Letrozole Zentiva 2,5 mg film - coated tablets
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Letrozole 2,5 mg
-
Адювантна терапия при жени в постменопауза с позитивен за хормонални рецептори инвазивен рак на гърдата в начален стадий.
-
Разширена адювантна терапия на позитивен за хормонални рецептори инвазивен рак на гърдата при жени в постменопауза, които преди това са били лекувани с тамоксифен като стандартна адювантна терапия за период от 5 години.
-
Терапия от първа линия при жени в постменопауза с позитивен за хормонални рецептори авансирал рак на гърдата.
-
Лечение на авансирал рак на гърдата след рецидив или прогресия на заболяването при жени с естествен или изкуствено индуциран постменопаузален ендокринен статус,, които преди това са лекувани с антиестрогени
-
Неоадювантна терапия при жени в постменопауза с позитивен за хормонални рецептори, HER-2 негативен рак на гърдата, при които химиотерапията не е подходяща и липсват показания за незабавно оперативно лечение.
Не е демонстрирана ефикасност при пациенти с негативен за хормонални рецептори рак на гърдата.
Възрастни и пациенти в старческа възраст
Препоръчителната доза летрозол е 2,5 mg един път дневно дневно. Не се налага корекция на
дозата при пациенти в старческа възраст.
При пациенти с авансирал или метастазирал рак на гърдата, лечението с летрозол трябва да продължи дотогава, докато е налице прогресия на тумора.
При адювантна или разширена адювантна терапия лечението с летрозол трябва да продължи 5 години или до настъпване на рецидив на тумора.
При адювантна терапия секвентната терапевтична схема (летрозол 2 години последван от тамоксифен 3 години) също трябва да се има предвид (вж. точки 4.4 и 5.1).
При неоадювантна терапия лечението с летрозол трябва да се продължи за 4 до 8 месеца, за да се постигне оптимална туморна редукция. Ако не се постигне достатъчно терапевтично повлияване, лечението с летрозол трябва да се преустанови и да се планира оперативно лечение и/или да се обсъдят с пациентката други варианти за лечение.
Педиатрична популация
Летрозол не се препоръчва за употреба при деца и юноши. Безопасността и ефикасността на летрозол при деца и юноши на възраст до 17 години не са установени. Налице са ограничени данни и не могат да бъдат дадени препоръки за дозировката.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата на летрозол при пациенти с бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс ≥ 10 ml/min. Няма достатъчно данни при случаи на бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс под 10 ml/min (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата на летрозол при пациенти с лека до умерена чернодробна недостатъчност (Клас А или В по Child-Pugh). Няма достатъчно данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане. При пациентите с тежко чернодробно увреждане (Клас С по Child- Pugh) е необходимо внимателно проследяване (вж. точки 4.4 и 5.2).
Начин на приложениеЛетрозол Зентива 2,5 mg трябва да се приема перорално и може да се приема със или без храна.
Менопаузален статус
При пациенти, при които менопаузалният статус е неясен, трябва да се изследват нивата на лутеинизиращия хормон (LH), фоликулостимулиращия хормон (FSH) и/или нивата на естрадиол преди да се започне лечение с летрозол. Само жени с постменопаузален ендокринен статус трябва да получават летрозол.
Бъбречно заболяване
Летрозол не е проучван при достатъчен брой пациенти с креатининов клирънс под 10 ml/min, При такива пациенти трябва внимателно да се прецени потенциалното съотношение полза/риск
преди да се приложи летрозол.
Чернодробно увреждане
При пациенти c тежко чернодробно увреждане (Клас С по Child-Pugh), системната експозиция и терминалният полуживот са били приблизително двойно по-високи в сравнение с тези при здрави доброволци. Поради тази причина такива пациенти трябва да бъдат под непосредствено наблюдение (вж. точка 5.2).
Ефекта върху костите
Летрозол е мощно естроген-понижаващо средство. При жените с анамнеза за остеопороза и/или фрактури, както и тези, които са с повишен риск от развитие на остеопороза, трябва да бъде определена костната плътност преди започване на адювантна или разширена адювантна терапия и да бъдат проследени по време на и след приключване на лечението с летрозол. Ако е необходимо, трябва да бъде започнато лечение или профилактика на остеопорозата и да бъдат внимателно проследявани. При адювантна терапия може също така да се има предвид секвентна терапевтична схема (летрозол 2 години последван от тамоксифен 3 години) в зависимост от профила на безопасност при съответния пациент (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.1).
Други предупреждениия
Едновременното приложение на летрозол с тамоксифен, други антиестрогени или естроген- съдържащи лекарства трябва да се избягва, тъй като тези вещества могат да намалят фармакологичното действие на летрозол (вж. точка 4.5).
Помощни вещества
Това лекарство съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Метаболизмът на летрозол се осъществява чрез CYP2A6 и CYP3А4. Циметидин е слаб, неспецифичен инхибитор на CYP450 ензимите и не повлиява плазмените концентрации на летрозол. Ефектът на мощни инхибитори на CYP450 не известен.
