Pegasys 135 µg - Solution for injection

Peginterferon alfa-2a

Предписване

Лекарствен списък

Зависи от опаковката. Вижте подробности в раздел „Опаковка“.

Информация за отпускане

Зависи от опаковката. Вижте подробности в раздел „Опаковка“.

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Взаимодействия с

Храна

Растения

Добавки

Навици

Ограничения

Бъбречно

Чернодробно

Бременност

Кърмене

Други информации

Наименование на лекарство

Pegasys 135 µg - Solution for injection

Лекарствена форма

Solution for injection

Притежател на разрешението за употреба

Pharmaand GmbH

Последно обновяване на КХП

22.09.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Pegasys 135 µg

Показания

Полицитемия вера

Pegasys е показан като монотерапия при възрастни за лечение на полицитемия вера. Есенциална тромбоцитемия

Pegasys е показан като монотерапия при възрастни за лечение на есенциална тромбоцитемия.

Хроничен хепатит B

Възрастни пациенти

Pegasys е показан за лечение на хепатит В „е” антиген (HBeAg)-положителен или HBeAg-отрицателен хроничен хепатит B (chronic hepatitis B, CHB) при възрастни пациенти с компенсирано чернодробно заболяване и данни за вирусна репликация, повишени стойности на аланин аминотрансфераза (ALT) и хистологично доказано чернодробно възпаление и/или фиброза (вж. точки 4.4 и 5.1).

Педиатрични пациенти на възраст на и над 3 години

Pegasys е показан за лечение на HBeAg-положителен CHB при деца и юноши без цироза на възраст на и над 3 години с данни за вирусна репликация и продължително повишени серумни нива на ALT. Относно решението да се започне лечение при педиатрични пациенти вижте точки 4.2, 4.4 и 5.1.

Хроничен хепатит C

Възрастни пациенти

Pegasys в комбинация с други лекарствени продукти e показан за лечение на хроничен хепатит С (chronic hepatitis C, CHC) при пациентите с компенсирано чернодробно заболяване (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

За специфичната активност по отношение на генотипа на вируса на хепатит С (HCV), вижте точки 4.2 и 5.1.

Педиатични пациенти на възраст на и над 5 години

Pegasys в комбинация с рибавирин е показан за лечение на СНС при нелекувани преди това деца и юноши на възраст 5 години и по-големи, които са положителни за HCV-РНК в серума.

При вземането на решение за започване на лечение в детска възраст, е важно да се има предвид потискането на растежа, предизвикано от комбинираната терапия. Обратимостта на потискането на растежа не е сигурна. Решението за започване на лечение следва да се преценява за всеки отделен случай (вж. точка 4.4).

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне само от лекар с опит в лечението на пациенти с полицитемия вера, есенциална тромбоцитемия или хепатит В или С.

Вижте също и кратката характеристика на продукта на лекарствените продукти, които се използват в комбинация с Pegasys.

Монотерапия на хепатит С трябва да се обмисля само в случай на противопоказания за приложение на други лекарствени продукти.

Дозировка

Полицитемия вера и есенциална тромбоцитемия – възрастни пациенти

Дозата трябва да се титрира индивидуално, като препоръчителната начална доза е 45 микрограма веднъж седмично подкожно. Дозата трябва да се увеличава постепенно с 45 микрограма месечно до постигане на стабилизиране на хематологичните показатели. Дозата може да бъде адаптирана и/или интервалът на приложение да бъде удължен, както е подходящо за пациента.

При полицитемия вера стабилизирането на хематологичните показатели се определя като хематокрит (haematocrit, HCT) < 45% без флеботомия, както и тромбоцити ≤ 400x10⁹/l и левкоцити < 10x10⁹/l.

При есенциална тромбоцитемия стабилизирането на хематологичните показатели се определя като тромбоцити ≤ 400x10⁹/l и левкоцити < 10x10⁹/l.

Максималната препоръчителна единична доза е 180 микрограма, инжектирана веднъж седмично подкожно.

При развитие на нежелани реакции по време на лечението, прилаганата доза трябва да се намали или лечението временно да се преустанови до отзвучаване на нежеланите реакции; по- нататък лечението трябва да се започне отново при по-ниска доза от тази, причинила нежелани реакции (вж. точка 4.4).

Ако се наблюдава повишаване на хематологичните показатели (HCT, тромбоцити, левкоцити), дозата и/или интервалът на приложение трябва да се адаптират индивидуално.

Хроничен хепатит В – възрастни пациенти

Препоръчителната доза и продължителност на приложение на Pegasys и при HBeAg- положителен, и при HBeAg-отрицателен СНВ е 180 микрограма веднъж седмично в продължение на 48 седмици. За информация относно прогностичните стойности на отговора в хода на лечението вижте точка 5.1.

Хроничен хепатит С - възрастни пациенти

Нелекувани преди това възрастни пациенти

Препоръчителната доза на Pegasys е 180 микрограма веднъж седмично, приложен като комбинация с рибавирин перорално или като монотерапия.

Дозата на рибавирин, която трябва да се използва в комбинация с Pegasys, е дадена в Таблица 1. Дозата на рибавирин трябва да се прилага с храна.

Продължителност на лечението – двойна терапия с Pegasys и рибавирин

Продължителността на комбинираното лечение на CHC с рибавирин зависи от генотипа на вируса. Терапията на пациентите, инфектирани с НСV с генотип 1, които имат измерима HCV РНК на 4-та седмица, независимо от вирусния товар преди лечението, трябва да продължава 48 седмици.

Лечение с продължителност 24 седмици може да се обмисли при пациенти, инфектирани с

генотип 1 с нисък вирусен товар (НВТ) (≤ 800 000 IU/ml) на изходно ниво или
генотип 4,

които станат HCV РНК отрицателни на 4-та седмица и останат HCV РНК отрицателни на 24-та седмица. Общата продължителност на лечение от 24 седмици обаче може да бъде свързана с по-висок риск от рецидив в сравнение с продължителност на лечението от 48 седмици (вж. точка 5.1). При вземане на решение относно продължителността на лечението при тези пациенти трябва да се има предвид поносимостта към комбинирана терапия и допълнителни прогностични фактори, като степен на фиброза. При пациенти с генотип 1 и висок вирусен товар (ВВТ) на изходно ниво (> 800 000 IU/ml), които станат HCV РНК отрицателни на 4-та седмица и останат HCV РНК отрицателни на 24-та седмица, трябва още по-внимателно да се обмисли намаляване на продължителността на лечението, тъй като ограничените налични данни показват, че това може да има значително отрицателно влияние върху трайния вирусологичен отговор.

Пациенти, инфектирани с HCV генотип 2 или 3, които имат измерими нива на HCV РНК на 4-та седмица, трябва да получат 24-седмична терапия, независимо от вирусния товар преди лечението. Може да се обмисли лечение с продължителност само 16 седмици при отделни пациенти, инфектирани с генотип 2 или 3 с НВТ (≤ 800 000 IU/ml) на изходно ниво, които са станали НСV отрицателни до седмица 4 от лечението и остават НСV отрицателни до седмица 16. Обща продължителност на лечението 16 седмици може да бъде свързана с по- малък шанс за повлияване и е свързана с по-висок риск от рецидив в сравнение с лечение с продължителност 24 седмици (вж. точка 5.1). Когато се обмисля отклонение от стандартната 24-седмична продължителност на лечение при тези пациенти, трябва да се има предвид поносимостта към комбинираната терапия и наличието на допълнителни клинични или прогностични фактори, като степента на фиброза. Намаляването на продължителността на лечение при пациенти, инфектирани с генотип 2 или 3 с ВВТ (> 800 000 IU/ml) на изходно ниво, които са станали НСV отрицателни към седмица 4, трябва да става с по-голямо внимание, тъй като това може да окаже значително отрицателно влияние върху трайния вирусологичен отговор (ТВО) (вж. Таблица 1).

Наличните данни относно пациенти, инфектирани с генотип 5 или 6, са ограничени; поради това се препоръчва комбинирана терапия с рибавирин 1 000/1 200 mg в продължение на 48 седмици.

Таблица 1: Препоръки за дозиране при комбинирана терапия на възрастни пациенти с хроничен хепатит С

Генотип	Доза на Pegasys	Доза на рибавирин	Продължителност
Генотип 1 НВТ с БВО*	180 микрограма	< 75 kg = 1 000 mg ≥ 75 kg = 1 200 mg	24 седмици или 48 седмици
Генотип 1 ВВТ с БВО*	180 микрограма	< 75 kg = 1 000 mg ≥ 75 kg = 1 200 mg	48 седмици
Генотип 4 с БВО*	180 микрограма	< 75 kg = 1 000 mg ≥ 75 kg = 1 200 mg	24 седмици или 48 седмици
Генотип 1 или 4 без БВО*	180 микрограма	< 75 kg = 1 000 mg ≥ 75 kg = 1 200 mg	48 седмици
Генотип 2 или 3 без БВО**	180 микрограма	800 mg	24 седмици
Генотип 2 или 3 НВТ с БВО**	180 микрограма	800 mg^(a)	16 седмици^(a) или 24 седмици
Генотип 2 или 3 ВВТ с БВО**	180 микрограма	800 mg	24 седмици

*БВО = бърз вирусологичен отговор (HCV РНК не се открива) на 4-та седмица и HCV РНК не се открива на 24-та седмица;

**БВО = бърз вирусологичен отговор (HCV РНК отрицателни) към седмица 4-та НВТ = ≤ 800 000 IU/ml; ВВТ= > 800 000 IU/ml

^(а)Засега не е ясно дали по-висока доза рибавирин (напр., 1 000/1 200 mg на ден въз основа на телесното тегло) води до по-висока честота на ТВО отколкото 800 mg/ден, когато лечението се скъси до 16 седмици.

Не е известен крайният клиничен ефект от скъсяване на първоначалното лечение на 16 седмици вместо 24 седмици, като се има предвид необходимостта от повторно лечение на пациентите без повлияване и с рецидив.

Препоръчителната продължителност на монотерапията с Pegasys е 48 седмици.

Лекувани възрастни пациенти

Препоръчителната доза Pegasys в комбинация с рибавирин е 180 микрограма веднъж седмично чрез подкожно приложение. При пациенти < 75 kg и ≥ 75 kg трябва да се прилагат съответно 1 000 mg дневно и 1 200 mg дневно рибавирин независимо от генотипа.

Пациенти, при които вирусът може да се открие на седмица 12, трябва да прекратят терапията. Препоръчителната обща продължителност на лечението е 48 седмици. Ако при пациенти, инфектирани с вирусния генотип 1, които не са се повлияли от предишна терапия с пегинтерферон и рибавирин, се предвижда лечение, препоръчителната обща продължителност на лечението е 72 седмици (вж. точка 5.1).

Коинфектирани с НІV-НСV възрастни пациенти

Препоръчителната доза на Pegasys, самостоятелно или в комбинация с рибавирин, е 180 микрограма веднъж седмично подкожно в продължение на 48 седмици. При пациенти < 75 kg и ≥ 75 kg, инфектирани с HCV генотип 1, трябва да се прилагат съответно 1 000 mg дневно и 1 200 mg дневно рибавирин. Пациенти, инфектирани с други генотипове на вируса на HCV, различни от генотип 1, трябва да получават 800 mg дневно рибавирин. Продължителност на лечението под 48 седмици не е достатъчно проучена.

Продължителност на лечението, когато Pegasys се използва в комбинация с други лекарствени продукти

Предвидимост на отговора и липса на отговор при двойна терапия с Pegasys и рибавирин - нелекувани преди това пациенти

Доказано е, че ранният вирусологичен отговор към седмица 12, определен като намаление на вирусния товар с 2 log или неоткриваеми нива на НСV РНК, имат прогностична стойност за траен вирусологичен отговор (вж. Таблици 2 и 14).

Таблица 2 Прогностична стойност на вирусологичния отговор на седмица 12 при препоръчителната схема на прилагане при комбинирана терапия с Pegasys при възрастни пациенти с хроничен хепатит С

Генотип	Отрицателна			Положителна
Генотип	Без отговор на седмица 12	Без траен вирусологи- чен отговор	Прогностична стойност	Отговор на седмица 12	Траен вирусологи- чен отговор	Прогностична стойност
Генотип 1 (N=569)	102	97	95% (97/102)	467	271	58% (271/467)
Генотип 2 и 3 (N=96)	3	3	100% (3/3)	93	81	87% (81/93)

Отрицателната прогностична стойност при траен вирусологичен отговор при пациенти, лекувани с Pegasys като монотерапия, е 98%.

Подобна отрицателна прогностична стойност е наблюдавана при пациенти, коинфектирани с НІV-НСV, лекувани с Pegasys като монотерапия или в комбинация с рибавирин (100% (130/130) или 98% (83/85) съответно). Положителни прогностични стойности от 45% (50/110) и 70% (59/84) са наблюдавани при пациенти, получаващи комбинирана терапия, коинфектирани с НІV-НСV, с вируси с генотип 1 и генотип 2/3.

Предвидимост на отговора и липса на отговор при двойна терапия с Pegasys и рибавирин - лекувани пациенти

Доказано е, че при неповлияли се пациенти, лекувани повторно в продължение на 48 или 72 седмици, потискането на вируса на седмица 12 (неизмерима HCV РНК, определена като < 50 IU/ml) е показателно за траен вирусологичен отговор. Вероятността да не се достигне траен вирусологичен отговор при 48 или 72 седмици на лечение, ако не е постигнато потискане на вируса на седмица 12, е съответно 96% (363 от 380) и 96% (324 oт 339). Вероятността да се достигне траен вирусологичен отговор при 48 или 72 седмици на лечение, ако се постигне потискане на вируса на седмица 12, е съответно 35% (20 от 57) и 57% (57 от 100).

