SARCLISA 20 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Инхибитори на CD38 (клъстери на диференциация 38)Моноклонални антитела и лекарствени конюгати с антитела

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

П2 - ПЛС Приложение 2

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

SARCLISA 20 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Лекарствена форма

Concentrate for solution for infusion

Притежател на разрешението за употреба

Sanofi Winthrop Industrie

Последно обновяване на КХП

7.07.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - SARCLISA 20 mg/ml

Показания

Изатуксимаб е показан:

в комбинация с помалидомид и дексаметазон за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ и рефрактерен множествен миелом, които са преминали най-малко две предшестващи терапии, включително леналидомид и протеазомен инхибитор, и са показали прогресия на заболяването по време на последната терапия.
в комбинация с карфилзомиб и дексаметазон за лечение на възрастни пациенти с множествен миелом, които са получили най-малко една предшестваща терапия (вж. точка 5.1).
в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон за лечение на възрастни пациенти с новодиагностициран множествен миелом, които не отговарят на условията за автоложна трансплантация на стволови клетки.
в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон, за индукционно лечение на възрастни пациенти с новодиагностициран множествен миелом, които отговарят на условията за автоложна трансплантация на стволови клетки.

Дозировка и начин на приложение

Лечението с изатуксимаб трябва да бъде предписано от специалист по лечение на злокачествени заболявания. Изатуксимаб за интравенозно приложение трябва да се прилага от медицински специалист в условия, при които са на разположение средства за реанимация.

Премедикация

Превенция на реакции, свързани с инфузията

Преди инфузията с изатуксимаб трябва да се приложи премедикация със следните лекарствени продукти, за да се намали рискът и тежестта на реакциите, свързани с инфузията (вж.

точка 4.4):

Дексаметазон 40 mg перорално или интравенозно (при пациенти на възраст ≥75 години 20 mg перорално или интравенозно), когато се прилага в комбинация с изатуксимаб и помалидомид,

Дексаметазон 20 mg (интравенозно в дните на инфузия на изатуксимаб и/или карфилзомиб, и перорално през останалите дни), когато се прилага в комбинация с изатуксимаб и карфилзомиб.

Дексаметазон 20 mg (интравенозно в дните на инфузия на изатуксимаб и перорално през останалите дни), когато се прилага в комбинация с изатуксимаб, бортезомиб и леналидомид.
Монтелукаст 10 mg перорално (или еквивалент), поне в цикъл 1.
Ацетаминофен 650 mg до 1000 mg перорално (или еквивалент).
H2 антагонисти (ранитидин 50 mg интравенозно или еквивалент [напр. циметидин]), или перорален инхибитор на протонната помпа (напр. омепразол, езомепразол).

Дифенхидрамин 25 mg до 50 mg интравенозно или перорално (или негов еквивалент [напр. цетиризин, прометазин, дексхлорфенирамин]). Интравенозното приложение е за предпочитане, поне при първите 4 инфузии.

Горепосочената препоръчителна доза дексаметазон (перорално или интравенозно) съответства на общата доза, която трябва да се приложи само веднъж преди инфузията, като част от премедикацията и основното лечение, преди приложението на изатуксимаб и помалидомид, преди приложението на изатуксимаб и карфилзомиб, и преди приложението на изатуксимаб, бортезомиб и леналидомид.

Препоръчителните лекарства за премедикация трябва да се прилагат 15-60 минути преди началото на инфузията с изатуксимаб. При пациенти, които не са получили реакция, свързана с инфузията по време на първите 4 приложения на изатуксимаб, може да има нужда от последващо преразглеждане на необходимостта от премедикация.

Овладяване на неутропенията

За да се намали рискът от неутропения, трябва да се обмисли употребата на колониостимулиращи фактори (напр. G-CSF). В случай на неутропения степен 3 или степен 4, или фебрилна неутропения, и/или неутропенична инфекция, приложението на изатуксимаб трябва да се отложи или пропусне до възстановяване (вж. точка 4.4).

Предотвратяване на инфекция

По време на лечението трябва да се обмисли антибактериална и противовирусна профилактика (като профилактика за херпес зостер) в съответствие с терапевтичните ръководства (вж.

точка 4.4).

Дозировка

Препоръчителната доза Sarclisa 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор е 10 mg/kg телесно тегло, приложена като интравенозна инфузия в комбинация с помалидомид и дексаметазон (Isa-Pd), или в комбинация с карфилзомиб и дексаметазон (Isa-Kd), или в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (Isa-VRd).

Пациентите могат да започнат лечение с изатуксимаб за интравенозно или подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават изатуксимаб интравенозно, могат да

преминат към изатуксимаб подкожно по всяко време на лечението си, след завършване на цикъл 1.

Схемите на прилагане на изатуксимаб интравенозно са посочени в таблици 1, 2 и 3:

Таблица 1: Схема на прилагане в комбинация с помалидомид и дексаметазон, или в комбинация с карфилзомиб и дексаметазон

Цикли	Схема на прилагане
Цикъл 1 (28-дневен цикъл)	10 mg/kg i.v. веднъж седмично; ден 1, 8, 15 и22
Цикъл 2 и нататък (28-дневни цикли)	10 mg/kg i.v. на всеки 2 седмици; ден 1, 15

Всеки цикъл на лечение се състои от 28-дневен период. Лечението се повтаря до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Таблица 2: Схема на прилагане в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон за пациенти с новодиагностициран множествен миелом (NDMM), които не отговарят на условията за автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT)

Цикли	Схема на прилагане
Цикъл 1 (42-дневен цикъл)	10 mg/kg i.v.; ден 1, 8, 15 и 22
Цикли 2 до 4 (42-дневни цикли)	10 mg/kg i.v. на всеки 2 седмици; ден 1, 15 и29
Цикли 5 до 17 (28-дневни цикли)	10 mg/kg i.v. на всеки 2 седмици; ден 1 и 15
Цикли 18 и нататък (28-дневни цикли)	10 mg/kg i.v. на всеки 4 седмици; ден 1

Всеки цикъл на лечение се състои от 42-дневен период от цикъл 1 до 4 и от 28-дневен период от цикъл 5. Лечението се повтаря до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Таблица 3: Схема на прилагане в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон при пациенти с NDMM, които отговарят на условията за ASCT

Цикли	Схема на прилагане
Индукционно лечение
Цикъл 1 (42-дневен цикъл)	10 mg/kg i.v.; ден 1, 8, 15, 22 и 29
Цикли 2 до 3 (42-дневни цикли)	10 mg/kg i.v. на всеки 2 седмици; ден 1, 15 и29
Спрете за интензификация на лечението (висока доза химиотерапия и ASCT), последвана от поддържащо стандартно лечение (SOC)

Всеки цикъл на лечение се състои от 42-дневен период.

Пропусната доза

Схемата на прилагaне трябва да се спазва внимателно. Ако е пропусната планирана доза изатуксимаб, приложете дозата възможно най-скоро и коригирайте съответно схемата на лечение, като спазвате интервала на лечение.

Коригиране на дозата

Не се препоръчва намаляване на дозата изатуксимаб.

Приложението трябва да се коригира, ако пациентите получат реакции, свързани с инфузията (вж. „Начин на приложение“ по-долу), или в случаите на неутропения степен 3 или 4, или фебрилна неутропения, и/или неутропенична инфекция (вж. „Овладяване на неутропенията“ по-горе).

За другите лекарствени продукти, които се прилагат с изатуксимаб, вижте съответната актуална кратка характеристика на продукта.

Специални популации

Старческа възраст

Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точки 4.4, 4.8 и

5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека (GFR ≥ 60 - < 90 ml/min/1,73 m²) до тежка степен (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) на бъбречно увреждане, включително терминален стадий на бъбречна болест (GFR < 15 ml/min/1,73 m²) (вж. точка 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 1 до 1,5 пъти над горната граница на нормата (ГГН) или аспартат аминотрансфераза (AST) > ГГН). Данните при пациенти с умерена (общ билирубин > 1,5

до 3 пъти ГГН и всяка стойност на AST) и тежка степен на чернодробно увреждане са ограничени (вж. точка 5.2.), но няма данни, които да предполагат, че е необходимо коригиране на дозата при тези пациенти.

Педиатрична популация

Извън разрешените показания, изатуксимаб за интравенозно приложение е проучен при деца на възраст от 28 дни до по-малко от 18 години, с рецидивираща или рефрактерна остра лимфобластна или миелоидна левкемия, но ефикасността не е установена. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2.

Начин на приложение

Sarclisa 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор е за интравенозно приложение. За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

Скорост на инфузията

След разреждане, инфузията на изатуксимаб трябва да се прилага интравенозно, със скорост на инфузията, посочена в таблица 4 по-долу (вж. точка 5.1). Постепенно увеличаване на скоростта

на инфузията трябва да се има предвид само при липса на реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.8).

Таблица 4: Скорост на инфузията при приложение на изатуксимаб

	Обем за разреждане	Начална скорост	Липса на реакции, свързани синфузията	Стъпки при увеличаване на скоростта	Максимална скорост
Първаинфузия	250 ml	25 ml/час	За 60 минути	25 ml/час на всеки30 минути	150 ml/час
Втора инфузия	250 ml	50 ml/час	За 30 минути	50 ml/ час за30 минути, следтова увеличаване със 100 ml/час	200 ml/час
Следващи инфузии	250 ml	200 ml/час			200 ml/час

Ако пациентите получат реакции, свързани с инфузията, трябва да се направят корекции при приложението (вж. точка 4.4)

При пациенти, които се нуждаят от интервенция (степен 2, умерени реакции, свързани с инфузията), трябва да се обмисли временно прекъсване на инфузията и приложение на допълнителни симптоматични лекарствени продукти. След подобрение на симптомите до степен ≤1 (леки), инфузията на изатуксимаб може да бъде възобновена при скорост на инфузията, равна на половината от началната, при внимателно наблюдение и поддържащо лечение при необходимост. Ако симптомите не се появят отново след

30 минути, скоростта на инфузията може да се увеличи до началната скорост и след това да се увеличава постепенно, както е показано в таблица 3.
Ако симптомите не отзвучат бързо или не се подобрят до степен ≤1 след прекъсване на инфузията на изатуксимаб, ако персистират или се влошават въпреки подходящите лекарствени продукти, или налагат хоспитализация, или са животозастрашаващи, лечението със Sarclisa трябва да се преустанови окончателно и да се приложи допълнителна поддържаща терапия, ако е необходимо.
В случай на реакции на свръхчувствителност степен ≥3 или реакции, свързани с инфузията, лечението с изатуксимаб трябва да бъде окончателно преустановено.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предупреждения

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Реакции, свързани с инфузията

Реакции, свързани с инфузията, предимно леки или умерени, са наблюдавани при 38,2% от пациентите, лекувани с изатуксимаб в ICARIA-MM, при 45,8% от пациентите, лекувани с Isa-Kd в IKEMA, при 24,0% от пациентите, лекувани с Isa-VRd в IMROZ, и при 12,7% от пациентите, лекувани с Isa-VRd по време на периода на индукция в GMMG-HD7 (вж. точка 4.8). В ICARIA-MM, всички реакции, свързани с инфузията, започват по време на

първата инфузия на изатуксимаб и отзвучават в същия ден при 98% от инфузиите. Най-честите

симптоми на реакции, свързани с инфузията включват диспнея, кашлица, втрисане и гадене. Най-честите тежки признаци и симптоми включват хипертония, диспнея и бронхоспазъм. В IKEMA реакциите, свързани с инфузията, са настъпили в деня на инфузията при 99,2% от случаите. При пациенти, лекувани с Isa-Kd, 94,4% от тези, при които са наблюдавани реакции, свързани с инфузията, са ги получили по време на първия цикъл на лечение. Всички реакции, свързани с инфузията, са преминали. Най-честите симптоми на реакция, свързана с инфузията, включват кашлица, диспнея, назална конгестия, повръщане и гадене. Най-честите тежки признаци и симптоми включват хипертония и диспнея. В IMROZ, реакциите, свързани с инфузията започват в деня на инфузията при всички пациенти, предимно по време на първата инфузия на изатуксимаб, и отзвучават на същия ден при 97,3% от пациентите. Всички реакции, свързани с инфузията, са преминали. Най-честите симптоми на реакция, свързана с инфузията, включват диспнея и втрисане. Най-честият тежък признак и симптом е хипертония. В

GMMG-HD7, по време на периода на индукция, при пациенти, лекувани с Isa-VRd, 88,1% от тези, при които са наблюдавани реакции, свързани с инфузията, са ги получили при първата инфузия и 21,4% при следващите инфузии. Всички реакции, свързани с инфузията са отзвучали. (вж. точка 4.8).

След приложение на изатуксимаб обаче са наблюдавани също и сериозни реакции, свързани с инфузията, включително тежки анафилактични реакции. Съобщени са анафилактични реакции с летален изход (вж. точка 4.8).

За да се намали рискът и тежестта на реакциите, свързани с инфузията, на пациентите трябва да се приложи премедикация преди инфузията на изатуксимаб с монтелукаст (поне в цикъл 1) парацетамол, дифенхидрамин или еквивалентен продукт. Дексаметазон се използва както за премедикация, така и за лечение на миелом (вж. точка 4.2). Жизнените показатели трябва да се наблюдават често по време на цялата инфузия на изатуксимаб. При необходимост инфузията на изатуксимаб трябва да се прекъсне и да се осигурят подходящи медицински и поддържащи мерки (вж. точка 4.2). В случай, че симптомите не се подобрят до степен ≤1 след прекъсване на инфузията на изатуксимаб, персистират или се влошават въпреки подходящите лекарствени продукти, ако налагат хоспитализация или са животозастрашаващи, преустановете окончателно приложението на изатуксимаб и започнете подходящо лечение. В случай на анафилактична реакция или животозастрашаваща (степен 4) реакция, свързана с инфузията, преустановете окончателно приложението на Sarclisa и започнете подходящо лечение.