Към момента няма клиничен опит с прилагането на летрозол в комбинация с естрогени или други противоракови средства, различни от тамоксифен. Тамоксифен, други антиестрогени или естроген-съдържащи лекарства могат да намалят фармакологичното действие на летрозол. Освен това е установено, че едновременното приложение на тамоксифен с летрозол значително намалява плазмената концентрация на летрозол. Едновременното приложение на летрозол с тамоксифен, други антиестрогени и естрогени трябва да се избягва.
Летрозол инхибира in vitro цитохром Р-450 изоензимите 2А6, а също и 2С19 в умерена степен, но клиничната значимост не е ясна. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при едновременно прилагане на летрозол с лекарствени продукти, чието елиминиране зависи предимно от тези изоензими и които имат тесен терапевтичен индекс (напр. фенитоин, клопидогрел).
Жени с перименопаузален статус или с детероден потенциал
Летрозол трябва да се прилага само при жени с ясно установен постменопаузален статус (вж. точка 4.4). Тъй като има съобщения за жени с възстановена яйчникова функция по време на лечението с летрозол, независимо от ясния постменопаузален статус при започване на лечението, при необходимост лекарят трябва да обсъди провеждането на подходяща контрацепция.
БременностНа база на опита при хора, при които има изолирани случаи на вродени дефекти (срастнали лабии, гениталии от смесен тип), летрозол може да причинява вродени малформации, когато се прилага по време на бременност. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Летрозол е противопоказан по време на бременност (вж. точки 4.3 и 5.3).
КърменеНе е известно дали летрозол и неговите метаболити са екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Летрозол е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
ФертилитетФармакологичното действие на летрозол е да намалява производството на естрогени чрез инхибиране на ароматазата. При жени преди менопауза, инхибирането на естрогеновия синтез води обратно до повишаване на нивата на гонадотропините (LH, FSH). Повишените нива на FSH от своя страна стимулират фоликуларния растеж и могат да предизвикат овулация.
Летрозол повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Тъй като при употребата на летрозол са наблюдавани умора и замаяност, и нечесто се съобщава за сънливост, се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Честотите на нежеланите реакции при летрозол са базирани предимно на данни от клиничните изпитвания. Приблизително при една трета от пациентите лекувани с летрозол при налични метастази и приблизително при 80% от пациентите на адювантна терапия както и при тези на разширена адювантна терапия се наблюдават нежелани реакции. Болшинството от нежеланите реакции възникват през първите няколко седмици на лечението.
Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на клиничните проучвания са горещи вълни, хиперхолестеролемия, артралгия, умора, повишено потене и гадене.
Важни допълнителни нежелани реакции, които могат да възникнат при лечение с летрозол са: скелетно-свързани събития като остеопороза и/или костни фратури и сърдечно-съдови събития (включително мозъчно-съдови и тромбоемболични събития. Честотата на тези нежелани реакции е описана в Таблица 1.
Таблично представяне на нежелани реакции
Честотите на нежеланите реакции при летрозол са базирани предимно на данни от клиничните изпитвания.
Следващите нежелани лекарствени реакции, изброени в Таблица 1, са съобщени по време на клиничните проучвания и постмаркетинговия опит с летрозол:
Таблица 1:
Нежеланите реакции са класифицирани в зависимост от честотата, като се започва от най- честите, съгласно следната конвенция: много чести ≥ 10%, чести ≥ 1 % до < 10%, нечести ≥ 0,1% до <1%, редки ≥ 0,01 % до <0,1%, много редки <0,01%, с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Инфекции и инфестации | |
| Не чести: | Инфекции на пикочните пътища |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи) | |
| Не чести: | Туморна болка1 |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Не чести: | Левкопения |
| Нарушения на имунната система С неизвестна честота | Анафилактична реакция |
| Нарушения на метаболизма и храненето Много чести | Хиперхолестеролемия |
| Чести: | Анорексия, повишаване на апетита, |
| Психични нарушения Чести: | Депресия |
| Нечести: | Тревожност (включително нервност), раздразнителност |
| Нарушения на нервната система Чести: | Главоболие, замаяност |
| Нечести: | Сънливост, безсъние, нарушения в паметта, дизестезия (включително парестезия,хипоестезия), нарушения на вкуса, мозъчно- съдов инцидент |
| Нарушения на очите Нечести: | Катаракта, възпаление на окото, замъглено зрение |
| Сърдечни нарушения Нечести: | , тахикардия, исхемични сърдечно-съдови събития (включително новопоявила се или влошаваща се стенокардия, стенокардия, изискваща оперативно лечение, миокарден инфаркт и миокардна исхемия) |
| Чести | Палпитации1 |
| Съдови нарушения Много чести | Горещи вълни |
| Чести | Хипертония |
| Нечести: | Тромбофлебит (включително повърхностен и дълбок венозен тромбофлебит), |
| Редки: | Белодробна артериална тромбоза, мозъчно- съдов инфаркт |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Стомашно-чревни нарушения Чести: | Гадене, повръщане, диспепсия1, констипация, коремна болка, диария |
| Нечести: | Стоматит1, сухота в устата |
