6% (6/372) от пациентите е възникнал церебрален /интракраниален кръвоизлив с летален изход при 4 от тях.

В проучването CMEK162B2301-Част 2, в рамото Combo 300, хеморагични събития са наблюдавани при 6,6% (17/257) от пациентите и те са били степен 3 – 4 при 1,6% (4/257) от пациентите.

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

Хеморагични събития са наблюдавани при 21,3% (46/216) от пациентите, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб; при 1,4% (3/216) от пациентите събитията са били от Степен 3 и се съобщава за един случай с летален изход. Временно прекъсване на приложението или намаляване на дозата се е налагало при 1,9% (4/216) от пациентите.

Хеморагичните събития са довели до трайно прекратяване на лечението при 1 пациент (0,5%). Най-честите хеморагични събития са били епистаксис при 6,9% (15/216) от пациентите, хематохезия при 2,8% (6/216) от пациентите, ректален кръвоизлив при 2,8% (6/216) от пациентите и хематурия при 2,8% (6/216) от пациентите.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

Хеморагични събития са наблюдавани при 32,8% (85/259) от сборната популация на EC+FOLFOX; при 1,5% (4/259) от пациентите събитията са степен 3, а при 0,8% (2/259) от пациентите събитията са степен 4. Прекъсване на приложението или намаляване на дозата е необходимо при 3,9% (10/259) от пациентите. Не е съобщено за прекратяване на лечението. Най-честите хеморагични събития са епистаксис при 18,5% (48/259) от пациентите, хематурия при 4,2% (11/259), кървене на венците при 3,9% (10/259) и ректален кръвоизлив и хемороидален кръвоизлив при по 3,5% (9/259) от пациентите.

Хипертония

При употреба на енкорафениб в комбинация с биниметиниб се съобщава хипертония при пациенти с меланом и НДКРБД (вж. точка 4.8 от КХП на биниметиниб).

Венозна тромбоемболия

При употреба на енкорафениб в комбинация с биниметиниб се съобщава ВТЕ при пациенти с меланом и НДКРБД (вж. точка 4.8 от КХП на биниметиниб).

Панкреатит Меланом и НДКРБД

В ИПБ на Combo 450 се съобщава повишение на панкреатичните ензими, основно безсимптомно. Съобщавано е за повишения на амилазата и липазата при съответно 4,0% (15/372) и 7,8% (29/372) от пациентите. Панкреатит се съобщава при 0,8% (3/372) от пациентите. И двете групи пациенти са развили събития степен 3. При 0,3% (1/372) от пациентите панкреатитът е довел до временно спиране на дозата.

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

В популацията, лекувана с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб, се съобщава за панкреатит от степен 3 със събития на повишение на амилазата и липазата при 1 пациент (0,5%), като е довел до временно спиране на дозата.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

В сборната популация на EC+FOLFOX, събития на повишена липаза (предимно безсимптомни) са съобщени при 23,6% от пациентите. Панкреатит степен 3 е съобщен при 2 пациенти (0,8%),

като е съобщено събитие на повишена липаза при един пациент. Прекъсване на приложението е съобщено и при двамата пациенти, а прекратяване на лечението - при един пациент.

Дерматологични реакции Обрив

Меланом и НДКРБД

В ИПБ на Combo 450 е възникнал обрив при 20,4% (76/372) от пациентите. Повечето събития са били леки, като при 1,1% (4/372) от пациентите са съобщени събития степен 3 или 4.

Обривът е довел до окончателно спиране на лечението при 0,8% (3/372) от пациентите и до временно спиране или промяна на дозата при 2,4% (9/372) от пациентите.

В сборната популация на енкорафениб 300 се съобщава обрив при 43,3% (94/217) от пациентите. Повечето събития са били леки, като се съобщават събития степен 3 или 4 при 4,6% (10/217) от пациентите. Обривът е довел до окончателно спиране на лечението при 0,5% (1/217) от пациентите и до временно спиране или промяна на дозата при 7,4% (16/217) от пациентите.

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

Сред пациентите, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб, обрив се е появил при 30,6% (66/216) от пациентите. Повечето събития са били леки, като събития от степен 3 се съобщават при 0,5% (1/216) от пациентите. Обривът е довел до временно спиране на дозата при 0,5% (1/216) от пациентите.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

В сборната популация на EC+FOLFOX, се наблюдава обрив при 35,9% (93/259) от пациентите. Повечето събития са леки, като събитие степен 3 е съобщено при 1,2% (3/259) от пациентите. Обривът е довел до прекратяване на лечението при 0,8% (2/259) от пациентите и до прекъсване или намаляване на дозата при 4,2% (11/259) от пациентите.

Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES) Меланом и НДКРБД

В ИПБ на Combo 450 PPES е съобщен при 5,1% (19/372) от пациентите. Всички нежелани реакции във връзка с PPES са или степен 1 (2,7%), или степен 2 (2,4%). При (1,1%) (4/372) от пациентите е имало временно спиране или коригиране на дозата.

В рамото Combo 300 в Част 2 на основното проучване, PPES е наблюдаван при 3,9% (10/257) от пациентите, като степен 3 се съобщава при 0,4% (1/257) от пациентите.

В сборната популация на енкорафениб 300 PPES се съобщава при 51,6% (112/217) от пациентите. Повечето събитията са леки до умерени: степен 1 при 12,4% (27/217) от пациентите, степен 2 при 26,7% (58/217) и степен 3 при 12,4% (27/217) от пациентите. PPES е довел до окончателно спиране на лечението при 4,1% (9/217) от пациентите и до временно спиране или промяна на дозата при 23,0% (50/217) от пациентите.

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

В популацията, лекувана с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб, PPES се съобщава при 5,1% (11/216) от пациентите. Повечето нежелани реакции на PPES са били от степен 1 – при 3,7% (8/216). Събития от степен 2 се съобщават при 0,9% (2/216) от пациентите, а събития от степен 3 – при 0,5% (1/216) от пациентите. Не се е наложило временно спиране, промяна на дозата или окончателно спиране на лечението.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

В сборната популация на EC+FOLFOX, PPES се съобщава при 15,8% (41/259) от пациентите. Повечето от събитията са степен 1 или 2, а 2,7% (7/259) са събития степен 3. PPES е довел до прекратяване на лечението при 0,4% (1/259) от пациентите и до прекъсване или намаляване на дозата при 3,5% (9/259) от пациентите.

Акнеиформен дерматит Меланом и НДКРБД

При употреба на енкорафениб в комбинация с биниметиниб се съобщава акнеиформен дерматит (вж. точка 4.8 от КХП на биниметиниб).

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

Сред пациентите, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб, акнеиформен дерматит е възникнал при 33,3% (72/216) от пациентите и е бил предимно от степен 1 (25,5% (55/216) от пациентите) или от степен 2 (6,9% (15/216) от пациентите). Намаляване или временно спиране на дозата се съобщава при 2,3% (5/216) от пациентите. Не се съобщава за окончателно спиране на лечението. Акнеиформеният дерматит обикновено е обратим.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

В сборната популация на EC+FOLFOX, акнеиформен дерматит е възникнал при 22,4% (58/259) от пациентите. Повечето от събитията са степен 1 или 2, а 0,8% (2/259) са събития степен 3.

Намаляване на дозата или прекъсване на лечението е съобщено при 1,9% (5/259) от пациентите. Не е съобщено за прекратяване на лечението.

Фоточувствителност Меланом и НДКРБД

В ИПБ на Combo 450 фоточувствителност е наблюдавана при 4,3% (16/372) от пациентите. Повечето събития са степен 1 – 2, а степен 3 се съобщава при 0,3% (1/372) от пациентите и не е имало събитие, което да доведе до окончателно спиране на лечението. Временно спиране или модифициране на дозата се съобщава при 0,3% (1/372) от пациентите.

В сборната популация на енкорафениб 300 се съобщава фоточувствителност при 4,1% (9/217) от пациентите. Всички събития са степен 1 – 2. Нито едно от събитията не е наложило окончателно спиране, промяна на дозата или временно спиране на лечението.

Лицева пареза Меланом и НДКРБД

ИПБ на Combo 450 се наблюдава лицева пареза при 0,8% (3/372) от пациентите, включително степен 3 при 0,3% (1/372) от пациентите. Събитията са обратими и нито едно от събитията не е довело до окончателно спиране на лечението. Временно спиране или промяна на дозата се съобщава при 0,3% (1/372) от пациентите.