Неутропения

При пациенти, лекувани с Isa-Pd, неутропения е съобщена като лабораторно отклонение при 96,1% от пациентите и като нежелана реакция ⁽¹⁾ при 46,7% от пациентите, като неутропения степен 3-4 е съобщена като лабораторно отклонение при 84,9% от пациентите и като нежелана реакция при 45,4% от пациентите. Неутропенични усложнения са наблюдавани при 30,3% от пациентите, включително 11,8% фебрилна неутропения и 25,0% неутропенични инфекции. При пациенти, лекувани с Isa-Kd, неутропения е съобщена като лабораторно отклонение при 54,8% от пациентите и като нежелана реакция⁽¹⁾ при 4,5% от пациентите, като неутропения степен 3-4 е съобщена като лабораторно отклонение при 19,2% от пациентите (17,5% степен 3 и 1,7% степен 4) и като нежелана реакция при 4,0% от пациентите. Неутропенични усложнения са наблюдавани при 2,8% от пациентите, включително 1,1% фебрилна неутропения и 1,7% неутропенични инфекции. При пациенти, лекувани с Isa-VRd в IMROZ, неутропения е съобщена като лабораторно отклонение при 87,5% от пациентите и като нежелана реакция при 30% от пациентите, като неутропения степен 3-4 е съобщена като лабораторно отклонение при 54,4% от пациентите (35,7% степен 3 и 18,6% степен 4) и като нежелана реакция при 30% от пациентите. Неутропенични усложнения са наблюдавани при 12,5% от пациентите, включително 2,3% фебрилна неутропения и 10,6% неутропенична инфекция. При пациенти, лекувани с Isa-VRd по време на периода на индукция в GMMG-HD7, неутропения е съобщена като лабораторно отклонение при 30,9% от пациентите и като нежелана реакция при 16,1% от пациентите, като неутропения степен 3-4 е съобщена като лабораторно отклонение при 5,9% от пациентите (3,1% степен 3 и 2,8% степен 4) и като нежелана реакция при 16,1% от пациентите.

(вж. точка 4.8).

Пълната кръвна картина трябва да се проследява периодично по време на лечението. Пациентите с неутропения трябва да се наблюдават за признаци на инфекция. Не се препоръчва намаляване на дозата на изатуксимаб. Трябва да се обмисли отлагане на дозата изатуксимаб и употреба на колониостимулиращи фактори (напр. G-CSF), за да се намали рискът от неутропения (вж. точка 4.2).

(1) Хематологичните лабораторни стойности са регистрирани като нежелани реакции, само ако водят до прекратяване на лечението и/или промяна на дозата, и/или отговарят на сериозен критерий.

Инфекция

Наблюдавана е по-висока честота на инфекции при лечение с изатуксимаб, включително инфекции степен ≥3, главно пневмония, инфекция на горните дихателни пътища и бронхит (вж. точка 4.8). Пациентите, получаващи изатуксимаб, трябва да се наблюдават внимателно за признаци на инфекция и да се назначи подходяща стандартна терапия.

По време на лечението трябва да се обмисли антибактериална и противовирусна профилактика (като профилактика за херпес зостер) в съответствие с терапевтичните ръководства за лечение (вж. точки 4.2 и 4.8).

Вторична поява на първични злокачествени заболявания

В проучването ICARIA-MM при медиана на продължителност на проследяването 52,44 месеца, при 10 пациенти (6,6%), лекувани с Isa-Pd, и при 3 пациенти (2%), лекувани с Pd, се съобщава за вторична поява на първични злокачествени заболявания (second primary malignancies, SPM). SPM са рак на кожата при 6 пациенти, лекувани с Isa-Pd и при 3 пациенти, лекувани с Pd; солидни тумори, различни от рак на кожата, при 3 пациенти, лекувани с Isa-Pd (един пациент е имал и рак на кожата), и хематологични злокачествени заболявания (миелодиспластичен синдром) при 1 пациент, лекуван с Isa- Pd (вж. точка 4.8). Пациентите са продължили лечението след резекция на ново злокачествено заболяване, с изключение на двама пациенти, лекувани с Isa-Pd. Единият пациент е развил метастатичен меланом, а другият - миелодиспластичен синдром. В проучването IKEMA при медиана на продължителност на проследяването от

56,61 месеца, SPM са съобщени при 18 пациенти (10,2%), лекувани с Isa-Kd и при 10 пациенти (8,2%), лекувани с Kd. SPM са рак на кожата при 13 пациенти (7,3%), лекувани с Isa-Kd и при 4-ма пациенти (3,3%), лекувани с Kd; солидни тумори, различни от рак на кожата при

7-на пациенти (4,0%), лекувани с Isa-Kd и 6-ма пациенти (4,9%), лекувани с Kd, и хематологично злокачествено заболяване (остра миелоидна левкемия) при един пациент (0,8%) в групата на Kd. За един пациент (0,6%) в групата на Isa-Kd етиологията на SPM е неуточнена. Двама пациенти (1,1%) и един пациент (0,8%) в групата на Kd имат както рак на кожата, така и солидни тумори, различни от рак на кожата (вж. точка 4.8). Пациентите с рак на кожата са продължили лечението след резекция на кожния рак. Солидни тумори, различни от рак на кожата, са диагностицирани в рамките на 3 месеца след започване на лечението при

3-ма пациенти (1,7%), лекувани с Isa-Kd и при 2-ма пациенти (1,6%), лекувани с Kd. В проучването IMROZ при медиана на продължителност на проследяването от 59,73 месеца SPM са съобщени при 42 пациенти (16,0%), лекувани с Isa-VRd (0,041 на пациентогодина) и при

16 пациенти (8,8%), лекувани с VRd (0,026 събития на пациентогодина). SPM са рак на кожата при 22 пациенти (8,4%), лекувани с Isa-VRd и при 7 пациенти (3,9%), лекувани с VRd; солидни тумори, различни от рак на кожата при 17 пациенти (6,5%), лекувани с Isa-VRd, и при

7 пациенти (3,9%), лекувани с VRd, и хематологично злокачествено заболяване при 3-ма пациенти (1,1%), лекувани с Isa-VRd, и при 2-ма пациенти (1,1%), лекувани с VRd. Пациенти с SPM рак на кожата са продължили лечението след резекция на рака на кожата, освен един пациент във всяка от групите на лечение. SPM с летален изход са съобщени при 6-ма пациенти (2,3%), лекувани с Isa-VRd (невроендокринен карцином на кожата, злокачествен меланом, плоскоклетъчен карцином на кожата, плоскоклетъчен карцином на белия дроб, колоректален рак и аденокарцином на ректума) и при 2-ма пациенти (1,1%), лекувани с VRd (метастази в перинеума и аденокарцином на дебелото черво). В проучването GMMG-HD7, по време на индукция, интензификация и проследяване при пациенти, които не са вторично рандомизирани,

SPM са съобщени при 2 пациенти (0,6%), лекувани с Isa-VRd, и при 4 пациенти (1,2%), лекувани с VRd. SPM са рак на кожата при 1 пациент (0,3%), лекуван с VRd, солидни тумори, различни от рак на кожата, при 1 пациент (0,3%), лекуван с Isa-VRd и при 2 пациенти (0,6%), лекувани с VRd, и хематологични злокачествени заболявания при 1 пациент (0,3%), лекуван с Isa-VRd и при 1 пациент (0,3%), лекуван с VRd. Общата честота на SPM при всички пациенти с експозиция на изатуксимаб е 6,1%. Лекарите трябва внимателно да оценяват пациентите преди и по време на лечението съгласно указанията на IMWG за поява на SPM и да започнат лечение според показанията.

Тумор-лизис синдром

Случаи на тумор-лизис синдром (tumour lysis syndrome, TLS) са съобщени при пациенти, получавали изатуксимаб. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно и да се вземат подходящи предпазни мерки.

Взаимодействие със серологични тестове (индиректен антиглобулинов тест)

Изатуксимаб се свързва с CD38 върху червените кръвни клетки (RBC) и може да доведе до фалшиво положителен резултат при индиректен антиглобулинов тест (индиректен тест на Coombs). Това взаимодействие с индиректния тест на Coombs може да се наблюдава поне

6 месеца след последната инфузия на изатуксимаб. За да се избегнат потенциални проблеми при трансфузия на еритроцитна маса, на пациентите, лекувани с изатуксимаб, трябва да е определена кръвната група и да са направени скринингови тестове преди първата инфузия. Може да се обмисли фенотипизиране преди започване на лечението с изатуксимаб, според местната практика. Ако лечението с изатуксимаб вече е започнало, кръвната банка трябва да бъде информирана. Пациентите трябва да се наблюдават поради съществуващия теоретичен риск от хемолиза. Ако е необходимо спешно кръвопреливане, може да се използват RBC, съвместими по системата ABO/Rh без използване на кръстосана проба за съвместимост, съгласно практиките на местната кръвна банка (вж. точка 4.5).

Взаимодействие с тестовете за определяне на пълен отговор

Изатуксимаб е IgG kappa моноклонално антитяло, което може да бъде открито чрез електрофореза на серумни протеини (SPE) и имунофиксация (IFE), използвани за клиничното мониториране на ендогенен М-протеин (вж. точка 4.5). Това взаимодействие може да повлияе на точността при определянето на пълен отговор при някои пациенти с IgG kappa миеломен протеин. Това взаимодействие може да продължи поне 6 месеца след последното приложение на изатуксимаб. Двадесет и двама пациенти в групата на Isa-Pd, които отговарят на критериите за много добър частичен отговор (Very Good Partial Response, VGPR) само с остатъчна положителна проба при имунофиксация, са изследвани за взаимодействие. Серумните проби от тези пациенти са тествани чрез масспектрометрия за разграничаване на сигнала на изатуксимаб от сигнала на миеломния М-протеин. В групата на Isa-Kd от 27-те пациенти, идентифицирани с потенциално взаимодействие и тествани чрез масспектрометрия при нивото на чувствителност на теста за имунофиксация (25 mg/dl), 15 пациенти, които са без пълен отговор (non-CR) според независим комитет за оценка на отговора (Independent Response Committee, IRC), не показват откриваем остатъчен миеломен М-протеин. Сред тези 15 пациенти, 11 пациенти са имали <5% плазмени клетки в костния мозък. Това показва, че 11 допълнителни пациенти от 179 пациенти на Isa-Kd (6,1%) могат да имат CR като най-добър отговор, водещ до потенциална степен на CR 45,8% (вж. точка 4.5).

Обучителни материали

Всички предписващи лекари, които възнамеряват да предписват изатуксимаб, както и медицински специалисти в кръвни банки/центрове за трансфузия, трябва да се уверят, че са получили и са запознати с обучителните материали за медицински специалисти, подготвени за управление на риска от взаимодействие със серологичните тестове. Предписващите лекари

трябва да обяснят на пациентите, че изатуксимаб може да повлияе на резултатите от серологичните им тестове поне 6 месеца след последната им доза изатуксимаб. Това също е обяснено и в картата на пациента, която предписващите лекари трябва да дадат на пациентите по време на първата доза изатуксимаб. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да носят картата по време на лечението и поне 6 месеца след края на лечението и да я споделят със своя медицински екип.

Старческа възраст

Данните при популацията в старческа възраст ≥ 85 години са ограничени (вж. точка 4.8).

Помощни вещества с известно действие

Това лекарство съдържа 0,2 mg полисорбат 80 във всеки ml изатуксимаб концентрат за инфузионен разтвор, което е еквивалентно на 0,1 mg/kg телесно тегло.

Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Изатуксимаб не оказва влияние върху фармакокинетиката на помалидомид или карфилзомиб, или бортезомиб, или леналидомид, или обратното.

Взаимодействие със серологични тестове

Тъй като протеинът CD38 се експресира по повърхността на червените кръвни клетки, изатуксимаб, анти-CD38 антитяло, може да повлияе на серологичните тестове, които използват кръвните банки, с възможност да доведе до фалшиво положителни реакции при индиректните антиглобулинови тестове (индиректен тест на Coombs), тестовете за откриване на антитела (скрининг), панелите от тестове за определяне на антитела и кръстосаните тестове с античовешки глобулини (AHG) при пациенти, лекувани с изатуксимаб (вж. точка 4.4). Това взаимодействие може да продължи поне 6 месеца след последното приложение на изатуксимаб. Методите за намаляване на взаимодействието включват третиране на RBC с дитиотреитол (DTT), за да се прекъсне свързването с изатуксимаб или да се използват други локални валидирани методи. Тъй като системата по Kell за определяне на кръвна група също е чувствителна към третиране с DTT, трябва да бъдат доставени Kell-отрицателни единици след изключване или идентифициране на алоантитела с помощта на RBC, третирани с DTT.

Взаимодействие с тестове, при които се използва електрофореза на серумни протеини и имунофиксация

Изатуксимаб може да се открие чрез електрофореза на серумни протеини (SPE) и имунофиксация (IFE), използвани за мониториране на моноклоналния имуноглобулини, свързан свързан със заболяването (М-протеин), и може да повлияе на точността при класифициране на отговор на базата на критериите на Международната работна група по миелом (International Myeloma Working Group, IMWG) (вж. точка 4.4). Това взаимодействие може да продължи поне 6 месеца след последното приложение на изатуксимаб. При пациенти с персистиращ много добър частичен отговор, когато се подозира взаимодействие при теста за изатуксимаб, да се обмисли използването на валидиран специфичен за изатуксимаб IFE тест (Sebia Hydrashift), за да различите изатуксимаб от всеки оставащ ендогенен М протеин в серума на пациента, за да улесните определянето на пълния отговор.

Бременност

Жени с детероден потенциал/Контрацепция

Жените с детероден потенциал, лекувани с изатуксимаб, трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 7 месеца след прекратяване на лечението.