Коригиране на дозата поради нежелани реакции при възрастни пациенти

Общи положения

Ако е необходимо коригиране на дозата поради умерени до тежки нежелани реакции (клинични и/или лабораторни находки), начално намаление на дозата до 135 микрограма обикновено е достатъчно при възрастни пациенти. В някои случаи е необходимо намаление на дозата до 90 микрограма или 45 микрограма. След отзвучаване на нежеланата реакция може да се обмисли увеличаване до или към първоначалната доза (вж. точки 4.4 и 4.8).

Хематологични (вж. също Таблица 3)

При възрастни се препоръчва намаляване на дозата при абсолютен брой на неутрофилите (AБН) 500 до < 750 клетки/mm³. При пациенти с АБН < 500 клетки/mm³ лечението трябва да се преустанови, докато стойностите на АБН достигнат до > 1 000 клетки/mm³. Лечението трябва да се поднови с доза първоначално от 90 микрограма Pegasys и броят на неутрофилите да се проследява.

Препоръчва се намаляване на дозата до 90 микрограма, ако броят на тромбоцитите e 25 000 до < 50 000 клетки/mm³. Препоръчва се прекратяване на лечението, когато броят на тромбоцитите падне до ниво < 25 000 клетки/mm³.

Следните специфични препоръки се отнасят за лечение на анемия, която се е появила по време на лечението при възрастни: рибавирин трябва да се намали до 600 милиграма дневно (200 милиграма сутрин и 400 милиграма вечер) в един от следните случаи: (1) ако пациент без значително сърдечно-съдово заболяване получи понижение на хемоглобина до < 10 g/dl и ≥ 8,5 g/dl или (2) ако пациент със стабилно сърдечносъдово заболяване получи понижение на хемоглобина с ≥ 2 g/dl по време на четири седмици на лечение. Не се препоръчва връщане към първоначалната дозировка. Лечението с рибавирин трябва да се преустанови в един от следните случаи: (1) ако пациент без значително сърдечносъдово заболяване получи потвърдено понижение на хемоглобина до < 8,5 g/dl; (2) ако пациент със стабилно сърдечносъдово заболяване поддържа стойности на хемоглобина < 12 g/dl въпреки 4 седмици на лечение с намалена доза. При отзвучаване на отклонението приложението на 600 милиграма дневно рибавирин може да се възстанови, а след това да се увеличи до 800 милиграма дневно по усмотрение на лекуващия лекар. Връщане към първоначалната дозировка не се препоръчва.

Таблица 3: Коригиране на дозата при нежелани лекарствени реакции при възрастни пациенти (за повече указания вж. също и горния текст)

	Намаление на рибавириндо 600 mg	Спиране на рибавирин	Намаление на Pegasys до 135/90/45 микрограма	Спиране на Pegasys	Спиране на комбинацията
Абсолютен бройнеутрофили			500 до < 750 клетки /mm³	< 500 клетки/mm³
Брой тромбоцити			25 000 до < 50 000 клетки/mm³		< 25 000 клетки/mm³
Хемоглобин– при липса на сърдечнозаболяване	< 10 g/dl и ≥ 8,5 g/dl	< 8,5 g/dl
Хемоглобин– при стабилно сърдечно заболяване	намаляване с ≥ 2 g/dl по време на 4 седмици	< 12 g/dl въпреки намалената доза през4-те седмици

В случай на непоносимост към рибавирин, трябва да се продължи с монотерапия с Pegasys.

Чернодробна функция

Колебанията в отклоненията на функционалните чернодробни проби са чести при пациенти с CHC. Наблюдавано е повишение на ALT над изходните нива (ИН) при пациенти, лекувани с Pegasys, включително при пациенти с вирусологичен отговор.

При клинични изпитвания при възрастни пациенти с CHC са наблюдавани изолирани случаи на повишение на ALT (≥ 10 x горната граница на нормата [ГГН] или ≥ 2 x ИН при пациенти с ИН на ALT ≥ 10 x ГГН) при 8 от 451 пациенти, лекувани с комбинирана терапия, което е отзвучало без коригиране на дозата. При прогресивно и персистиращо повишение на ALT дозата трябва да се намали първоначално до 135 микрограма. Ако нивата на ALT продължават да се повишават, независимо от намалението на дозата, или се съпътстват от повишение на билирубина или данни за чернодробна декомпенсация, лечението трябва да се преустанови (вж. точка 4.4).

При пациенти с CHB преходни резки повишения на нивата на ALT, понякога превишаващи 10 х ГГН, не са рядкост и може да отразяват имунния клирънс. Обикновено лечението не трябва да започва, ако стойностите на ALT са > 10 х ГГН. Трябва да се обмисли продължаване на лечението с по-често мониториране на чернодробната функция по време на рязкото повишение на нивата на ALT. Ако дозата на Pegasys се намали или лечението се преустанови, терапията може да се поднови след отзвучаване на повишението (вж. точка 4.4).

Хроничен хепатит B и C - педиатрични пациенти

Pegasys е противопоказан при новородени и малки деца до 3 години поради наличието на помощното вещество бензилов алкохол (вж. точки 4.3 и 4.4).

При пациентите, които започват лечение преди навършване на 18 години, трябва да се поддържат педиатричните дози до завършване на терапията.

Дозировката на Pegasys при педиатрични пациенти се основава на телесната повърхност (Body Surface Area, BSA). Препоръчва се използването на формулата на Mosteller при изчисляване на BSA:

BSA (m²) = √ Височината (cm) × теглото (kg) 3600

Препоръчителната продължителност на терапията е 48 седмици при пациенти с СНВ.

Преди да се започне лечение за СНВ, трябва да бъдат документирани трайно повишени серумни нива на ALT. Честотата на отговор е била по-ниска при пациенти без или с минимално повишаване на ALT на изходно ниво (вж. точка 5.1).

Продължителността на лечението с Pegasys в комбинация с рибавирин при педиатрични пациенти с CHС зависи от генотипа на вируса. Пациентите, инфектирани с вирусни генотипове 2 или 3, трябва да получат 24 седмици на лечение, докато пациентите, инфектирани с всеки друг генотип, трябва да получат 48 седмици на лечение. Пациентите, които все още имат измерими нива на HCV-РНК въпреки началните 24 седмици на лечение, трябва да преустановят лечението, тъй като е малко вероятно да могат да достигнат траен вирусологичен отговор при продължаване на лечението.

При деца и юноши на възраст от 3 до 17 години с CHB и с BSA над 0,54 m² и при деца и юноши на възраст от 5 до 17 години с СНС и BSA над 0,71 m², препоръчителните дози на Pegasys са дадени в Таблица 4.

Таблица 4: Препоръки за дозиране на Pegasys при педиатрични пациенти с хроничен хепатит B и хроничен хепатит С

Граници на телесна повърхност (BSA) (m²)		Седмична доза (µg)
CHC	CHB
0,71-0,74	0,54-0,74	65
0,75-1,08		90
1,09-1,51		135
> 1,51		180

При педиатрични пациенти, въз основа на токсичността, може да се направят до три нива на промяна на дозата, преди да се обмисли прекъсване или преустановяване на лечението (вж. Таблица 5).

Таблица 5: Препоръки за промяна на дозата на Pegasys при педиатрични пациенти с хроничен хепатит B или хроничен хепатит C

Начална доза (µg)	1-во ниво намаляване (µg)	2-ро ниво намаляване (µg)	3-то ниво намаляване (µg)
65	45	30	20
90	65	45	20
135	90	65	30
180	135	90	45

Препоръките за промяна на дозата на Pegasys поради токсичност при педиатричните популации с CHB и CHC са представени в Таблица 6.

Таблица 6: Препоръки за промяна на дозата на Pegasys поради токсичност при педиатрични пациенти с хроничен хепатит B или хроничен хепатит C

Токсичност	Промяна на дозата на Pegasys
Неутропения	500 дo < 750 клетки/mm³: незабавно коригиране с 1 ниво. 250 дo < 500 клетки/mm³: прекъсване на прилагането до≥ 1 000 клетки/mm³, след това възобновяване на дозата с 2-ро ниво коригиране и наблюдение. < 250 клетки/mm³ (или фебрилна неутропения): прекратяване на лечението.
Тромбоцитопения	Тромбоцити 25 000 до < 50 000 клетки/mm³: 2-ро ниво коригиране. Тромбоцити < 25 000 клетки/mm³: прекратяване на лечението.
Повишена аланин аминотрансфераза (ALT)	При персистиращи или повишаващи се повишения ≥ 5, но < 10 x ГГН, намаляване на дозата с 1-во ниво коригиране и седмично наблюдение на нивото на ALT, за да е сигурно, че се стабилизира или намалява. При персистиращи стойности на ALT ≥ 10 x ГГН, прекратяване на лечението.

Коригиране на дозата при педиатрични пациенти – двойна терапия с Pegasys и рибавирин

При деца и юноши на възраст от 5 до 17 години с СНС препоръчителната доза на рибавирин се основава на телесното тегло на пациента, с таргетна доза 15 mg/kg/ден, разделена на две приложения на ден. За деца и юноши с тегло 23 kg или повече, схема на прилагане с използване на рибавирин таблетки от 200 mg е дадена в Таблица 7. Пациентите и хората, които се грижат се за тях не трябва да се опитват да чупят таблетките от 200 mg.

Таблица 7: Препоръки за дозиране на рибавирин при педиатрични пациенти с хроничен хепатит С на възраст от 5 до 17 години

Телесно тегло kg (lbs)	Дневна доза рибавирин (прибл. 15 mg/kg/ден)	Брой таблетки рибавирин
23–33 (51-73)	400 mg/ден	1 x 200 mg таблетка сутрин 1 x 200 mg таблетка следобед
34–46 (75-101)	600 mg/ден	1 x 200 mg таблетка сутрин 2 x 200 mg таблетки следобед
47–59 (103-131)	800 mg/ден	2 x 200 mg таблетки сутрин 2 x 200 mg таблетки следобед
60–74 (132-163)	1 000 mg/ден	2 x 200 mg таблетки сутрин 3 x 200 mg таблетки следобед
≥ 75 (> 165)	1 200 mg/ден	3 x 200 mg таблетки сутрин 3 x 200 mg таблетки следобед

Важно е да се отбележи, че рибавирин не трябва никога да се прилага като монотерапия. Освен ако не е отбелязано друго, при лечението на всички други видове токсичност трябва да се следват препоръките за възрастни.

При педиатрични пациенти токсичността, свързана с лечението с рибавирин, като напр. анемия, появила се по време на лечението, ще се лекува с намаляване на пълната доза. Нивата на намаляване на дозата са дадени в Таблица 8.

Таблица 8: Препоръки за промяна на дозата на рибавирин при педиатрични пациенти с хроничен хепатит С

Пълна доза (прибл. 15 mg/kg/ден)	Изменение на дозата в една стъпка (прибл. 7,5 mg/kg/ден)	Брой таблетки рибавирин
400 mg/ден	200 mg/ден	1 x 200 mg таблетка сутрин
600 mg/ден	400 mg/ден	1 x 200 mg таблетка сутрин 1 x 200 mg таблетка следобед
800 mg/ден	400 mg/ден	1 x 200 mg таблетка сутрин 1 x 200 mg таблетка следобед
1 000 mg/ден	600 mg/ден	1 x 200 mg таблетка сутрин 2 x 200 mg таблетки следобед
1 200 mg/ден	600 mg/ден	1 x 200 mg таблетка сутрин 2 x 200 mg таблетки следобед

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на препоръчителната дозировка на PEG-IFN-α-2a, когато се започва лечение с Pegasys при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при възрастни пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Намалена доза 135 µg веднъж седмично се препоръчва при възрастни пациенти с тежко бъбречно увреждане или с терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 5.2).

Независимо от началната доза или степента на бъбречното увреждане, пациентите трябва да се проследяват, като дозата на Pegasys се намали съответно при поява на нежелани лекарствени реакции в хода на лечението.

Чернодробно увреждане

Доказано е, че при пациенти с компенсирана цироза (напр. Child-Pugh A) приложението на Pegasys е ефективно и безопасно. Не се налага коригиране на дозата на PEG-IFN-α-2a при възрастни пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. Pegasys не е изследван при пациенти с декомпенсирана цироза (напр. Child-Pugh B или C или кървящи варици на хранопровода) и е противопоказан при такива пациенти (вж. точка 4.3).

Класификацията Child-Pugh разделя пациентите на групи А, В и С или “лека”, “умерена” и “тежка”, съответстващи на скор 5-6, 7-9 и 10-15, съответно.

Модифицирана оценка

Оценка

Степен на отклонение

Скор

Енцефалопатия

няма

степен 1-2

степен 3-4*

Асцит

липсва

лек

умерен

S-билирубин (mg/dl)

SI единица = µmol/l

< 2

2,0-3

> 3

< 34

34-51

> 51

S-албумин (g/dl)

> 3,5

3,5-2,8

< 2,8

INR

< 1,7

1,7-2,3

> 2,3

*Степенуване по Trey, Burns и Saunders (1966)

Педиатрична популация (миелопролиферативни неоплазми)

Pegasys е противопоказан при новородени и малки деца на възраст до 3 години поради наличието на помощното вещество бензилов алкохол (вж. точки 4.3 и 4.4).