В сборната популация на енкорафениб 300 лицева пареза се наблюдава при 7,4% (16/217) от пациентите. Повечето събития са леки до умерени: степен 1 при 2,3% (5/217); степен 2 при 3,7% (8/217) и степен 3 при 1,4% (3/217) от пациентите. Медианата на времето до началото на първото събитие на лицева пареза е 0,3 месеца (диапазон 0,1 до 12,1 месеца). Лицевата пареза като цяло е обратима и води до спиране на лечението при 0,9% (2/217). Временно спиране или промяна на дозата се съобщава при 3,7% (8/217), а симптоматично лечение, включително кортикостероиди, се съобщава при 5,1% (11/217) от пациентите.

Повишена КФК и рабдомиолиза

При употреба на енкорафениб в комбинация с биниметиниб се наблюдава повишение на креатинина в кръвта и рабдомиолиза при пациенти с меланом и НДКРБД (вж. точка 4.8 от КХП на биниметиниб).

Бъбречна дисфункция Меланом и НДКРБД

В ИПБ на Combo 450 е забелязано леко, безсимптомно повишение на креатинина в кръвта, предимно степен 1, при 9,4% (35/372) от пациентите, лекувани с Combo 450 mg. Честотата на повишение степен 3 или 4 е 0,8% (3/372). Събития на бъбречна недостатъчност, включително остра бъбречна недостатъчност и бъбречно увреждане, се съобщават при 3,5% (13/372) от пациентите, лекувани с енкорафениб и биниметиниб, със събития степен 3 или 4 при 1,9%

(7/372) от пациентите.

Като цяло бъбречната недостатъчност е обратима при временно прекъсване на приема, рехидратация и други общи подкрепящи мерки.

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

Повишение на креатинина в кръвта се съобщава при 2,8% (6/216) от пациентите, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб. Всички събития са били леки, с изключение на едно от степен 4. Събитията на бъбречна недостатъчност са били от степен 3 или 4 и са съобщени като остра бъбречна недостатъчност при 1,9% (4/216) от пациентите и бъбречна недостатъчност при 0,5% (1/216) от пациентите.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

Повишение на креатинина в кръвта е съобщено при 3,9% (10/259) от сборната популация на EC+FOLFOX. Всички събития са или степен 1 (2,7% (7/259) от пациентите), или степен 2 (1,2% (3/259) от пациентите).

Бъбречна недостатъчност, включително остро бъбречно увреждане и бъбречно увреждане, е съобщена при 3,5% (9/259) от пациентите (събития степен 3 при 1,2% от пациентите и събития степен 4 при 0,4% от пациентите). Събитията на бъбречна недостатъчност са довели до прекъсване или намаляване на дозата при 2,7% от пациентите и са преминали в 90% от случаите. Не е съобщено за прекратяване на лечението.

Отклонения в чернодробните функционални показатели Меланом и НДКРБД

По-долу са изброени по честотите на отклоненията в чернодробните функционални показатели, съобщени в ИПБ на Combo 450:

• повишени трансаминази: 16,4% (61/372) общо – степен 3 6,5% (24/372)

• повишена ГГТ: 11,3% (42/372) общо – степен 3 6,7% (25/372)

  При проучването CMEK162B2301-Част 2, за рамото Combo 300 честотите на чернодробните лабораторни аномалии са посочени по-долу:

• повишени трансаминази: 13,2% (34/257) общо –5,4% (14/257) степен 3 – 4

• повишена ГГТ: 14.0% (36/257) общо –4,7% (12/257) степен 3 – 4

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

Честотата на повишаване на трансаминазите при пациентите, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб, е 8,8% (19/216) от пациентите, като събития от Степен 3 се наблюдават при 1,4% (3/216) от пациентите.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

Честотата на повишаване на трансаминазите, съобщена в сборната популация на EC+FOLFOX, е 17,0% (44/259) от пациентите, като събития степен 3 се наблюдават при 1,5% (4/259) от пациентите.

Стомашно-чревни нарушения Меланом и НДКРБД

ИПБ на Combo 450 е наблюдавана диария при 41,7% (155/372) от пациентите, като при 3,8% (14/372) е била степен 3-4. Диарията е довела до окончателно спиране на лечението при 0,8% от пациентите и до временно спиране или промяна на дозата при 8,1% от пациентите.

При 24,7% (92/372) от пациентите е възникнала констипация степен 1 или 2. При 28,5% (106/372) от пациентите е съобщена коремна болка, която при 2,2% (8/372) е била степен 3. При 46,0% (171/372) е възникнало гадене, което е наблюдавано като степен 3 при 3,0% (11/372) от пациентите. При 31,2% (116/372) от пациентите е възникнало повръщане, което при 1,9% (7/372) е съобщено като степен 3.