| Хепато-билиарни нарушения Нечести: | Повишени чернодробни ензими, хипербилирубинемия, жълтеница |
| С неизвестна честота | Хепатит |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много чести: | Повишено изпотяване |
| Чести: | Алопеция, обрив (включително еритематозен, макулопапуларен, псориазиформен, везикуларен), суха кожа |
| Нечести: | Пруритус, уртикария |
| С неизвестна честота Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Много чести: Чести: Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести: Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Чести Нечести: Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Много чести: Чести: Нечести: Изследвания Чести: Нечести: । | Ангиоедем, токсична епидермална некролиза, еритема мултиформе Артралгия Миалгия, костна болка1, остеопороза, костни фрактури, артрит Повишена честота на уриниране Вагинално кървене Вагинално течение, вагинално сухота, болка в гърдите Умора, (включително астения, общо неразположение) Периферни отоци, болка в гърдите Генерализиран оток, сухота на лигавиците, жажда, пирексия Повишение на теглото Загуба на тегло |
Нежелани реакции, съобщавани само при пациенти с метастази
Следващите таблици предоставят информация за сигнификантните разлики при летрозол спрямо тамоксифен, прилагани като монотерапия и при летрозол - тамоксифен прилагани като секвентна терапия:
Таблица 2 Адювантна монотерапия с летрозол спрямо тамоксифен, прилаган като монотерапия - нежелани събития със снгнификантна разлика летрозол, честота на нежеланото събитие
| Летрозол, честота на нежеланото събитие | Тамоксифен, честота на нежеланото събитие | |
| Костни фрактури | 10,1% (13,8%) | 7,1% (10,5%) |
| Остеопороза | 5,1% (5,1%) | 2,7% (2,7%) |
| Тромбоемболични събития | 2,1 % (2,9%) | 3,6% (4,5%) |
| Миокарден инфаркт | 1,0% (1,5%) | 0,5% (1,0%) |
| Хиперплазия на ендометриума/ рак на ендометриума | 0,2% (0,4%) | 2,3% (2,9%) |
| Забележка: Медиана на продължителност на лечението 60 месеца. Периодът за съобщаване на нежелани реакции включва периода на лечение плюс 30 дни след спиране на лечението. Процентите в скобите показват честотата на събитията по всяко време след рандомизацията, включително през периода след приключване на проучването. Медианата на проследяване е 73 месеца. | ||
Таблица 3 Секвентна терапия спрямо летрозол, прилаган като монотерапия - нежелани събития със сигнификантна разлика
| Летрозол като монотерапия | Летрозол- >тамоксифен | |
| Костни фрактури | 9,9% | 7,6%* |
| Пролиферативни нарушения на ендометриума | 0,7% | 3,4%** |
| Хиперхолестеролемия | 52,5% | 44,2%* |
| Горещи вълни | 37,7% | 41,7%** |
| Вагинално кървене | 6,3% | 9,6%** |
| Значително по-малко при летрозол като монотерапия * Значително повече при летрозол като монотерапия Забележка: Периодът за съобщаване е по време на лечението или 30 дни след спиране на лечението | ||
Описание на избрани нежелани реакции
Нежелани реакции свързани със сърцето
При адювантна терапия, в допълнение към данните, представени в Таблица 2, се съобщават следните нежелани събития, съответно при летрозол и тамоксифен (при медиана на продължителност на лечението 60 месеца плюс 30 дни): стенокардия, изискваща оперативно лечение (1,0% спрямо 1,0%); сърдечна недостатъчност (1,1% спрямо 0,6%); хипертония (5,6% спрямо 5,7%); мозъчно-съдов инцидент/транзиторна исхемична атака (2,1% спрямо 1,9%). При разширена адювантна терапия съответно при летрозол (медиана на продължителност на лечението 5 години) и плацебо (медиана на продължителност на лечението 3 години) се съобщават: стенокардия, изискваща оперативно лечение (0,8% спрямо 0,6%); новопоявила се или влошаваща се стенокардия (1,4% спрямо 1,0%); миокарден инфаркт (1,0% спрямо 0,7%); тромбоемболични събития* (0,9% спрямо 0,3%); инсулт/транзиторна исхемична атака* (1,5% спрямо 0,8%).
Събитията, отбелязани със * имат статистически значима разлика в двете терапевтични рамена.
Скелетно-свързани събития
За данните за безопасност по отношение на костите при адюванта терапия, моля отнесете се към Таблица 2.
При разширена адювантна терапия при сигнификантно повече пациенти, лекувани с летрозол се наблюдават костни фрактури или остеопороза (костни фрактури 10,4 % и остеопороза 12,2 %) отколкото при пациентите в плацебо-рамото (съответно 5,8% и 6,4%). Медианата на
продължителност на лечението е 5 години с летрозол, спрямо 3 години с плацебо.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване:
Изпълнителна агенция по лекарствата
ул. „Дамян Груев” № 8
1303 София
Тел.:+359 2 8903417
уебсайт: www.bda.bg
Фармакологични свойства - Letrozole 2,5 mg
Фармакотерапевтична група: Ендокринна терапия. Хормонални антагонисти и сродни средства: ароматазен инхибитор,
АТС Код: L02BG04
Фармакодинамични ефекти
Елиминирането на естроген-медиираната стимулация на растежа е предпоставка за повлияване на тумора в случаите, в които растежа на туморна тъкан зависи от присъствието на естрогени и се използва ендокринно лечение. При жени в постменопауза, естрогените се произвеждат основно чрез действието на ензима ароматаза, който преобразува надбъбречните андрогени - главно андростендион и тестостерон в естрон и естрадиол. Следователно, потискането на биосинтезата на естроген в периферните тъкани и в самата ракова тъкан може да се постигне чрез специфично инхибиране на ензима ароматаза.