Бременност

Липсват данни от употребата на изатуксимаб при бременни жени. Не са провеждани проучвания при животни за репродуктивна токсичност на изатуксимаб. Известно е, че имуноглобулин G1 моноклоналните антитела преминават през плацентата след първия триместър на бременността. Употребата на изатуксимаб не се препоръчва при бременни жени.

Кърмене

Не е известно дали изатуксимаб се екскретира в кърмата. Известно е, че човешките IgG се екскретират в кърмата през първите няколко дни след раждането, тази екскреция намалява до достигане на ниски концентрации скоро след това. Не може да се изключи рискът за кърмачето през този кратък период непосредствено след раждането. За този конкретен период трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с изатуксимаб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената. След това изатуксимаб може да се използва по време на кърмене, ако е необходимо.

Фертилитет

Липсват данни при хора и животни за определяне на потенциалните ефекти на изатуксимаб върху фертилитета при мъжки и женски индивиди (вж. точка 5.3).

Шофиране

Изатуксимаб повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини. При пациенти, приемащи изатуксимаб се съобщава за умора и замаяност и това трябва да се има предвид при шофиране или работа с машини.

Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

В проучването ICARIA-MM, най-честите нежелани реакции са неутропения (46,7%), реакции, свързани с инфузията (38,2%), пневмония (30,9%), инфекция на горните дихателни пътища (28,3%), диария (25,7%) и бронхит (23,7%). Сериозни нежелани реакции са настъпили при 61,8% от пациентите, получаващи Isa-Pd. Най-честите сериозни нежелани реакции са пневмония (25,7%) и фебрилна неутропения (6,6%). Окончателно преустановяване на лечението поради нежелани реакции се съобщава при 7,2% от пациентите, лекувани с Isa-Pd. Нежелани реакции с летален изход по време на лечението са съобщени при 7,9% от пациентите, лекувани с Isa-Pd (тези, наблюдавани при повече от 1% от пациентите, са пневмония, наблюдавана при 1,3% от пациентите и други инфекции, наблюдавани при 2,0% от пациентите).

В проучването IKEMA, най-честите нежелани реакции са реакции, свързани с инфузията (45,8%), хипертония (36,7%), диария (36,2%), инфекция на горните дихателни пътища (36,2%),

пневмония (28,8%), умора (28,2%), диспнея (27,7%), безсъние (23,7%), бронхит (22,6%) и болка в гърба (22,0%). Сериозни нежелани реакции са настъпили при 59,3 % от пациентите, получаващи Isa-Kd. Най-честата сериозна нежелана реакция е пневмония (21,5%). Окончателно преустановяване на лечението поради нежелани реакции се съобщава при 8,5% от пациентите, лекувани с Isa-Kd. Нежелани реакции с летален изход по време на лечението са съобщени при

3,4% от пациентите, лекувани с Isa-Kd (тези, наблюдавани при повече от 1% от пациентите, са пневмония и сърдечна недостатъчност, и двете наблюдавани при 1,1% от пациентите).

В проучването IMROZ, най-честите нежелани реакции са диария (54,8%), периферна сензорна невропатия (54,4%), пневмония (39,9%), катаракта (38,0%), запек (35,7%), умора (34,6%), инфекции на горните дихателни пътища (34,2%), периферен едем (32,7%), неутропения (30,0% като нежелана реакция), реакция, свързана с инфузията (23,6%), безсъние (22,4%), Covid-19 (22,4%), болка в гърба (22,1%), бронхит (22,1%) и астения (21,7%). Сериозни нежелани реакции са настъпили при 70,7% от пациентите, получаващи Isa-VRd. Най-честата сериозна нежелана реакция е пневмония (29,7%, включително пневмония, причинена от Covid-19). Нежелани реакции с летален изход по време на лечението (TEAE степен 5) са съобщени при 11 % от пациентите, лекувани с Isa-VRd, включително инфекциозни TEAE степен 5, настъпили при 6,5% от пациентите. Окончателно прекратяване на лечението поради нежелани реакции се съобщава при 22,8% от пациентите, лекувани с Isa-VRd.

В проучването GMMG-HD7, по време на периода на индукция, най-честите нежелани реакции са полиневропатия (18,8%), неутропения (16,1%) и реакции, свързани с инфузията (12,4%).

Сериозни нежелани реакции са настъпили при 35,2% от пациентите, получаващи Isa-VRd. Най-честите сериозни нежелани реакции са пневмония (3,6%), пирексия (3,3%) и диария (2,1%).

Нежелани реакции с летален изход по време на лечението (TEAE степен 5) са съобщени при 1,2% от пациентите, лекувани с Isa-VRd (поради COVID-19, грипоподобна пневмония, септичен шок и вътречерепен кръвоизлив, всеки от които е съобщен при 0,3% от пациентите). Окончателно прекратяване на лечението поради нежелани реакции се съобщава при 3% от пациентите, лекувани с Isa-VRd.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са описани с използване на Общите критерии за токсичност на NCI, COSTART и термините по MedDRA. Категориите по честота са определени като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); „с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)“.При всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Нежеланите реакции са съобщени при клинични проучвания (вж. точка 5.1) и в постмаркетингови условия.

Таблица 5: Нежелани реакции, съобщени при пациенти с множествен миелом, лекувани с изатуксимаб в комбинация с помалидомид и дексаметазон

Системо-органен класПредпочитан термин	Нежелана реакция	Честота	Честота(N = 244)
Системо-органен класПредпочитан термин	Нежелана реакция	Честота	Всяка степен	Степен ≥ 3
Инфекции и инфестации	Пневмония^а,б	Много чести	34,8%	27,9%
	Инфекция на горните дихателни пътища	Много чести	40,2%	3,3%
	Бронхит	Много чести	20,9%	3,7%
	Херпес зостер	Чести	2,5%	0,4%

Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)в	Рак на кожата	Чести	4,9%	1,6%
	Солиден тумор (различен от рак накожата)	Чести	2,9%	1,6%
	Хематологичнизлокачествени заболявания	Нечести	0,4%	0,4%
Нарушения на кръвта и лимфната система	Неутропения	Много чести	52,5%	51,6%
	Тромбоцитопения	Много чести	12,7%	11,9%
	Фебрилна неутропения	Чести	7,4%	7,4%
	Анемия	Чести	6,1%	4,5%
	Лимфопения	С неизвестна честота	-	-
Нарушения на имуннатасистема	Анафилактична реакция^г	Нечести	0,3%	0,3%
Нарушения на метаболизма ихраненето	Намален апетит	Много чести	11,5%	1,2%
Сърдечни нарушения	Предсърдно мъждене	Чести	5,7%	2,5%
Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения	Диспнея	Много чести	25,8%	5,7%
Стомашно-чревни нарушения	Диария	Много чести	34,0%	2,5%
	Гадене	Много чести	22,1%	0%
	Повръщане	Много чести	14,8%	0,8%
Изследвания	Намаляване на теглото	Чести	4,9%	0%
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции	Реакция, свързана с инфузията^б	Много чести	39,3%	2,0%

а Терминът „пневмония“ групира следните термини: атипична пневмония, бронхопулмонална аспергилоза, пневмония, пневмония, причинена от хемофилус, грип с пневмония, пневмококова пневмония, стрептококова пневмония, вирусна пневмония, кандидозна пневмония, бактериална

пневмония, инфекция с хемофилус, белодробна инфекция, гъбична пневмония и пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii.

б Вижте “Описание на избрани нежелани реакции”

в Въз основа на вторична поява на първични злокачествени заболявания, съобщени по време на периода на лечение в рамките на проучването и по време на периода след лечението.

г Въз основа на постмаркетинговия опит са съобщени анафилактични реакции, включително летални случаи..

Таблица 6^а: Нежелани реакции, съобщени при пациенти с множествен миелом, лекувани с изатуксимаб в комбинация с карфилзомиб и дексаметазон

Системо-органен клас Предпочитан термин	Нежелана реакция	Честота	Честота (%) (N = 177)
Системо-органен клас Предпочитан термин	Нежелана реакция	Честота	Всяка степен	Степен ≥3
Инфекции и инфестации	Пневмония^б,^в	Много чести	28,8%	20,9%
	Инфекция на горните дихателнипътища	Много чести	36,2%	3,4%
	Бронхит	Много чести	22,6%	2,3%
	Херпес зостер	Чести	2,3%	0,6%
Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл.кисти и полипи) г	Рак на кожата	Чести	7,3%	1,7%
	Солидни тумори без рак на кожата	Чести	4,0%	3,4%
Нарушения на кръвта и лимфната система	Анемия	Чести	5,1%	4,5%
	Неутропения	Чести	4,5%	4,0%
	Тромбоцитопения	Чести	2,8%	2,3%
	Лимфопения	С неизвестна честота	-	-
Нарушения на имунната система	Анафилактична реакция^д	Нечести	(0,3%)	(0,3%)
Съдови нарушения	Хипертония	Много чести	36,7%	20,3%
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Диспнея	Много чести	27,7%	5,1%
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Кашлица	Много чести	19,8%	0%
Стомашно-чревни нарушения	Диария	Много чести	36,2%	2,8%
Стомашно-чревни нарушения	Повръщане	Много чести	15,3%	1,1%
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Умора	Много чести	28,2%	3,4%
Наранявания, отравяния и усложнения,възникнали в резултат на интервенции	Реакция, свързана с инфузията^в	Много чести	45,8%	0,6%

a Дата на заключване на данните = 07 февруари 2020 г. Медиана на времето за проследяване = 20,73 месеца.

^б Терминът „пневмония“ е групов за следните термини: атипична пневмония, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii, пневмония, грипна пневмония, легионелна пневмония, стрептококова пневмония, вирусна пневмония и белодробен сепсис.

в Вижте “Описание на избрани нежелани реакции”

г Дата на заключване на данните = 07 февруари 2023 г. Медиана на времето за

проследяване = 56,61 месеца. Въз основа на поява на вторични и първични злокачествени заболявания, съобщени по време на периода на лечение в рамките на проучването и в постмаркетинговия период.

д Въз основа на постмаркетинговия опит са съобщени анафилактични реакции, включително летални случаи.

Таблица 7: Нежелани реакции, съобщени при пациенти с новодиагностициран множествен миелом, които не отговарят на условията за трансплантация, лекувани с изатуксимаб в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон

Системо-органен класПредпочитан термин	Нежелана реакция	Честота	Честота(N=336)
Системо-органен класПредпочитан термин	Нежелана реакция	Честота	Всяка степен	Степен ≥3
Инфекции и инфестации	Пневмония ^а	Много чести	34,2%	24,1%
	Бронхит	Много чести	22,6%	3,0%
	Covid-19	Много чести	19,9%	1,2%
Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)	Рак на кожата	Чести	8,0%	2,7%
	Солиден тумор(различен от рак на кожата)	Чести	5,7%	3,6%
	Хематологични злокачествени заболявания	Нечести	0.9%	0.3%
Нарушения на кръвта и лимфната система	Неутропения	Много чести	28.0%	27.1%
	Тромбоцитопения	Много чести	13.4%	10.7%
	Анемия	Чести	6.3%	2.7%
	Лимфопения	С неизвестна честота
Нарушения на имунната система	Анафилактична реакция ^б	Нечести	0.3%	0.3%
Нарушения на очите	Катаракта	Много чести	36.0%	13.1%
Стомашно-чревни нарушения	Диария	Много чести	56.8%	8.3%
Стомашно-чревни нарушения	Повръщане	Чести	9.5%	0.3%
Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение	Умора	Много чести	32.7%	6.5%
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции	Реакция, свързана с инфузията	Много чести	27,4%	0,6%

^а Терминът „пневмония“ е групов за следните термини: атипична пневмония, бронхопулмонална аспергилоза; пневмония, причинена от Covid-19; пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii; пневмония; бактериална пневмония; пневмония, причинена от хемофилус; грипна пневмония; пневмония, причинена от клебсиела; легионелна пневмония; пневмококова пневмония; пневмония, причинена от псевдомонас; пневмония, причинена от респираторно синцитиален вирус; вирусна пневмония, белодробен сепсис, туберкулоза.

б Въз основа на постмаркетинговия опит са съобщени анафилактични реакции, включително летални случаи.

MedDRA 26.0

Таблица 8: Нежелани реакции, съобщени по време на индукционния период при пациенти с новодиагностициран множествен миелом, които отговарят на условията за трансплантация, лекувани с изатуксимаб в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон

Системо-органен класПредпочитан термин	Нежелана реакция	Честота	Честота(N=330)
Системо-органен класПредпочитан термин	Нежелана реакция	Честота	Всяка степен	Степен ≥3
Инфекции и инфестации	Пневмония ^{а б}	Чести	5,5%	4,8%
Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл.кисти и полипи)	Солидни тумори (рак, различен от рак на кожата)	Нечести	0,3%	0,3%
Нарушения на кръвта и лимфната система	Неутропения	Много чести	16,1%	16,1%
	Анемия	Чести	3,6%	3,6%
	Тромбоцитопения	Чести	4,5%	4,5%
	Лимфопения	Чести	3,3%	3,3%
Нарушения на имунната система	Анафилактична реакция ^в	Нечести	0,3%	0,3%
Изследвания	Намален брой неутрофили	Чести	7,3%	7,3%
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции	Реакция, свързана с инфузията ^б	Много чести	12,7%	0,9%

аТерминът пневмония е сбор от следните термини: пневмония, грипна пневмония, атипична пневмония, гъбична пневмония.

б Вижте “Описание на избрани нежелани реакции”

в Въз основа на постмаркетинговия опит са съобщени анафилактични реакции, включително летални случаи.