Безопасността и ефикасността на Pegasys при деца и юноши с миелопролиферативни неоплазми не са установени. Липсват данни.

Няма достатъчно опит с Pegasys при лечение на педиатрични пациенти с CHC на възраст между 3 и 5 години или такива, които не са лекувани адекватно преди това. Няма данни при педиатрични пациенти, които са с коинфекция с HCV/HIV или имат бъбречно увреждане.

Начин на приложение

Pegasys се прилага подкожно в корема или бедрото. Експозицията на Pegasys е била намалена при проучвания след приложение на Pegasys в рамото (вж. точка 5.2).

Pegasys е предназначен за прилагане от пациента или грижещия се за него. Всеки флакон трябва да се използва само от един човек и е за еднократна употреба.

Препоръчва се подходящо обучение за немедицински специалисти, които ще прилагат този лекарствен продукт. „Инструкциите за потребителя”, приложени в опаковката, трябва да се спазват внимателно от пациента.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество, към алфа интерферони, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Анамнеза за или наличие на автоимунно заболяване
Предшестващо тиреоидно заболяване, освен ако може да бъде контролирано с конвенционално лечение
Тежко нарушение на чернодробната функция или декомпенсирана цироза на черния дроб
Анамнеза за тежко предшестващо сърдечно заболяване, включително нестабилно или неконтролирано сърдечно заболяване в предшестващите шест месеца (вж. точка 4.4)
Пациенти, инфектирани с НІV-НСV, с цироза и със скор по Child-Pugh ≥ 6, освен ако не се дължи на индиректна хипербилирубинемия, предизвикана от лекарствени продукти като атазанавир и индинавир.
Комбинация с телбивудин (вж. точка 4.5).
Новородени и малки деца до 3-годишна възраст поради съдържанието на бензилов алкохол като помощно вещество (вж. точка 4.4 за бензилов алкохол)
При педиатрични пациенти, наличие или анамнеза за тежко психично заболяване, особено тежка депресия, суицидни мисли или опит за самоубийство.

Предупреждения

Психични нарушения и нарушения от страна на централната нервна система (ЦНС): При някои пациенти са наблюдавани тежки ефекти от страна на ЦНС, особено депресия, суицидни идеи и опити за самоубийство по време на лечение с Pegasys и дори след преустановяването на терапията, предимно в 6-месечния период на проследяване. Други ефекти от страна на ЦНС, включително агресивно поведение (понякога насочено срещу други хора, напр. намерение за убийство), биполярни разстройства, мания, объркване и промяна на психичното състояние, са наблюдавани при приложение на алфа-интерферони. Всички пациенти трябва да се наблюдават внимателно за признаци или симптоми на психични разстройства. При поява на симптоми на психични разстройства, лекуващият лекар трябва да има предвид потенциалната сериозност на тези нежелани реакции, като трябва да се обмисли необходимостта от подходящо лечение. Ако психичните симптоми персистират или се влошат, или се установят суицидни идеи, препоръчва се преустановяване на лечението с Pegasys и проследяване на пациента с намеса на психиатър, при необходимост.

Пациенти с анамнеза за или наличие на тежки психични състояния: Ако се прецени, че е необходимо лечение с Pegasys при пациенти с анамнеза за или наличие на тежки психични състояния, то трябва да се започне само след осигуряване на подходяща индивидуална диагностика и лечение на психичното състояние.

Употребата на Pegasys при деца и юноши с наличие или анамнеза за тежко психично заболяване е противопоказана (вж. точка 4.3).

Пациенти с употреба на наркотични вещества/злоупотреба: Пациенти, инфектирани с HCV, които имат съпътстващо нарушение, свързано с употреба на наркотични вещества (алкохол, канабис и др.) са с повишен риск от развитие на психични нарушения или влошаване на вече съществуващи психични нарушения при лечение с алфа интерферон. Ако лечението с алфа интерферон се счита за необходимо при тези пациенти, наличието на психични съпътстващи заболявания и възможността за употреба на други вещества трябва внимателно да се оценяват и контролират по подходящ начин преди започване на лечението. Ако е необходимо, при оценката, лечението и проследяването на пациента трябва да се обмисли интердисциплинарен подход, включващ психиатър или специалист по наркотична зависимост. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно по време на лечението и дори след прекратяване на лечението.

Препоръчва се ранна намеса при повторна поява или развитие на психични нарушения и употреба на наркотични вещества.

Растеж и развитие (деца и юноши):

По време на лечението с Pegasys +/- рибавирин с продължителност до 48 седмици при пациенти на възраст от 3 до 17 години, загубата на тегло и потискането на растежа са чести (вж. точки 4.8 и 5.1).

Очакваната полза от лечението трябва да се оценява внимателно на фона на данните за безопасност, наблюдавани при деца и юноши в клиничните изпитвания за всеки отделен случай (вж. точки 4.8 и 5.1). Важно е да се има предвид, че лечението с Pegasys +/- рибавирин индуцира инхибиране на растежа по време на лечението, обратимостта на което не е сигурна.

Рискът от задържане на растежа трябва да се съпостави с основните характеристики на заболяването на детето, като например данни за прогресия на заболяването (главно фиброза), съпътстващи заболявания, които могат да окажат негативно влияние върху прогресията на заболяването (като едновременно инфектиране с HIV), както и прогностични фактори за отговор (за HBV инфекция предимно генотипа на HBV и нивата на ALT; за HCV инфекция предимно генотипа на HCV и нивата на HCV-РНК) (вж. точка 5.1).

Когато е възможно, детето трябва да се лекува след пубертетния пик на растежа, за да се намали рискът от потискане на растежа. Няма данни за дългосрочните ефекти върху половото съзряване.

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Лабораторни изследвания преди и по време на лечението

Препоръчва се преди началото на лечението с Pegasys на всички пациенти да се направят рутинните хематологични и биохимични лабораторни изследвания.

Следните стойности могат да се приемат като изходни при започване на лечението:

брой на тромбоцитите ≥ 90 000 клетки/mm³
АБН ≥ 1 500 клетки/mm³
адекватно контролирана тиреоидна функция (TSH и Т4).

Хематологичните изследвания трябва да се повторят след 2 и 4 седмици, а биохимични изследвания – на четвъртата седмица. Периодично по време на лечението трябва да се провеждат допълнителни изследвания (включително проследяване на кръвна захар).

В клинични изпитвания лечението с Pegasys е свързано с намаление на общия брой бели кръвни клетки (БКК) и на АБН, обикновено започващо през първите 2 седмици на лечението (вж. точка 4.8). Прогресивно намаление след 8 седмици на лечение не е било наблюдавано често. Намалението на АБН е било обратимо след намаляване на дозата или след преустановяване на лечението (вж. точка 4.2), като при повечето пациенти са достигнати нормални стойности не по-късно от 8 седмици, а изходните нива са достигнати при всички пациенти след около 16 седмици.

Лечението с Pegasys е свързано с намаляване на броя на тромбоцитите, който се връща към изходните си нива преди лечението в рамките на периода на наблюдение след терапията (вж. точка 4.8). В някои случаи може да има нужда от промяна на дозата (вж. точка 4.2).

В клинични изпитвания е наблюдавано развитие на анемия (хемоглобин < 10 g/dl) при до 15% от пациентите с CHC, лекувани с комбинирана терапия с Pegasys и рибавирин. Честотата зависи от продължителността на лечение и дозата на рибавирин (вж. точка 4.8). Рискът от развитие на анемия е по-голям при жените.

Необходимо е повишено внимание, когато Pegasys се прилага в комбинация с други потенциални миелосупресори.

В литературата се съобщава за панцитопения и потискане на костния мозък, възникващи 3 до 7 седмици след приложение на пегинтерферон и рибавирин едновременно с азатиоприн. Тази миелотоксичност е обратима 4 до 6 седмици след преустановяване на HCV антивирусната терапия и едновременното приложение на азатиоприн и не рецидивира при подновяване на самостоятелното лечение с всяко от лекарствата (вж. точка 4.5).

Употребата на комбинирана терапия с Pegasys и рибавирин при пациенти с CHC, които не са се повлияли от предшестващо лечение, не е достатъчно проучена при пациенти, които са прекъснали предишното лечение поради хематологични нежелани реакции. Лекарите, които обмислят лечение при такива пациенти, трябва внимателно да преценят рисковете в сравнение с ползата от повторно лечение.

Ендокринна система

Има съобщения за отклонения в тироидната функция или влошаване на предшестващо тироидно заболяване при употреба на алфа интерферони, включително Pegasys. Преди започване на терапия с Pegasys трябва да се изследват нивата на ТSH и Т⁴. Лечението с Pegasys може да започне или да продължи, ако нивата на TSH могат да се поддържат в нормални граници посредством медикаментозна терапия. В хода на лечението трябва да се определят нивата на TSH, ако пациентът развие клинични симптоми, отговарящи на евентуално нарушение на тироидната функция (вж. точка 4.8). При лечение с Pegasys са били наблюдавани хипогликемия, хипергликемия и захарен диабет (вж. точка 4.8). Пациенти с тези състояния, които не могат да се контролират ефективно с медикаментозно лечение, не трябва да започват монотерапия с Pegasys или комбинирана терапия с Pegasys/рибавирин. Пациенти, които развият тези състояния по време на лечение и не могат да се контролират с медикаментозно лечение, трябва да преустановят терапията с Pegasys или Pegasys/рибавирин (вж. точка 4.3).

Сърдечносъдова система

Лечението с алфа интерферони, включително Pegasys, е свързано с хипертония, надкамерни аритмии, застойна сърдечна недостатъчност, болка в гръдния кош и миокарден инфаркт.

Препоръчва се на пациентите с предшестващи сърдечни заболявания да се прави електрокардиограма преди началото на лечението с Pegasys. Ако възникне влошаване на сърдечносъдовия статус, лечението трябва да се прекъсне временно или да се преустанови. При пациенти със сърдечносъдово заболяване, наличието на анемия може да наложи намаление на дозата или преустановяване на лечението с рибавирин (вж. точка 4.2).

Чернодробна функция

При пациенти, които развият признаци на чернодробна декомпенсация по време на лечението, приложението на Pegasys трябва да се преустанови. Наблюдавано е повишение на ALT над изходните нива при пациенти на лечение с Pegasys, включително при пациенти с CHC и CHB с вирусологичен отговор. Нивата на чернодробните ензими и чернодробната функция трябва да се контролират редовно при пациенти на дългосрочно лечение с Pegasys. Лечението трябва да се спре, когато повишението на нивата на ALT е прогресивно и клинически значимо, независимо от намаляването на дозата, или е съпроводено от повишение на директния билирубин (вж. точки 4.2 и 4.8).

За разлика от СНС, при СНВ обострянето на заболяването по време на лечение не е рядкост и се характеризира с преходно и потенциално значимо повишение на серумната ALT. При клинични изпитвания на Pegasys при пациенти с НВV подчертаното повишение на трансаминазите е било придружено с леко изразени промени в другите показатели на чернодробната функция, без данни за чернодробна декомпенсация. При приблизително

половината от случаите с рязко повишение, превишаващо 10 х ГГН, дозата на Pegasys е била намалена или лечението е било преустановено до нормализиране на трансаминазите, докато другото лечение е продължило без промяна. Във всички случаи е препоръчано по-често мониториране на чернодробната функция.

Свръхчувствителност

По време на лечение с алфа интерферони рядко е наблюдавана тежка, остра реакция на свръхчувствителност (напр. уртикария, ангиоедем, бронхоспазъм, анафилаксия). Ако това се случи, лечението трябва да се спре и незабавно да се започне подходящо медикаментозно лечение. Преходните обриви не налагат прекъсване на терапията.

Автоимунно заболяване

Има съобщения за развитие на автоантитела и автоимунни заболявания по време на лечение с алфа интерферони. Пациентите, предразположени към развитие на автоимунни заболявания, може да са изложени на по-голям риск. Пациентите с признаци или симптоми, съвместими с автоимунни нарушения, трябва да се изследват внимателно и съотношението полза/риск на продължителното лечение с интерферон трябва да се преоцени (вж. също и Ендокринна система в точки 4.4 и 4.8).

Има съобщения за случаи на синдром на Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) при пациенти с СНС, лекувани с интерферон. Този синдром представлява грануломатозно възпалително нарушение, което засяга очите, слуховата система, менингите и кожата. При съмнение за синдром на VKH, антивирусното лечение трябва да бъде преустановено и да се помисли за кортикостероидна терапия (вж. точка 4.8).

Фебрилитет/инфекции

Въпреки че признаци на фебрилитет може да се свързват с грипоподобен синдром, който се съобщава често по време на лечение с интерферон, трябва да се изключат други причини за персистиращ фебрилитет, особено сериозни инфекции (бактериални, вирусни, микотични), по-специално при пациенти с неутропения. Съобщава се за сериозни инфекции (бактериални, вирусни, микотични) и сепсис по време на лечение с алфа интерферони, включително Pegasys. Трябва незабавно да се започне подходящо антиинфекциозно лечение и да се помисли за преустановяване на терапията.

Очни промени

В редки случаи при лечение с Pegasys се съобщава за ретинопатия, включително кръвоизливи в ретината, памукообразни дегенеративни петна, едем на папилата, невропатия на зрителния нерв и артериална или венозна оклузия на ретината, които може да доведат до загуба на зрението.