Летрозол е нестероиден ароматазен инхибитор. Той инхибира ензима ароматаза чрез конкурентно свързване с хема на ароматазните цитохром Р450 изоензими, което води до намаляване на биосинтезата на естроген във всички тъкани.
При здрави жени в постменопауза, единични дози от 0,1 mg; 0,5 mg и 2,5 mg летрозол понижават нивата на естрон и естрадиол в серума със съответно 75-78% и 78% спрямо изходните. Максимална супресия се постига в рамките на 48-78 часа.
При всички пациенти в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, лекувани с дневни дози от 0,1 mg до 5 mg, плазмените концентрации на естрадиол, естрон и естрон сулфат се понижават със 75-95% от изходните. При дози от 0,5 mg и по-високи, много от стойностите на естрон и естрон сулфат са под границата на откриване при количествено определяне, което показва, че при такава дозировка се постига по-висока степен на потискане на естрогена.
Потискането на естрогените се поддържа при всички пациенти по време на целия лечебен курс.
Инхибирането на ароматазата от летрозол е високо специфично. Не се наблюдава нарушаване на стероидогенезата на надбъбречната жлеза. При пациентите в постменопауза, лекувани с дневни дози летрозол от 0,1 до 5 mg не са установени клинично значими изменения в плазмените концентрации на кортизол, алдостерон, 11-дезоксикортизол, 17-хидроксипрогестерон и АСТН или в активността на плазмения ренин. Тестът за стимулиране с АСТН, проведен след 6 и 12 седмици лечение с дневни дози от 0,1 mg, 0,25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg и 5 mg, не показва отслабване на продукцията на алдостерон или кортизол. Така че не е необходимо допълване на лечението с глкжокортиковди и минералокортикоиди.
Не са установени изменения в плазмените концентрации на андрогените (андростендион и тестостерон) при здрави жени в постменопауза след приемане на единични дози от 0,1 mg, 0,5 mg и 2,5 mg летрозол, както и в плазмените концентрации на андростендион при пациентите в постменопауза, лекувани с дневни дози от 0,1 mg до 5 mg, което показва, че блокирането на биосинтезата на естроген не води до кумулиране на андрогенни прекурсор и. При пациентите плазмените нива на LH и FSH не се повлияват от летрозол, същото се отнася и до функцията на щитовидната жлеза, оценена чрез тест за захващане на TSH, Т4 и ТЗ.
Адювантна терапия
ПроучванеBIG1-98
BIG 1-98 е многоцентрово, двойносляпо проучване, при което над 8 000 постменопаузални жени с позитивен за хормонални рецептори рак на гърдата в начален стадий са рандомизирани на едно от следните лечения:
А. тамоксифен за 5 години; Б. летрозол за 5 години; В. тамоксифен за 2 години, а след това летрозол за 3 години; Г. летрозол за 2 години, а след това тамоксифен за 3 години.
Първичната крайна точка е преживяемост без заболяване (DFS); вторични крайни точки за ефикасност са време до поява на далечни метастази (TDM), преживяемост без далечни метастази (DDFS), обща преживяемост (OS), преживяемост без системно заболяване (SDFS), инвазивен контралатерален рак на гърдата и време до рецидив на рака на гърдата.
Данни за ефикасност при медиана на проследяване 26 и 60 месеца
Данните в Таблица 4 отразяват резултатите от Първичния основен анализ на проучването (РСА), базиран на данните от рамената на монотерапия (А и Б) и от двете рамена, при които има смяна на терапията (В и Г), при медиана на продължителност на лечението 24 месеца и медиана на проследяване 26 месеца, и при медиана на продължителност на лечението 32 месеца и медиана на проследяване 60 месеца.
Процентът на 5-годишната преживяемост без заболяване е 84% при летрозол и 81,4% при тамоксифен.
Таблица 4 Първичен анализ на проучването: Преживяемост без заболяване и обща преживяемост при средно проследяване от 26 месеца и средно проследяване от 60 месеца (ITT популация) Първичен анализ на проучването
| Средно проследяване от 26 месеца | Първичен анализ на проучването | Средно проследяване от 60 месеца | ||||
| Летрозо л №4003 | Тамоксифен №4007 | HR1 (95% CI) Р | Летрозо л N=4003 | Тамокс ифен №4007 | hr' (95% CI) Р | |
| Преживяемост без заболяване (първична крайна точка) - събития (дефиниция по 2 протокол Обща преживяемост (вторична крайна точка) | 351 166 | 428 192 | 0,81 (0,70, 0,93, 0,003) 0,86 (0,70, 1,06) | 585 330 | 664 374 | 0,86 (0,77, 0,96, 0,008) 0,87 (0,75, 1,01) |
| Брой смъртни случаи | ||||||
НК. = Коефициент на риск; CI = Доверителен интервал
1 Log rank тест, стратификация по начин на рандомизация и прилагане на химиотерапия (да/не)
2 Преживяемост без заболяване - събития: локорегионален рецидив, далечни метастази, инвазивен контралатерален рак на гърдата, вторична (не на гърдата) първична неоплазма, смърт поради друга причина без предшестваща неоплазма.
