Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Steglujan 15 mg / 100 mg
Steglujan е показан при възрастни, на възраст 18 и повече години, със захарен диабет тип 2 като допълнение към диета и упражнения:
-
за подобряване на гликемичния контрол, когато метформин и/или сулфонилурейно производно (SU) и един от компонентите на Steglujan самостоятелно не осигуряват задоволителен гликемичен контрол.
-
при пациенти, които вече са на лечение с комбинация от ертуглифлозин и ситаглиптин като отделни таблетки.
(За резултати от проучвания с оглед комбиниране и ефекти върху гликемичния контрол, вижте точки 4.4, 4.5 и 5.1.)
Дозировка
Препоръчителната начална доза е 5 mg ертуглифлозин/100 mg ситаглиптин веднъж дневно. При пациенти, които понасят началната доза, дозата може да се увеличи до 15 mg ертуглифлозин/100 mg ситаглиптин веднъж дневно, ако е необходим допълнителен гликемичен контрол.
При пациенти, лекувани с ертуглифлозин, които преминават към Steglujan, дозата ертуглифлозин може да се запази.
Когато Steglujan се използва в комбинация с инсулин или инсулинов секретагог, може да се наложи по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.8).
При пациенти с обемно изчерпване се препоръчва коригиране на това състояние преди започване на лечение със Steglujan (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме веднага щом пациентът си спомни. Пациентите не трябва да приемат две дози Steglujan в един и същи ден.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Препоръчва се оценка на бъбречната функция преди започване на лечение с Steglujan и периодично след това (вж. точка 4.4).
Не се препоръчва започване на лечение с този лекарствен продукт при пациенти с изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) по-малко от 45 ml/min/1,73 m2 или креатининов клирънс
(CrCl) по-малко от 45 ml/min (вж. точка 4.4).
Лечението със Steglujan трябва да се започне с доза 5 mg/100 mg и да се титрира до 15 mg/100 mg
при необходимост от подобряване на гликемичния контрол при пациенти с eGFR ≥ 45 до
< 60 ml/min/1,73 m2.
Тъй като ефикасността на ертуглифлозин по отношение на гликемичния контрол е понижена при пациентите с умерено бъбречно увреждане и вероятно липсва при пациентите с тежко бъбречно увреждане, ако е необходим допълнителен гликемичен контрол, трябва да се обмисли добавяне на други антихипергликемични средства (вж. точка 4.4).
Лечението със Steglujan трябва да се преустанови, когато eGFR е постоянно по-малкo от
45 ml/min/1,73 m2 или CrCl е постоянно по-малко от 45 ml/min.
Комбинацията с фиксирана доза ертуглифлозин и ситаглиптин не трябва да се прилага при пациенти с тежко бъбречно увреждане, с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD) или при пациенти на диализа, тъй като няма клинични данни, които подкрепят ефективността при тези пациенти.
Чернодробно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата Steglujan при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Steglujan не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане и не се препоръчва за употреба при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Старческа възраст
Не се препоръчва адаптиране на дозата Steglujan въз основа на възрастта. При пациентите в старческа възраст е по-вероятно да е налице намалена бъбречна функция. Тъй като могат да се появят нарушения на бъбречната функция след започване на лечение с ертуглифлозин, а за ситаглиптин е известно, че се отделя основно чрез бъбреците, затова бъбречната функция трябва да се оценява по-често при пациенти в старческа възраст. Трябва да се вземат предвид бъбречната функция и рискът от обемно изчерпване (вж. точки 4.4 и 4.8).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Steglujan при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Steglujan трябва да се приема перорално веднъж дневно сутрин, със или без храна. В случай на затруднено преглъщане, таблетката може да бъде счупена или разтрошена, тъй като тя е лекарствена форма с незабавно освобождаване.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Общи
Steglujan не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1. Това може да увеличи риска от диабетна кетоацидоза (ДКА) при тези пациенти.
Остър панкреатит
Употребата на инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) е свързана с риск от развитие на остър панкреатит. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерния симптом на остър панкреатит: персистираща, много силна коремна болка. След преустановяване на лечението със ситаглиптин, се наблюдава отшумяване на панкреатита (със или без поддържащо лечение), но в много редки случаи се съобщава за некротизиращ или хеморагичен панкреатит и/или смърт. Ако има съмнения за панкреатит, трябва да се прекрати приемът на Steglujan и други потенциално подозирани лекарствени продукти; ако се потвърди остър панкреатит, приемът на Steglujan не трябва да се възобновява. Необходимо е повишено внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит.
Хипотония/Обемно изчерпване
Ертуглифлозин предизвиква осмотична диуреза, която може да доведе до намаляване на вътресъдовия обем. Затова може да се появи симптоматична хипотония след започване на лечение със Steglujan (вж. точка 4.8), особено при пациенти с нарушена бъбречна функция (eGFR по-малко от 60 ml/min/1,73 m2 или CrCl по-малко от 60 ml/min), пациенти в старческа възраст (≥ 65 години), пациенти на лечение с диуретици или пациенти на антихипертензивно лечение с анамнеза за хипотония. Преди започване на лечение със Steglujan, състоянието на вътресъдовия обем трябва да се оцени и коригира, ако има показание за това. Наблюдавайте пациентите за тези признаци и симптоми след започване на терапията.
Поради механизма на действие, ертуглифлозин предизвиква осмотична диуреза и повишава серумния креатинин, а намалява eGFR. Увеличаването на серумния креатинин и намаляването на eGFR са по-големи при пациенти с умерено бъбречно увреждане (вж. точка 4.8).
В случай на заболявания, които могат да доведат до загуба на течност (напр. стомашно-чревно заболяване), се препоръчва внимателно проследяване на вътресъдовия обем (напр. медицински преглед, измервания на кръвното налягане, лабораторни изследвания, включително хематокрит) и електролити при пациенти, приемащи Steglujan. Трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението със Steglujan, докато загубата на течност не бъде коригирана.
Диабетна кетоацидоза
Редки случаи на ДКА, включително животозастрашаващи и случаи с летален изход, са съобщавани в клинични изпитвания и постмаркетингови проучвания при пациенти, лекувани с инхибитори на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT2), включително ертуглифлозин. В редица случаи, състоянието е било с атипична изява, само с умерено повишени стойности на кръвната захар, под 14 mmol/l (250 mg/dl). Не е известно дали е по-вероятно ДКА да се появи при по-високи дози ертуглифлозин.
Рискът от ДКА трябва да се има предвид в случай на поява на неспецифични симптоми като гадене, повръщане, анорексия, болка в корема, прекомерна жажда, затруднено дишане, обърканост, необичайна умора или сънливост. Ако се появят тези симптоми, пациентите трябва незабавно да бъдат оценени за кетоацидоза, независимо от нивото на кръвната захар.
При пациенти, за които се подозира или диагностицира ДКА, лечението със Steglujan трябва да се преустанови незабавно.
Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургични процедури или поради остри сериозни заболявания. При тези пациенти се препоръчва наблюдение на нивата на кетони. Желателно е да се измерват нивата на кетоните в кръвта, а не в урината.
Лечението със Steglujan може да се възобнови, когато стойностите на кетоните са нормални и състоянието на пациента се стабилизира.
Преди започване на лечение със Steglujan, трябва да се вземат предвид факторите от анамнезата на пациента, които могат да са предразполагащи за кетоацидоза.
Пациентите, които могат да са с по-висок риск от ДКА, включват пациенти с нисък функционален резерв на бета-клетките (напр. пациенти с диабет тип 2 с нисък С-пептид или латентен автоимунен диабет при възрастни (latent autoimmune diabetes in adults, LADA), или пациенти с анамнеза за панкреатит), пациенти със заболявания, които водят до ограничен прием на храна или тежка дехидратация, пациенти, при които се намаляват дозите инсулин, и пациенти с повишени нужди от инсулин, поради остро заболяване, операция или злоупотреба с алкохол. При тези пациенти, SGLT2 инхибиторите трябва да се използват с повишено внимание.
Не се препоръчва възобновяване на лечението със SGLT2 инхибитор при пациенти с анамнеза за ДКА, появила се по време на лечение със SGLT2 инхибитор, освен ако не се идентифицира и отстрани друг недвусмислен отключващ фактор.
Безопасността и ефикасността на Steglujan при пациенти с диабет тип 1 не са установени и Steglujan не трябва да се използва за лечение на пациенти с диабет тип 1. Ограничени данни от клинични изпитвания предполагат, че ДКА се развива често при пациенти с диабет тип 1, които са на лечение със SGLT2 инхибитори.
Ампутации на долен крайник
В дългосрочно проучване за оценка на сърдечносъдови резултати VERTIS CV (оценка на ефикасността и безопасността на ертуглифлозин по отношение на сърдечносъдовата система, eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular, VERTIS CV), проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване, нетравматични ампутации на долните крайници (предимно на пръст) са съобщавани с честота 2 % (0,57 участници със събитие на 100 пациентогодини), 2,1 % (0,60 участници със събитие на
100 пациентогодини) и 1,6 % (0,47 участници със събитие на 100 пациентогодини) при групите на ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Честотата на ампутация на долните крайници е 0,75 и 0,96 спрямо 0,74 събития на 100 пациентогодини съответно за ертуглифлозин
5 mg и ертуглифлозин 15 mg спрямо плацебо. Наблюдава се увеличаване на случаите на ампутация на долен крайник (предимно на пръст) при дългосрочни клинични проучвания с SGLT2 инхибитори при пациенти със захарен диабет тип 2. Не е известно дали това представлява ефект на класа лекарства. Важно е пациентите с диабет да бъдат съветвани да полагат рутинни профилактични грижи за ходилата си.