Всички пациенти трябва да се подложат на основен офталмологичен преглед. Всеки пациент, който се оплаква от намаление или загуба на зрението, трябва да се подложи на незабавен и пълен офталмологичен преглед. При възрастни и педиатрични пациенти със съществуващи офталмологични нарушения (напр. диабетна или хипертонична ретинопатия) трябва да се провеждат периодични офталмологични прегледи по време на лечението с Pegasys. Лечението с Pegasys трябва да се преустанови при пациенти, при които се развият нови или се влошат наличните офталмологични заболявания.

Белодробни промени

По време на лечение с Pegasys се съобщава за белодробни симптоми, включващи диспнея, белодробни инфилтрати, пневмония и пневмонити. В случай на персистиращи или необясними белодробни инфилтрати или нарушена белодробна функция, лечението трябва да се преустанови.

Кожни нарушения

Приложението на алфа интерферони е било свързано с обостряне или поява на псориазис и саркоидоза. Pegasys трябва да се прилага внимателно при пациенти с псориазис и при случаи на поява или влошаване на псориатични лезии трябва да се обмисли преустановяване на лечението.

Трансплантация

Безопасността и ефикасността на лечението с Pegasys и рибавирин не са установени при пациенти с трансплантация на черен дроб или други органи. Има съобщения за отхвърляне на чернодробната и бъбречната присадка след приложение на Pegasys, самостоятелно или в комбинация с рибавирин.

Коинфекция с НІV-НСV

Моля, направете справка със съответната кратка характеристика на продукта на антиретровирусните лекарствени продукти, които ще се приемат едновременно с лечението за НСV, относно проявите и лечението на токсичните явления, специфични за всеки продукт и възможността за припокриване с токсичността на Pegasys със или без рибавирин. При проучването NR15961, където пациентите са лекувани едновременно със ставудин и интерферон със или без рибавирин, честотата на панкреатит и/или лактацидоза е била 3% (12/398).

Пациенти, коинфектирани с НІV и получаващи високоактивна антиретровирусна терапия (ВААРТ), може да са подложени на повишен риск от развитие на лактацидоза. Поради това трябва да се внимава при добавяне на Pegasys и рибавирин към ВААРТ (вж. КХП на рибавирин).

Пациенти, коинфектирани с НСV/НІV с напреднал стадий на цироза, получаващи ВААРТ, може да са подложени също и на повишен риск от развитие на чернодробна декомпенсация и възможно смърт, ако се лекуват с рибавирин в комбинация с интерферони, включително Pegasys. Изходните показатели при коинфектирани циротични пациенти, които може да са свързани с чернодробна декомпенсация, включват: повишени стойности на серумния билирубин, понижени стойности на хемоглобина, повишена алкална фосфатаза или понижен брой на тромбоцити, както и лечение с диданозин (ddI).

Едновременната употреба на рибавирин и зидовудин не се препоръчва поради повишен риск от анемия (вж. точка 4.5).

По време на лечението, коинфектираните пациенти трябва да се проследяват внимателно за признаци и симптоми на чернодробна декомпенсация (включително асцит, енцефалопатия, кървене от разширени вени, увредена синтезна функция на черния дроб, напр. Child-Pugh скор 7 или повече). Child-Pugh скорът може да се повлияе от фактори, свързани с лечението (напр. индиректна хипербилирубинемия, намален албумин), а не непременно да се дължи на чернодробната декомпенсация. Лечението с Pegasys трябва да се преустанови незабавно при пациенти с чернодробна декомпенсация.

При пациенти, коинфектирани с НІV-НСV, има ограничени данни относно ефикасността и безопасността при пациенти с брой на CD4 под 200 клетки/µl. Поради това се препоръчва внимание при лечението на пациенти с нисък брой на CD4.

Нарушения на зъбите и пародонта

Има съобщения за нарушения на зъбите и пародонта, които могат да доведат до загуба на зъбите, при пациенти, получаващи комбинирана терапия с Pegasys и рибавирин. Освен това, сухотата на устата може да има увреждащ ефект върху зъбите и лигавицата на устата по време

на продължително лечение с комбинацията от Pegasys и рибавирин. Пациентите трябва да мият зъбите си щателно два пъти дневно и да се подлагат на редовни стоматологични прегледи. При някои пациенти може да се наблюдава също и повръщане. При възникване на такава реакция, тези пациенти трябва да бъдат съветвани след това устата да се изплакне добре.

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа бензилов алкохол. Бензиловият алкохол може да причини алергични реакции. Интравенозното приложение на бензилов алкохол се свързва със сериозни нежелани реакции и смърт при новородени (“gasping syndrome”). Не трябва да се прилага на недоносени бебета или новородени. Може да предизвика токсични реакции и анафилактоидни реакции при кърмачета и деца до 3-годишна възраст.

Големи обеми трябва да се използват с повишено внимание и само ако е необходимо, особено при лица с чернодробно или бъбречно увреждане поради риск от кумулиране и токсичност (метаболитна ацидоза).

Този лекарствен продукт съдържа полисорбат 80. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Приложението на 180 микрограма Pegasys веднъж седмично на здрави мъже в продължение на 4 седмици не е оказало ефект върху фармакокинетичните профили на мефенитоин, дапсон, дебризоквин и толбутамид, което показва, че Pegasys няма ефект върху метаболитната активност in vivo на изоензимите на цитохром Р450 3А4, 2С9, 2С19 и 2D6.

В същото проучване е наблюдавано 25% повишение на AUC на теофилин (маркер на активността на цитохром Р450 1А2), което показва, че Pegasys е инхибитор на активността на цитохром Р450 1А2. При пациенти, приемащи теофилин едновременно с Pegasys, трябва да се проследяват серумните концентрации на теофилин и дозата му да се коригира съответно.

Максимално взаимодействие между теофилин и Pegasys може да се очаква след повече от 4 седмици на лечение с Pegasys.

Пациенти, инфектирани само с НСV и пациенти, инфектирани само с НВV

В едно фармакокинетично проучване при 24 пациенти с HCV, получаващи едновременно поддържаща терапия с метадон (медиана на дозата 95 mg; граници 30 mg до 150 mg), лечението с Pegasys 180 микрограма s.c. веднъж седмично в продължение на 4 седмици е било свързано със средни нива на метадон, които са били с 10% до 15% по-високи от изходните. Клиничното значение на тези данни не е известно; въпреки това, пациентите трябва да бъдат мониторирани за признаци и симптоми на метадонова токсичност. Трябва да се има предвид рискът от удължаване на QT-интервала особено при пациенти, лекувани с високи дози метадон.

Поради инхибиторното действие върху инозинмонофосфат дехидрогеназата, рибавирин може да повлияе метаболизма на азатиоприн, което може да доведе до кумулиране на

6-метилтиоинозин монофосфат (6-MTIMP). Това е свързано с миелотоксичност при пациентите, лекувани с азатиоприн. Необходимо е да се избягва употребата на пегинтерферон алфа-2а и рибавирин едновременно с азатиоприн. В отделни случаи, когато ползата от едновременното приложение на рибавирин с азатиоприн оправдава потенциалния риск, се препоръчва внимателно наблюдение на хематологичните показатели по време на едновременна употреба с

азатиоприн, за да се идентифицират признаците на миелотоксичност, като тогава лечението с тези лекарствени продукти трябва да се спре (вж. точка 4.4).

Резултатите от фармакокинетичната част на пилотните проучвания фаза III не показват фармакокинетично взаимодействие на ламивудин с Pegasys при пациенти с HBV или между Pegasys и рибавирин при пациенти с HCV.

Клинично изпитване, изследващо комбинацията на телбивудин 600 mg дневно с пегилиран интерферон алфа-2a, 180 микрограма, прилаган веднъж седмично подкожно за лечение на HBV, показва, че комбинацията е свързана с повишен риск от развитие на периферна невропатия.

Механизмът, по който възникват тези събития, не е известен; следователно, комбинираното лечение с телбивудин и други интерферони (пегилирани или стандартни) също може да доведе до по-висок риск. Освен това, ползата от комбинацията на телбивудин с интерферон алфа (пегилиран или стандартен) засега не е установена. Поради това комбинирането на Pegasys с телбивудин е противопоказано (вж. точка 4.3).

Пациенти, коинфектирани с НІV-НСV

Не са наблюдавани видими данни за лекарствени взаимодействия при 47 пациенти, коинфектирани с НІV-НСV, завършили 12-седмично фармакокинетично проучване с цел изследване на ефекта на рибавирин върху интрацелуларното фосфорилиране на някои нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ламивудин и зидовудин или ставудин). Поради голямата вариабилност обаче доверителните интервали са били доста големи.

Плазмената експозиция на рибавирин изглежда не се повлиява при едновременното приложение на нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ).

Едновременното приложение на рибавирин и диданозин не се препоръчва. Експозицията на диданозин или неговия активен метаболит (дидеоксиаденозин 5’-трифосфат) се увеличава in vitro, когато диданозин се прилага едновременно с рибавирин. Има съобщения за фатална чернодробна недостатъчност, както и периферна невропатия, панкреатит и симптоматична хиперлактатемия/лактацидоза при приложение на рибавирин.

Съобщава се за екзацербация на анемия, дължаща се на рибавирин, когато зидовудин е част от схема на лечение на НІV, въпреки че точният механизъм все още не е изяснен. Едновременното прилагане на рибавирин и зидовудин не се препоръчва поради повишен риск от анемия (вж. точка 4.4). Ако това вече е факт, трябва да се обмисли замяна на зидовудин в комбинираната антиретровирусна терапия . Това е особено важно при пациенти с анамнеза за анемия, предизвикана от зидовудин.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на пегинтерферон алфа-2а при бременни жени. Проучванията при животни с интерферон алфа-2а показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3) и потенциалният риск при хора не е известен. Pegasys трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза от лечението оправдава потенциалния риск за фетуса.

Кърмене

Не е известно дали пегинтерферон алфа-2а/метаболитите се екскретират в кърмата. Поради възможността от нежелани реакции при кърмачетата, кърменето трябва да се преустанови преди да се започне лечение.

Фертилитет

Няма данни за ефектите на пегинтерферон алфа-2а върху фертилитета при жени. Наблюдавано е удължаване на менструалния цикъл с пегинтерферон алфа-2а при женски маймуни (вж. точка 5.3).

Приложение с рибавирин

Доказани са значителни тератогенни и/или ембриоцидни ефекти във всички животински видове, третирани с рибавирин. Лечението с рибавирин е противопоказано при бременни жени. Трябва да се внимава изключително много, за да се избегне бременност при пациентки или при партньорки на пациенти мъже, лекувани с Pegasys в комбинация с рибавирин. Пациентките с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и

4 месеца след приключването му. Пациентите мъже или техните партньорки трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и 7 месеца след приключването му. Моля, направете справка с КХП на рибавирин.

Шофиране

Pegasys повлиява в малка или умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, които развият замайване, объркване, сънливост или умора, трябва да бъдат предупредени да избягват шофирането или работата с машини.

Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

Полицитемия вера и есенциална тромбоцитемия

Резултатите от клинични проучвания и ретроспективни анализи при пациенти с полицитемия вера и есенциална тромбоцитемия не показват допълнителни нежелани реакции в сравнение с наблюдаваните при пациенти с CHB или CHC и описани в Таблица 9.

Най-честите нежелани реакции са грипоподобни симптоми, реакции на мястото на инжектиране, периферни сензорни невропатии, зрителни нарушения, депресия степен 1/2 , левкопения, повишени нива на чернодробните трансаминази (ASAT), хипертония, умора, лимфопения, анемия и лимфоцитопения, диария, гадене, главоболие, мускулноскелетна болка, кожна токсичност, астения и стомашно-чревни симптоми.

Хроничен хепатит B при възрастни пациенти

В клинични изпитвания с продължителност на лечението 48 седмици и на проследяването

24 седмици профилът на безопасност на Pegasys при CHB е бил подобен на този, наблюдаван при CHC. С изключение на пирексия, честотата на повечето от съобщените нежелани реакции е била забележимо по-малка при пациентите с CHB, лекувани с монотерапия с Pegasys, в сравнение с пациентите с CHC, лекувани с монотерапия с Pegasys (вж. Таблица 9). Нежелани събития са получили 88% от пациентите, лекувани с Pegasys, в сравнение с 53% от пациентите, лекувани с ламивудин в сравнителната група, като 6% от пациентите, лекувани с Pegasys, и 4% от пациентите, лекувани с ламивудин, са получили сериозни нежелани събития по време на проучванията. Нежеланите събития или лабораторните отклонения са довели до оттегляне от лечението с Pegasys на 5% от пациентите, докато под 1% от пациентите са отпаднали от лечението с ламивудин поради такива причини. Процентът на пациенти с цироза, които са отпаднали от лечението, е бил подобен на този от общата популация във всяка група на лечение.

Хроничен хепатит C при възрастни пациенти

Честотата и тежестта на най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции с Pegasys са подобни на тези, съобщени с интерферон алфа-2а (вж. Таблица 9). Най-често съобщаваните

нежелани лекарствени реакции с Pegasys 180 микрограма са предимно леко до умерено изразени по тежест и са овладявани без необходимост от промяна на дозата или преустановяване на лечението.