При проучването CMEK162B2301-Част 2, за рамото Combo 300 гадене е наблюдавано при

27,2% (70/257) от пациентите и е било степен 3 при 1,6% (4/257) от пациентите. Повръщане е възникнало при 15,2% (39/257) от пациентите, а за степен 3 се съобщава при 0,4% (1/257) от пациентите. Диария е възникнала при 28,4% (73/257) от пациентите, а за степен 3 се съобщава при 1,6% (4/257) от пациентите.

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

Сред пациентите, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб, е наблюдавана диария при 38,4% (83/216) от пациентите, като при 2,8% (6/216) е била степен 3. Диарията е довела до окончателно прекратяване на лечението при 0,5% (1/216) от пациентите и до временно спиране или промяна на дозата при 3,7% (8/216) от пациентите.

При 36,6% (79/216) от пациентите е възникнала коремна болка, която е била от степен 3 при 5,1% (11/216) от тях. При 38,0% (82/216) е възникнало гадене, което е наблюдавано като степен 3 при 0,5% (1/216) от пациентите. При 27,3% (59/216) от пациентите е възникнало повръщане, което при 1,4% (3/216) е съобщено като степен 3. Констипация се е появила при 18,1% (39/216) от пациентите и е била от степен 1 или 2.

Обикновено стомашно-чревните нарушения са контролирани със стандартна терапия.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

В сборната популация на EC+FOLFOX е наблюдавана диария при 41,3% (107/259) от пациентите и е степен 3 при 1,9% (5/259) от тях. Диарията е довела до прекратяване на лечението при 1,2% (3/259) от пациентите и до прекъсване на приложението или промяна на дозата при 8,9% (23/259) от пациентите.

Коремна болка е съобщена при 32,8% (85/259) от пациентите и е степен 3 при 5,4% (14/259) от тях. Гадене е възникнало при 56,0% (145/259) от пациентите, като степен 3 е наблюдавана при 2,7% (7/259) от тях. Повръщане е възникнало при 36,7% (95/259) от пациентите, като степен 3 е съобщена при 3,9% (10/259) от тях. Констипация е наблюдавана при 27,0% (70/259) от пациентите, като степен 3 е наблюдавана при 0,4% (1/259) от тях.

Обикновено стомашно-чревните нарушения са контролирани със стандартна терапия.

Анемия

Меланом и НДКРБД

В ИПБ на Combo 450 е съобщена анемия при 23,1% (86/372) от пациентите; 7,0% (26/372) от пациентите са имали събития степен 3 или 4. Нито един пациент не е спрял окончателно лечението поради анемия, а при 3,2% (12/372) се е наложило временно спиране или промяна на дозата.

При проучването CMEK162B2301-Част 2, в рамото Combo 300 анемия е наблюдавана при 9,7% (25/257) от пациентите, а за степен 3-4 се съобщава при 2,7% (7/257) от пациентите.

Колоректален карцином

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

В сборната популация на EC+FOLFOX, анемия е съобщена при 43,6% (113/259) от пациентите; 14,3% (37/259) от пациентите са имали степен 3. Анемията е довела до прекратяване на лечението при 2,3% (6/259) от пациентите и до прекъсване на приложението или промяна на дозата при 13,9% (36/259) от пациентите.

Главоболие Меланом и НДКРБД

В ИПБ на Combo 450 главоболие настъпва при 18,8% (70/372) от пациентите, а от тях със степен 3 са 1,1% (4/372) от пациентите.

При проучването CMEK162B2301-Част 2, в рамото Combo 300 главоболие се съобщава при 12,1% (31/257) от пациентите, като е от степен 3 при 0,4% (1/257) от пациентите.

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

Сред пациентите, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб, главоболие настъпва при 20,4% (44/216) от пациентите, като е от степен 1 или 2.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

В сборната популация на EC+FOLFOX, главоболие настъпва при 15,1% (39/259) от пациентите и 0,4% (1/259) от случаите са съобщени като степен 3. Прекъсване на приложението или намаляване на дозата е необходимо при 0,4% (1/259) от пациентите. Не е съобщено за прекратяване на лечението.