Бъбречно увреждане
Ефикасността на ертуглифлозин във връзка с гликемичния контрол зависи от бъбречната функция, като гликемичната ефикасност е намалена при пациенти с умерено бъбречно увреждане и вероятно липсва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Лечение със Steglujan не трябва да се започва при пациенти с eGFR под 45 ml/min/1,73 m2 или CrCl
под 45 ml/min. Лечението със Steglujan трябва да се преустанови, когато eGFR е постоянно под
45 ml/min/1,73 m2 или CrCl е постоянно под 45 ml/min, поради намаляване на ефикасността.
Препоръчва се проследяване на бъбречната функция, както следва:
-
Преди започване на лечението със Steglujan и периодично по време на лечението (вж. точка 4.2).
-
По-често при пациенти с eGFR под 60 ml/min/1,73 m2 или CrCl под 60 ml/min.
Хипогликемия със съпътстваща употреба на инсулин и инсулинови секретагози
Ертуглифлозин може да повиши риска от хипогликемия, когато се използва в комбинация с инсулин и/или с инсулинов секретагог, за които е известно, че предизвикват хипогликемия (вж. точка 4.8). Хипогликемия се наблюдава при използване на ситаглиптин в комбинация с инсулин или сулфонилурейно производно. Поради това може да е необходима по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се сведе до минимум рискът от хипогликемия, когато се използва в комбинация със Steglujan (вж. точки 4.2 и 4.5).
Генитални микотични инфекции
Ертуглифлозин увеличава риска от генитални микотични инфекции. В изпитвания със SGLT2 инхибитори, пациентите с анамнеза за генитални микотични инфекции и необрязани мъже са по-склонни да развият генитални микотични инфекции (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват и да се лекуват по подходящ начин.
Инфекции на пикочните пътища
Екскрецията на глюкоза в урината може да е свързана с повишен риск от инфекции на пикочните пътища (вж. точка 4.8). Трябва да се обмисли временно спиране на лечението с ертуглифлозин, когато се лекува пиелонефрит или уросепсис.
Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Фурние)
Съобщени са постмаркетингови случаи на некротизиращ фасциит на перинеума (известен също като гангрена на Фурние) при пациенти от женски и мъжки пол, приемащи SGLT2 инхибитори. Това е рядко, но сериозно и потенциално животозастрашаващо събитие, което изисква спешна хирургична интервенция и антибиотично лечение.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако получат комбинация от симптоми на болка, чувствителност, еритема или подуване в областта на гениталиите или перинеума, с повишена температура или неразположение. Да се има предвид, че некротизиращият фасциит може да се предхожда от урогенитална инфекция или абсцес на перинеума. Ако
съществува съмнение за гангрена на Фурние, Steglujan трябва да се преустанови и да се започне незабавно лечение (включително антибиотици и хирургично дебридиране).
Реакции на свръхчувствителност
Съобщени са постмаркетингови случаи на сериозни реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани със ситаглиптин (вж. точка 4.8). Тези реакции включват анафилаксия, ангиоедем и ексфолиативни състояния на кожата, включително синдром на Stevens-Johnson. Началото на тези реакции настъпва в рамките на първите 3 месеца след започване на лечението, като някои случаи се проявяват след първата доза. Ако се подозира реакция на свръхчувствителност, лечението със Steglujan трябва да се преустанови. Трябва да бъдат оценени други потенциални причини за състоянието и да се започне алтернативно лечение на диабета.
Булозен пемфигоид
При пациенти, приемащи инхибитори на DPP-4, включително ситаглиптин, има постмаркетингови съобщения за булозен пемфигоид. Ако има съмнения за булозен пемфигоид, приемът на Steglujan трябва да се преустанови.
Пациенти в старческа възраст
Възможно е пациентите в старческа възраст да имат повишен риск от обемно изчерпване и бъбречно увреждане. Пациентите на възраст 65 и повече години, лекувани с ертуглифлозин, имат по-висока честота на нежелани реакции, свързани с обемно изчерпване, в сравнение с по-млади пациенти. В дългосрочно проучване за оценка на сърдечносъдови резултати VERTIS CV, безопасността и ефикасността са сходни при пациенти на възраст 65 и повече години в сравнение с пациенти под 65 години (вж. точки 4.2 и 4.8).
Сърдечна недостатъчност
Липсва опит от клинични проучвания със Steglujan при клас IV по класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA).
Лабораторни изследвания на урина
Поради механизма на действие на ертуглифлозин, пациентите, приемащи Steglujan, ще имат положителен резултат от тест за глюкоза в урината си. Трябва да се използват алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.
Взаимодействие с 1,5-анхидроглюцитол (1,5-AG) тест
Не се препоръчва проследяване на гликемичния контрол чрез 1,5-AG тест, тъй като измерванията на 1,5-AG не са надеждни при оценяване на гликемичния контрол при пациенти, приемащи SGLT2 инхибитори. Трябва да се използват алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за фармакокинетичните лекарствени взаимодействия със Steglujan, но такива проучвания са провеждани с ертуглифлозин и ситаглиптин, отделните активни вещества на Steglujan.
Ертуглифлозин
Фармакодинамични взаимодействия
Диуретици
Ертуглифлозин може да усили диуретичния ефект на диуретиците и може да повиши риска от дехидратация и хипотония (вж. точка 4.4).
Инсулин и инсулинови секретагози
Инсулин и инсулиновите секретагози, като сулфонилурейни производни, причиняват хипогликемия. Ертуглифлозин може да повиши риска от хипогликемия, когато се използва в комбинация с инсулин и/или с инсулинов секретагог. Поради това може да е необходима по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискът от хипогликемия, когато се използва в комбинация със Steglujan (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).
Фармакокинетични взаимодействия
Ефекти на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на ертуглифлозин
Метаболизмът чрез UGT1A9 и UGT2B7 е основният механизъм за очистване на ертуглифлозин.
Проучванията за взаимодействия, проведени при здрави участници с помощта на единична доза, предполагат, че фармакокинетиката на ертуглифлозин не се променя от ситаглиптин, метформин, глимепирид или симвастатин.
Многократното приложение на дози рифампицин (индуктор на уридин 5' дифосфо-глюкуронозилтрансферазата [UGT] и цитохром P450 [CYP]) понижава площта под кривата плазмена концентрация/време(AUC)и максималната плазмена концентрация(Cmax)на ертуглифлозин съответно с 39 % и 15 %. Това понижаване на експозицията не се счита за клинично значимо и поради това не се препоръчва корекция на дозата. Не се очаква клинично значим ефект с други индуктори (напр. карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал).
Въздействието на инхибиторите на UGT върху фармакокинетиката на ертуглифлозин не е клинично проучено, обаче потенциалното увеличение на експозицията на ертуглифлозин, дължащо се на инхибиране на UGT, не се счита за клинично значимо.
Ефекти на ертуглифлозин върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти Проучвания за взаимодействия, проведени при здрави доброволци, предполагат, че ертуглифлозин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин, метформин и глимепирид.
Едновременното приложение на симвастатин с ертуглифлозин води до 24 % и 19 % повишение на AUC и Cmax на симвастатин и съответно30% и 16%повишение на AUC и Cmax на симвастатиновата киселина. Не е известен механизмът на малките повишения при симвастатин и симвастатинова киселина, като причината не е инхибиране на полипептидите, транспортиращи органични аниони (OATP) от ертуглифлозин. Тези повишения не се считат за клинично значими.
Ситаглиптин
Фармакокинетични взаимодействия
Ефекти на други лекарствени продукти върху ситаглиптин
Ситаглиптин се елиминира основно непроменен с урината, а метаболизмът е второстепенен път. In vitro проучванията показват, че основният ензим, отговорен за ограничения метаболизъм на ситаглиптин, е CYP3A4 с участието и на CYP2C8.
Метаболизмът може да играе по-съществена роля в елиминирането на ситаглиптин при тежко бъбречно увреждане или ESRD. Поради тази причина е възможно мощни CYP3A4 инхибитори
(като кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) да променят фармакокинетиката на ситаглиптин при пациенти с тежко бъбречно увреждане или ESRD.
Проведените проучвания за взаимодействия при пациенти с диабет тип 2 или здрави доброволци предполагат, че метформин и циклоспорин нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин.
Ефекти на ситаглиптин върху други лекарствени продукти
В проучвания за лекарствени взаимодействия, ситаглиптин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на следните: метформин, розиглитазон, глибурид, симвастатин, варфарин и перорални контрацептиви.
Дигоксин:
Ситаглиптин има слаб ефект върху плазмените концентрации на дигоксин. След прилагането на 0,25 mg дигоксин едновременно със 100 mg ситаглиптин дневно в продължение на 10 дни, плазмената AUC на дигоксин нараства средно с 11 %, а плазмената Cmax средно с 18 %. Не се препоръчва коригиране на дозата дигоксин. Въпреки това, пациентите с риск от дигоксинова токсичност, трябва да бъдат под наблюдение за такава, когато ситаглиптин и дигоксин се прилагат едновременно.