Хроничен хепатит C при пациенти, които не са се повлияли от предшестващо лечение

Като цяло, профилът на безопасност на Pegasys в комбинация с рибавирин при пациенти, които не са се повлияли от предшестващо лечение, е подобен на този на нелекуваните дотогава пациенти. При едно клинично изпитване при пациенти, които не са се повлияли от предшестващо лечение с пегилиран интерферон алфа-2b/рибавирин, с експозиция на пациентите или на 48, или на 72 седмици на лечение, честотата на оттегляне от лечение с Pegasys и лечение с рибавирин поради нежелани събития или лабораторни отклонения е била съответно 6% и 7% в рамената, лекувани 48 седмици, и 12% и 13%, съответно, в рамената, лекувани 72 седмици. Подобни са били резултатите и при пациенти с цироза или преход към цироза, като честотата на оттегляне от лечението с Pegasys и лечението с рибавирин е била по-висока в рамената, лекувани 72 седмици (13% и 15%) в сравнение с рамената, лекувани

48 седмици (6% и 6%). Пациентите, които са се оттеглили от предшестващата терапия с пегилиран интерферон алфа-2b/рибавирин поради хематологични токсични ефекти, не са били включени в това проучване.

В друго клинично изпитване, неповлияващите се пациенти с напреднала фиброза или цироза (скор по Ishak от 3 до 6) и нисък изходен брой тромбоцити до 50 000 клетки/mm³ са били лекувани 48 седмици. Хематологичните лабораторни отклонения, наблюдавани през първите 20 седмици от проучването, включват анемия (26% от пациентите са получили ниво на хемоглобина < 10 g/dl), неутропения (30% са имали АБН < 750 клетки/mm³) и тромбоцитопения (13% са имали брой на тромбоцитите < 50 000 клетки/ mm³) (вж. точка 4.4).

Хроничен хепатит С и коинфекция с HIV

При пациенти, коинфектирани с НІV-НСV, профилът на клиничните нежелани реакции, съобщени за Pegasys, приложен самостоятелно или в комбинация с рибавирин, е бил подобен на този, наблюдаван при пациентите, инфектирани само с НСV. При ≥ 1% до ≤ 2% от пациентите с HIV-HCV, лекувани с комбинирана терапия с Pegasys и рибавирин, се съобщават и други нежелани лекарствени реакции: хиперлактацидемия/лактацидоза, грип, пневмония, емоционална лабилност, апатия, шум в ушите, фаринголарингеална болка, хейлит, придобита липодистрофия и хроматурия. Лечението с Pegasys е било свързано с намаление на абсолютния брой на CD4+ клетки през първите 4 седмици без намаление на процента на CD4+ клетките.

Намалението на броя на CD4+ клетките е било обратимо след намаление на дозата или преустановяване на терапията. Приложението на Pegasys не е имало забележимо отрицателно влияние върху контрола на НІV виремията по време на терапията или в периода на проследяване. Данните относно пациентите с коинфекция с брой на CD4+ клетките < 200/µl са ограничени.

Табличен списък на нежеланите реакции

В Таблица 9 са обобщени нежеланите реакции, които се съобщават при монотерапия с Pegasys при възрастни пациенти с СНВ или СНС и с Pegasys в комбинация с рибавирин при пациенти с СНС. Нежеланите реакции, съобщени при клинични изпитвания, са групирани според честотата, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 дo < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100), редки (≥ 1/10 000 дo < 1/1 000), много редки (< 1/10 000). За спонтанни съобщения на нежелани реакции от постмаркетинговия опит, честотата не е известна (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 9: Нежелани реакции, съобщени при монотерапия с Pegasys или в комбинация с рибавирин при клинични изпитвания и постмаркетингова употреба

Система на организма	Много чести	Чести	Нечести	Редки	Много редки	С неизвестна честота
Инфекции и инфестации		Бронхит, инфекция на горните дихателни пътища, орална кандидоза, херпес симплекс, микотични, вирусни ибактериални инфекции	Пневмония, кожна инфекция	Eндокардит, отит на външното ухо		Сепсис
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени(вкл. кисти и полипи)			Чернодробна неоплазма
Нарушения на кръвта и лимфната система		Тромбоцито-пения, анемия,лимфадено-патия		Панцитопения	Aпластич-на анемия	Чиста аплазия на червените кръвни клетки
Нарушения на имунната система			Саркоидоза, тиреоидит	Анафилаксия, системен лупус еритематодес, ревматоиден артрит	Идиопа-тична или тромбо-тична тромбоци-топеничнапурпура	Отхвърляне на чернодробна и бъбречна присадка.Болест наVogt-Koyanagi-Harada
Нарушения на ендокринната система		Хипо-тиреоидизъм, хипер-тиреоидизъм	Диабет	Диабетна кетоацидоза
Нарушения на метаболизма ихраненето	Aнорексия		Дехидрата-ция
Психични нарушения	Депресия, тревожност, безсъние	Агресия, промени в настроени-ето, емоционал-ни нарушения, нервност,понижено либидо	Суицидни идеи, халюцина-ции	Самоубийство, психотични нарушения		Мания, биполярни разстройс- тва, намерение за убийство

Система на организма	Много чести	Чести	Нечести	Редки	Много редки	С неизвестна честота
Нарушения на нервната система	Главоболие, замайване*, нарушена концентра-ция	Синкоп, мигрена, влошаване на паметта, слабост, хипоестезия, хипересте-зия, парестезия, тремор, нарушение на вкуса, кошмари,сънливост	Периферна невропатия	Кома, гърчове, лицева парализа		Мозъчна исхемия
Нарушения на очите		Замъглено зрение, болка в очите, възпаление на очите, ксерофтал-мия	Кръвоизлив в ретината	Невропатия на зрителния нерв, оток на папилата, съдово нарушение на ретината, ретинопатия,язва на роговицата	Загуба на зрение	Серозно отлепване на ретината, Оптичен неврит
Нарушения наухото и лабиринта		Вертиго,болка в ушите	Загуба на слуха
Сърдечни нарушения		Тахикардия, периферен оток, сърцебиене		Миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъч-ност, кардиомиопа-тия, стенокардия, аритмия, предсърдно мъждене, перикардит,надкамерна тахикардия
Съдови нарушения		Зачервяване на кожата	Хипертония	Мозъчен кръвоизлив, васкулит		Периферна исхемия
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Диспнея, кашлица	Диспнея при усилие, епистаксис, назофарин-гит, конгестия на синусите, назална конгестия, ринит, болкив гърлото	Хрипове	Интерстици-ален пневмонит, включително с летален изход, белодробен емболизъм		Белодробна артериална хипертония^§

Система на организма	Много чести	Чести	Нечести	Редки	Много редки	С неизвестна честота
Стомашно-чревни нарушения	Диария, гадене, коремна болка*	Повръщане, диспепсия, дисфагия, разязвявания в устата, кървене от венците, глосит, стоматит, метеоризъм, сухота вустата	Кървене от стомашно-чревния тракт	Пептична язва, панкреатит		Исхемичен колит, пигмента-ция на езика
Хепатобилиарни нарушения			Чернодробна дисфункция	Чернодробна недостатъч-ност, холангит, мастна чернодробнадегенерация
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Aлопеция, дерматит, сърбеж, суха кожа	Псориазис, уртикария, екзема, обрив, засилено изпотяване, нарушение на кожата, реакция на фоточув-ствителност,нощно изпотяване			Синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза, ангиоедем, eритема мултиформе
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Mиалгия, артралгия	Болка в гърба, артрит, мускулна слабост, костна болка, болка в шията, мускулно-скелетна болка,мускулни спазми		Mиозит		Рабдомио-лиза
Нарушения на бъбреците ипикочните пътища				Бъбречна недостатъч-ност
Нарушения на възпроизводи-телната системаи гърдата		Импотент-ност

Система на организма	Много чести	Чести	Нечести	Редки	Много редки	С неизвестна честота
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Пирексия, ригор, болка, астения, умора, реакция на мястото на инжектира-не, раздразни-телност	Болка в гърдите, грипоподоб-но заболяване, неразполо-жение, летаргия, горещи вълни,жажда
Изследвания		Понижение на теглото
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции				Предозиране на веществото

*Tези нежелани реакции са били чести (≥ 1/100 дo < 1/10) при пациенти с хроничен хепатит В, лекувани с монотерапия с Pegasys

§Присъща на класа продукти, съдържащи интерферон, вижте „Белодробна артериална хипертония”.

Описание на избрани нежелани реакции

Белодробна артериална хипертония

При прием на продукти, съдържащи интерферон алфа, са съобщени случаи на белодробна артериална хипертония (БАХ), особено при пациенти с рискови фактори за БАХ (като портална хипертония, HIV инфекция, цироза). Събитията са съобщени в различни времеви точки, обикновено няколко месеца след начало на лечението с интерферон алфа.

Лабораторни стойности

Лечението с Pegasys е свързано с абнормни стойности на лабораторните показатели: повишение на ALT, повишение на билирубина, електролитни нарушения (хипокалиемия, хипокалциемия, хипофосфатемия), хипергликемия, хипогликемия и повишаване на нивата на триглицеридите (вж. точка 4.4). При до 2% от пациентите, лекувани с монотерапия с Pegasys и с комбинирана терапия с рибавирин, е наблюдавано повишение на нивата на ALT, което е довело до коригиране на дозата или преустановяване на лечението.

Лечението с Pegasys е свързано с понижение на стойностите на хематологичните показатели (левкопения, неутропения, лимфопения, тромбоцитопения и хемоглобин), които обикновено се подобряват след коригиране на дозата и се връщат към нивата преди лечението от 4 до

8 седмици след преустановяване на терапията (вж. точки 4.2 и 4.4).

Умерена (АБН: 0,749-0,5 х 10⁹/l) и тежка (АБН: < 0,5 х 10⁹/l) неутропения е наблюдавана съответно при 24% (216/887) и 5% (41/887) от пациентите, получавали Pegasys 180 микрограма и рибавирин 1 000/1 200 милиграма в продължение на 48 седмици.

Анти-интерферон антитела

1-5% от пациентите, лекувани с Pegasys, са развили неутрализиращи анти-интерферон антитела. Както при другите интерферони, по-висока честота на неутрализиращи антитела е наблюдавана при СНВ. И при двете заболявания обаче това не е корелирало с липса на терапевтичен отговор.

Тиреоидна функция

Лечението с Pegasys е свързано с клинично значими промени в стойностите на лабораторните показатели на тиреоидната функция, които са наложили клинична намеса (вж. точка 4.4).

Честотата (4,9%), наблюдавана при пациенти, получаващи Pegasys/рибавирин (NV15801), е подобна на тази, наблюдавана при другите интерферони.

Лабораторни стойности при пациенти, коинфектирани с НІV-НСV

Въпреки че признаци на хематологична токсичност от неутропения, тромбоцитопения и анемия са наблюдавани по-често при пациенти с НІV-НСV, при повечето от тях овладяването им е било възможно чрез промяна на дозата и приложение на растежни фактори, като нечесто се е налагало преждевременно преустановяване на лечението. Намаляване на АБН под

500 клетки/mm³ е наблюдавано съответно при 13% и 11% от пациентите, получавали монотерапия с Pegasys и комбинирано лечение. Намаление на тромбоцитите под

50 000 клетки/ mm³ е наблюдавано съответно при 10% и 8% от пациентите, получавали монотерапия с Pegasys и комбинирано лечение. Анемия (хемоглобин < 10 g/dl) се съобщава съответно при 7% и 14% от пациентите, получавали монотерапия с Pegasys или комбинирано лечение.

Педиатрична популация

Хроничен хепатит B

В едно клинично изпитване (YV25718) с 111 педиатрични пациенти (на възраст от 3 до

17 години), лекувани с Pegasys в продължение на 48 седмици, профилът на безопасност съответства на профила, наблюдаван при възрастни с CHB и при педиатрични пациенти с CHC.

Средните промени спрямо изходно ниво на ръста и теглото за възрастовите Z-скорове на Седмица 48 от лечението в проучването YV25718 са били -0,07 и -0,21 (съответно n=108 и n=106) при пациентите, лекувани с Pegasys, в сравнение с -0,01 и -0,08 (n=47 всяко) при нелекувани пациенти. На Седмица 48 от лечението с Pegasys е наблюдавано намаление на персентила на ръста или теглото с над 15 персентила от кривите за норма на растеж при 6% от пациентите по отношение на ръста и при 13% от пациентите по отношение на теглото, докато в нелекуваната група това е 2% от пациентите по отношение на ръста и 9% за теглото.

Възстановяване на растежа след лечението е наблюдавано при по-голямата част от пациентите при проучванията с краткосрочно (81% до 2 години) и дългосрочно проследяване (82% до

5 години).

Хроничен хепатит C

В едно клинично изпитване при 114 педиатрични пациенти (на възраст от 5 до 17 години), лекувани с Pegasys самостоятелно или в комбинация с рибавирин (вж. точка 5.1), промяна на дозата е била необходима при приблизително една трета от пациентите, най-често поради неутропения и анемия. По принцип, профилът на безопасност, наблюдаван при педиатрични пациенти, е подобен на този при възрастни. При педиатричното проучване, най-често срещаните нежелани реакции при пациенти, лекувани с комбинирана терапия с Pegasys и рибавирин в продължение на до 48 седмици, са грипоподобно заболяване (91%), главоболие (64%), стомашно-чревно нарушение (56%) и реакция на мястото на инжектиране (45%). Пълен списък на нежеланите реакции, съобщени при тази група на лечение (n=55) е даден в

Таблица 10. Седем пациенти, получавали комбинирано лечение с Pegasys и рибавирин в продължение на 48 седмици, са прекъснали лечението поради причини, свързани с безопасността (депресия, отклонения при психиатрична експертиза, преходна слепота, ексудати в ретината, хипергликемия, захарен диабет тип 1 и анемия). Повечето от нежеланите реакции, съобщени в проучването, са леки или умерени по тежест. Тежки нежелани реакции са съобщени при 2-ма пациенти в групата на комбинирана терапия с Pegasys плюс рибавирин (хипергликемия и холецистектомия).