Описание на избрани нежелани реакции

Реакции, свързани с инфузията

В ICARIA-MM, реакции, свързани с инфузията са съобщени при 58 пациенти (38,2%), лекувани с изатуксимаб. Всички пациенти, които са имали реакции, свързани с инфузията, са ги получили по време на първата инфузия на изатуксимаб, като 3 пациенти (2,0%) са имали реакции, свързани с инфузията също и при втората си инфузия, а 2 пациенти (1,3%) при четвъртата си инфузия. Реакции, свързани с инфузията степен 1 са съобщени при 3,9%,

степен 2 при 31,6%, степен 3 при 1,3% и степен 4 при 1,3% от пациентите. Всички реакции, свързани с инфузията са били обратими и са отзвучали в същия ден при 98% от инфузиите. Признаците и симптомите на реакциите, свързани с инфузията степен 3 или 4 включват диспнея, хипертония и бронхоспазъм. Честотата на прекъсване на инфузията поради реакции, свързани с инфузията е 28,9%. Медианата на времето до прекъсване на инфузията е 55 минути. Прекратяване на лечението поради реакции, свързани с инфузията е съобщено при 2,6% от пациентите в групата на Isa-Pd.

В IKEMA реакции, свързани с инфузията, са съобщени при 81 пациенти (45,8%), лекувани със Isa-Kd. Реакции, свързани с инфузията, степен 1 са съобщени при 13,6%, степен 2 при 31,6% и степен 3 при 0,6% от пациентите, лекувани с Isa-Kd. Всички реакции, свързани с инфузията, са били обратими и са отзвучали в същия ден при 73,8% от случаите при пациенти на Isa-Kd и за повече от 2 дни при 2,5% от случаите при пациенти на Isa-Kd. Признаците и симптомите на реакциите, свързани с инфузията, степен 3 включват диспнея и хипертония. Честотата на прекъсване на инфузията изатуксимаб поради реакции, свързани с инфузията, е 29,9%.

Медианата на времето до прекъсване на инфузията изатуксимаб е 63 минути. Прекратяване на изатуксимаб поради реакции, свързани с инфузията, е имало при 0,6% от пациентите.

В IMROZ реакции, свързани с инфузията, са съобщени при 63 пациенти (24,0%), лекувани с

Isa-VRd. Реакции, свързани с инфузията, степен 1, са съобщени при 1,9 %, степен 2 при 21,3%, степен 3 при 0,4%, и степен 4 при 0,4% от пациентите, лекувани с Isa-VRd. Реакциите, свързани с инфузията започват в деня на инфузията при всички пациенти, предимно по време на първата инфузия на изатуксимаб и отзвучават в същия ден при 97,3% от пациентите. Всички реакции, свързани с инфузията, са отзвучали. Признаците и симптомите на реакции, свързани с инфузията степен 3 или 4, включват хипертония, бронхоспазъм и хипоксия. Честотата на прекъсване на инфузията поради реакции, свързани с инфузията е 20,9%. Медианата на времето до прекъсване на инфузията е 66,0 минути. Лечението с изатуксимаб поради реакции, свързани с инфузията, е прекратено при 0,8% от пациентите.

В GMMG-HD7, по време на индукционния период, реакции, свързани с инфузията, са съобщени при 42 пациенти (12,7%), лекувани с Isa-VRd. В проучването не са събрани данни за реакции, свързани с инфузията, степен 1. Реакции, свързани с инфузията, степен 2, са съобщени при 11,8%, степен 3 при 0,6%, и степен 4 при 0,3 % от пациентите, лекувани с Isa-VRd. Всички реакции, свързани с инфузията, са отзвучали. Честотата на прекъсване на инфузията изатуксимаб поради реакции, свързани с инфузията, е 7,6%. Лечението с изатуксимаб поради реакции, свързани с инфузията, е прекратено при 0,3% от пациентите. (вж. точки 4.2 и 4.4).

Инфекции

В ICARIA-MM, честотата на инфекции степен 3 или по-висока е 42,8%. Пневмония е най-често съобщаваната тежка инфекция степен 3, съобщена при 21,7% от пациентите в групата на Isa-Pd, в сравнение с 16,1% в групата на Pd, и степен 4 при 3,3% от пациентите в групата на Isa-Pd, в сравнение с 2,7% в групата на Pd. Прекратяване на лечението поради инфекция е съобщено при 2,6% от пациентите в групата на Isa-Pd, в сравнение с 5,4% в групата на Pd. Инфекции с летален изход са съобщени при 3,3% от пациентите в групата на Isa-Pd и 4,0% в групата на Pd. В IKEMA честотата на инфекции степен 3 или по-висока е 38,4%. Пневмония е най-често съобщаваната тежка инфекция степен 3, съобщена при 15,8% от пациентите в групата на

Isa-Kd, в сравнение с 10,7% в групата на Kd, и степен 4 при 3,4% от пациентите в групата на Isa-Kd, в сравнение с 2,5% в групата на Kd. Прекратяване на лечението поради инфекция е съобщено при 2,8% от пациентите в групата на Isa-Kd, в сравнение с 4,9% в групата на Kd. Инфекции с летален изход са съобщени при 2,3% от пациентите в групата на Isa-Kd и 0,8% в групата на Kd. В IMROZ, честотата на инфекции степен 3 или по-висока е 44,9% в групата на Isa-VRd и 38,1% в групата на VRd. Пневмония е най-често съобщаваната тежка инфекция степен 3, съобщена при 25,1% от пациентите в групата на Isa-VRd, в сравнение с 15,5% в групата на VRd; степен 4 при 2,3% от пациентите в групата на Isa-VRd, в сравнение с 3,9% групата на VRd. Пневмония степен 5, въз основа на предпочитания термин, е възникнала при 1,5% от пациентите в групата на Isa-VRd, в сравнение с 1,1% в групата на VRd. Прекратяване на лечението поради инфекция е съобщено при 8,4% от пациентите в групата на Isa-VRd в сравнение с 9,4% в групата на VRd. Инфекции с летален изход са съобщени при 6,5% от пациентите в групата на Isa-VRd и при 4,4% в групата на VRd. В GMMG-HD7, по време на индукционния период, честотата на инфекции степен 3 или по-висока е 13% в групата на

Isa-VRd и 10,1% в групата на VRd. Пневмония е най-често съобщаваната тежка инфекция степен ≥3, съобщена при 3,9% от пациентите в групата на Isa-VRd, в сравнение с 2,1% в групата на VRd. Прекратяване на лечението поради инфекция е съобщено при 0,3% от пациентите в групата на Isa-VRd, в сравнение с 0,9% в групата на VRd. (вж. точка 4.4).

В клинични проучвания с рецидивиращ и рефрактерен множествен миелом, херпес зостер се съобщава при 2,0% от пациентите. В ICARIA-MM честотата на херпес зостер е била 4,6% в групата на Isa-Pd в сравнение с 0,7% в групата на Pd, а в IKEMA честотата е била 2,3% в групата на Isa-Kd в сравнение с 1,6% в групата на Kd. В клинични проучвания с новодиагностициран множествен миелом, херпес зостер се съобщава при 3,3% от пациентите. В IMROZ, честотата на херпес зостер е 5,7% в групата на Isa-VRd, в сравнение с 5,5% в групата на VRd. В GMMG-HD7, по време на индукционния период, честотата на херпес зостер е 0,9% в групата на Isa-VRd, в сравнение с 0,3% в групата на VRd.

Сърдечна недостатъчност

В IKEMA сърдечна недостатъчност (включително сърдечна недостатъчност, застойна сърдечна недостатъчност, остра сърдечна недостатъчност, хронична сърдечна недостатъчност, левокамерна недостатъчност и белодробен оток) е съобщена при 7,3% от пациентите в групата на Isa-Kd (4,0% степен ≥3) и при 6,6% от пациентите с групата на Kd (4,1% степен ≥3).

Сериозна сърдечна недостатъчност се наблюдава при 4,0 % от пациентите в групата на Isa-Kd и при 3,3% от пациентите в групата на Kd. Сърдечна недостатъчност с летален изход по време на лечението е съобщена при 1,1% от пациентите в групата на Isa-Kd и не е съобщена в групата на Kd (вж. актуалната кратка характеристика на продукта за карфилзомиб).

Хематологични лабораторни стойности

Таблица 9: Отклонения в хематологичните лабораторни показатели при пациенти, получаващи изатуксимаб в комбинация с помалидомид и дексаметазон спрямо помалидомид и дексаметазон (ICARIA-MM)

Лабораторен показател	Изатуксимаб + помалидомид +дексаметазон(N = 152)			Помалидомид + дексаметазон(N = 147)
	Всички степени	Степен 3	Степен 4	Всички степени	Степен 3	Степен 4
Анемия	99,3%	31,6%	0%	98,6%	27,9%	0%
Неутропения	96,1%	24,3%	60,5%	93,2%	38,8%	31,3%
Лимфопения	92,1%	42,1%	12,5%	93,2%	35,4%	8,2%
Тромбоцитопения	83,6%	14,5%	16,4%	80,3%	9,5%	15,0%

Знаменателят, използван за изчисляване на процента е броят на пациентите с най-малко 1 оценка от лабораторния тест през разглеждания период на наблюдение.

Таблица 10: Отклонения в хематологичните лабораторни показатели при пациенти, получаващи изатуксимаб в комбинация с карфилзомиб и дексаметазон спрямо карфилзомиб и дексаметазон (IKEMA)

Лабораторен показател	Изатуксимаб + карфилзомиб +дексаметазон(N = 177)			Карфилзомиб + дексаметазон(N = 122)
	Всички степени	Степен 3	Степен 4	Всички степени	Степен 3	Степен 4
Анемия	99,4%	22,0%	0%	99,2%	19,7%	0%
Неутропения	54,8%	17,5%	1,7%	43,4%	6,6%	0,8%
Лимфопения	94,4%	52,0%	16,9%	95,1%	43,4%	13,9%
Тромбоцитопения	94,4%	18,6%	11,3%	87,7%	15,6%	8,2%

Таблица 11: Отклонения в хематологичните лабораторни показатели при пациенти, получаващи изатуксимаб в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон спрямо бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (IMROZ и TCD13983)

Лабораторен показател	Изатуксимаб + бортезомиб + леналидомид + дексаметазон(N=336)			Бортезомиб + леналидомид + дексаметазон(N=181)
	Всички степени	Степен 3	Степен 4	Всички степени	Степен 3	Степен 4
Анемия	99,1%	15,8%	0%	97,8%	16,0%	0%
Лимфопения	96,1%	45,5%	18,5%	92,3%	37,6%	15,5%
Тромбоцитопения	94,6%	16,7%	14,6%	84,5%	19,3%	8,3%
Неутропения	86,9%	35,4%	17,3%	80,1%	28,2%	8,8%

CTCAE версия: 4.03.

Таблица 12: Отклонения в хематологичните лабораторни показатели при пациенти, получаващи изатуксимаб в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон, спрямо бортезомиб, леналидомид и дексаметазон по време на индукционния период (GMMG-HD7)

Лабораторен показател	Изатуксимаб + бортезомиб + леналидомид + дексаметазон(N=330)			Бортезомиб + леналидомид + дексаметазон(N=328)
	Всичкистепени	Степен 3	Степен 4	Всичкистепени	Степен 3	Степен 4
Анемия	80,0%	1,6%	0%	79,7%	0,9%	0%
Неутропения	30,9%	3,1%	2,8%	22,9%	2,5%	1,9%
Лимфопения	54,4%	15,6%	2,2%	67,4%	18,7%	5,1%
Тромбоцитопения	21,6%	0,6%	0,9%	20,3%	0,3%	0%

Пациенти в старческа възраст

От общия брой пациенти в клинични проучвания на изатуксимаб, 42,7% (763 пациенти) са на възраст под 65 години, 43,2% (772 пациенти) са на възраст 65-74 години, и 14,1%

(252 пациенти) са на възраст на и над 75 години. Наблюдавани са разлики в безопасността при по-възрастните спрямо по-младите възрастови групи. TEAE степен >3 са съобщени при 64,7% от пациентите на възраст под 65 години, при 79,7% от пациентите на възраст 65-74 години и при 76,6% от пациентите на възраст на и над 75 години. TEAE степен 5 са съобщени при

5,6% от пациентите на възраст под 65 години, при 7,5% от пациентите на възраст 65-74 години и при 12,3% от пациентите на възраст на и над 75 години. Сериозни TEAE са съобщени при 46,7% от пациентите на възраст под 65 години, 59,3% от пациентите на възраст 65-74 години и при 61,1% от пациентите на възраст на и над 75 години. TEAE, водещи до окончателно прекратяване на лечението, са съобщени при 6,4% от пациентите на възраст под 65 години, при 14,4% от пациентите на възраст 65-74 години и при 15,9% от пациентите на възраст на и над

75 години.

В проучването IMROZ не са съобщени TEAE степен 5 при пациенти на възраст под 65 години; съобщени са при 10,7% от пациентите на възраст 65-74 години, и при 13,2% от пациентите на възраст на и над 75 години.

В проучването GMMG-HD7 са включени само пациенти до 70-годишна възраст. По време на индукционния период, TEAE степен ≥3 са съобщени при 59,7% от пациентите на възраст под 65 години и при 77,8% от пациентите на възраст на и над 65 години, TEAE, водещи до окончателно прекратяване на лечението, са съобщени при 1,6% от пациентите на възраст под

65 години и 8,3% от пациентите на възраст на и над 65 години, а TEAEs степен 5 са съобщени при 0,8% от пациентите на възраст под 65 години и при 2,8% от пациентите на възраст на и над 65 години.