Бременност
Липсват данни от употребата на Steglujan при бременни жени. Има ограничени данни от употребата на ертуглифлозин при бременни жени. Въз основа на резултатите от проучвания при животни, ертуглифлозин може да повлияе на бъбречното развитие и съзряването (вж. точка 5.3). Затова Steglujan не трябва да се използва по време на бременност.
Кърмене
Липсва информация относно наличието на Steglujan или на неговите отделни компоненти в кърмата, ефектите върху кърмачето или ефектите върху производството на мляко. Не са провеждани проучвания при кърмещи животни с комбинираните компоненти на Steglujan. Ертуглифлозин и ситаглиптин присъстват в млякото на плъхове в период на лактация.
Ертуглифлозин причинява ефекти при потомството на плъхове в период на лактация.
Фармакологично медиирани ефекти са наблюдавани при млади плъхове, лекувани с ертуглифлозин (вж. точка 5.3). Тъй като съзряването на бъбреците при хора се случва in utero и през първите 2 години от живота, когато може да се появи експозиция от кърмене, не може да се изключи риск за новородени/кърмачета. Steglujan не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет
Ефектът на Steglujan върху фертилитета при хора не е проучен. При проучвания с животни не са наблюдавани ефекти на ертуглифлозин или ситаглиптин върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Steglujan не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това при шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че при употреба на ситаглиптин се съобщава за замайване и сънливост. Освен това пациентите трябва да бъдат предупредени за риска от хипогликемия, когато Steglujan се използва в комбинация с инсулин или инсулинов секретагог, и за повишения риск от нежелани реакции, свързани с обемното изчерпване, като например постурално вертиго (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Ертуглифлозин и ситаглиптин
Безопасността на едновременно прилагани ертуглифлозин и ситаглиптин е оценена при
990 пациенти с диабет тип 2, лекувани в продължение на 26 седмици в три проучвания; факториално проучване на ертуглифлозин 5 mg или 15 mg в комбинация със ситаглиптин 100 mg веднъж дневно в сравнение с отделните компоненти, плацебо-контролирано проучване на ертуглифлозин 5 mg или 15 mg като допълваща терапия към ситаглиптин 100 mg и метформин веднъж дневно, и плацебо-контролирано проучване на начална терапия с ертуглифлозин 5 mg или
15 mg веднъж дневно в комбинация със ситаглиптин 100 mg веднъж дневно (вж. точка 5.1).
Честотата и видът на нежеланите реакции в тези три проучвания са подобни на нежеланите реакции, наблюдавани при самостоятелно прилагане на ертуглифлозин и ситаглиптин, както е описано по-долу в таблица 1.
Ертуглифлозин
Безопасността и поносимостта на ертуглифлозин са оценени в 7 проучвания с плацебо или контролирани със сравнителен лекарствен продукт при общо 3 409 пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани с ертуглифлозин 5 mg или 15 mg. В допълнение, безопасността и поносимостта на ертуглифлозин при пациенти с диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване са оценени във VERTIS CV (вж. точка 5.1) при общо 5 493 пациенти, лекувани с ертуглифлозин 5 mg или 15 mg и средна продължителност на експозицията от 2,9 години.
Сбор от плацебо-контролирани изпитвания
Първичната оценка на безопасността е извършена при сбора от три 26-седмични плацебо-контролирани изпитвания. Ертуглифлозин е използван като монотерапия в едно изпитване и като допълваща терапия в две изпитвания (вж. точка 5.1). Тези данни отразяват експозицията на
1 029 пациенти на ертуглифлозин със средна продължителност на експозицията приблизително
25 седмици. Пациентите получават ертуглифлозин 5 mg (N = 519), ертуглифлозин 15 mg (N = 510)
или плацебо (N= 515) веднъж дневно.
Най-често съобщаваните нежелани реакции в клиничната програма са инфекции на пикочните пътища, вулвовагинална микотична инфекция и други генитални микотични инфекции при жените. Сериозна ДКА възниква рядко (вж. точка 4.4).
Ситаглиптин
Съобщавани са сериозни нежелани реакции, включително панкреатит и реакции на свръхчувствителност. Съобщавана е хипогликемия в комбинация със сулфонилурейно производно
(4,7 %-13,8 %) и инсулин (9,6 %) (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, изброени по-долу, са класифицирани според честотата и системо-органния клас (СОК). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите по честота се дефинират съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции от клинични изпитвания с плацебо и контролирани със сравнителен лекарствен продукт, и постмаркетингов опит
| Системо-органен класЧестота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | |
| Много честиЧестиС неизвестна честота | Инфекции на пикочните пътища†,1Вулвовагинална микотична инфекция и други генитални микотични инфекции при жени*,†,1Кандидозен баланит и други генитални микотични инфекции при мъже*,†,1Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Фурние)*,a |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Редки | Тромбоцитопения2 |
| Нарушения на имунната система | |
| С неизвестна честота | Реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции*,a,2 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Чести Редки | Хипогликемия*,†,1,2 ДKA*,†,1 |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести Нечести | Главоболие2 Замаяност2 |
| Съдови нарушения | |
| Чести | Обемно изчерпване*,†,1 |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| С неизвестна честота | Интерстициална белодробна болестa, 2 |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| НечестиС неизвестна честотаС неизвестна честота С неизвестна честота | Запек2Летален и нелетален хеморагичен и некротизиращ панкреатит*,а,2Остър панкреатитa,*,b,2 Повръщанеa, 2 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| НечестиС неизвестна честотаС неизвестна честотаС неизвестна честота С неизвестна честота С неизвестна честотаС неизвестна честота | Пруритуса,2Ексфолиативни кожни заболявания, включително синдром на Stevens-Johnsona,*,2Ангиоедема, * ,2 Булозен пемфигоидa,*,2 Кожен васкулитa,*,2 Обривa,*,1,2Уртикарияa,*,2 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| С неизвестна честота С неизвестна честотаС неизвестна честота С неизвестна честота | Артропатияa,2 Болка в гърбаa,2Артралгияа,2 Миалгияa,2 |
| Системо-органен класЧестота | Нежелана реакция |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Чести НечестиС неизвестна честота С неизвестна честота | Повишено уриниране‡,1Дизурия1, Повишен креатинин в кръвта/Понижена скорост на гломерулна филтрация†,1Остра бъбречна недостатъчностa,2 Нарушена бъбречна функцияa,2 |
| Нарушения на репродуктивната система и гърдата | |
| Чести | Вулвовагинален пруритус1 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Чести | Жажда§,1 |
| Изследвания | |
| Чести | Променени серумни липиди¶,1, Повишен хемоглобин**,1, Повишен уреен азот в кръвта (blood urea nitrogen, BUN)¶¶,1 |
1 Нежелана реакция с ертуглифлозин.
2 Нежелана реакция със ситаглиптин.
* Вижте точка 4.4.
† За допълнителна информация вижте подточките по-долу.
‡ Включва: полакиурия, болезнена нужда за уриниране, полиурия, повишено количество отделена урина и никтурия.
§ Включва: жажда и полидипсия.
¶ Средните процентни промени в сравнение с изходното ниво за ертуглифлозин 5 mg и 15 mg
спрямо плацебо са съответно за холестерол в липопротеини с ниска плътност (LDL-C) 5,8 % и 8,4 % спрямо 3,2 %; за общ холестерол 2,8 % и 5,7 % спрямо 1,1 %; а за холестерол в липопротеини с висока плътност (HDL-C) 6,2% и 7,6% спрямо 1,9%. Средните процентни промени в сравнение с изходното ниво за ертуглифлозин 5 mg и 15 mg спрямо плацебо съответно за триглицериди са -3,9% и -1,7% спрямо 4,5%.
** Процентът участници, имащи поне 1 повишение в хемоглобина > 2,0 g/dl, е по-висок в групите на ертуглифлозин 5 mg и 15 mg (съответно 4,7% и 4,1%) в сравнение с групата на плацебо
(0,6%).
¶¶ Процентът участници, с наличие на повишение на урейния азот в кръвта (BUN) стойности
≥ 50% и стойност > горната граница на нормата (ГГН), е числено по-висок в групите на ертуглифлозин 5 mg и 15 mg (съответно 7,9% и 9,8%) спрямо плацебо групата (5,1%).
а Нежеланите реакции са идентифицирани по време на постмаркетинговото наблюдение.
b Вижте проучването за сърдечносъдови резултати при лечение със ситаглиптин TECOS по-долу.
Описание на избрани нежелани реакции
Ертуглифлозин
Обемно изчерпване
Ертуглифлозин предизвиква осмотична диуреза, която може да доведе до намаляване на вътресъдовия обем и нежелани реакции, свързани с обемно изчерпване. В сбора от плацебо-контролирани проучвания, честотата на нежеланите събития, свързани с обемно изчерпване (дехидратация, постурално вертиго, пресинкоп, синкоп, хипотония и ортостатична хипотония), е ниска (< 2 %) и не се различава значително между групите на ертуглифлозин и плацебо. При анализите на подгрупи в по-големия сбор от проучвания фаза 3, участници с eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2, участници на възраст ≥ 65 години и участници, приемащи диуретици имат по-висока честота на обемно изчерпване в групите на ертуглифлозин в сравнение с групата на сравнителния продукт (вж. точки 4.2 и 4.4). При участници с eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, честотата
е 5,1 %, 2,6 % и 0,5 % за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и групата на сравнителния продукт, а за участници с eGFR 45 до < 60 ml/min/1,73 m2 честотата е съответно 6,4 %, 3,7 % и 0 %.