Резултати при медиана на проследяване 73 месеца (само рамената на монотерапия) Получените при анализа на рамената на монотерапия (МАА) дългосрочни данни относно ефикасността на летрозол като монотерапия спрямо тамоксифен като монотерапия (медиана на продължителност на адювантната терапия: 5 години) са представени в Таблица 5
Таблица 5 Анализ на рамената на монотерапия: Преживяемост без заболяване и обща преживяемост при медиана на проследяване 73 месеца (ГГГ популация)
| Летрозол | Тамоксифе н N=2459 | Коефициент на риск1 | Р стойност | |
| Преживяемост без заболяване- събития (първична)2 | 509 | 565 | 0,88(0,78, 0,199) | 0,03 |
| Време до появата на далечни метастази | 257 | 298 | 0,85 (0,72, 1,00) | 0,045 |
| (вторична) Обща преживяемост (вторична) - смъртни случаи | 303 | 343 | 0,87 (0,75, 1,02) | 0,08 |
| Цензуриран анализ на DFS3 | 509 | 543 | 0,85 (0,75,0,96) | |
| Цензуриран анализ на OS3 | 303 | 338 | 0,82 (0,70,0,96) |
’Log rank тест, стратификация по начин на рандомизация и прилагане на химиотерапия (да/не) 2
Преживяемост без заболяване - събития: локорегионалеп рецидив, далечни метастази, инвазивен контралатерален рак на гърдата, вторична (не на гърдата) първична неоплазма, смърт поради друга причина без предшестваща неоплазма.
з
Наблюдения в рамото на тамоксифен, цензурирани към датата на селективно преминаване на летрозол
Анализ на секвентлната терапия(STA)
Анализът на секвентната терапия (STA) се отнася до втория основен въпрос на BIG 1-98, а именно дали секвенираното прилагане на тамоксифен и летрозол превъзхожда монотерапията. Няма сигнификантни разлики по отношение на DFS, OS, SDFS и DDFS при смяна на терапията спрямо монотерапията (Таблица 6).
Таблица 6 Анализ на секвентната терапия по отношение на преживяемост без заболяване при прилагане на летрозол като първо ендокринно средство (STA популация със смяна на терапията)
| N | Бройсъбития1 | Коефициент 2 на риск | (97,5% доверителен интервал) | Cox моделP-стойност | |
| Летрозол | 1460 | 160 | 0,92 | (0,72, 1,17) | 0,42 |
| Тамоксифен | 1463 | 178 | |||
| Летрозол |
1Дефиниция по протокол, включително втора първична неоплазма, която не е на гърдата, след смяната на терапията/след две години
2Коригиран чрез прилагане на химиотерапия
Няма значителна разлика по отношение на DFS, OS, SDFS и DDFS при нито един от ST А на сдвоените сравнения на рандомизацията (Таблица 7).
| Таблица 7 Анализ на секвентната терапия от рандомизацията(STA-R)по отношение на преживяемостта без заболяване (ITT STA-Rпопулация) | ||
| Летрозол → Тамоксифен | Летрозол | |
| Брой пациенти | 1540 | 1546 |
| Брой пациенти с DFS -събитие (дефиниция по протокол) | 236 | 248 |
| Коефициент на риск (99% CI) | 0,96 (0,76, 1,21) | |
| Летрозол → Тамоксифен | Тамоксифен2 | |
| Брой пациенти | 1540 | 1548 |
| Брой пациенти с DFS -събитие (дефиниция по протокол) | 236 | 269 |
| Коефициент на риск (99% CI) | 0.87 | (0.69, 1.09) |
624 (40%) пациенти, селективно преминали на летрозол след разслепяване на рамото с тамоксифен през 2005 г.
ПроучванеD2407
Проучване D2407 е отворено, рандомизирано, многоцентрово проучване за безопасност след разрешаване за употреба, планирано да сравни ефектите на адювантната терапия с летрозол и тамоксифен върху костната минерална плътност (КМП) и серумния липиден профил. При общо 262 пациенти е назначено да получават или летрозол в продължение на 5 години или тамоксифен продължение на 2 години, а след това летрозол в продължение на 3 години.
На 24-ия месец е установена статистически значима разлика по отношение на първичната крайна точка КМП в областта на лумбалните прешлени (L2-L4), показваща медиана на понижение 4,1% за летрозол спрямо медиана на повишение 0,3% за тамоксифен.