Имуногенност

В рамките на 9-те клинични проучвания (N=1 023) при рецидивиращ и рефрактерен множествен миелом (RRММ) при терапия с изатуксимаб самостоятелно и в комбинация, включително ICARIA-MM и IKEMA, честотата на възникващи при лечението анти-лекарствени антитела (ADA) е < 2%. Не е наблюдаван ефект на ADA върху фармакокинетиката, безопасността или ефикасността на изатуксимаб. В рамките на 3-те клинични проучвания (N=383) при новодиагностициран множествен миелом (NDMM) с изатуксимаб в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон, включително IMROZ и GMMG-HD7, честотата на ADA варира от 9,1% до 21,6%. В IMROZ и GMMG-HD7, 60% (15 от 25) и 50% (4 от 8) от

възникващи при лечението ADA са неутрализиращи. В NDMM се наблюдава тенденция към по-ниска експозиция при пациенти, положителни за ADA. Не е наблюдаван ефект на ADA върху ефикасността на изатуксимаб. Не могат да се направят заключения относно безопасността поради малката подгрупа от ADA-положителни пациенти.

Педиатрична популация

При проучване фаза II с едно рамо, проведено при 67 педиатрични пациенти с рецидивираща или рефрактерна лимфобластна левкемия или остра миелоидна левкемия, всичките оценими за безопасност, степен ≥3 TEAE са съобщени при 79,1% от пациентите. Най-честите степен ≥3 TEAE, възникващи при >10% от пациентите, включват фебрилна неутропения (41,8%), септичен шок (11.9%) и стоматит (10,4%). Добавянето на изатуксимаб към стандартна химиотерапия не модифицира очаквания профил на безопасност, наблюдаван със стандартна химиотерапия при тази педиатрична популация, и съответства на профила на безопасност на изатуксимаб при възрастни пациенти с множествен миелом в проучванията ICARIA и IKEMA (вж. точка 4.2).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Признаци и симптоми

Липсва опит с предозиране на изатуксимаб в клиничните изпитвания. При клинични изпитвания са прилагани дози изатуксимаб до 20 mg/kg интравенозно.

Лечение

Няма известен специфичен антидот при предозиране на изатуксимаб. В случай на предозиране, пациентите трябва да се наблюдават за признаци или симптоми на нежелани реакции и незабавно да се вземат всички подходящи мерки.

Фармакологични свойства - SARCLISA 20 mg/ml

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, ATC код: L01FC02.

Механизъм на действие

Изатуксимаб е моноклонално антитяло, производно на IgG1, което се свързва със специфичен извънклетъчен епитоп на CD38 рецептора. CD38 е трансмембранен гликопротеин, експресиран в голяма степен върху миеломните клетки.

In vitro, изатуксимаб действа посредством IgG Fc-зависими механизми, включително: антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC), антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) и комплемент-зависима цитотоксичност (complement dependent cytotoxicity, CDC).

Освен това, изатуксимаб може също да предизвика загиване на туморните клетки чрез индуциране на апоптоза посредством Fc-независим механизъм.

In vitro изатуксимаб блокира ензимната активност на CD38, която катализира синтезата и хидролизата на цикличната АДФ-рибоза (cADPR), калций-мобилизиращо средство.

Изатуксимаб инхибира синтеза на cADPR от извънклетъчен никотинамид аденин динуклеотид

(NAD) при миеломните клетки.

In vitro, изатуксимаб може да активира NK клетките при липса на CD38-позитивни прицелни туморни клетки.

In vivo се наблюдава намаляване на абсолютния брой на общите CD16⁺ и CD56⁺ NK клетки, CD19⁺ В-клетки, CD4⁺ Т- клетки и TREG (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-) в периферната кръв на пациенти, лекувани с монотерапия с изатуксимаб.

При пациенти с множествен миелом, монотерапията с изатуксимаб индуцира клонална експанзия на Т-клетъчния рецепторен репертоар, което е показателно за адаптивен имунен отговор.

В сравнение със самостоятелното приложение на изатуксимаб, комбинацията на изатуксимаб с помалидомид in vitro показва засилване на клетъчния лизис на миеломните клетки, експресиращи CD38, чрез ефекторните клетки (ADCC) и посредством директно убиване на туморните клетки. Експериментални проучвания in vivo при животни, използващи модел на мишки с ксеноприсадка от човешки клетки, засегнати при множествен миелом показват, че комбинацията на изатуксимаб и помалидомид води до засилена антитуморна активност, в сравнение с активността при самостоятелно приложение на изатуксимаб или помалидомид.

Клинична ефикасност и безопасност

Рецидивиращ и/или рефрактерен множествен миелом

ICARIA-MM (EFC14335)

Ефикасността и безопасността на изатуксимаб в комбинация с помалидомид и дексаметазон са оценени в ICARIA-MM (EFC14335), многоцентрово, многонационално, рандомизирано, открито проучване фаза III с 2 рамена при пациенти с рецидивирал и/или рефрактерен множествен миелом. Пациентите са получили най-малко две предходни терапии, включително леналидомид и протеазомен инхибитор с прогресия на заболяването по време на или в рамките на 60 дни след края на предходната терапия. Пациентите с първично рефрактерно заболяване са изключени.

Общо 307 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават изатуксимаб в комбинация с помалидомид и дексаметазон (Isa-Pd, 154 пациенти), или помалидомид и дексаметазон (Pd, 153 пациенти). Лечението е прилагано и в двете групи на 28-дневни цикли до

прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Изатуксимаб 10 mg/kg е прилаган като интравенозна (i.v.) инфузия веднъж седмично през първия цикъл и на всеки две седмици след това. Помалидомид 4 mg е прилаган перорално веднъж дневно от ден 1 до ден 21 на всеки

28-дневен цикъл. Дексаметазон (перорално/интравенозно) 40 mg (20 mg при пациенти на възраст ≥ 75 години) е прилагана на дни 1, 8, 15 и 22 от всеки 28-дневен цикъл.

Като цяло демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво са сходни между двете групи на лечение, с някои незначителни различия. Медианата на възрастта на пациентите е 67 години (диапазон 36-86), 19,9% от пациентите са на възраст

≥ 75 години. ECOG PS е 0 при 35,7% от пациентите в рамото на изатуксимаб и 45,1% в рамото на компаратора, 1 при 53,9% в рамото на изатуксимаб и 44,4% в рамото на компаратора и 2 при 10,4% в рамото на изатуксимаб и 10,5% в рамото на компаратора. 10,4% от пациентите в рамото на изатуксимаб срещу 10,5% в групата на компаратора са влезли в проучването с анамнеза за ХОББ или астма, а 38,6% срещу 33,3% от пациентите с бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 60 ml/min/1,73 m²) съответно са включени в рамото на изатуксимаб спрямо рамото на компаратора. При влизане в проучването, заболяването е в I стадий по Международната стадираща система (International Staging System, ISS) при 37,5% (41,6% в рамото на изатуксимаб и 33,3% в рамото на компаратора), в II стадий при 35,5% (34,4% в рамото на изатуксимаб и 36,6% в рамото на компаратора) и в III стадий при 25,1% (22,1% в рамото на изатуксимаб и 28,1% в рамото на компаратора) от пациентите. Общо 19,5% от пациентите (15,6 % в рамото на изатуксимаб и 23,5% в рамото на компаратора) имат хромозомни аберации с висок риск при влизане в проучването; del (17p), t(4; 14) и t(14; 16) са присъствали съответно при 12,1% (9,1% в рамото на изатуксимаб и 15,0% в рамото на компаратора), 8,5% (7,8% в рамото на изатуксимаб и 9,2% в рамото на компаратора) и 1,6% (0,6% в рамото на изатуксимаб и 2,6% в рамото на компаратора) от пациентите.

Медианата на броя на предходните терапевтични линии е 3 (диапазон 2-11). Всички пациенти са получили предходна терапия с протеазомен инхибитор, всички пациенти са получили предходна терапия с леналидомид и 56,4% от пациентите са получили предходна трансплантация на стволови клетки. По-голямата част от пациентите (92,5%) са рефрактерни към леналидомид, 75,9% към протеазомен инхибитор и 72,6% към имуномодулиращо средство и протеазомен инхибитор, а 59% от пациентите са рефрактерни към леналидомид при последната терапевтична линия.

Медианата на продължителността на лечението е 41,0 седмици за групата на Isa-Pd, в сравнение с 24,0 седмици за групата на Pd.

Преживяемостта без прогресия (Progression free survival, PFS) е първичната крайна точка за ефикасност в проучването ICARIA-MM. Подобрението в PFS представлява намаление с 40,4% на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациенти, лекувани с Isa-Pd.

Резултатите за ефикасност са представени в таблица 13, а кривите на Kaplan-Meier на PFS и OS са дадени на фигура 1 и 2:

Таблица 13: Ефикасност на изатуксимаб в комбинация с помалидомид и дексаметазон спрямо помалидомид и дексаметазон при лечението на множествен миелом (intent-to-treat анализ)

Крайна точка	Изатуксимаб + помалидомид + дексаметазонN = 154	Помалидомид + дексаметазонN = 153
Преживяемост без прогресияaб
Медиана (месеци) [95 % CI]	11,53[8,936-13,897]	6,47[4,468-8,279]
Коефициент на риска^в [95% CI]	0,596 [0,436-0,814]
p-стойност (стратифициран log-rank тест)^в	0,0010
Честота на общ отговорг Респондери (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)[95 % CI]^e	93 (60,4)[0,5220-0,6817]	54 (35,3)[0,2775-0,4342]
Съотношение на шансовете спрямо компаратор [95% точен CI]	2,795 [1,715-4,562]
p-стойност (стратифициран Cochran-Mantel-Haenszel)^в	< 0,0001
Неоспорим пълен отговор (sCR) + Пълен отговор (CR) n(%)	7 (4,5)	3 (2,0)
Много добър частичен отговор (VGPR) n(%)	42 (27,3)	10 (6,5)
Частичен отговор (PR) n(%)	44 (28,6)	41 (26,8)
VGPR или по-добър n(%) [95 % CI]д	49 (31,8)[0,2455-0,3980]	13 (8,5)[0,0460-0,1409]
Съотношение на шансовете спрямо компаратор [95 % точен CI]	5,026 [2,514-10,586]
p-стойност (стратифициранCochran-Mantel Haenszel)^в	< 0,0001
Продължителност на отговоре *Медиана в месеци [95 % CI]^ж	13,27 [10,612-NR]	11,07 [8,542-NR]

a Резултатите за PFS са оценени от Независима комисия за оценка на отговора към лечението въз основа на данните, получени от централната лаборатория за анализ на M-протеини и централния преглед на рентгенологичните снимки, с използване на критериите на Международната работна група по миелом (IMWG).

б Пациентите без прогресиращо заболяване или смърт преди крайната дата за анализ, или датата на започване на по-нататъшна антимиеломна терапия, са цензурирани към датата на последната валидна оценка на заболяването, която не показва прогресия на заболяването, извършена преди започване на по-

нататъшна антимиеломна терапия (ако има такава), или към крайната дата за анализ, в зависимост от това кое от двете е настъпило първо.

^в Стратифицирана по възраст (< 75 години спрямо > 75 години) и брой на предишни терапевтични линии

(2 или 3 спрямо > 3) според IRT.

г sCR, CR, VGPR и PR са оценени от IRC с помощта на критериите за отговор по IMWG.

д Оценен по метода на Clopper-Pearson.

е Продължителността на отговор е изчислена за пациенти, които са постигнали отговор ≥ PR

(93 пациенти в рамото на изатуксимаб и 54 пациенти в рамото на компаратора). Оценка по Kaplan-Meier

на продължителността на отговора.

ж CI за оценката по Kaplan-Meier е изчислен чрез логаритмична (log-log) трансформация на функцията на преживяемост и методите на Brookmeyer и Crowley.

*Дата на заключване на данните 11 октомври 2018. Медиана на времето на проследяване = 11,60 месеца. HR<1 в полза за рамото на Isa-Pd.

NR: не е достигнато

При пациенти с високорискова цитогенетика (оценка, направена в централна лаборатория), медианата на PFS е 7,49 (95% CI: 2,628 до NC) в групата на Isa-Pd и 3,745 (95% CI: 2,773 до 7,885) в групата на Pd (HR = 0,655; 95% CI: 0,334 до 1,283). Подобрения по отношение на PFS в групата на Isa-Pd са наблюдавани също при пациенти на възраст > 75 години (HR = 0,479; 95% CI: 0,242 до 0,946), със стадий III по ISS при влизане в проучването (HR = 0,635; 95% CI: 0,363 до 1,110), с креатининов клирънс на изходното ниво < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,502; 95% CI: 0,297 до 0,847), с > 3 предходни терапевтични линии (HR = 0,590; 95% CI: 0,356 до 0,977), при пациенти, рефрактерни на предходна терапия с леналидомид (HR = 0,593; 95% CI: 0,431 до 0,816) или протеазомен инхибитор (HR = 0,578; 95% CI: 0,405 до 0,824) и при тези, рефрактерни на леналидомид при последната терапевтична линия преди влизане в проучването (HR = 0,601; 95% CI: 0,436 до 0,828).

Няма достатъчно данни, за да се направи заключение за ефикасността на Isa-Pd при пациенти, лекувани преди това с даратумумаб (1 пациент в рамото на изатуксимаб и нито един пациент в рамото на компаратор).

Медианата на времето до първи отговор при респондерите е 35 дни в групата на Isa-Pd спрямо 58 дни в групата на Pd. При медиана на проследяване 52,44 месеца, крайната медиана на общата преживяемост е 24,57 месеца в групата на Isa-Pd и 17,71 месеца в групата на Pd

(HR = 0,776; 95% CI: 0,594 - 1,015).

Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier на PFS - ITT популация – ICARIA-MM (оценка от IRC) Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier на OS – ITT популация – ICARIA-MM

Дата на заключване на данните = 07 февруари 2023 г.