Хипогликемия
В сбора от плацебо-контролирани проучвания, честотата на документирана хипогликемия е повишена при ертуглифлозин 5 mg и 15 mg (5% и 4,5 %) в сравнение с плацебо (2,9 %). При тази популация, честотата на тежка хипогликемия е 0,4 % във всяка група. Когато ертуглифлозин се използва като монотерапия, честотата на случаите на хипогликемия в двете групи на ертуглифлозин е 2,6 % и 0,7 % в групата на плацебо. Когато се използва като допълнение към метформин, честотата на случаи на хипогликемия е 7,2 % в групата на ертуглифлозин 5 mg, 7,8 % в групата на ертуглифлозин 15 mg и 4,3 % в групата на плацебо.
Когато ертуглифлозин се добавя към метформин и се сравнява със сулфонилурейно производно, честотата на хипогликемия е по-висока за сулфонилурейното производно (27 %) в сравнение с ертуглифлозин (5,6 % и 8,2 % за ертуглифлозин 5 mg и съответно 15 mg).
В подпроучвания на VERTIS CV, когато ертуглифлозин е добавен към инсулин със или без метформин, честотата на документирана хипогликемия е 39,4 %, 38,9 % и 37,5 % съответно за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Когато ертуглифлозин е добавен към сулфонилурейно производно, честотата на хипогликемия е 7,3 %, 9,3 % и 4,2 % съответно за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Когато ертуглифлозин е добавен към метформин и сулфонилурейно производно, честотата на хипогликемия е 20 %, 26,5 % и 14,5 % съответно за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо.
При пациенти с умерено бъбречно увреждане, приемащи инсулини, сулфонилурейно производно или меглитиниди като основни лекарствени продукти, документираната хипогликемия е 36 %,
27 % и 36 % съответно за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо (вж. точки 4.2, 4.4
и 4.5).
Диабетна кетоацидоза
Във VERTIS CV е установена кетоацидоза при 19 (0,3 %) пациенти, лекувани с ертуглифлозин и при 2 (0,1 %) пациенти на плацебо. При 7 други клинични изпитвания фаза 3 в програмата за разработка на ертуглифлозин е установена кетоацидоза при 3 (0,1 %) пациенти, лекувани с ертуглифлозин, и 0 (0 %) от пациентите, лекувани със сравнителен лекарствен продукт (вж. точка 4.4).
Повишено ниво на креатинин в кръвта/Понижена скорост на гломерулна филтрация и свързани с бъбреците събития
Първоначалното повишаване на средния креатинин и понижаването на средната eGFR при пациенти, лекувани с ертуглифлозин, като цяло са преходни по време на продължително лечение. Пациентите с умерено бъбречно увреждане на изходно ниво имат по-големи средни промени, които не се връщат на изходното ниво на седмица 26; тези промени се връщат обратно след прекратяване на лечението.
Във VERTIS CV, лечението с ертуглифлозин се свързва с първоначално понижаване на средната
eGFR (на седмица 6, -2,7, -3,8 и -0,4 ml/min/1,73 m2 съответно в групите на ертуглифлозин 5 mg,
ертуглифлозин 15 mg и плацебо), последвано от връщане към изходното ниво. Дългосрочното непрекъснато лечение с ертуглифлозин се свързва с по-бавно понижаване на eGFR в сравнение с плацебо (до седмица 260).
Във VERTIS CV, честотата на нежелани реакции, свързани с бъбреците (напр. остро бъбречно увреждане, бъбречно увреждане, остра преренална недостатъчност) е 4,2 %, 4,3 % и 4,7 % при пациентите, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо в цялата популация и 9,7 %, 10 % и 10,2 % при пациенти, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо при пациенти с eGFR от 30 до по-малко от 60 ml/min/1,73 m2.
Генитални микотични инфекции
В сбора от три плацебо-контролирани клинични изпитвания се наблюдават генитални микотични инфекции при жени (напр. генитална кандидоза, генитална гъбична инфекция, вагинална инфекция, вулвит, вулвовагинална кандидоза, вулвовагинална микотична инфекция, вулвовагинит) при 9,1 %, 12 % и 3 % от жените, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Прекратяване на лечението поради генитални микотични инфекции при жените се случва при 0,6 % и 0 % от пациентите, лекувани съответно с ертуглифлозин и плацебо (вж. точка 4.4).
В същия сбор се появяват генитални микотични инфекции при мъже (напр. кандидозен баланит, баланопостит, генитална инфекция, генитална гъбична инфекция) при 3,7 %, 4,2 %, и 0,4 % от мъжете, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Генитални микотични инфекции при мъжете се появяват по-често при необрязани мъже. Прекратяване на лечението поради генитални микотични инфекции при мъжете се появява при 0,2 % и 0 % от пациентите, лекувани съответно с ертуглифлозин и плацебо. В редки случаи се съобщава за фимоза и понякога се извършва обрязване (вж. точка 4.4).
Инфекции на пикочните пътища
Във VERTIS CV, инфекции на пикочните пътища се появяват при 12,2 %, 12 % и 10,2 % от пациентите, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Честотата на сериозните инфекции на пикочните пътища е 0,9 %, 0,4 %, и 0,8 % съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо.
Сред 7 други клинични изпитвания фаза 3 в програмата за разработка на ертуглифлозин, честотата на инфекциите на пикочните пътища е 4 % и 4,1 % за групите на ертуглифлозин 5 mg и 15 mg и 3,9 % за плацебо. Повечето от случаите са в лека или умерена степен и не се съобщава за сериозни случаи.
Ситаглиптин
В допълнение към нежеланите реакции, описани в таблицата по-горе, нежеланите реакции, съобщавани независимо от причинно-следствената връзка с лечението и възникващи при поне 5 % и по-често при пациентите, лекувани със ситаглиптин, включват инфекция на горните дихателни пътища и назофарингит. Допълнителни нежелани реакции, съобщавани независимо от
причинно-следствената връзка с лечението, които са възниквали по-често при пациенти, лекувани със ситаглиптин (без да достигнат нива 5 %, но възникващи с честота > 0,5 % по-висока в групата на ситаглиптин в сравнение с контролната група), включват остеоартрит и болка в крайниците.
Някои нежелани реакции са наблюдавани по-често при проучвания за комбинирана употреба на ситаглиптин с други антидиабетни лекарствени продукти в сравнения с проучвания със ситаглиптин като монотерапия. Те включват хипогликемия (категория на честота „много чести“ с комбинация на сулфонилурейно производно и метформин), грип („чести“ с инсулин (със или без метформин)), гадене и повръщане („чести“ с метформин), подуване на корема („чести“ с метформин или пиоглитазон), запек („чести“ с комбинация на сулфонилурейно производно и метформин), периферен оток („чести“ с пиоглитазон или с комбинация на пиоглитазон и метформин), сънливост и диария („нечести“ с метформин) и сухота в устата („нечести“ с инсулин (със или без метформин)).
TECOS (изпитване, оценявашо сърдечносъдовите резултати при лечение със ситаглиптин) Изпитването, оценяващо сърдечносъдовите резултати при лечение със ситаглиптин (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS), включва 7 332 пациенти, лекувани със 100 mg ситаглиптин дневно (или 50 mg дневно, ако изходните стойности на eGFR са ≥ 30 и
< 50 ml/min/1,73 m2), и 7 339 пациенти на плацебо в intention-to-treat (ITT) популацията. Двете лечения са добавени към обичайните грижи, съгласно местните стандарти за хемоглобин А1c (HbA1c) и сърдечносъдови рискови фактори. Общата честота на сериозните нежелани реакции при пациенти, получаващи ситаглиптин, е сходна с тази при пациентите, получаващи плацебо.
В intention-to-treat популацията сред пациентите, които използват инсулин и/или сулфонилурейно производно на изходно ниво, честотата на тежка хипогликемия е 2,7 % при пациентите, лекувани със ситаглиптин и 2,5 % при пациентите на плацебо; сред пациентите, които не използват инсулин и/или сулфонилурейно производно на изходно ниво, честотата на тежка хипогликемия е 1 % при пациентите, лекувани със ситаглиптин и 0,7 % при пациентите на плацебо. Честотата на потвърдени събития, отдавани на панкреатит, е 0,3 % при пациентите, лекувани със ситаглиптин и 0,2 % при пациентите на плацебо.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране със Steglujan, прилагайте обичайните поддържащи мерки (напр. отстраняване на неабсорбираното количество от стомашно-чревния тракт, назначаване на клинично наблюдение, включително извършване на електрокардиограма и започване на поддържащо лечение), в зависимост от клиничното състояние на пациента.
Ертуглифлозин
Ертуглифлозин не показва токсичност при здрави участници при единични перорални дози до 300 mg и многократни дози до 100 mg дневно в продължение на 2 седмици. Не са установени потенциални остри симптоми и признаци на предозиране. Отстраняването на ертуглифлозин чрез хемодиализа не е проучено.
Ситаглиптин
При контролирани клинични изпитвания със здрави участници се прилагат единични дози до 800 mg ситаглиптин. Минимално повишение на QTc, което не се счита за клинично значимо, се наблюдава при едно проучване с доза от 800 mg ситаглиптин. Няма опит с дози над 800 mg при клинични проучвания. При проучвания фаза 1 с многократно прилагане, няма свързани с дозата клинични нежелани реакции, наблюдавани при ситаглиптин в дози до 600 mg дневно за периоди до 10 дни и 400 mg дневно за периоди до 28 дни.