При нито един от пациентите с нормална КМП на изходно ниво не е наблюдавано развитие на остеопороза в хода на 2-годишното лечение и само при 1 пациент с остеопения на изходно ниво (Т скор от -1,9) е наблюдавано развитие на остеопороза по време на лечението (оценка чрез централен преглед).
Резултатите за обща КМП на бедрената кост са подобни на тези за лумбалните прешлени, но по-слабо изразени.
Няма статистически значима разлика между леченията по отношение на честотата на фрактурите - 15% в рамото на летрозол и 17% в рамото на тамоксифен.
В рамото на тамоксифен медианата на нивата на общия холестерол се понижава с 16% спрямо изходните стойности след 6 месеца и това понижение се поддържа при следващите визити до 24 месеца. В рамото на летрозол нивата на общия холестерол остават относително постянни в течение на времето, давайки статистически значима разлика в полза на тамоксифен във всяка времева точка.
Разширена адювантна терапия (МА-17)
В едно многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване (МА- 17) над 5 100 жени в постменопаузата с рецептор-положителен или неустановен първичен рак на гърдата, които за завършили адювантна терапия с тамоксифен (4,5 до 6 години), са рандомизирани на летрозол или плацебо в продължение на 5 години.
Първичната крайна точка е преживяемост без заболяване, дефинирана като интервала между рандомизацията и най-ранната поява на локорегионален рецидив, далечни метастази или контралатерален рак на гърдата.
Първият планиран междинен анализ при медиана на проследяване около 28 месеца (25% от пациентите са проследени в продължение на поне 38 месеца) показва, че летрозол значимо намалява риска от рецидив на рак на гърдата с 42% спрямо плацебо (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; Р=0,00003). Предимство в полза на летрозол се наблюдава независимо от статуса на лимфните възли. Няма статистически значима разлика по отношение на общата преживяемост: (летрозол 51 смъртни случая; плацебо 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).
Затова, след първия междинен анализ проучването е разслепено и продължава като отворено, и на пациентите от плацебо рамото е позволено да преминат на лечение с летрозол в продължение на 5 години. Над 60% от подходящите пациенти (без заболяване при разслепяването) избират да преминат на терапия с летрозол. Крайният анализ включва 1 551 жени, преминали от лечение с плацебо към лечение с летрозол при медиана 31 месеца (граници от 12 до 106 месеца) след приключване на адювантната терапия с тамоксифен. Медианата на продължителност на лечението с летрозол след смяната на терапията е 40 месеца.
Крайният анализ, проведен при медиана на проследяване 62 месеца, потвърждава сигнификантната редукция на риска от рецидив на рак на гърдата при летрозол.
Таблица 8 Преживяемост без заболяване и обща преживяемост (Модифицирана ITT популация)
| Медиана на проследяване 28 месеца | Медиана на проследяване 62 месеца | |||||
| Летрозол №2582 | Плацебо №2586 | HR 2 (95% CI) Р стойност | Летрозол №2582 | Плацеб 0 №2586 | HR 2 (95% Cl) Р стойност | |
| Преживяемост без заболяване Събития 4-годишна DFS | 92 (3,6%) 94,4% | 155 (6,0%) 89,8% | 0,58 (0,45,0,76) 0,00003 | 209 (8,1%) 94,4% | 286 (11,1%) 91,4% | 0,75 (0,63, 0,.89) |
| Преживяемост без заболяване, включително смърт поради друга причина Събития 5-годишна DFS | 122 (4,7%) 90,5% | 193 (7,5%) 80,8% | 0,62 (0,49, 0,78) | 344 (13,3%) 88,8% | 402 (15,5%) 86,7% | 0,89 (0,77, 1,03) |
| Далечни метастази Събития | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 (0,44, 0,84) | 142 (5,5%) | 169 (6,5%) | 0,88 (0,70, 1,10) |
| Обща преживяемост Смъртни случаи 4 Смъртни случаи | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82 (0,56, 1,19) | 236(9,1%) 2365 (9,1%) | 232 (9,0%) 170 (6,6%) | 1,13 (0,95, 1,36) 1,78 (0,64, 0,96) |
HR - Коефициент на риск; CI = Доверителен интервал
1Когато проучването е разслепено през 2003 г, 1 551 пациенти, рандомизирани в плацебо рамото (60 % от тези, при които може да се смени терапията, т.е. такива, които са без заболяване) преминават към лечение
с летрозол при медиана 31 месеца след рандомизацията. Настоящият анализ игнорира селективната смяна на терапията.
2
Стратификация по рецепторен статус, нодален статус и наличие на предхождаща адювантна химиотерапия. 3
Дефиниция по протокол за събития, свързани с преживяемост без заболяване: локорегионален рецидив, далечни метастази или контралатерален рак на гърдата.
4
Експлоративен анализ, цензуриращ времето на проследяване към датата на смяна на терапията (ако има такава) в плацебо рамото.
5
Медиана на проследяване 62 месеца.
6
Медиана на проследяване до смяната на терапията (ако има такава) 37 месеца.