В проучването ICARIA-MM (EFC14335) за инфузията на изатуксимаб е използван обем, базиран на теглото. Методът на инфузия с фиксиран обем, както е описан в точка 4.2, е оценен в проучване TCD14079 част B, а фармакокинетични симулации потвърждават минимални разлики между фармакокинетиката след инжектиране на обем, изчислен на базата на теглото на пациента и фиксиран обем 250 ml (вж. точка 5.2). В проучване TCD14079 част B не са

идентифицирани нови сигнали за безопасност или разлики в ефикасността и безопасността, в сравнение с ICARIA-MM.

IKEMA (EFC15246)

Ефикасността и безопасността на изатуксимаб в комбинация с карфилзомиб и дексаметазон са оценени в IKEMA (EFC15246), многоцентрово, многонационално, рандомизирано, открито проучване фаза III с 2 рамена при пациенти с рецидивирал и/или рефрактерен множествен миелом. Пациентите са получили една до три предходни терапии. Пациентите с първично рефрактерно заболяване, които преди това са били лекувани с карфилзомиб, или които са рефрактерни на предишно лечение с анти-CD38 моноклонално антитяло, са изключени.

Общо 302 пациенти са рандомизирани в съотношение 3:2 да получават изатуксимаб в комбинация с карфилзомиб и дексаметазон (Isa-Kd, 179 пациенти), или карфилзомиб и дексаметазон (Kd, 123 пациенти). Лечението е прилагано и в двете групи на 28-дневни цикли до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Изатуксимаб 10 mg/kg е прилаган като интравенозна (i.v.) инфузия веднъж седмично през първия цикъл и на всеки две седмици след това. Карфилзомиб е прилаган като i.v. инфузия в доза 20 mg/m² на дни 1 и 2; 56 mg/m² на дни 8, 9, 15 и 16 от цикъл 1; и в доза 56 mg/m² на дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 за следващите цикли от всеки 28-дневен цикъл. Дексаметазон (интравенозно в дните с инфузия на изатуксимаб и/или карфилзомиб, и перорално през останалите дни) 20 mg е прилаган на дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22

и 23 от всеки 28-дневен цикъл.

Като цяло демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво са сходни между двете групи на лечение. Медианата на възрастта на пациентите е 64 години (диапазон 33-90), 8,9% от пациентите са на възраст ≥75 години. ECOG PS е 0 при 53,1% от пациентите в групата на Isa-Kd и 59,3% в групата на Kd, 1 при 40,8% в групата на Isa-Kd и 36,6% в групата на Kd, 2 при 5,6% в групата на Isa-Kd и 4,1% групата на Kd, и 3 при 0,6% в групата на Isa-Kd и 0% в групата на Kd. Процентът на пациентите с бъбречно увреждане (eGFR

<60 ml/min/1,73 m²) е 24,0% в групата на Isa-Kd спрямо 14,6% в групата на Kd. Стадият по Международната стадираща система (International Staging System, ISS) при влизане в проучването е I при 53,0%, II при 31,1% и III при 15,2% от пациентите. Ревизираният-ISS (R-ISS) стадий при влизане в проучването е I при 25,8%, II при 59,6% и III при 7,9% от

пациентите. Общо 24,2% от пациентите имат хромозомни аберации с висок риск при влизане в проучването; del (17p), t(4; 14), t(14; 16) са присъствали съответно при 11,3%, 13,9% и 2,0% от пациентите. В допълнение, увеличена (1q21) е налице при 42,1% от пациентите.

Медианата на броя на предходните терапевтични линии е 2 (диапазон 1-4), като 44% от пациентите са получили 1 предходна линия на терапия. Общо 89,7% от пациентите са получили предходна терапия с протеазомен инхибитор, 78,1% са получили предходна терапия с имуномодулатори (включително 43,4%, които са получили леналидомид) и 61,3% са получили предходна трансплантация на стволови клетки. Общо 33,1% от пациентите са рефрактерни на предшестващи протеазомни инхибитори, 45,0% са рефрактерни на предшестващо лечение с имуномодулатори (включително 32,8% рефрактерни на леналидомид) и 20,5% са рефрактерни както на протеазомен инхибитор, така и на имуномодулатор.

Медианата на продължителността на лечението е 80,0 седмици за групата на Isa-Kd, в сравнение с 61,4 седмици за групата на Kd.

Преживяемостта без прогресия (Progression free survival, PFS) е първичната крайна точка за ефикасност в IKEMA. При медиана на време за проследяване 20,73 месеца първичният анализ на PFS показа статистическо значимо подобрение в PFS представляващо намаление с 46,9% на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациенти, лекувани с Isa-Kd, в сравнение с пациенти, лекувани с Kd.

Резултатите за ефикасност са представени в таблица 14, а кривите на Kaplan-Meier на PFS и

OS са дадени на фигури 3 и 4:

Таблица 14: Ефикасност на изатуксимаб в комбинация с карфилзомиб и дексаметазон спрямо карфилзомиб и дексаметазон при лечението на множествен миелом (intent-to-treat анализ) Крайна точка Преживяемост без прогресия^a

Медиана (месеци) [95% CI]

Коефициент на риска^б [99 % CI]

p-стойност (стратифициран Log-Rank тест)^б

Изатуксимаб + карфилзомиб + дексаметазон N = 179

NR [NR -NR]

Карфилзомиб + дексаметазон N = 123

19,15 [15,77-NR]

0,531 [0,318-0,889]

0,0013

Честота на общ отговорвРеспондери (sCR+CR+VGPR+PR) [95 % CI]^г	86,6 %[0,8071-0,9122]		82,9 %[0,7509-0,8911]
p-стойност (стратифициран Cochran-Mantel-Haenszel)^б		0,3859
Пълен отговор (CR)	39,7 %	27,6 %
Много добър частичен отговор	33,0 %	28,5 %
(VGPR)
Частичен отговор (PR)	14,0 %	26,8 %
VGPR или по-добър	72,6 %	56,1 %
(sCR+CR+VGPR)	[0,6547-0,7901]	[0,4687 - 0,6503]
[95 % CI]^г
p-стойност (стратифициран Cochran-Mantel-Haenszel)^б,^д		0,0021
CRе	39,7 %		27,6 %
[95 % CI]^г	[0,3244-0,4723]		[0,1996 до 0,3643]
Степен на отрицателно
минимално заболяванеж	29,6 %		13,0 %
[95 % CI]^г	[0,2303-0,3688]		[0,0762-0,2026]
p-стойност (стратифициран Cochran-Mantel-Haenszel)^б,^д		0,0008
Продължителност на отговорз
*(PR или по-добър)Медиана в месеци [95 % CI]^иКоефициент на риска^б [95 % CI]	NR [NR-NR] NR [14,752-NR]0,425 [0,269-0,672]

a Резултатите за PFS са оценени от Независима комисия за оценка на отговора към лечението въз основа на данните, получени от централната лаборатория за анализ на М-протеин и централния преглед на рентгенологичните снимки, с използване на критериите на Международната работна група по миелом (IMWG).

б Стратифициран по брой линии на лечение (1 спрямо > 1) и R-ISS (I или II спрямо III спрямо некласифицирана) според IRT.

в sCR, CR, VGPR, и PR са оценени от IRC с помощта на критериите за отговор на IMWG.

г Оценен по метода на Clopper-Pearson.

д Номинална p-стойност.

е CR да бъде тестван при крайния анализ.

^ж Въз основа на ниво на чувствителност 10^-5 при NGS в ITT популацията.

з Въз основа на респондерите в ITT популацията. Оценка по Kaplan-Meier на продължителността на отговора.

и CI за оценките по Kaplan-Meier са изчислени чрез логаритмична (log-log) трансформация на функцията на преживяемост и методите на Brookmeyer и Crowley.

* Дата на заключване на данните 7 февруари 2020 г. Медиана на времето на проследяване = 20,73 месеца. HR<1 в полза на рамото на Isa-Kd.

NR: не е постигнато.

Подобрения по отношение на PFS в групата на Isa-Kd са наблюдавани при пациенти с високорискова цитогенетика (оценка от централна лаборатория, HR = 0,724; 95% CI: 0,361 до 1,451), с увеличена (1q21) хромозомна аномалия (HR = 0,569; 95% CI: 0,330 до 0,981), възраст

≥ 65 години (HR = 0,429; 95% CI: 0,248 до 0,742), с изходна eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m²

(HR = 0,273; 95% CI: 0,113 до 0,660), с повече от >1 предходна линия на лечение (HR = 0,479; 95% CI: 0,294 до 0,778), със стадий III по ISS при влизане в проучването (HR = 0,650; 95% CI: 0,295 до 1,434), и при пациенти, рефрактерни на предходна терапия с леналидомид (HR = 0,598; 95% CI: 0,339 до 1,055).

При анализа на чувствителността без цензуриране за по-нататъшна антимиеломна терапия, медианата на PFS не е достигната (NR) в групата на Isa-Kd спрямо 19,0 месеца (95% CI: 15,38 до NR) в групата на Kd (HR = 0,572; 99% CI: 0,354 до 0,925, p = 0,0025).

Данните са недостатъчни да се направи заключение за ефикасността на Isa-Kd при пациенти, лекувани преди това с даратумумаб (1 пациент в рамото на изатуксимаб и нито един пациент в рамото на компаратора).

Медианата на времето до първи отговор е 1,08 месеца в групата на Isa-Kd и 1,12 месеца в групата на Kd. Медианата на времето до следващо лечение срещу миелом е 43,99 месеца, в групата на Isa-Kd и 25,00 месеца в групата на Kd (HR = 0,583; 95% CI: 0,429 до 0,792).

Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier на PFS – ITT популация – IKEMA (оценка от IRC)

Дата на заключване на данните = 07 февруари 2020 г.

Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier на OS – ITT популация – IKEMA

Дата на заключване на данните = 07 февруари 2023 г.

Сред пациентите с eGFR (MDRD) < 50 ml/min/1,73 m² на изходно ниво, пълен бъбречен отговор (≥60 ml/min/1,73 m² при ≥ 1 оценка след изходното ниво) се наблюдава при 52,0% (13/25) от пациентите в групата на Isa-Kd и 30,8% (4/13) в групата на Kd. Продължителен пълен бъбречен отговор (≥60 дни) се наблюдава при 32,0% (8/25) от пациентите в групата на Isa-Kd и при 7,7% (1/13) в групата на Kd. При 4-мата пациенти в групата на Isa-Kd и при 3-мата пациенти в групата на Kd с тежко бъбречно увреждане на изходно ниво (eGFR (MDRD) >15 до

<30 ml/min/1,73 m²), минимален бъбречен отговор (≥ 30 до <60 ml/min/1,73 m² при ≥ 1 оценка след изходното ниво) се наблюдава при 100% от пациентите в групата на Isa-Kd и при 33,3% от пациентите в групата на Kd.

При медиана на време за проследяване 43,96 месеца, окончателният анализ на PFS показва медиана на PFS 35,65 месеца за групата на Isa-Kd в сравнение с 19,15 месеца за групата на Kd, с коефициент на риск 0,576 (95,4% CI: 0,418 до 0,792). Окончателният пълен отговор, определен с помощта на валидиран специфичен за изатуксимаб IFE тест (Sebia Hydrashift) (вж. точка 4.5), е 44,1% в групата на Isa-Kd в сравнение с 28,5% в групата на Kd, със съотношение на шансовете 2,094 (95% CI: 1,259 до 3,482, описателно p=0,0021). При 26,3% от пациентите в групата на Isa-Kd са постигнати както отрицателен резултат за MRD, така и CR в сравнение с 12,2 % в групата на Kd, със съотношение на шансовете 2,571 (95% CI: 1,354 до 4,882, описателно p=0,0015).

При медиана на време на проследяване 56,61 месеца, медиана на общата преживяемост не е достигната при групата на Isa-Kd (95% CI: 52,172 до NR) и е 50,60 месеца при групата на Kd (95% CI: 38,932 до NR) (HR = 0,855; CI: 0,608 до 1,202).

Новодиагностициран множествен миелом

IMROZ (EFC12522)

Ефикасността и безопасността на изатуксимаб в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон са оценени в IMROZ (EFC12522), многоцентрово, международно, рандомизирано, открито проучване фаза III с две рамена при пациенти с новодиагностициран множествен миелом (NDMM), които не отговарят на условията за трансплантация на стволови клетки.

Пациенти на възраст над 80 години, както и пациенти със съпътстващи заболявания, които не позволяват процедури по трансплантация при пациенти с NDMM въз основа на медицинската оценка на изследователя (напр. белодробна болест или коронарна болест на сърцето), са изключени.

Общо 446 пациенти са рандомизирани в съотношение 3:2 да получават или изатуксимаб в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (Isa-VRd, 265 пациенти), или бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (VRd, 181 пациенти), прилагани в двете групи по време на 4 цикъла от 42 дни за периода на индукция. След завършване на цикъл 4, пациентите преминават към период на продължително лечение, започващ от цикъл 5, 28-дневни цикли, прилагани до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. По време на периода на продължително лечение, пациентите от групата на Isa-VRd получават изатуксимаб в комбинация с леналидомид и дексаметазон (Isa-Rd), а пациентите от групата на VRd получават леналидомид и дексаметазон (Rd).

По време на периода на индукция (цикъл 1-4, 42-дневни цикли), изатуксимаб 10 mg/kg се прилага като интравенозна инфузия на ден 1, 8, 15, 22 и 29 от първия цикъл, и на ден 1, 15, и 29

от цикъл 2 до 4. Бортезомиб се прилага подкожно в доза 1,3 mg/m² на ден 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 от всеки цикъл. Леналидомид се прилага перорално в доза 25 mg/ден от ден 1 до 14 и от ден 22 до 35 на всеки цикъл. Дексаметазон (интравенозно в дните на инфузия на изатуксимаб и перорално в останалите дни) 20 mg/ден се прилага на дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26,

29, 30, 32 и 33 от всеки цикъл и се прилага на дни 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 и 32 от всеки цикъл за пациенти на възраст ≥ 75 години.