Ситаглиптин е слабо диализируем. В клинични проучвания приблизително 13,5 % от дозата се отстранява при продължаваща 3 до 4 часа хемодиализна сесия. Може да се обмисли продължителна хемодиализа, ако това е клинично подходящо. Не е известно дали ситаглиптин се диализира при перитонеална диализа.
Фармакологични свойства - Steglujan 15 mg / 100 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, комбинация от перорални лекарства за понижаване на кръвната захар, ATC код: A10BD24.
Механизъм на действие
Steglujan комбинира две антихипергликемични средства с комплементарни механизми на действие за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2: ертуглифлозин - SGLT2 инхибитор и ситаглиптин фосфат - инхибитор на DPP-4.
Ертуглифлозин
SGLT2 е преобладаващият транспортер, отговорен за реабсорбцията на глюкозата от гломерулния филтрат обратно в кръвообращението. Ертуглифлозин е мощен, селективен и обратим SGLT2 инхибитор. Чрез инхибиране на SGLT2, ертуглифлозин намалява бъбречната реабсорбция на филтрирана глюкоза и понижава бъбречния праг за глюкоза и по този начин повишава екскрецията на глюкозата в урината.
Ситаглиптин
Ситаглиптин принадлежи към клас перорални антихипергликемични средства, наречени инхибитори на DPP-4. Подобреният гликемичен контрол, наблюдаван при този лекарствен продукт, най-вероятно се дължи на повишаване нивата на активните инкретинови хормони. Инкретинови хормони, включително глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (GIP), се освобождават от червата през целия ден, като нивата им се повишават като отговор при хранене. Инкретините са част от ендогенна система, участваща във физиологичната регулация на глюкозната хомеостаза. Когато концентрациите на кръвна захар са нормални или повишени, GLP-1 и GIP повишават синтеза и освобождаването на инсулин от панкреатичните бета-клетки чрез вътреклетъчни сигнални вериги, включващи цикличен аденозин монофосфат (AMФ). Лечението с инхибитори на GLP-1 или на DPP-4 при животински модели с диабет тип 2 демонстрира подобряване на реактивността на бета-клетките по отношение на глюкозата и стимулира биосинтеза и освобождаването на инсулин. При по-високи нива на инсулин, се подобрява поемането на глюкоза в тъканите. Освен това, GLP-1 понижава глюкагоновата секреция от панкреатичните алфа-клетки. Намалените концентрации на глюкагон, заедно с по-високите нива на инсулин, води до намаляване производството на глюкоза в черния дроб, което води до намаляване нивата на кръвната захар. Ефектите на GLP-1 и GIP са глюкозозависими, така че когато концентрациите на кръвната захар са ниски, не се наблюдава стимулиране на инсулиново освобождаване и потискане на секрецията на глюкагон от GLP-1.
Както за GLP-1, така и за GIP, стимулирането на освобождаване на инсулин се покачва, когато глюкозата се повиши над нормалните концентрации. Освен това, GLP-1 не нарушава нормалния глюкагонов отговор при хипогликемия. Активността на GLP-1 и GIP се ограничава от DPP-4 ензима, който бързо хидролизира инкретиновите хормони, за да произвежда неактивни продукти. Ситаглиптин предотвратява хидролизата на инкретиновите хормони от DPP-4, като по този начин повишава плазмените концентрации на активните форми на GLP-1 и GIP. Като повишава нивата на активния инкретин, ситаглиптин повишава освобождаването на инсулин и понижава нивата на глюкагон по глюкозо-зависим начин. При пациенти с диабет тип 2 с хипергликемия, тези промени в нивата на инсулин и глюкагон водят до намаляване на HbA1c и по-ниски концентрации на глюкоза на гладно и след хранене. Глюкозозависимият механизъм на ситаглиптин се отличава от механизма на сулфонилурейните производни, които повишават инсулиновата секреция, дори когато нивата на глюкоза са ниски и това може да доведе до хипогликемия при пациенти с диабет тип 2 и при нормални индивиди. Ситаглиптин е мощен и високо селективен инхибитор на ензима DPP-4 и не инхибира тясно свързаните ензими DPP-8 или DPP-9 при терапевтични концентрации.
При двудневно проучване на здрави лица, ситаглиптин, приложен самостоятелно, повишава концентрациите на активния GLP-1, докато метформин, приложен самостоятелно, повишава концентрациите на активния и общия GLP-1 в сходна степен. Едновременното приложение на ситаглиптин и метформин има адитивен ефект върху концентрациите на активния GLP-1.
Ситаглиптин, за разлика от метформин, повишава концентрациите на активния GLP. Фармакодинамични ефекти
Ертуглифлозин
Екскреция на глюкозата в урината и обем на урината
Дозозависимо увеличение на количеството глюкоза, екскретирано в урината, се наблюдава при здрави участници и при пациенти със захарен диабет тип 2 след еднократно и многократно прилагане на ертуглифлозин. Моделът доза-отговор показва, че ертуглифлозин 5 mg и 15 mg водят
до почти максимална екскреция на глюкоза в урината (urinary glucose excretion, UGE) при пациенти със захарен диабет тип 2, като представляват съответно 87 % и 96 % от максималното инхибиране.
Клинична ефикасност и безопасност
Гликемичен контрол
Гликемичната ефикасност и безопасност на ертуглифлозин в комбинация със ситаглиптин са проучени в 3 многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, контролирани с плацебо и със сравнителен лекарствен продукт клинични проучвания фаза 3, включващи 1 985 пациенти с диабет тип 2. В рамките на трите проучвания, разпределението по раса варира от 72,9 % до 90,4 % от бялата раса, 0 % до 20,3 % от азиатски произход, 1,9 % до 4,5 % чернокожи и 4,8 % до 5,4 % други. Латиноамериканците обхващат 15,6 % до 36,1 % от популацията. Средната възраст на пациентите в тези 3 проучвания варира от 55,1 до 59,1 години (диапазон от 21 до 85 години). В трите проучвания 16,2 % до 29,9 % от пациентите са на възраст ≥ 65 години, а 2,3 % до 2,8 % са на възраст ≥ 75 години.
Факториално проучване с ертуглифлозин и ситаглиптин като допълваща терапия в комбинация с метформин
Общо 1 233 пациенти с диабет тип 2 участват в рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, 26-седмично проучване, контролирано с активно вещество за оценка на ефикасността и
безопасността на ертуглифлозин в дози от 5 mg или 15 mg в комбинация със ситаглиптин 100 mg в сравнение с отделните компоненти. Пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани с монотерапия с метформин (≥ 1 500 mg/ден), са рандомизирани на едно от петте рамена на активно лечение: ертуглифлозин 5 mg или 15 mg, ситаглиптин 100 mg или ситаглиптин 100 mg в комбинация с 5 mg или 15 mg ертуглифлозин, приложен веднъж дневно, в допълнение към продължаването на основната терапия с метформин (вж. таблица 2).
Таблица 2: Резултати на седмица 26 от факториално проучване с ертуглифлозин и ситаглиптин като допълваща терапия в комбинация с метформин в сравнение с отделните компоненти самостоятелно*
| Ертуглифлозин5 mg | Ертуглифлозин15 mg | Ситаглиптин100 mg | Ертуглифлозин 5 mg +Ситаглиптин 100 mg | Ертуглифлозин 15 mg +ситаглиптин 100 mg | |
| HbA1c (%)Изходно ниво (средно)Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†)Разлика спрямо Ситаглиптин Ертуглифлозин 5 mgЕртуглифлозин 15 mg (средни LS†, 95 % ДИ) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| 8,6 | 8,6 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| -1,0 | -1,1 | -1,1 | -1,5 | -1,5 | |
| -0,4‡ (-0,6, -0,3) | -0,5‡ (-0,6, -0,3) | ||||
| -0,5‡ (-0,6, -0,3) | |||||
| -0,4‡ (-0,6, -0,3) | |||||
| Пациенти [N (%)] с HbA1c < 7 % | 66 (26,4) | 79 (31,9) | 81 (32,8) | 127 (52,3)§ | 120 (49,2)§ |
| Телесно тегло (кг) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| Изходно ниво (средно) | 88,6 | 88,0 | 89,8 | 89,5 | 87,5 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -2,7 | -3,7 | -0,7 | -2,5 | -2,9 |
| Разлика спрямо ситаглиптин | -1,8‡ (-2,5, -1,2) | -2,3‡ (-2,9, -1,6) | |||
| (средни LS†, 95 % ДИ) |
* Nвключва всички рандомизирани, лекувани пациенти, които са имали поне едно измерване на променлива на резултата.
† Средни стойности по метода на най-малките квадрати са коригирани спрямо време, eGFR на
изходното ниво и влияние на времето според лечението.
‡ р < 0,001 в сравнение с контролната група.
§ p < 0,001 в сравнение със съответната доза ертуглифлозин или ситаглиптин (на базата на коригирани сравнения на съотношението на шансовете от логистичен регресионен модел, използващ приписани стойности за липсващите данни).
Ертуглифлозин като допълваща терапия в комбинация с метформин и ситаглиптин
Общо 463 пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани с метформин (≥ 1 500 mg/ден) и ситаглиптин 100 mg веднъж дневно, участват в рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, 26-седмично, плацебо-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на
ертуглифлозин. Пациентите са рандомизирани на ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg или плацебо, прилагани веднъж дневно, в допълнение към продължаването на основната терапия с метформин и ситаглиптин (вж. таблица 3).