В МА-17 подпроучването за костна плътност, при което са прилагани едновременно калций и витамин D, се наблюдава по-голамо намаление на КМП спрямо изходното ниво при летрозол спрямо плацебо. Единствената статистически значима разлика възниква на 2-рата година и е в общата КМП на бедрената кост (медиана на понижение 3,8% за летрозол спрямо медиана на понижение 2,0% за плацебо).
В МА-17 подпроучването за липидния статус няма сигнификантна разлика между летрозол и и плацебо по отношение на общия холестерол или отделните липидни фракции.
В актуализирано подпроучване за качеството на живот, няма сигнификантни разлики между леченията по отношение на скора за физическо състояние, скора за психично състояние или в някой от основните скорове от SF-36 скалата. В MENQOL скалата, значително повече жени от рамото на летрозол, спрямо рамото на плацебо, са по-притеснени (общо, през първата година от лечението) от симптомите, произхождащи от потискането на естрогените - горещи вълни и вагинална сухота. Симптомът, тревожещ най-много пациенти и в двете терапевтични рамена, е мускулни болки, при статистически значима разлика в полза на плацебо.
Неоадювантна терапия
Проведено е двойносляпо изпитване (Р024) при 337 жени в постменопауза с рак на гърдата, рандомизирани да приемат или летрозол 2,5 mg в продължение на 4 месеца или тамоксифен в продължение на 4 месеца. На изходно ниво всички пациенти са с тумор в стадий Т2-Т4с, N0-2, МО, ER и/или PgR-позитивен и нито един от пациентите не е преценен като подходяща за съхраняващо гърдата оперативно лечение. Въз основа на клиничната оценка е наблюдавано обективно повлияване при 55% от пациентите в рамото на летрозол, спрямо 36% в рамото на тамоксифен (/><0,001). Тази находка е потвърдена ехографски (летрозол 35% спрямо тамоксифен 25%, /М),04) и чрез мамография (летрозол 34% спрямо тамоксифен 16%, Р<0,001). При общо 45% от пациентите в групата на летрозол спрямо 35% от пациентите от групата на тамоксифен (Р=0,02) е проведено съхраняващо гърдата оперативно лечение). По време на 4- месечни предоперативен период на лечение при 12% от пациентите, лекувани с летрозол и 17% от пациентите, лекувани с тамоксифен е установена прогресия на заболяването при клинична оценка.
Първа линия на лечение
Проведено е едно контролирано двойносляпо изпитване, сравняващо летрозол 2,5 mg спрямо тамоксифен 20 mg като първа линия на лечение при постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата. При 907 жени летрозол превъзхожда тамоксифен по отношение на времето до прогресия на заболяването (първична крайна точка), общия обективен отговор, времето до терапевтичен неуспех и клиничната полза.
Резултатите са обобщени в Таблица 9:
Таблица 9 Резултати при медиана на проследяване 32 месеца
| Променлива | Статистика | Летрозол N=453 | |
| Време до прогресия | Медиана | 9,4 месеца | 6,0 месеца |
| (95% С1 за медианата) | (8,9, 11,6 месеца) | (5,4, 6,3 месеца) | |
| Коефициент на риск (HR) | 0,72 | ||
| (95%СI за HR) | (0,62,0,83) | ||
| Р | <0,0001 | ||
| Честота на обективен отговор (ORR) | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (95% CI за честотата) | (28,36%) | (17, 25%) | |
| Съотношение на шансовете (95% CI за odds ratio) Р | 1,78 | ||
| (1,32,2,40) | |||
| 0,0002 | |||
Времето до прогресия е сигнификантно по-дълго и честотата на терапевтично повлияване е сигнификантно по-висока при летрозол, независимо от това, дали е прилагана или не адювантна антиестрогенна терапия. Времето до прогресия на заболяването е сигнификантно по-дълго при летрозол, независимо от основната локализацията на заболяването. Медианата на времето до прогресия е 12,1 месеца при летрозол и 6,4 месеца при тамоксифен при пациенти само със заболяване на меките тъкани, и медиана 8,3 месеца при летрозол и 4,6 месеца при тамоксифен при пациенти с висцерални метастази.
При прогресия на заболяването дизайнът на проучването позволява преминаване на пациентите на другата терапия или прекратяване на участието в проучването. Приблизително 50% от пациентите преминават в другото терапевтично рамо, като преминаването завършва на практика до 36 месеца. Медианата на времето до преминаване на другата терапия е 17 месеца (от летрозол към тамоксифен) и 13 месеца (от тамоксифен към летрозол).
Приложението на летрозол като първа линия на лечение при рак на гърдата в напреднал стадий води до медиана на общата преживяемост 34 месеца спрямо 30 месеца за тамоксифен (logrank тест Р=0,53, несигнификантно). Липсата на предимство за летрозол по отношение на общата преживяемост може да бъде обяснена с кръстосания дизайн на проучването.
Втора линия на лечение
Проведени са две добре контролирани клинични изпитвания, сравняващи съответно две дози летрозол (0,5 mg и 2,5 mg) с мегестрол ацетат и с аминоглутетимид, при жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, лекувани преди това с антиестрогени.