Наблюдавано е потискане на растежа при педиатрични пациенти (вж. точка 4.4). При педиатрични пациенти, лекувани с комбинирана терапия с Pegasys плюс рибавирин, е наблюдавано изоставане в теглото и ръста след 48 седмици на лечение, в сравнение с изходното ниво. При пациентите персентилите за „тегло за възрастта“ и „ръст за възрастта“ в сравнение с

популацията, приета за норма, са намалели в хода на лечението. В края на 2-годишното проследяване след терапията, повечето от пациентите се връщат към персентилите за тегло и ръст на кривата за норма на растеж на изходно ниво (средният персентил за тегло е бил 64% на изходно ниво и 60% на втората година след лечението; средният персентил за ръст е бил 54% на изходно ниво и 56% на втората година след лечението). В края на лечението, 43% от пациентите са имали намаление на персентила за тегло от 15 или повече персентила, а 25% (13 от 53) са имали намаление на персентила за ръст от 15 или повече персентила, в сравнение с кривите за норма на растежа. На втората година след лечението 16% (6 от 38) от пациентите остават с 15 или повече персентила под изходната крива на теглото, а 11% (4 от 38) остават с 15 или повече персентила под изходната крива на ръста.

55% (21 от 38) от лицата, които са завършили първоначалното проучване, са включени в дългосрочно проследяване, продължаващо до 6 години след лечението. Проучването показва, че възстановяването на растежа 2 години след лечението се запазва до 6 години след края на лечението. Няколко от лицата, които са били повече от 15 персентила под изходната крива на ръста 2 години след края на лечението, са се върнали до изходните сравними персентили за ръста 6 години след края на лечението, или е бил идентифициран причинен фактор, който не е свързан с лечението. Обемът на наличните данни не е достатъчен, за да се направи заключение, че потискането на растежа поради експозиция на Pegasys е винаги обратимо.

Таблица 10: Нежелани реакции, които са докладвани при педиатрични пациенти с HCV и с назначена терапия с Pegasys и рибавирин в проучване NV17424

Органна система	Много чести	Чести
Инфекции и инфестации		Инфекциозна мононуклеоза, стрептококов фарингит, грип, вирусен гастроентерит, кандидоза, гастроентерит, зъбенабсцес, хордеолум, инфекция на пикочните пътища, назофарингит
Нарушения на кръвта и лимфната система		Анемия
Нарушения на метаболизма и храненето	Намален апетит	Хипергликемия, захарен диабет тип 1
Психични нарушения	Безсъние	Депресия, тревожност, халюцинации, абнормно поведение, агресия, гняв,разстройство с дефицит на вниманието/хиперактивност
Нарушения на нервната система	Главоболие	Замайване, нарушение на вниманието, мигрена
Нарушения на очите		Преходна слепота, ексудати в ретината, зрителни нарушения, дразнене в очите, болки в очите,сърбеж в очите
Нарушения на ухото и лабиринта		Болка в ухото
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения		Диспнея, епистаксис
Стомашно-чревни нарушения	Стомашно-чревно нарушение	Болка в горната част на корема,стоматит, гадене, афтозен стоматит, нарушение на устата
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Обрив, сърбеж, алопеция	Подуване на лицето, лекарствен обрив
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Мускулно-скелетна болка	Болка в гърба, болки в крайниците
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища		Дизурия, инконтиненция, нарушение на пикочните пътища
Нарушения навъзпроизводителната система и гърдата		Вагинално течение

Органна система	Много чести	Чести
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Грипоподобно заболяване, реакция на мястото наинжектиране, раздразнителност, умора	Пирексия, хематом на мястото на приложение, болка
Изследвания		Отклонения при психиатрична експертиза
Хирургически и медицински интервенции		Екстракция на зъб, холецистектомия
Социални предпоставки		Проблеми в обучението

Лабораторни стойности

Намалението на хемоглобина, неутрофилите, тромбоцитите или повишена ALT може да наложи намаление на дозата или трайно преустановяване на лечението (вж. точка 4.2). Повечето лабораторни отклонения, отбелязани по време на клиничното изпитване, са се върнали до изходните нива малко след преустановяване на лечението.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Има съобщения за предозиране, включващо 2 инжекции в последователни дни (вместо през една седмица), до ежедневно инжектиране в продължение на 1 седмица (т.е. 1 260 микрограма седмично). При нито един от тези пациенти не са отбелязани необичайни, тежки или ограничаващи лечението събития. При клинични изпитвания са прилагани седмични дози до 540 и 630 микрограма съответно при пациенти с бъбречно-клетъчен карцином и хронична миелогенна левкемия. Доза-ограничаващите токсични реакции са били умора, повишени чернодробни ензими, неутропения и тромбоцитопения, които съответстват на лечението с интерферон.

Фармакологични свойства - Pegasys 135 µg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуностимулатори, интерферони, АТС код: L03AB11 Механизъм на действие

Пегилираният интерферон алфа-2а (Pegasys) се образува при конюгирането на PEG реагент (бис-монометокси полиетилен гликол) с интерферон алфа-2а. Pegasys притежава антивирусна и антипролиферативна активност in vitro, която е характерна за интерферон алфа-2а.

Интерферон алфа-2a е конюгиран с бис-[монометокси полиетилен гликол] до заместване на един мол полимер/мол протеин. Средната молекулна маса е приблизително 60 000, от които протеиновата част представлява приблизително 20 000.

Фармакодинамични ефекти

След лечение с Pegasys 180 микрограма нивата на HCV РНК намаляват двуфазно при отговарящи пациенти с хепатит С. Първата фаза на намалението започва 24 до 36 часа след

първата доза Pegasys и е последвана от втората фаза на намалението, която продължава през следващите 4 до 16 седмици при пациенти, които са достигнали траен вирусологичен отговор. Рибавирин не е показал значителен ефект върху началната вирусна кинетика през първите 4 до 6 седмици при пациенти, лекувани с комбинацията рибавирин и пегилиран интерферон алфа-2а или интерферон алфа.

Клинична ефикасност и безопасност

Полицитемия вера или есенциална тромбоцитемия

Резултатите за ефикасност се базират главно на библиографски данни от две проспективни, инициирани от изследовател, открити проучвания, MPD-RC 112 и MPD-RC 111.

Проучване MPD-RC 112

Рандомизираното, инициирано от изследовател, открито, многоцентрово изпитване фаза III, проведено от Изследователския консорциум за миеолопролиферативни нарушения (Myeloproliferative Disorders Research Consortium, MPD-RC), сравнява хидроксикарбамид (hydroxyurea, HU) с PEG-IFN-α-2a при нелекувани преди това (treatment-naïve, TN), високорискови пациенти с есенциална тромбоцитемия (essential thrombocythaemia, ET; n=81) или полицитемия вера (polycythaemia vera, PV; n=87) (NCT01259856/MPD-RC 112). Първичната крайна точка е честота на пълен отговор (complete response, CR) по критериите на Европейската левкемична мрежа (European LeukaemiaNet, ELN) към 12-ия месец от лечението. CR се определя като брой на тромбоцитите < 400x10⁹/l, HCT < 45% без флеботомия при пациенти само с PV, брой на белите кръвни клетки < 10x10⁹/l, отшумяване на спленомегалията и на симптомите, свързани със заболяването (микроваскуларни нарушения, главоболие и пруритус). PEG-IFN-α-2a е прилаган самостоятелно подкожно при доза 45 микрограма/седмично и дозата е титрирана на стъпки от 45 микрограма до максимум 180 микрограма/седмично. Лечението с HU започва при доза 500 mg два пъти дневно.

Общо 168 пациенти са включени и рандомизирани в рамената на лечение (86 HU, 82 PEG-IFN-α-2a). На изходно ниво средната възраст е 63 и 60 години, а средната продължителност на ET/PV e 3,1 и 2,6 месеца съответно в рамената на лечение с HU и PEG-IFN-α-2a. Медианата на продължителността на лечението е 81,0 седмици и 94,6 седмици съответно в рамената на лечение с HU и PEG-IFN-α-2a. Седемдесет и четири процента от пациентите, получаващи HU, и 87% от пациентите, получаващи PEG-IFN-α-2a, са лекувани в продължение на 12 или повече месеца. В Таблица 11 е показан отговорът по рамена на лечение.

Таблица 11: Отговор по рамена на лечение след 12 месеца в проучване MPD-RC 112

	HU (n=86), %	PEG (n=82), %
Пълен отговор (CR)ET PV	32 (37%)19 (45%)13 (30%)	29 (35%)17 (44%)12 (28%)

Проучване MPD-RC 111

В това открито, многоцентрово изпитване фаза II с едно рамо, проведено също от MPD-RC, е направена оценка на хематологичния отговор към лечението с PEG-IFN-α-2a при 50 пациенти с PV и 65 пациенти с ET, които са с резистентност или непоносимост към HU (NCT01259817/MPD-RC 111). Първичната крайна точка е честотата на CR и PR на 12-ия месец от лечението според критериите на ELN. PEG-IFN-α-2a е прилаган самостоятелно подкожно при доза 45 микрограма/седмица, която е титрирана на стъпки от 45 микрограма месечно до максимална доза 180 микрограма/седмица. Медианата на продължителността на лечението е 78,5 и 82 месеца съответно при пациентите с ET и PV.

При пациентите с ET CR и PR на12-тия месец се наблюдават при 28 (43,1%) и 17 (26,2%) пациенти, при честота на общ отговор (overall response rate, ORR) 69,2% (95% CI, 56,6%-80,0%).

При пациентите с PV 11 (22%) постигат CR, а 19 (38%) - PR, при ORR 60% (95% CI,

45,2%-73,6%).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Pegasys във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на полицитемия вера и есенциална тромбоцитемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Хроничен хепатит В Предвидимост на отговора

Един мета-анализ на ниво пациент, включващ 9 клинични проучвания с Pegasys (n=1 423) при HBeAg-положителни и HBeAg-отрицателни пациенти с CHB, показва, че при някои генотипове нивата на HBsAg и HBV ДНК на Седмица 12 от лечението са прогностични за крайните резултати от лечението на Седмица 24 след лечението. Оперативните характеристики на тези биомаркери са представени в Таблица 12. Не може да се идентифицира един единствен биомаркер с граници за оптимизиране на всички оперативни характеристики (отрицателна прогностична стойност [ОПС], чувствителност, специфичност) и практически характеристики (простота, удобство). Ранно преустановяване на лечението трябва да се обмисли в контекста на конкретната клинична ситуация.

При HBeAg-положителни пациенти с HBV инфекция генотип B и C, HBsAg > 20 000 IU/ml или HBV ДНК > 8 log¹⁰ IU/ml на Седмица 12 след започване на лечението са свързани с висока вероятност от неуспех в достигането на HBeAg сероконверсия и HBV-ДНК < 2 000 IU/ml на

24-та седмица след лечението (ОПС > 90%). Размерът на подгрупата с HBV генотип A и D е недостатъчен, за да се направи анализ.

При HBeAg-отрицателни пациенти с HBV инфекция генотип D, HBsAg > 20 000 IU/ml или HBV ДНК > 6,5 log¹⁰ IU/ml на Седмица 12 след започване на лечението са свързани с висока вероятност от неуспех в достигането на HBV-ДНК < 2 000 IU/ml и нормализиране на ALT на Седмица 24 след лечението. Размерът на подгрупата с HBV генотип A е недостатъчен, за да се направи анализ. Не може да се идентифицира биомаркер с приемлива функционалност при HBeAg-отрицателни пациенти с HBV инфекция генотип B или C.

Може да се вземат предвид други публикувани биомаркери в хода на лечението, които са прогностични за крайните резултати от лечението с Pegasys.

Таблица 12: Функциониране на отделните биомаркери на седмица 12 от терапията при HBeAg-положителни и HBeAg-отрицателни пациенти с CHB според генотипа

Генотип	Граници (IU/ml)	ОПС	Чувствителност	Специфичност
HBeAg-положителни(a)
B	HBsAg > 20 000	0,93	0,96	0,23
B	HBV ДНК > 8 log¹⁰	0,90	0,94	0,26
C	HBsAg > 20 000	0,96	0,97	0,22
C	HBV ДНК > 8 log¹⁰	0,98	0,98	0,19
HBeAg-отрицателни(a)
D	HBsAg > 20 000	0,91	0,94	0,16
D	HBV ДНК > 6,5 log¹⁰	1,00	1,00	0,11

ОПС= отрицателна прогностична стойност; Чувствителност = % от всички пациенти, които са се повлияли, неотговарящи на правилото за спиране на лечението; Специфичност = % от всички пациенти, които не са се повлияли, отговарящи на правилото за спиране на лечението.