Таблица 3: Резултати на седмица 26 от проучване на допълваща терапия с ертуглифлозин в комбинация с метформин и ситаглиптин*
| Ертуглифлозин5 mg | Ертуглифлозин15 mg | Плацебо | |
| HbA1c (%) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Изходно ниво (средно) | 8,1 | 8,0 | 8,0 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -0,8 | -0,9 | -0,1 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95 % ДИ) | -0,7‡ (-0,9, -0,5) | -0,8‡ (-0,9, -0,6) | |
| Пациенти [N (%)] с HbA1c < 7 % | 50 (32,1)§ | 61 (39,9)§ | 26 (17,0) |
| Телесно тегло (кг) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Изходно ниво (средно) | 87,6 | 86,6 | 86,5 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -3,3 | -3,0 | -1,3 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95 % ДИ) | -2,0‡ (-2,6, -1,4) | -1,7‡ (-2,3, -1,1) |
* Nвключва всички рандомизирани, лекувани пациенти, които са имали поне едно измерване на променлива на резултата.
† Средни стойности по метода на най-малките квадрати са коригирани спрямо време, предшестващо антихипергликемичен лекарствен продукт, eGFR на изходното ниво и влияние на времето според лечението.
‡ р < 0,001 в сравнение с плацебо.
§ p< 0,001 в сравнение с плацебо (на базата на коригирани сравнения на съотношението на шансовете от логистичен регресионен модел, използващ приписани стойности за липсващите данни).
Комбинирана терапия на ертуглифлозин и ситаглиптин
Общо 291 пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани с диета и упражнения, участват в рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано, 26-седмично проучване за оценка на ефикасността и безопасността на ертуглифлозин в комбинация със ситаглиптин. Тези пациенти, които не получават никаква основна терапия с антихипергликемично средство, са рандомизирани на ертуглифлозин 5 mg или ертуглифлозин 15 mg в комбинация със ситаглиптин
(100 mg) или плацебо, веднъж дневно (вж. таблица 4).
Таблица 4. Резултати на седмица 26 от проучване на комбинирана терапия на ертуглифлозин и ситаглиптин*
| Ертуглифлозин5 mg+ Ситаглиптин | Ертуглифлозин15 mg+ Ситаглиптин | Плацебо | |
| HbA1c (%) | N = 98 | N = 96 | N = 96 |
| Изходно ниво (средно) | 8,9 | 9,0 | 9,0 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни | -1,6 | -1,7 | -0,4 |
| LS†) | |||
| Разлика спрямо плацебо (средни LS† и 95 %ДИ) | -1,2‡ (-1,5, -0,8) | -1,2‡ (-1,6, -0,9) | |
| Пациенти [N (%)] с HbA1c < 7 % | 35 (35,7)§ | 30 (31,3)§ | 8 (8,3) |
| Телесно тегло (кг) | N = 98 | N = 96 | N = 97 |
| Изходно ниво (средно) | 90,8 | 91,3 | 95,0 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни | -2,9 | -3,0 | -0,9 |
| LS†) | |||
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95 %ДИ) | -2,0‡ (-3,0, -1,0) | -2,1‡ (-3,1, -1,1) |
* Nвключва всички пациенти, които са приели поне една доза от проучваното лекарство и са имали поне едно измерване на променлива на резултата.
† Средни стойности по метода на най-малките квадрати са коригирани спрямо време и влияние на времето според лечението.
‡ р < 0,001 в сравнение с плацебо.
§ p < 0,001 в сравнение с плацебо (въз основа на коригирани сравнения на с коефициенти на вероятност от логистичен регресионен модел, използващ приписани стойности за липсващите данни).
Плазмена глюкоза на гладно (Fasting plasma glucose, FPG)
В три плацебо-контролирани проучвания, ертуглифлозин води до статистически значими понижения на плазмена глюкоза на гладно (FPG). За ертуглифлозин 5 mg и съответно 15 mg, плацебо-коригираното понижение на FPG е 1,92 и 2,44 mmol/l като монотерапия, 1,48 и
2,12 mmol/l като допълнение към метформин, и 1,40 и 1,74 mmol/l като допълнение към метформин и ситаглиптин.
Комбинацията от ертуглифлозин и ситаглиптин води до значително по-голямо понижение на FPG в сравнение със ситаглиптин или ертуглифлозин самостоятелно, или плацебо. Комбинацията от ертуглифлозин с дози 5 mg или 15 mg и ситаглиптин води до постепенно понижение на FPG от 0,46 до 0,65 mmol/l в сравнение с ертуглифлозин самостоятелно или 1,02 до 1,28 mmol/l в сравнение със ситаглиптин самостоятелно. Плацебо-коригираните понижения на ертуглифлозин
5 mg или 15 mg в комбинация със ситаглиптин са 2,16 и 2,56 mmol/l.
Ефикасност при пациенти със стойност на HbA1c на изходното ниво ≥ 10 %
При проучването на пациенти с недостатъчен контрол при лечение с метформин с HbA1c на изходното ниво от 7,5-11 %, в подгрупата пациенти със стойност на HbA1c на изходното ниво
≥ 10 %, комбинацията от ертуглифлозин 5 mg или 15 mg със ситаглиптин води до понижения на HbA1c от 2,35 %, съответно 2,66 %, в сравнение с 2,10 %, 1,30 % и 1,82 % за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и съответно ситаглиптин самостоятелно.
Глюкоза след хранене
При проучване на монотерапия, ертуглифлозин с дози 5 mg и 15 mg води до статистически значими плацебо-коригирани понижения на глюкозата 2 часа след хранене (PPG) от 3,83 и
3,74 mmol/l.
Комбинацията на ертуглифлозин 5 mg или 15 mg със ситаглиптин води до статистически значими плацебо-коригирани понижения на глюкозата 2 часа след хранене от 3,46 и 3,87 mmol/l.
Кръвно налягане
След 26-седмично лечение, комбинацията от ертуглифлозин 5 mg или 15 mg и ситаглиптин 100 mg води до статистически значимо понижение на систолното кръвно налягане (СКН) в сравнение със ситаглиптин самостоятелно (-2,8 и -3,0 mmHg за E5/S100 и E15/S100 съответно) или плацебо (-4,4 и -6,4 mmHg съответно за E5/S100 и E15/S100). Освен това, когато се добави към основната терапия с метформин и ситаглиптин, ертуглифлозин 5 mg и 15 mg води до статистически значимо намаление на СКН, след отчитане на плацебо ефекта, съответно с 2,9 и 3,9 mmHg.
Анализ на подгрупите
При пациенти с диабет тип 2, лекувани с ертуглифлозин в комбинация със ситаглиптин, подобрението в HbA1c е сходно за подгрупите, определени по възраст, пол и раса, и продължителност на захарен диабет тип 2.
Сърдечносъдови резултати
Проучване за сърдечносъдови резултати при лечение с ертуглифлозин (VERTIS CV)
Ефектът на ертуглифлозин върху сърдечносъдовия риск при възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване е оценен в проучването VERTIS CV, многоцентрово, мултинационално, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, свързано със събития изпитване. Проучването сравнява риска от получаване на голямо нежелано сърдечносъдово събитие (major adverse cardiovascular event, MACE) между ертуглифлозин и плацебо, когато те са добавени и използвани едновременно със стандартни терапии за лечение на диабет и атеросклеротично сърдечносъдово заболяване.
Общо 8 246 пациенти са рандомизирани (плацебо N=2 747, ертуглифлозин 5 mg N=2 752, ертуглифлозин 15 mg N=2 747) и проследени с медиана от 3 години. Средната възраст е 64 години и приблизително 70 % са мъже.
Всички пациенти в проучването са с недостатъчно контролиран захарен диабет тип 2 на изходно ниво (HbA1c по-голям или равен на 7 %). Средната продължителност на захарния диабет тип 2 е 13 години, средната стойност на HbA1c на изходно ниво е 8,2 % и средната eGFR е
76 ml/min/1,73 m2. Пациентите са лекувани с един (32 %) или повече (67 %) антидиабетни лекарствени продукти, включително метформин (76 %), инсулин (47 %), сулфонилурейни производни (41 %), DPP-4 инхибитори (11 %) и GLP-1 рецепторни агонисти (3 %) на изходно ниво.
Почти всички пациенти (99 %) имат установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване на изходно ниво. Приблизително 24 % от пациентите имат анамнеза за сърдечна недостатъчност.
Първичната крайна точка във VERTIS CV е времето до първата поява на MACE (сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт (МИ) или нефатален инсулт).
Ертуглифлозин показва не по-малка ефикасност спрямо плацебо по отношение на MACE (вж. таблица 5). Резултатите за отделните дози 5 mg и 15 mg съответстват на резултатите за групите с комбинирани дози.
При пациенти, лекувани с ертуглифлозин, честотата на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност е по-ниска отколкото при пациенти на плацебо (вж. таблица 5 и фигура 1).