Времето до прогресия на заболяването не се различава съществено между летрозол 2,5 mg и мегестрол ацетат (Р=0,07). Статистически значими различия се наблюдават в полза на летрозол 2,5 mg спрямо мегестрол ацетат в степента на общия обективен туморен отговор (24% спрямо 16%, Р=0,04) и във времето до настъпване на терапевтичен неуспех (Р=0,04). Общата преживяемост не се различава значимо в двете рамена (P=0,2).
Във второто проучване степента на отговор не показва статистически значима разлика между летрозол 2,5 mg и аминоглутетимид (Р=0,06). Летрозол 2,5 mg превъзхожда статистически аминоглутетимид относно времето до прогресия (Р=0,008), времето за достигане на терапевтичен неуспех (/*=0,003) и общата преживяемост (Р=0,002).
Рак на гърдата при мъже
Употребата на летрозол при мъже с рак на гърдата не е проучвана.
Летрозол се абсорбира бързо и изцяло в стомашно-чревния тракт (средна абсолютна бионаличност 99,9%). Храната леко понижава скоростта на абсорбция (медиана на tmax 1 час на гладно спрямо 2 часа след нахранване; средно Сmax = 129 ± 20,3 nmol/l на гладно спрямо 98,7 ± 18,6 nmol/l след нахранване), но степента на абсорбция (площта под кривата AUC) остава непроменена. Незначителният ефект върху скоростта на аборбция не се счита за клинично значим и следователно летрозол може да се приема независимо от времето на хранене.
РазпределениеСвързването на летрозол с плазмените протеини е приблизително 60%, предимно с албумин (55%). Концентрацията на летрозол в еритроцитите е около 80% от тази в плазмата. След прилагането на 2,5 mg изотопно маркиран 14С летрозол, приблизително 82% от радиоактивността в плазмата се дължи на непроменено вещество. По тази причина системната експозиция на метаболитите е ниска. Летрозол се разпределя в тъканите бързо и екстензивно. Привидният обем на разпределение в стационарно състояние е около 1,87 ± 0,47 l/kg.
БиотрансформацияОсновният път на елиминиране на летрозол е метаболитен клирънс до фармакологично неактивен карбинолов метаболит (CLm = 2,1 l/h), но той е относително бавен в сравнение с чернодробния кръвоток (около 90 l/h). Установено е, че цитохром Р450 изоензимите ЗА4 и 2А6 могат да превръщат летрозол в неговия метаболит. Образуването на второстепенни неидентифицирани метаболити и директното екскретиране през бъбреците и в изпражненията играе несъществена роля в общото елиминиране на летрозол. В рамките на 2 седмици след приложението на 2,5 mg летрозол, маркиран с 14С, при здрави доброволки в постменопауза 88,2 ± 7,6% от радиоактивността е възстановена в урината и 3,8 ± 0,9% в изпражненията. Най-малко 75% от радиоактивността, възстановена в урината за период до 216 часа (84,7 ± 7,8% от дозата), се дължат на глюкуронид на карбиноловия метаболит, около 9% - на два неидентифицирани метаболита и 6% - на непроменен летрозол.
Привидният терминален полуживот в плазмата е около 2 дни. След прилагане на 2,5 mg дневно, нивата в стационарно състояние се достигат след 2 до 6 седмици. Плазмените концентрации в стационарно състояние са приблизително 7 пъти по-високи от концентрациите, измерени след приемане на единична доза от 2,5 mg, но са само 1,5 до 2 пъти по-високи от стойностите в стационарно състояние, очаквани при концентрациите, измерени след единична доза, което показва слаба нелинейност във фармакокинетиката на летрозол при прилагане на 2,5 mg дневно. Тъй като нивата в стационарно състояние се запазват във времето, може да се заключи, че няма постоянно кумулиране на летрозол.
Специални популации
Старческа възраст
Възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на летрозол.
Бъбречно увреждане
В едно проучване, включващо 19 доброволци с различна степен на засягане на бъбречната функция (24-часов клирънс на креатинина 9 до 116 ml/min) не е установен ефект върху фармакокинетиката на летрозол след прилагане на единична доза от 2,5 mg.
Чернодробно увреждане
В подобно изпитване при лица с различна степен на засягане на чернодробната функция, средните стойности на AUC при доброволците с умерено чернодробно увреждане (Клас В по Child-Pugh) са с 37% по-високи отколкото при здравите доброволци, но все пак в границите, наблюдавани при участниците без нарушение на чернодробната функция. В проучване, сравняващо фармакокинетиката на летрозол след еднократна перорална доза при осем пациенти мъже с чернодробна цироза и тежко чернодробно увреждане (Клас C по Child-Pugh) спрямо здрави доброволци (n=8), AUC и t1/2ce увеличават съответно с 95 и 187%. Поради тази причина летрозол трябва да се прилага с повишено внимание при пациентите с тежко чернодробно увреждане и след преценка на съотношението полза/риск за всеки отделен пациент.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C50.1: Централна част на млечната жлеза,
C50.2: Горен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.3: Долен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.4: Горен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.5: Долен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.6: Аксиларно удължение на млечната жлеза,
C50.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на млечната жлеза,
C50.9: Млечна жлеза, неуточнена част