(a) Отговорът към лечението при HBeAg-положителни пациенти е определен като HBeAg сероконверсия (дефинирана като загуба на HBeAg и наличие на анти-HBe) + HBV ДНК < 2 000 IU/ml на 6 месеца след лечението, а отговорът към лечението при HBeAg-отрицателни пациенти е определен като HBV ДНК < 2 000 IU/ml + нормализиране на ALT, 6 месеца след лечението.

Във всички клинични изпитвания са набирани пациенти с СНВ с активна вирусна репликация, измерена чрез HBV ДНК, повишени нива на ALT и резултати от чернодробна биопсия, отговарящи на хроничен хепатит. В проучване WV16240 са набирани пациенти, положителни за HBeAg, а в проучване WV16241 – пациенти, отрицателни за HBeAg и положителни за анти-НВе. И в двете проучвания продължителността на лечението е 48 седмици, с 24-седмичен период на проследяване без лечение. При двете проучвания е сравнявано лечение с Pegasys плюс плацебо срещу Pegasys плюс ламивудин срещу монотерапия с ламивудин. В тези клинични изпитвания не са били включвани пациенти, инфектирани едновременно с НВV-НІV.

Честотата на отговор в края на периода на проследяване при двете проучвания е представена в Таблица 13. При проучване WV16240 първичните крайни точки за ефикасност са HBeAg сероконверсия и НВV ДНК под 10⁵ копия/ml. При проучване WV16241 първичните крайни точки за ефикасност са нормализиране на ALT и НВV ДНК под 2 х 10⁴ копия/ml. НВV ДНК е била измервана чрез COBAS AMPLICOR™ HBV MONITOR тест (граница на откриване

200 копия/ml).

Общо 283/1351 (21%) от пациентите са имали напреднала фиброза или цироза, 85/1351 (6%) са имали цироза. Не е открита разлика в честотата на отговор между тези пациенти и пациентите без напреднала фиброза или цироза.

Таблица 13: Серологичен, вирусологичен и биохимичен отговор при хроничен хепатит В

	HBeAg положителни Проучване WV16240			HBeAg отрицателни/анти-НВе положителниПроучване WV16241
Показател за отговор	Pegasys 180 µg иплацебо(N = 271)	Pegasys 180 µg иЛамивудин100 mg(N = 271)	Ламивудин100 mg(N = 272)	Pegasys 180 µg иплацебо(N = 177)	Pegasys 180 µg иЛамивудин100 mg(N = 179)	Ламивудин100 mg(N = 181)
HBeAg сероконверсия	32% ^#	27%	19%	N/A	N/A	N/A
НВV ДНКотговор*	32% ^#	34%	22%	43% ^#	44%	29%
Нормализиране на ALT	41% ^#	39%	28%	59% ^#	60%	44%
HBsAg сероконверсия	3% ^#	3%	0%	3%	2%	0%

* За HBeAg-положителни пациенти: НВV ДНК < 10⁵ копия/ml

За HBeAg-отрицателни/анти-НВе-положителни пациенти: НВV ДНК < 2 х 10⁴ копия/ml

# р-стойност (в сравнение с ламивудин) ≤ 0,01 (стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel)

Хистологичният отговор е подобен в трите групи на лечение във всяко проучване; при пациентите, които са показали траен вирусологичен отговор 24 седмици след края на лечението обаче, и вероятността за хистологично подобрение е била значително по-голяма.

Всички пациенти, завършили клиничните изпитвания фаза ІІІ, са отговаряли на критериите за включване в продължително последващо проучване (WV16866). При пациентите от проучване WV16240, получавали монотерапия с Pegasys и включени в продължителното последващо проучване, честотата на продължителна HBeAg сероконверсия 12 месеца след края на лечението е била 48% (73/153). При пациентите, получавали монотерапия с Pegasys в проучване WV16241, степента на отговор на НВV ДНК и нормализирането на ALT 12 месеца след края на лечението е била съответно 42% (41/97) и 59% (58/99).

Хроничен хепатит С

Предвидимост на отговора

Моля, направете справка с точка 4.2, в Таблица 2.

Доза-отговор при монотерапия

При директно сравняване с дозата от 90 микрограма, дозата от 180 микрограма е свързана с по-добър траен вирусологичен отговор при пациентите с цироза, но при едно проучване при нециротични пациенти подобни резултати са били получени с дози от 135 микрограма и

180 микрограма.

Потвърдителни клинични изпитвания при нелекувани преди това възрастни пациенти

Във всички клинични изпитвания са набирани нелекувани с интерферон пациенти с CHC, потвърден от измерими нива на серумна НСV РНК, повишени нива на ALT (с изключение на проучване NR16071) и чернодробна биопсия, съответстваща на хроничен хепатит. В проучване NV15495 специално са набирани пациенти с хистологично доказана цироза (около 80%) или преход към цироза (около 20%). Само пациенти, инфектирани едновременно с НІV-НСV, са включвани в проучване NR15961 (вж. Таблица 22). Тези пациенти са имали стабилно НІV заболяване и средният брой на CD4 Т-клетки е бил около 500 клетки/µl.

За схемите на лечение, продължителността на терапията и изхода от проучването при пациенти с моноинфекция с НСV и пациенти, инфектирани едновременно с НІV-НСV, вижте съответно Таблици 14, 15, 16 и Таблица 22. Вирусологичният отговор е определен като неоткриваеми нива на НСV РНК при измерване с COBAS AMPLICOR™ HCV тест, версия 2,0 (граници на откриване 100 копия/ml, еквивалентни на 50 IU/ml) и траен вирусологичен отговор, изразяващ се с една отрицателна проба приблизително 6 месеца след края на лечението.

Таблица 14: Вирусологичен отговор при пациенти с CHC

	Монотерапия с Pegasys				Комбинирана терапия с Pegasys
	нециротични и циротични пациенти		циротични пациенти		нециротични и циротични пациенти
	Проучване NV15496 + NV15497 + NV15801		Проучване NV15495		Проучване NV15942	Проучване NV15801
	Pegasys180 µg(N= 701)48седмици	Интерфе рон алфа-2а 6MIU/3MI Uи3 MIU(N = 478)48седмици	Pegasys180 µg(N = 87)48седмици	Интерфе рон алфа-2а3 MIU(N = 88)48седмици	Pegasys180 µgиРибавирин1 000/1 200mg(N = 436)48седмици	Pegasys180 µgиРибавирин1 000/1 200mg(N = 453)48седмици	Интерфе рон алфа-2b3 MIUи Рибавирин 1 000/1 200mg(N = 444)48седмици
Отговор в края налечението	55-69%	22%-28%	44%	14%	68%	69%	52%
Общ траен отговор	28-39%	11%-19%	30%*	8%*	63%	54%**	45%**

* 95% CI за разликата: 11% до 33% р-стойност (стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,001

** 95% CI за разликата: 3% до 16% р-стойност (стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003

Вирусологичните отговори на HCV моноинфектирани пациенти, лекувани с комбинирана терапия с Pegasys и рибавирин, по отношение на генотипа и вирусния товар преди лечението и по отношение на генотипа, вирусния товар преди лечението и бързия вирусологичен отговор на 4-та седмица, са обобщени съответно в Таблица 15 и Таблица 16. Резултатите от проучване

NV15942 дават основание да се препоръча схемата на лечение, основана на генотипа, изходния вирусен товар и вирусологичния отговор на 4-та седмица (вж. Таблици 1, 15 и 16).

Разликата между схемите на лечение обикновено не се повлиява от наличие/липса на цироза; поради това препоръките за лечение при генотип 1, 2 или 3 не зависят от тази изходна характеристика.

Таблица 15: Траен вирусологичен отговор, основаващ се на генотипа и вирусния товар преди лечението, след комбинирана терапия с Pegasys и рибавирин при пациенти с CHC

	Проучване NV15942				Проучване NV15801
	Pegasys180 µgи Рибавирин 800 mg24 седмици	Pegasys180 µgи Рибавирин 1000/1200 mg24 седмици	Pegasys180 µgи Рибавирин 800 mg48 седмици	Pegasys180 µgиРибавирин1 000/1 200 mg48 седмици	Pegasys180 µgиРибавирин1 000/1 200 mg48 седмици	Интерферон алфа-2b/3 MIUиРибавирин1 000/1 200 mg48 седмици
Генотип 1 Нисък вирусен товар Високвирусен товар	29% (29/101)41% (21/51)16% (8/50)	42% (49/118)*52% (37/71)26% (12/47)	41% (102/250)*55% (33/60)36% (69/190)	52% (142/271)*65% (55/85)47% (87/186)	45% (134/298)53% (61/115)40% (73/182)	36% (103/285)44% (41/94)33% (62/189)
Генотип 2/3 Нисък вирусен товарВисок вирусентовар	84% (81/96)85% (29/34)84% (52/62)	81% (117/144)83% (39/47)80% (78/97)	79% (78/99)88% (29/33)74% (49/66)	80% (123/153)77% (37/48)82% (86/105)	71% (100/140)76% (28/37)70% (72/103)	61% (88/145)65% (34/52)58% (54/93)
Генотип 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

Нисък вирусен товар = ≤ 800 000 IU/ml; Висок вирусен товар = > 800 000 IU/ml

* Pegasys 180 µg и рибавирин 1 000/1 200 mg, 48 седмици срещу Pegasys 180 µg и рибавирин 800 mg, 48 седмици: Съотношение на шансовете (95% CI) = 1,52 (1,07 до 2,17), р-стойност (стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020

* Pegasys 180 µg и рибавирин 1 000/1 200 mg, 48 седмици срещу Pegasys 180 µg и рибавирин 1 000/1 200 mg,

24 седмици:

Съотношение на шансовете (95% CI) = 2,12 (1,30 до 3,46), р-стойност (стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002.

Възможността за намаление на продължителността на лечението на 24 седмици при пациенти с генотип 1 и 4 е изследвана на базата на траен бърз вирусологичен отговор, наблюдаван при пациенти с бърз вирусологичен отговор на 4-та седмица при проучвания NV15942 и ML17131 (вж. Таблица 16).

Таблица 16: Траен вирусологичен отговор, основаващ се на бързия вирусологичен отговор на 4-та седмица при генотип 1 и 4 след комбинирана терапия с Pegasys и рибавирин при пациенти с CHC

Проучване NV15942			Проучване ML17131
	Pegasys	Pegasys	Pegasys
	180 µg	180 µg	180 µg
	и	и	и
	Рибавирин	Рибавирин	Рибавирин
	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg
	24 седмици	48 седмици	24 седмици
Генотип 1 БВО	90% (28/31)	92% (47/51)	77% (59/77)
Нисък вирусен товар	93% (25/27)	96% (26/27)	80% (52/65)
Висок вирусен товар	75% (3/4)	88% (21/24)	58% (7/12)
Генотип 1 не-БВО	24% (21/87)	43% (95/220)	-
Нисък вирусен товар	27% (12/44)	50% (31/62)	-
Висок вирусен товар	21% (9/43)	41% (64/158)	-
Генотип 4 БВО	(5/6)	(5/5)	92% (22/24)
Генотип 4 не-БВО	(3/6)	(4/6)	-

Нисък вирусен товар = ≤ 800 000 IU/ml; Висок вирусен товар = > 800 000 IU/ml

БВО = бърз вирусологичен отговор (HCV РНК не се открива) на 4-та седмица и HCV РНК не се открива на 24-та седмица

Макар и ограничени, данните показват, че намаляване на лечението на 24 седмици би могло да се свърже с повишен риск от рецидив (вж. Таблица 17).

Таблица 17: Рецидив на вирусологичен отговор в края на лечението при популация с бърз вирусологичен отговор

	Проучване NV15942		Проучване NV15801
	Pegasys	Pegasys	Pegasys
	180 µg	180 µg	180 µg
	и	и	и
	Рибавирин	Рибавирин	Рибавирин
	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg
	24 седмици	48 седмици	48 седмици
Генотип 1 БВО	6,7% (2/30)	4,3% (2/47)	0% (0/24)
Нисък вирусен товар	3,8% (1/26)	0% (0/25)	0% (0/17)
Висок вирусен товар	25% (1/4)	9,1% (2/22)	0% (0/7)
Генотип 4 БВО	(0/5)	(0/5)	0% (0/4)

Възможността за намаляване на продължителността на лечение до 16 седмици при пациенти с генотип 2 или 3 е изпитвана въз основа на траен вирусологичен отговор, наблюдаван при пациенти с бърз вирусологичен отговор на седмица 4 в проучване NV17317 (вж. Таблица 18).

В проучване NV17317 при пациенти, инфектирани с вирусен генотип 2 или 3, всички пациенти са получавали Pegasys 180 µg s.c. веднъж седмично и рибавирин в доза 800 mg и са рандомизирани за лечение 16 или 24 седмици. Лечението с обща продължителност 16 седмици е довело до по-нисък траен вирусологичен отговор (65%) в сравнение с лечението от

24 седмици (76%) (p < 0,0001).

Трайният вирусен отговор, постигнат с 16 седмици на лечение и с 24 седмици на лечение, е изследван и чрез ретроспективен анализ на подгрупа пациенти, които са били НСV РНК отрицателни на седмица 4 и са имали НВТ на изходно ниво (вж. Таблица 18).