По време на периода на продължително лечение (от цикъл 5, 28-дневни цикли), изатуксимаб 10 mg/kg се прилага като интравенозна инфузия на ден 1 и 15 от цикъл 5 до 17, и на ден 1 от цикъл 18. Леналидомид се прилага перорално в доза 25 mg/ден от ден 1 до ден 21 на всеки цикъл. Дексаметазон (интравенозно в дните на инфузия с изатуксимаб и перорално в останалите дни) 20 mg/ден се прилага на дни 1, 8, 15 и 22 от всеки цикъл.

Като цяло демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходното ниво са сходни между двете групи на лечение. Медианата на възрастта на пациентите е

72 години (диапазон 60-80), 26% от пациентите са на възраст ≥ 75 години. ECOG PS e 0 при 46,4% от пациентите в групата на Isa-VRd и 43,6% в групата на VRd, 1 при 42,3% в групата на Isa-VRd и 45,9% в групата на VRd, и 2 при 10,9% в групата на Isa-VRd и 10,5% в групата на VRd, и 3 при 0,4% в групата на Isa-VRd и 0% в групата на VRd. Процентът на пациентите с бъбречно увреждане (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) е 24,9 % в групата на Isa-VRd спрямо 34,3% в групата на VRd. Стадият по Ревизираната международна стадираща система (Revised International Staging System,R-ISS) при влизане в проучването е I при 24,9 %, II при 61,5%, и III при 10,2% от пациентите. Като цяло 15,1 % от пациентите имат хромозомни аберации с висок риск при влизане в проучването; del(17p), t(4;14), и t(14;16) присъстват съответно при 5,7%, 7,9% и 1,9% от пациентите. В допълнение, 1q21+ присъства при 35,8% от пациентите.

Медианата на продължителността на лечението е 53,2 месеца за групата на Isa-VRd в сравнение с 31,3 месеца за групата на VRd.

Преживяемостта без прогресия (PFS) е първичната крайна точка за ефикасност в IMROZ. При медиана на времето на проследяване 59,73 месеца, предварително планираният втори междинен анализ на PFS показва статистически значимо подобрение в PFS, като представлява 40,4% намаление на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациенти, лекувани с Isa-VRd, в сравнение с пациенти, лекувани с VRd.

Резултатите за ефикасност са представени в таблица 15, а кривите на Kaplan-Meier на PFS са дадени на фигура 5:

Таблица 15*: Ефикасност на изатуксимаб в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон спрямо бортезомиб, леналидомид и дексаметазон при лечението на новодиагностициран множествен миелом при пациенти, които не отговарят на условията за трансплантация (intend-to-treat анализ)

Крайна точка	Изатуксимаб + бортезомиб + леналидомид + дексаметазонN =265	Бортезомиб + леналидомид + дексаметазонN = 181
Преживяемост без прогресияа
Медиана (месеци)	NR	54,34
[95% CI]	[NR-NR]	[45,21-NR]
Коефициент на риска^б [98,5% CI]	0,596 [0,406-0,876]
p-стойност (стратифициран Log-Rank тест)^б	0,0009
CR или по-добър (sCR и CR)	74,7%	64,1%
[95% CI]^в	[0,6904-0,7984]	[0,5664-0,7107]
p-стойност (стратифициран Log-Rank тест)^б	0,0160
Отрицателен резултат за минимално остатъчно заболяванег	55,5%	40,9%
и CR	[0,4927-0,6155]	[0,3365-0,4842]
[95% CI]^в
p-стойност (стратифициран Cochran-Mantel- Haenszel)^б	0,0026
Честота на общ отговорд	91,3%	92,3%
Респондери (sCR+CR+VGPR+PR)	[0,8726-0,9442]	[0,8736-0,9571]
[95% CI]^в
Неоспорим пълен отговор (sCR)	10,9%	5,5%
Пълен отговор (CR)	63,8%	58,6%
Много добър частичен отговор(VGPR)	14,3%	18,8%
Частичен отговор (PR)	2,3%	9,4%

а Резултатите за PFS са оценени от Независима комисия за оценка на отговора към лечението въз основа на данните, получени от централната лаборатория за анализ на М-протеин и централния преглед на рентгенологичните снимки, с използване на критериите на Международната работна група по миелом (International Myeloma Working Group, IMWG).

б Стратифициран по възраст (<70 години спрямо ≥70 години) и стадий по Ревизираната международна стадираща система (R-ISS) (I или II спрямо III или некласифициран) според IRT. в Оценен по метода Clopper-Pearson.

г Въз основа на ниво на чувствителност 10-5 при NGS в ITT популацията.

д sCR, CR, VGPR и PR са оценени от IRC с помощта на критериите за отговор на IMWG. Резултатите трябва да се интерпретират описателно.

* Дата на заключване на данните e 26 септември 2023 г. Медиана на времето на проследяване = 59,73 месеца.

NR: не е достигнато

Подобрение по отношение на PFS в групата на ISA-VRd се потвърждава от анализите на чувствителността и се наблюдава при повечето подгрупи пациенти, включително пациенти с 1q21+ хромозомна аберация (HR=0,407; 95% CI: 0,253 до 0,653), възраст ≥70 години (HR=0,671; 95% CI: 0,463 до 0,972), с изходна eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR=0,63; 95% CI: 0,371

до 1,068), и с ECOG PS >1 (HR=0,606; 95% CI: (0,246 до 1,493).

Отрицателен резултат за MRD, определена чрез секвениране от нoво поколение NGS) (праг на чувствителност 10^-5) е постигнат при 58,1 % от пациентите в групата Isa-VRd с медиана на времето до първия отрицателен NGS MRD 196,5 дни (диапазон: 87-1 834). В групата на VRd, отрицателен NGS MRD (праг на чувствителност 10 ⁵⁾ е достигнат при 43,6% от пациентите с медиана на времето до първия отрицателен NGS MRD 197,0 дни (диапазон: 107-1 512).

Устойчива честота на отрицателен резултат за NGS MRD за поне 12 месеца се наблюдава при 46,8% от пациентите в групата на Isa-VRd и при 24,3% в групата на VRd.

Медианата на времето до прогресия не е достигната в групата на Isa-VRd и е 59,70 месеца (95% CI: 48,164 до NR) в групата на VRd (HR=0,414; 95% CI: 0,286 до 0,598). Медианата на продължителността на отговора не е достигната в групата на Isa-VRd и е 58,25 месеца (95% CI: 44,583 до NR) в групата на VRd. Медианата на времето до първи отговор е 1,51 месеца в групата на Isa-VRd и 1,48 месеца в групата на VRd. В групата на Isa-VRd 52,1 % от пациентите са прекъснали проучваното лечение, 14,3 % от които поради прогресия на заболяването. В групата на VRd 75,7 % от пациентите са прекратили проучваното лечение, 37% от които поради прогресия на заболяването. Медианата на времето до следващо лечение на миелом не е достигната в групата на Isa-VRd и е 63,57 месеца в групата на VRd (HR=0,376; 95% CI: 0,265 до 0,534). Медианата на общата преживяемост не е достигната за нито една от групите на лечение. Въз основа на описателния анализ на данните за общата преживяемост, 26% от пациентите в групата на Isa-VRd и 32,6% от пациентите в групата на VRd са починали (HR=0,776; 99,97% CI: 0,407 до 1,48).

Фигура 5: Криви на Kaplan-Meier на PFS – ITT популация – IMROZ (оценка от IRC)

Дата на заключване на данните = 26 септември 2023 г.

GMMG-HD7 (IIT 15403)

Ефикасността и безопасността на изатуксимаб в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон са оценени в GMMG-HD7, проспективно, рандомизирано, открито проучване фаза III с две рамена, проведено от Немскоговорящата многоцентрова група за миелом (German-Speaking Myeloma Multicenter Group, GMMG), при пациенти с новодиагностициран множествен миелом, които отговарят на условията за трансплантация на стволови клетки.

Подходящите за ASCT пациенти са оценени основно по отношение на възраст (<70 години) или съпътстващи заболявания, които могат да попречат на пациента да получи високодозова терапия с автоложна трансплантация. Проучването е проведено в 2 части; Част 1 включва индукция и интензификация на лечението, а Част 2 е поддържащо лечение (продължаваща фаза). Описани са резултатите от Част 1.

Общо 662 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или изатуксимаб в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (Isa-VRd, 331 пациенти), или бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (VRd, 331 пациенти), прилагани и в двете групи по време на 3 цикъла (цикли 1 до 3) от 42 дни за индукционно лечение. След цикъл 3 пациентите получават стандартно интензификация на лечението, включително ASCT. ASCT е повторена

2-3 месеца след първоначалната ASCT, при пациенти без CR или при пациенти с висок риск. В Част 2, преди началото на поддържащото лечение, пациентите са рандомизирани отново в съотношение 1:1 да получават или изатуксимаб в комбинация с леналидомид, или леналидомид, самостоятелно. Поддържащото лечение се прилага с 28-дневни цикли за максимум 3 години до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, което от двете настъпи първо. И в двете рамена на лечение пациентите получават дексаметазон само през първия цикъл на поддържащо лечение.

По време на периода на индукция изатуксимаб 10 mg/kg се прилага като интравенозна инфузия на ден 1, 8, 15, 22 и 29, в цикъл 1 и на ден 1, 15 и 29, от цикъл 2 до 3. Бортезомиб се прилага

подкожно в доза от 1,3 mg/m² на ден 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 от всеки цикъл. Леналидомид се прилага перорално в доза от 25 mg/ден от ден 1 до 14 и от ден 22 до 35 на всеки цикъл.

Дексаметазон (интравенозно в дните на инфузия на изатуксимаб и перорално в останалите дни) 20 mg/ден се прилага на ден 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 и 33 от всеки цикъл.

Като цяло, демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво са сходни между групите на лечение (Isa-VRd спрямо VRd). Медианата на възрастта на пациентите е 59,5 години (диапазон 26-70), 23,9% от пациентите са на възраст ≥65 години.

Процентът на пациентите с бъбречно увреждане (eGFR <60 ml/min/1,73m²) е 19,7% в групата на Isa-VRd спрямо 17,7% в групата на VRd. Стадият по Международната система за стадиране (International Staging System, ISS) при включване в проучването е I при 41,4%, II при 36,9% и III при 21,8% от пациентите. Стадият по Ревизираната международна стадираща система (R-ISS) при включване в проучването е I при 26,6%, II при 61% и III при 8% от пациентите. Като цяло, 18,7% от пациентите имат хромозомни аберации с висок риск при включване в проучването; del(17p), t(4;14) и t(14;16) присъстват съответно при 8,9%, 10,1% и 2,6% от пациентите. В допълнение, 1q21+ присъства при 32,9% от пациентите.

Медианата на продължителността на периода на индукция е 18 седмици за групите Isa-VRd и VRd. Медианата на продължителността на Част 1 (период на индукция и период на интензификация на лечение) е 45,4 седмици за групата Isa-VRd и 45,1 седмици за групата VRd.

Процентът на пациенти без минимална остатъчна болест (MRD) след индукционно лечение, който е първичната крайна точка за оценка на ефикасността в проучването GMMG-HD7, е 50,5% (95% CI: 44,9% до 56%) в рамото на Isa-VRd спрямо 35,6% (95% CI: 30,5% до 41,1%) в

рамото на VRd (съотношение на шансовете: 1,838; 95% CI: 1,346 до 2,511; p-стойност: 0,0001). Резултатите показват подобрение по отношение на честотата на отрицателен статус на MRD (секвениране от ново поколение (NGF) при ниво на чувствителност 10^-5), представляващо

14,8 % увеличение в рамото на Isa-VRd в сравнение с рамото на VRd след период на индукция.

При медиана на време на проследяване от 49,31 месеца, анализът на преживяемостта без прогресия (PFS) от първата рандомизация показва статистически значимо подобрение с 35,7% намаление на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациенти, лекувани с Isa-VRd, в сравнение с пациенти, лекувани с VRd по време на период на индукция, последвана от ASCT и поддържащо лечение с леналидомид (HR=0,643; 95% CI: 0,456 до 0,907).

Резултатите за ефикасност са представени в таблица 16, а кривите на Kaplan-Meier на PFS са дадени на фигура 6

Таблица 16: Ефикасност на изатуксимаб в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон спрямо бортезомиб, леналидомид и дексаметазон при лечение на новодиагностициран множествен миелом при пациенти, отговарящи на условията за трансплантация (анализ на intent-to-treat)

Крайна точка	Изатуксимаб + бортезомиб + леналидомид + дексаметазон(N=331)	Бортезомиб + леналидомид + дексаметазон(N=331)
PFS от първата рандомизация, последвано от поддържащо лечение с леналидомидМедиана (месеци)	NR	NR
[95% CI]	[NR – NR]	[51.351 до NR]
Коефициент на риска [95% CI]	0,643 [0,456 – 0,907]
p-стойност^а (стратифициран Log-Rank тест)^б	0,0111

а Двустранно ниво на значимост е 0,028

б Стратифициран по Ревизираната международна стадираща система (R-ISS) (I или II спрямо III или некласифициран) според IRT.

CR в края на периода на индукция е 24,8% (95% CI: 20,2% до 29,8%) в групата Isa-VRd спрямо 22,1% (95% CI: 17,7% до 26,9%) в групата VRd. CR в края на периода на интензификация е 46,5% (95% CI: 41,1% до 52,1%) в групата Isa-VRd спрямо 37,2% (95% CI: 31,9% до 42,6%) в групата VRd.

При 18,7% от пациентите в Isa-VRd групата, както отрицателна MRD, установена чрез NGF (Next Generation Flow) (праг на чувствителност 10^-5), така и CR са постигнати в края на периода на индукция, в сравнение с 14,5% в VRd групата. При 40,5% от пациентите в Isa-VRd групата, както отрицателна MRD, установена чрез NGF (праг на чувствителност 10^-5), така и CR са постигнати в края на периода на интензификация, в сравнение с 26,6% в VRd групата.