Умора

Меланом и НДКРБД

В ИПБ на Combo 450 умора настъпва при 48,1% (179/372) от пациентите, а от тях със степен 3 или 4 са 4,3% (16/372) от пациентите.

В проучването CMEK162B2301-Част 2, в рамото Combo 300 умора се наблюдава при 33,5% (86/257) от пациентите, като 1,6% (4/257) са събития от степен 3-4.

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

Сред пациентите, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб, умора се съобщава при 56,9% (123/216) от пациентите, като от тях със степен 3 са 7,9% (17/216) от пациентите.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

В сборната популация на EC+FOLFOX, умора е съобщена при 54,1% (140/259) от пациентите, включително събития степен 3 при 6,6% (17/259) от тях. Умората е довела до прекратяване на лечението при 3,5% (9/259) от пациентите и до прекъсване на приложението или промяна на дозата при 16,6% (43/259) от пациентите.

Специални популации

Старческа възраст Меланом и НДКРБД

Сред пациентите, лекувани в ИПБ на Combo 450 (n = 372), 230 (61,8%) са били на < 65 години, 107 (28,8%) на възраст 65 – 74 години и 35 (9,4%) на възраст > 75 години. Като цяло не са наблюдавани разлики в безопасността или ефикасността между пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) и по-младите пациенти, с изключение на диария и пруритус, които се съобщават по-често при пациенти в старческа възраст.

В подгрупата пациенти на възраст ≥ 75 години, нежелани реакции степен ≥3 (62,9 % спрямо 47,5 %), нежелани реакции (всички степени), изискващи промяна на дозата на който и да лекарствен проукт в проучването (60,0 % спрямо 48,1%), или, водещи до прекратяване на лечението (25,7 % спрямо 7,4 %) са съобщавани по-често, отколкото при пациенти < 75 години. Най-честите нежелани реакции, съобщавани с по-висока честота при пациенти на възраст ≥ 75 години в сравнение с пациенти на възраст < 75 години, включват умора, гадене, диария, повръщане и анемия.

Колоректален карцином

Енкорафениб и цетуксимаб в комбинация

Сред пациентите, лекувани с енкорафениб 300 mg в комбинация с цетуксимаб (n = 216),

134 пациенти (62%) са били на възраст < 65 години, 62 пациенти (28,7%) са били на възраст 65 – 74 години и 20 (9,3%) от пациентите са били на възраст ≥ 75 години. Най-честите нежелани реакции, съобщени с по-висока честота сред пациентите на възраст ≥ 65 години в сравнение с честотата при пациентите < 65 години, са включвали повръщане, умора, намален апетит и кръвоизлив.

Енкорафениб, цетуксимаб и FOLFOX в комбинация

В сборната популация на EC+FOLFOX (n=259), 166 пациенти (64,1%) са на възраст < 65 години, а 93 пациенти (35,9%) са на 65 и повече години. Най-честите нежелани реакции, съобщавани с по-висока честота при пациенти на възраст ≥ 65 години в сравнение с пациенти на възраст < 65 години, включват неутропения, анемия, инфекция, намаляване на теглото и хипомагнезиемия.

В популацията с колоректален карцином, поради много малкия брой лекувани пациенти във възрастовата подгрупа на пациентите на възраст ≥ 75 години, разликите в честотата на нежелани реакции в сравнение с пациентите на възраст < 75 години не могат да бъдат оценени.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. То позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми

При 3 от 14 пациенти е наблюдавана бъбречна дисфункция (степен 3 хиперкреатинемия) при дози енкорафениб между 600 и 800 mg веднъж дневно. Най-високата прилагана доза е наблюдавана при грешка при дозирането при един пациент, който е приел енкорафениб с доза 600 mg два пъти дневно за 1 ден (обща доза от 1 200 mg). Нежеланите реакции, съобщавани от този пациент, са били събития степен 1 – гадене, повръщане и замъглено зрение; всички са преминали впоследствие.

Овладяване

Няма специфично лечение за предозиране.

Тъй като енкорафениб се свързва в умерена степен с плазмените протеини, хемодиализата вероятно няма да бъде ефективна за лечение на предозиране с енкорафениб. Не е известен антидот за енкорафениб. В случай на предозиране лечението с енкорафениб трябва да бъде временно спряно и трябва да се наблюдава бъбречната функция, както и нежеланите реакции. Трябва да се приложи симптоматично лечение и поддържаща грижа според нуждата.