Таблица 5: Анализ на MACE и неговите компоненти, и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност в проучването VERTIS CV*
| Крайна точка† | Плацебо (N=2 747) | Ертуглифлозин (N=5 499) | Коефициент на риска спрямо плацебо(ДИ)‡ | ||
| N (%) | Честота на събитието (на100 пациентогодини) | N (%) | Честота на събитието (на100 пациентогодини) | ||
| MACE | 327 (11,9) | 4,0 | 653 | 3,9 | 0,97 |
| (Сърдечносъдова (СС)смърт, нефатален МИ | (11,9) | (0,85, 1,11) | |||
| или нефатален инсулт) | |||||
| Нефатален МИ | 148 (5,4) | 1,6 | 310 (5,6) | 1,7 | 1,04(0,86, 1,27) |
| Нефатален инсулт | 78 (2,8) | 0,8 | 157 (2,9) | 0,8 | 1,00(0,76, 1,32) |
| СС смърт | 184 (6,7) | 1,9 | 341 (6,2) | 1,8 | 0,92(0,77, 1,11) |
| Хоспитализация | 99 (3,6) | 1,1 | 139 (2,5) | 0,7 | 0,70 |
| поради сърдечнанедостатъчност# | (0,54, 0,90) | ||||
N=Брой на пациенти, ДИ=Доверителен интервал, СС=Сърдечносъдов, МИ=Миокарден инфаркт.
* Анализ на intent-to-treat групата.
† MACE е оценено при участници, които са приели поне една доза от проучваното лекарство и при участници, които са преустановили приема на проучваното лекарство преди края на проучването, събития, които се появяват повече от 365 дни след последната доза от проучваното лекарство са цензурирани. Други крайни точки са оценени чрез използване на всички рандомизирани участници и събития, които се появяват по всяко време след първата доза от проучваното лекарство до датата на последния контакт. Общият брой от първите събития е анализиран за всяка крайна точка.
‡ За MACE е представен 95,6 % ДИ, а за други крайни точки е представен 95 % ДИ.
# Не е правена оценка за статистическа значимост тъй като това не е част от предварително определената процедура за последващо изследване.
Фигура 1: Време до първа хоспитализация поради сърдечна недостатъчност
Проучване за сърдечносъдови резултати при лечение със ситаглиптин (TECOS)
TECOS е рандомизирано проучване при 14 671 пациенти в intention-to-treat популацията с HbA1с
≥ 6,5 до 8,0 % с установено сърдечносъдово заболяване, които получават ситаглиптин (7 332)
100 mg дневно (или 50 mg дневно, ако изходните стойности на еGFR са ≥ 30 и < 50 ml/min/1,73 m2)
или плацебо (7 339), добавени към обичайните грижи, съгласно местните стандарти за HbA1c и сърдечносъдови рискови фактори. Пациенти с eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 не са включени в проучването. Изследваната популация включва 2 004 пациенти на възраст ≥ 75 години и
3 324 пациенти с бъбречно увреждане (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
По време на проучването, общата изчислена средна разлика (SD) в стойностите на HbA1c между групите на ситаглиптин и плацебо е 0,29 % (0,01), 95 % ДИ (-0,32,-0,27); р < 0,001. Първичната крайна точка по отношение на сърдечносъдовата система е съставна от първата поява на сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт или хоспитализация поради нестабилна стенокардия. Вторичните крайни точки по отношение на сърдечносъдовата система включват първата поява на сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт; първата поява на индивидуалните компоненти на първичната съставна; обща смъртност и хоспитализации поради застойна сърдечна недостатъчност.
След проследяване с медиана на продължителност от 3 години, ситаглиптин не повишава риска от големи нежелани сърдечносъдови събития или риска от хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, когато се добавя към обичайните грижи при пациенти с диабет тип 2 в сравнение с обичайните грижи без ситаглиптин (вж. таблица 6).
Таблица 6: Честоти на комбинирани сърдечносъдови резултати и ключови вторични резултати
| Ситаглиптин 100 mg | Плацебо | Коефициент на риска(95 % ДИ) | p-стойност† | |||
| N (%) | Честота на100 паци ентогодини* | N (%) | Честота на100 паци ентогодини* | |||
| Анализ в intent-to-treat популацията | ||||||
| Брой пациенти | 7 332 | 7 339 | 0,98 (0,89–1,08) | < 0,001 | ||
| Първична съставна крайна точка(Сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт или хоспитализация порадинестабилна стенокардия) | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | ||
| Вторична съставна крайна точка(Сърдечносъдова смърт,нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт) | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89–1,10) | < 0,001 |
| Вторичен резултат | ||||||
| Сърдечносъдова смърт | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89-1,19) | 0,711 |
| Всякакъв вид миокарден инфаркт (фатален и нефатален) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81–1,11) | 0,487 |
| Всякакъв вид инсулт (фатален и нефатален) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79–1,19) | 0,760 |
| Хоспитализация поради нестабилна стенокардия | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70–1,16) | 0,419 |
| Смърт поради всякаква | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90–1,14) | 0,875 |
| Хоспитализация, поради сърдечна недостатъчност ‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83–1,20) | 0,983 |
*Честотата на 100 пациентогодини е изчислена като 100 × (общия брой пациенти с ≥ 1 събитие по време на допустимия период на експозиция спрямо общия брой пациентогодини на проследяване).
† Въз основа на модел на Cox, стратифициран по региони. За съставните крайни точки,
p-стойностите съответстват на тест за неинфериорност, търсещ да покаже, че коефициентът на риска е по-малък от 1,3. За всички други крайни точки p-стойностите съответстват на тест за разликите в коефициент на риска.
‡ Анализът на хоспитализацията поради сърдечна недостатъчност е коригиран за анамнеза за сърдечна недостатъчност на изходното ниво.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Steglujan във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Steglujan
Установено е, че Steglujan е биоеквивалентен на едновременно приложените съответващи дози ертуглифлозин и ситаглиптин като отделни таблетки.
Ефектите на храната с високо съдържание на мазнини върху фармакокинетиката на ертуглифлозин и ситаглиптин, прилагани като таблетки Steglujan, са сравними с тези, съобщавани за отделните таблетки. Приложението на Steglujan с храна намалява Cmax на ертуглифлозин с 29 % и няма значим ефект върху AUCinf на ертуглифлозин или върху AUCinf и Cmax на ситаглиптин.
Ертуглифлозин
Въведение
Фармакокинетиката на ертуглифлозин е сходна при здрави участници и пациенти с диабет тип 2. Средни плазмени AUC и Cmax в стационарно състояние са съответно 398 ng∙hr/ml и 81ng/ml,при лечение с 5 mg ертуглифлозин веднъж дневно и съответно 1 193 ng∙hr/ml и 268 ng/ml, при лечение с 15 mg ертуглифлозин веднъж дневно. Стационарно състояние се достига след 4 до 6 дни при прилагане на ертуглифлозин веднъж дневно. Ертуглифлозин не показва зависима от времето фармакокинетика и кумулира в плазмата до 10-40 % след многократно прилагане.
Абсорбция
След перорално приложение на единична доза ертуглифлозин 5 mg и 15 mg, пиковите плазмени концентрации (медиана на времето за достигане на максимална плазмена концентрация [Тmax]) на ертуглифлозин се достигат 1 час след приема на дозата на гладно. Плазмените Cmax и AUC на ертуглифлозин се увеличават пропорционално на дозата след единични дози от 0,5 mg до 300 mg и след многократни дози от 1 mg до 100 mg. Абсолютната перорална бионаличност на ертуглифлозин след приложение на доза 15 mg е приблизително 100 %.
Приложението на ертуглифлозин с храни с високо съдържание на мазнини и калории понижава Cmax на ертуглифлозин с 29 % и удължава Тmax с 1 час, но не променя AUC в сравнение с прием на гладно. Наблюдаваният ефект на храната върху фармакокинетиката на ертуглифлозин не се счита за клинично значим и ертуглифлозин може да се прилага със или без храна. При клинични проучвания фаза 3, ертуглифлозин е прилаган независимо от храненето.
Ертуглифлозин е субстрат на транспортерите Р-гликопротеин (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP).
Разпределение
Средният обем на разпределение на ертуглифлозин в стационарно състояние след интравенозна доза е 86 l. Свързването на ертуглифлозин с плазмените протеини е 93,6 % и е независимо от плазмените концентрации на ертуглифлозин. Свързването с плазмените протеини не се променя значително при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Съотношението на кръвната към плазмената концентрация на ертуглифлозин е 0,66.
Ертуглифлозин не е субстрат на транспортерите на органични аниони (OAT1, OAT3), транспортерите на органични катиони (OCT1, OCT2) или органични анион-транспортиращи полипептиди (OATP1B1, OATP1B3) in vitro.
Биотрансформация
Метаболизмът е основният механизъм за клирънс на ертуглифлозин. Основният метаболитен път за ертуглифлозин е UGT1A9 и UGT2B7-медиирано О-глюкурониране до два глюкуронида, които са фармакологично неактивни при клинично значими концентрации. CYP-медиираният (оксидативен) метаболизъм на ертуглифлозин е минимален (12 %).
Елиминиране
Средният системен плазмен клирънс след интравенозна 100 μg доза е 11 l/час. Средният елиминационен полуживот при пациенти с диабет тип 2 с нормална бъбречна функция е изчислено, че е равен на 17 часа въз основа на популационния фармакокинетичен анализ. След прилагане на перорален [14С]-разтвор на ертуглифлозин при здрави участници, приблизително 41 % и 50 % от радиоактивността, свързана с лекарството, се елиминира съответно с фецеса и
урината. Само 1,5 % от приложената доза се екскретира като непроменен ертуглифлозин в урината и 34 % като непроменен ертуглифлозин във фецеса, което вероятно се дължи на жлъчна екскреция на глюкуронидните метаболити и последваща хидролиза до основно съединение.