По време на периода на индукция, 5,4% от пациентите са прекратили лечението от проучването в групата на Isa-VRd и 10,6% от пациентите в групата на VRd.

При медиана на времето на проследяване от 49,31 месеца, 14,8% от пациентите в рамото на

Isa-VRd и 12,7 % от пациентите в рамото на VRd са починали.

Фигура 6: Криви на Kaplan-Meier на PFS – ITT популация – GMMG-HD7

Дата на заключване на данните = 31 януари 2024 г.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с интравенозен изатуксимаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на злокачествени новообразувания на хемопоетичната и лимфоидната тъкан (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Проучване фаза II с едно рамо при 67 педиатрични пациенти е проведено в три кохорти с отделни заболявания. Общо 59 пациенти с рецидивираща или рефрактерна остра

Т-лимфобластна левкемия (T-ALL, 11 пациенти), остра В-лимфобластна левкемия (B-ALL, 25 пациенти) и остра миелоидна левкемия (AML, 23 пациенти) са оценявани за ефикасност. При пациенти с T-ALL и B-ALL лечението е от един индукционен цикъл и един цикъл на консолидиране. При пациенти с AML лечението е до два индукционни цикъла. Средната

възраст на пациентите е 8 години (диапазон 17 месеца до 17 години). Пациентите са лекувани с изатуксимаб в комбинация със стандартна химиотерапия (напр. антиметаболити, антрациклини и алкилиращи средства). При междинния анализ честотата на пълен отговор (първичната крайна точка на ефикасност, дефинирана като пълен отговор, CR, или пълен отговор с непълно периферно възстановяване, CRi) не е достигнала предварително определения статистически праг в трите кохорти, като 52,0% от пациентите с B-ALL, 45,5% от пациентите с T-ALL и 60,9% от пациентите с AML са достигнали пълен отговор (CR+CRi). Проучването е спряно след предварително определения междинен анализ.

Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на изатуксимаб е оценена при 476 пациенти с множествен миелом, лекувани с изатуксимаб интравенозна инфузия самостоятелно или в комбинация с помалидомид и дексаметазон, в дози, вариращи от 1 до 20 mg/kg, прилагани веднъж седмично; на всеки 2 седмици; или на всеки 2 седмици в продължение на 8 седмици, последвано от на всеки 4 седмици; или всяка седмица в продължение на 4 седмици, последвано от на всеки

седмици.

Изатуксимаб показва нелинейна фармакокинетика с таргет-медиирана диспозиция на лекарството поради свързването му с CD38 рецептора.

Експозицията на изатуксимаб (площ под кривата плазмена концентрация-време за дозовия интервал, AUC) се увеличава повече от пропорционално на дозата при доза от 1 до 20 mg/kg със схема на всеки 2 седмици, като не се наблюдава отклонение от пропорционалността при доза между 5 и 20 mg/kg със схема на всяка седмица за 4 седмици, последвана от схема на всеки 2 седмици. Това се дължи до голяма степен на нелинейния таргет-медииран клирънс спрямо общия клирънс при дози под 5 mg/kg, който става незначителен при по-високи дози. След приложение на изатуксимаб в доза 10 mg/kg на всяка седмица в продължение на 4 седмици, последвано от на всеки 2 седмици, медианата на времето за достигане на стационарно състояние е 18 седмици с 3,1-кратно кумулиране.

В ICARIA-MM, клинично проучване, проведено при пациенти с рецидивиращ и/или рефрактерен множествен миелом, лекувани с изатуксимаб в комбинация с помалидомид и дексаметазон, средната (CV%) прогнозирана максимална плазмена концентрация Cmax и AUC в стационарно състояние са съответно 351 µg/ml (36,0%) и 72 600 µg.h/ml (51,7%). Въпреки, че промяната от използването на метод на изчисляване на обема за прилагане на инфузията на изатуксимаб на базата на теглото към метод с използване на фиксиран обем на инфузия води до промени в tmax, промяната има ограничено влияние върху фармакокинетичната експозиция, със сравнима симулирана Cmax в стационарно състояние (283 µg/ml спр. 284 µg/ml) и Ctrough на

4-та седмица (119 µg/ml спр. 119 µg/ml) при пациент с медиана на тегло (76 kg). Cmax и Ctrough са сравними и за другите групи пациенти по отношение на телесно тегло.

В IKEMA, клинично проучване, проведено при пациенти с рецидивиращ и/или рефрактерен множествен миелом, лекувани с изатуксимаб в комбинация с карфилзомиб и дексаметазон, средната (CV%) прогнозирана максимална плазмена концентрация Cmax и AUC в стационарно състояние са съответно 637 µg/ml (30,9%) и 152 000 µg.h/ml (37,8%).

След приложение на изатуксимаб в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон в препоръчителната доза и схема, средната (CV%) прогнозирана Cmax и AUC на изатуксимаб в стационарно състояние са съответно 604 μg/ml (21,9%) и 155 000 μg∙h/ml (23,9%). В клинични проучвания за NDMM се наблюдава тенденция към по-ниска експозиция при ADA-положителни пациенти с 23%-29% намаление на кумулативната AUC през първите 4 или

6 седмици от лечението (цикъл 1) при ADA-положителни пациенти в сравнение с ADA-отрицателни пациенти. Въпреки това, тъй като отговорът към ADA е преходен с време на проява предимно в началото на лечението с изатуксимаб, експозицията в стационарно състояние между ADA-положителните и ADA-отрицателните пациенти остава сравнима.

Взаимодействия със съпътстващи лекарства

Фармакокинетиката на изатуксимаб и помалидомид, или на изатуксимаб и карфилзомиб, или на изатуксимаб и бортезомиб, и леналидомид не се повлиява от едновременното им приложение.

Разпределение

Изчисленият общ обем на разпределение на изатуксимаб е 8,75 l.

Метаболизъм

Като голям протеин, изатуксимаб се очаква да се метаболизира чрез процеси на протеолитичен катаболизъм, при които не настъпва насищане.

Елиминиране

Изатуксимаб се елиминира чрез два паралелни пътя, нелинеен таргет-медииран път, преобладаващ при ниски концентрации, и неспецифичен линеен път, преобладаващ при по-високи концентрации. В диапазона на терапевтичните плазмени концентрации, линейният път е преобладаващ и намалява във времето с 50% до достигане на стойност в стационарно състояние 9,55 ml/h (0,229 l/ден). Това е свързано с терминален полуживот 28 дни.

Терминалният полуживот в стационарно състояние, оценен в популационен фармакокинетичен анализ с по-широка популация (N= 769), получаваща интравенозно или подкожно изатуксимаб в комбинация с Pd, Kd и VRd, е 40 дни.

Специални популации

Възраст

Популационните фармакокинетични анализи при 476 пациенти на възраст от 36 до 85 години показват сравнима експозиция на изатуксимаб при пациенти на възраст <75 години (n = 406) спрямо ≥ 75 години (n = 70).

Пол

Популационният фармакокинетичен анализ при 207 пациенти от женски пол (43,5%) и 269 пациенти от мъжки пол (56,5%) не показва клинично значим ефект на пола върху фармакокинетиката на изатуксимаб.

Раса

Популационният фармакокинетичен анализ при 377 пациенти от бялата раса (79%),

25 пациенти от азиатски произход (5%), 18 чернокожи пациенти (4%) и 33 пациенти от друга раса (7%) не показва клинично значим ефект на расата върху фармакокинетиката на изатуксимаб.

Тегло

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, използващ данни от 476 пациенти, клирънсът на изатуксимаб се повишава с увеличаване на телесното тегло, което подкрепя дозирането на база на телесното тегло.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани официални проучвания на изатуксимаб при пациенти с чернодробно увреждане. От 476 пациенти в популационните фармакокинетични анализи, 65 пациенти са с леко чернодробно увреждане [общ билирубин > 1 до 1,5 пъти над горната граница на нормата (ГГН) или аспартат аминотрансфераза (AST) > ГГН], а 1 пациент е имал умерено чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5 до 3 пъти ГГН и всякаква стойност на AST). Лекото чернодробно увреждане няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на изатуксимаб. Ефектът на умереното (общ билирубин > 1,5 пъти до 3 пъти ГГН и всякаква стойност на AST) и тежкото чернодробно увреждане (общ билирубин > 3 пъти ГГН и всякаква стойност на AST) върху фармакокинетиката на изатуксимаб не е известен. Тъй като изатуксимаб е моноклонално антитяло, не се очаква да се очиства чрез ензимно-медииран чернодробен метаболизъм, следователно промяната в чернодробната функция не се очаква да повлияе върху елиминирането на изатуксимаб (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

Не са провеждани официални проучвания на изатуксимаб при пациенти с бъбречно увреждане. Популационните фармакокинетични анализи при 476 пациенти са включвали 192 пациенти с леко бъбречно увреждане (60 ml/min/1,73 m² ≤ изчислена скорост на гломерулна филтрация

(e-GFR) < 90 ml/min/1,73 m²), 163 пациенти с умерено бъбречно увреждане

(30 ml/min/1,73 m² ≤ e-GFR < 60 ml/min/1,73 m²) и 12 пациенти с тежко бъбречно увреждане (e-GFR) < 30 ml/min/1,73 m²). Анализите не показват клинично значим ефект на лекото до тежко бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на изатуксимаб, в сравнение с нормалната бъбречна функция.

Фармакокинетичен анализ при 22 пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (End-Stage Renal Disease, ESRD), включително при пациенти на диализа (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), не показва клинично значими ефекти на ESRD върху фармакокинетиката на изатуксимаб в сравнение с тези с нормална функция или с лека или умерена степен на бъбречно увреждане.

Педиатрична популация

При педиатричната популация (на възраст от 17 месеца до 17 години), след първото прилагане на изатуксимаб при трите кохорти средната Cmax варира от 322 до 433 µg/ml, средната AUC1week

- от 28 592 до 31 703 µg.h/ml, а след многократно прилагане на изатуксимаб в продължение на
седмици, кумулативната средна AUC варира от 130 862 до 148 397 µg.h/ml. Фармакокинетичните данни, съобщени при педиатричната популация с AML и ALL съответстват на тези при възрастни пациенти с ALL и MM, получавали същата доза изатуксимаб.

Фармацевтични данни - SARCLISA 20 mg/ml

Списък на помощните вещества

Захароза

Хистидинов хидрохлорид монохидрат Хистидин

Полисорбат 80 (E433)

Вода за инжекции

Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Срок на годност

Неотворен флакон

3 години

След разреждане

Химичната и физичната стабилност при употреба на инфузионния разтвор на изатуксимаб е доказана за 48 часа при 2°C - 8°C, последвано от 8 часа (включително времето за инфузия) при стайна температура (15°C - 25°C).

От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение при употреба са отговорност на потребителя и не трябва да надхвърлят 24 часа при 2°C – 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

Не се изисква предпазване от светлина при съхранение в инфузионния сак.

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).

Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Вид и съдържание на опаковката

5 ml концентрат, съдържащ 100 mg изатуксимаб във флакон с обем 6 ml от безцветно прозрачно стъкло тип I, затворен с бромобутилова запушалка с покритие от ETFE (съполимер на етилен и тетрафлуоретилен). Флаконите са запечатани с алуминиева обкатка със сиво отчупващо се капаче. Установено е, че обемът на напълване (т.е. 5,4 ml) осигурява изтегляне на 5 ml.

Опаковка с един или три флакона.

25 ml концентрат, съдържащ 500 mg изатуксимаб във флакон с обем 30 ml от безцветно прозрачно стъкло тип I, затворен с бромобутилова запушалка с покритие от ETFE (съполимер на етилен и тетрафлуоретилен). Флаконите са запечатани с алуминиева обкатка със сив отчупващ се бутон. Установено е че обемът на напълване (т.е. 26 ml) осигурява изтегляне на 25 ml. Опаковка с един флакон.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Приготвяне за интравенозно приложение

Приготвянето на инфузионния разтвор трябва да се извършва при асептични условия.

Дозата (mg) Sarclisa концентрат трябва да се изчисли на базата на теглото на пациента (измерено преди всеки цикъл, за да може да се коригира по съответния начин дозата, която се прилага, вж. точка 4.2). Може да е необходим повече от един флакон за получаване на необходимата за пациента доза.
Флаконите Sarclisa концентрат трябва да се проверяват визуално преди разреждане, за да се гарантира, че не съдържат видими частици и няма промяна в цвета.
Не разклащайте флаконите.
Обем от разредителя, равен на необходимия обем Sarclisa концентрат трябва да се отстрани от сак, съдържащ 250 ml разредител, който може да е инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) или 5 % разтвор на глюкоза.
Подходящият обем Sarclisa концентрат трябва да се изтегли от флакона Sarclisa и добави в инфузионния сак, който първоначално е съдържал 250 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) или 5 % разтвор на глюкоза.
Инфузионният сак трябва да е направен от полиолефин (PO), полиетилен (PE), полипропилен (PP), поливинилхлорид (PVC) с ди (2-етилхексил) фталат (DEHP) или етил винилацетат (EVA).
Внимателно хомогенизирайте разредения разтвор чрез обръщане на сака. Не разклащайте.

Приложение
Инфузионният разтвор трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия с помощта на интравенозна система за инфузия (от PE, PVC със или без DEHP, полибутадиен (PBD)

или полиуретан (PU)) с вграден филтър 0,22 микрона (полиетерсулфон (PES), полисулфон или найлон).
Периодът от време, през който се прилага инфузионният разтвор зависи от скоростта на инфузията (вж. точка 4.2).
Не се изисква предпазване от светлина на приготвения в инфузионен сак разтвор в условията на стандартна среда с изкуствена светлина.
Не вливайте изатуксимаб разтвор едновременно с други лекарствени продукти през една и съща интравенозна система.