Специални популации
Бъбречно увреждане
В клинично фармакологично проучване фаза 1 при пациенти с диабет тип 2 и леко, умерено или тежко бъбречно увреждане (както е определено от eGFR), след еднократен прием на 15 mg ертуглифлозин, средното повишение на AUC на ертуглифлозин е ≤ 1,7 пъти в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. Тези повишения на AUC на ертуглифлозин не се считат за клинично значими. Липсват клинично значими разлики в стойностите на Cmax на ертуглифлозин между групите с различно увреждане на бъбречната функция. 24-часовата екскреция на глюкоза в урината намалява с нарастването на тежестта на бъбречното увреждане (вж. точка 4.4). Свързването на ертуглифлозин с плазмените протеини не се повлиява при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Умереното чернодробно увреждане (въз основа на класификацията на Child-Pugh) не води до увеличаване на експозицията на ертуглифлозин. AUC на ертуглифлозин намалява с приблизително 13 %, а Cmax намалява с приблизително21% в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Това намаление на експозицията на ертуглифлозин не се счита за клинично значимо. Липсва клиничен опит при пациенти с чернодробно увреждане клас С (тежко) според Child-Pugh. Свързването на ертуглифлозин с плазмените протеини не се повлиява при пациенти с умерено чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания с ертуглифлозин при педиатрични пациенти.
Въздействие на възраст, телесно тегло, пол и раса
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, възрастта, телесното тегло, полът и расата нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ертуглифлозин.
Ситаглиптин
Абсорбция
След перорално приложение на доза 100 mg на здрави индивиди, ситаглиптин бързо се абсорбира, с достигане на медиана Тmax 1 до 4 часа след дозирането. Средната плазмена AUC на ситаглиптин е
8,52µM • hr, а Cmax е 950 nM. Абсолютната бионаличност на ситаглиптин е приблизително 87 %.
Тъй като приемането на ситаглиптин с богата на мазнини храна не повлиява фармакокинетиката, Steglujan може да се прилага със или без храна.
Плазмената AUC на ситаглиптин се повишава по доза-пропорционален модел. Дозопропорционалност не е установена за Cmax и C24hr (Cmax се повишава повече, отколкото при доза-пропорционален модел, а C24hr се повишава по-малко, отколкото при доза-пропорционален модел).
Разпределение
Средният обем на разпределение при стационарно състояние след еднократна интравенозно приложена доза от 100 mg ситаглиптин на здрави индивиди е приблизително 198 l. Фракцията на ситаглиптин, обратимо свързана с плазмените протеини, е ниска (38 %).
Биотрансформация
Ситаглиптин се елиминира основно непроменен с урината, а метаболизмът е второстепенен път. Приблизително 79 % от ситаглиптин се екскретира непроменен в урината.
След перорална доза [14С]-ситаглиптин, приблизително 16 % от радиоактивността се екскретира като метаболити на ситаглиптин. На ниво следи са установени шест метаболитa, които не се очаква да допринасят за плазмената DPP-4 инхибиторна активност на ситаглиптин. In vitro проучванията показват, че основният ензим, отговорен за ограничения метаболизъм на ситаглиптин, е CYP3A4 с участието и на CYP2C8.
In vitro данните показват, че ситаглиптин не е инхибитор на CYP изоензимите CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6 и не е индуктор на CYP3A4 и CYP1A2.
Елиминиране
След приложение на перорална доза от [14С]-ситаглиптин на здрави индивиди, приблизително 100 % от приложената радиоактивност се елиминира с фекалиите (13 %) или урината (87 %) до една седмица след приложението на дозата. Привидният терминаленt1/2 след 100 mg перорална доза ситаглиптин е приблизително 12,4 часа. Ситаглиптин се натрупва само минимално при многократно прилагане. Бъбречният клирънс е приблизително 350 ml/min.
Елиминирането на ситаглиптин става основно чрез бъбречна екскреция и включва активна тубулна секреция. Ситаглиптин е субстрат за човешки транспортер на органични аниони-3 (hOAT-3), който може би участва в бъбречното елиминиране на ситаглиптин. Клиничното значение на hOAT-3 в транспорта на ситаглиптин не е установено. Ситаглиптин е субстрат и на P-gp , който може би участва и в медиирането на бъбречното елиминиране на ситаглиптин. В същото време циклоспорин, един P-gp инхибитор, не понижава бъбречния клирънс на
ситаглиптин. Ситаглиптин не е субстрат на OCT2 или OAT1 или PEPT1/2 транспортерите. In vitro ситаглиптин не инхибира OAT3 (IC50 = 160µМ) или р-гликопротеин (до 250 µМ) медиирания транспорт в терапевтично значими плазмени концентрации. При клинично проучване ситаглиптин има малък ефект върху плазмените концентрации на дигоксин, което показва, че ситаглиптин може да е слаб инхибитор на P-gp.
Лекарствени взаимодействия
Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия на Steglujan с други лекарствени продукти; независимо от това, такива проучвания са проведени с отделните активни вещества.
In vitro оценка на ертуглифлозин
При in vitro проучвания, ертуглифлозин и глюкуронидите на ертуглифлозин не инхибират или дезактивират CYPs 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 или 3A4 и не индуцират CYPs 1A2, 2B6 или 3A4. Ертуглифлозин и глюкуронидите на ертуглифлозин не инхибират активността на UGTs 1A6, 1A9 или 2B7 in vitro. Ертуглифлозин е слаб инхибитор на UGTs 1A1 и 1A4 in vitro в по-високи концентрации, които не са клинично значими. Глюкуронидите на ертуглифлозин нямат ефект върху тези изоформи. Като цяло ертуглифлозин е малко вероятно да засегне фармакокинетиката на едновременно прилагани лекарствени продкукти, елиминирани чрез тези ензими.
Ертуглифлозин или глюкуронидите на ертуглифлозин не инхибират значимо транспортерите P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3, или транспортиращите полипептиди OATP1B1 и OATP1B3 в клинично
значими концентрации in vitro. Като цяло, ертуглифлозин е малко вероятно да засегне фармакокинетиката на едновременно прилагани лекарствени продукти, които са субстрати на тези транспортери.
In vitro оценка на ситаглиптин
In vitro данните показват, че ситаглиптин не инхибира и не индуцира CYP450 изоензимите. В клинични проучвания ситаглиптин не променя значимо фармакокинетиката на метформин, глибурид, симвастатин, розиглитазон, варфарин или перорални контрацептиви, но in vivo данните показват ниска склонност за взаимодействия със субстрати на CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и OCT. Ситаглиптин може да бъде слаб инхибитор на P-gp in vivo.
In vitro проучванията във връзка с транспорта показват, че ситаглиптин е субстрат за P-gp и OAT3. OAT3-медиираният транспорт на ситаглиптин се инхибира in vitro от пробенецид, макар че рискът от клинично значими взаимодействия се оценява като нисък. Съпътстващото приложение с OAT3 инхибиторите не е оценявано in vivo.
Характеристики при пациентите
Фармакокинетиката на ситаглиптин е като цяло сходна при здрави участници и пациенти с диабет тип 2.
Бъбречно увреждане
При пациенти с нормална бъбречна функция, метаболизмът, включително чрез CYP3A4, играе малка роля при очистването на ситаглиптин. Метаболизмът може да играе по-съществена роля в елиминирането на ситаглиптин при тежко бъбречно увреждане или ESRD.
В сравнение със здрави контроли, плазмената AUC на ситаглиптин се повишава умерено при пациенти с GFR ≥ 45 до < 90 ml/min. Тъй като размерът на това повишение не е клинично значим, не се налага коригиране на дозата при тези пациенти.
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата за ситаглиптин при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh ≤ 9). Няма клиничен опит с пациенти с тежко чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh > 9). В същото време, тъй като ситаглиптин се елиминира основно чрез бъбреците, не се очаква тежкото чернодробно увреждане да повлияе върху фармакокинетиката на ситаглиптин.
Пациенти в старческа възраст
Не се налага адаптиране на дозата в зависимост от възрастта. Възрастта не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин както е видно от данните от популационен фармакокинетичен анализ фаза 1 и фаза 2. Индивидите в старческа възраст (65 до 80 години) имат приблизително 19 % по-високи плазмени концентрации на ситаглиптин в сравнение с по-млади индивиди.
Педиатрични пациенти
Не са провеждани проучвания със ситаглиптин при педиатрични пациенти.
Други характеристики на пациента
Не се налага коригиране на дозата в зависимост от пол, раса или индекс на телесна маса (BMI). Тези характеристики нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин
според комбинирания анализ на фармакокинетичните данни от проучвания фаза 1 и популационен фармакокинетичен анализ на данните от проучвания фаза 1 и фаза 2.
Фармацевтични данни - Steglujan 15 mg / 100 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза (Е460) Калциев хидрогенфосфат (безводен) Кроскармелоза натрий
Натриев стеарилфумарат (Е487) Магнезиев стеарат (Е470b) Пропил галат
Филмово покритие
Хипромелоза (Е464) Хидроксипропилцелулоза (Е463) Титанов диоксид (Е171) Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, черен (E172) Карнаубски восък (E903)
Блистери от Al/PVC/PA/Al
Опаковки от 14, 28, 30, 84, 90 и 98 филмирани таблетки в неперфорирани блистери. Опаковки от 30 x 1 филмирани таблетки в перфорирани блистери с единични дози.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.