Таблица 18: Траен вирусологичен отговор - общ и основаващ се на бърз вирусологичен отговор на 4-та седмица за генотип 2 или 3 след комбинирана терапия с Pegasys и рибавирин при пациенти с CHC

Проучване NV17317
	Pegasys 180 µgи Рибавирин 800 mg16 седмици	Pegasys 180 µgи Рибавирин 800 mg24 седмици	Разлика в лечението[95%CI]	p-стойност
Генотип 2 или 3	65% (443/679)	76% (478/630)	-10,6% [-15,5%; -0,06%]	P < 0,0001
Генотип 2 или 3 БВО	82% (378/461)	90% (370/410)	-8,2% [-12,8%; -3,7%]	P = 0,0006
Нисък вирусен товар	89% (147/166)	94% (141/150)	-5,4% [-12%; 0,9%]	P = 0,11
Висок вирусен товар	78% (231/295)	88% (229/260)	-9,7% [-15,9%; -3,6%]	P = 0,002

Нисък вирусен товар = ≤ 800 000 IU/ml; Висок вирусен товар = > 800 000 IU/ml БВО = бърз вирусологичен отговор (неизмерима HCV РНК) на седмица 4.

Засега не е ясно дали по-висока доза рибавирин (напр., 1 000/1 200 mg на ден въз основа на телесното тегло) води до по-висока честота на ТВО отколкото 800 mg/ден, когато лечението се скъси до 16 седмици.

Данните показват, че намаляването на лечението на 16 седмици е свързано с по-висок риск от рецидив (вж. Таблица 19).

Таблица 19: Рецидив на вирусологичния отговор след края на лечението при пациенти с генотип 2 или 3 с бърз вирусологичен отговор

	Проучване NV17317
	Pegasys 180 µgи Рибавирин 800 mg16 седмици	Pegasys 180 µgи Рибавирин 800 mg24 седмици	Разлика в лечението[95%CI]	p- стойност
Генотип 2 или 3 БВО	15% (67/439)	6% (23/386)	9,3% [5,2%; 13,6%]	P < 0,0001
Нисък вирусен товар	6% (10/155)	1% (2/141)	5% [0,6%; 10,3%]	P = 0,04
Висок вирусен товар	20% (57/284)	9% (21/245)	11,5% [5,6%; 17,4%]	P = 0,0002

По-добрата ефикасност на Pegasys в сравнение с интерферон алфа-2а е доказана също и по отношение на хистологичния отговор, включително при пациенти с цироза и/или пациенти, инфектирани едновременно с НІV-НСV.

Хроничен хепатит C при възрастни, при пациенти, които не са се повлияли от предшестващо лечение

При проучване MV17150 пациентите, които не са се повлияли от предшестващо лечение с пегилиран интерферон алфа-2b плюс рибавирин, са били рандомизирани за четири различни видове лечение:

Pegasys 360 µg/седмично за 12 седмици, последвано от 180 µg/седмично за още 60 седмици
Pegasys 360 µg/седмично за 12 седмици, последвано от 180 µg/седмично за още 36 седмици
Pegasys 180 µg/седмично за 72 седмици
Pegasys 180 µg/седмично за 48 седмици

Всички пациенти са получавали рибавирин (1 000 или 1 200 mg/на ден) в комбинация с Pegasys. Всички рамена, които са били лекувани, са оставени за проследяване 24 седмици без лечение.

Множественият регресионен анализ и сборен анализ на групите, оценяващи влиянието на продължителността на лечението и употребата на въвеждаща доза, категорично идентифицират продължителността на лечение от 72 седмици като основна причина за достигане на траен

вирусологичен отговор. В Таблица 20 са показани разликите в трайния вирусологичен отговор (ТВО), основаващи се на продължителността на лечението, демографските данни и най-добрият получен отговор от предходни лечения.

Taблица 20: Вирусологичен отговор (ВО) на седмица 12 и траен вирусологичен отговор (ТВО) при пациенти с вирусологичен отговор на седмица 12 след лечение с комбинирана терапия Pegasys и рибавирин при пациенти, които не са се повлияли от пегинтерферон алфа-2b плюс рибавирин

Проучване MV17150
	Pegasys 360/180 или	Pegasys 360/180		Pegasys 360/180
	180 µg	или 180 µg		или 180 µg
	и	и		и
	Рибавирин	Рибавирин		Рибавирин
	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg		1 000/1 200 mg
	72 или 48 седмици	72 седмици		48 седмици
	(N = 942)	(N = 473)		(N = 469)
	Пациенти с	ТВО при		ТВО при
	ВО на седмица 12 a	пациенти с ВО на		пациенти с ВО на
	(N = 876)	седмица 12 б		седмица 12 б
		(N = 100)		(N = 57)
Oбщо	18% (157/876)	57% (57/100)		35% (20/57)
Нисък вирусен товар	35% (56/159)	63% (22/35)		38% (8/21)
Висок вирусен товар	14% (97/686)	54% (34/63)		32% (11/34)
Генотип 1/4	17% (140/846)	55% (52/94)		35% (16/46)
Нисък вирусен товар	35% (54/154)	63% (22/35)		37% (7/19)
Висок вирусен товар	13% (84/663)	52% (30/58)		35% (9/26)
Генотип 2/3	58% (15/26)		(4/5)	(3/10)
Нисък вирусен товар	(2/5)	—		(1/2)
Висок вирусен товар	(11/19)		(3/4)	(1/7)
Стадий на цирозаЦироза Без цироза	8% (19/239)22% (137/633)	(6/13) 59% (51/87)		(3/6) 34% (17/50)
Най-добър отговор по
време на предходно
лечение	28% (34/121)	68% (15/22)		(6/12)
≥ 2log¹⁰ понижение в HCV
РНК	12% (39/323)	64% (16/25)		(5/14)
< 2log¹⁰ понижение в HCV
РНК	19% (84/432)	49% (26/53)		29% (9/31)
Липсва най-добър
предходен отговор

Висок вирусен товар = > 800 000 IU/ml, Нисък вирусен товар = ≤ 800 000 IU/ml.

а При пациенти, при който е постигнато потискане на вируса (неизмерима HCV РНК, < 50 IU/ml) на седмица 12, се счита, че има вирусологичен отговор на седмица 12. Пациенти, при които липсват HCV РНК резултати на седмица 12, са изключени от анализа.

б Пациенти, при които е постигнато потискане на вируса на седмица 12, но при които липсват HCV РНК резултати в края на проследяването, се считат за неповлияли се.

В проучването HALT-C пациентите с CHC и напреднала фиброза или цироза, които не са се повлияли от предшестваща монотерапия с интерферон алфа или пегилиран интерферон алфа или с комбинирана терапия с рибавирин, са били лекувани с Pegasys 180 µg седмично и рибавирин 1 000/1 200 mg дневно. Пациентите, които са достигнали неизмерими нива на HCV РНК след 20 седмици на лечение, са останали на комбинирана терапия с Pegasys плюс рибавирин общо 48 седмици и след това са проследявани за 24 седмици след края на лечението. Вероятността от траен вирусологичен отговор варира в зависимост от предходната терапевтична схема; вижте Таблица 21.

Таблица 21: Траен вирусологичен отговор в HALT-C според предходната терапевтична схема при неповлиялата се популация

Предходно лечение	Pegasys 180 µgиРибавирин 1 000/1 200 mg48 седмици
Интерферон	27% (70/255)
Пегилиран интерферон	34% (13/38)
Интерферон плюс рибавирин	13% (90/692)
Пегилиран интерферон плюс рибавирин	11% (7/61)

Пациенти, коинфектирани с НІV-НСV

Вирусологичните отговори на пациентите, получавали монотерапия с Pegasys и комбинирана терапия с Pegasys и рибавирин, по отношение на генотипа и вирусния товар преди лечението при пациенти, коинфектирани с HIV-HCV, са обобщени в Таблица 22 по-долу.

Таблица 22: Траен вирусологичен отговор, основаващ се на генотипа и вирусния товар преди лечението, след комбинирана терапия с Pegasys и рибавирин при пациенти, коинфектирани с НІV-НСV

Проучване NR15961
	Интерферон алфа-2а3 MIUиРибавирин 800 mg48 седмици	Pegasys 180 µg иПлацебо48 седмици	Pegasys 180 µg иРибавирин 800 mg48 седмици
Всички пациенти	12% (33/285)*	20% (58/286)*	40% (116/289)*
Генотип 1	7% (12/171)	14% (24/175)	29% (51/176)
Нисък вирусен товар	19% (8/42)	38% (17/45)	61% (28/46)
Висок вирусен товар	3% (4/129)	5% (7/130)	18% (23/130)
Генотип 2/3	20% (18/89)	36% (32/90)	62% (59/95)
Нисък вирусен товар	27% (8/30)	38% (9/24)	61% (17/28)
Висок вирусен товар	17% (10/59)	35% (23/66)	63% (42/67)

Нисък вирусен товар = ≤ 800 000 IU/ml; Висок вирусен товар = > 800 000 IU/ml

* Pegasys 180 µg и рибавирин 800 mg срещу Интерферон алфа-2а 3 МIU и рибавирин 800 mg:

Съотношение на шансовете (95% CI) = 5,40 (3,42 до 8,54); р-стойност (стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001

* Pegasys 180 µg и рибавирин 800 mg срещу Pegasys 180 µg:

Съотношение на шансовете (95% CI) = 2,89 (1,93 до 4,32); р-стойност (стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel)= < 0,0001

* Интерферон алфа-2а 3 МIU и рибавирин 800 mg срещу Pegasys 180 µg:

Съотношение на шансовете (95% CI) = 0,53 (0,33 до 0,85); р-стойност (стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0084

В едно последващо проучване (NV18209) при пациенти, коинфектирани с HCV генотип 1 и HIV, е сравнявано лечение с Pegasys 180 µg седмично с рибавирин 800 mg или 1 000 mg

(< 75 kg)/1 200 mg (≥ 75 kg) дневно в продължение на 48 седмици. От изпитването не са направени изводи за ефикасността. Профилите на безопасност в двете групи рибавирин съответстват на известния профил на безопасност на комбинираното лечение с Pegasys плюс рибавирин и не са показателни за някакви разлики, с изключение на леко увеличение на случаите с анемия в групата с високата доза рибавирин.

НСV пациенти с нормална ALT

В проучване NR16071 пациенти с НСV и нормални стойности на ALT са били рандомизирани за лечение с Pegasys 180 микрограма седмично и рибавирин 800 милиграма дневно в продължение на 24 или 48 седмици, последвано от 24-седмичен период на проследяване без лечение или 72 седмици без лечение. Броят на пациентите с траен вирусологичен отговор, съобщени от рамената в това проучване, е бил подобен на броя на пациентите в съответните рамена от проучване NV15942.

Педиатрична популация Хроничен хепатит B

Проучване YV25718 е проведено при нелекувани дотогава педиатрични пациенти на възраст от 3 до 17 години (51% < 12-годишна възраст) с HBeAg положителен CHB и ALT > ГГН, но

< 10 xГГН в две кръвни проби, взети в интервал от ≥ 14 дни по време на 6-те месеца преди първата доза от изпитваното лекарство. Пациенти с цироза не са включвани в това проучване. Общо 151 пациенти без напреднала фиброза са рандомизирани 2:1 съответно за лечение с Pegasys (група A, n=101) или в групата на нелекувани контроли (група B, n=50). Пациентите с напреднала фиброза са определени за лечение с Pegasys (група C, n=10). Пациентите в групи A и C (n=111) са лекувани с Pegasys веднъж седмично в продължение на 48 седмици според категориите на BSA, а пациентите в група B са наблюдавани за период от 48 седмици (главен период на наблюдение). Пациентите в група B са имали избора да преминат към лечение с Pegasys след седмица 48 на главния период на наблюдение. Всички пациенти са проследявани за 24 седмици след лечението (групи A и C) или след главния период на наблюдение (група B). След посещението за проследяване на седмица 24 пациентите от група A, B и C се включват в дългосрочен период на проследяване (продължаващ 5 години след края на лечението).

Честотата на отговор в групите A и B в края на 24-седмичното проследяване е представена в Таблица 23. Резултатите от ефикасността в група C на лечението с Pegasys съответстват на резултатите, наблюдавани в група A. Профилите на ефикасност при педиатрични пациенти не са установени при генотипове на HBV, различни от генотип A-D.

Таблица 23: Серологичен, вирусологичен и биохимичен отговор при педиатрични пациенти с хроничен хепатит B

	Група A (лечение с Pegasys)(N=101)	Група B** Нелекувани (N=50)	Съотношение на шансовете (95% CI)	p-стойност
Сероконверсия на HBeAg	25,7% ¹	6,0%	5,4(1,5–19,2)	0,0043 ¹
ДНК на HBV < 20 000 IU/ml*	33,7% ²	4,0%	12,2(2,9–108,3)	< 0,0001 ²
ДНК на HBV < 2 000 IU/ml	28,7% ³	2,0%	19,7(3,0–822,2)	< 0,0001 ²
Нормализиране на ALT	51,5% ⁴	12,0%	7,8(2,9–24,1)	< 0,0001 ²
Сероконверсия на HBsAg	7,9%⁵	0,0%	-	0,0528 ²
Загуба на HBsAg	8,9%⁶	0,0%	-	0,0300 ²

* Подобна на крайната точка от ДНК на HBV < 10⁵ копия/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-ДНК (IU/ml) = HBV-ДНК (копия/ml) / 5,26)

** Пациентите, преминали към лечение с Pegasys след главния период на наблюдение и преди контролния преглед на Седмица 24, са броени като неповлияли се.

1 Тест на Cochran-Mantel-Haenszel, стратифициран по генотип (A спрямо не-A) и изходна ALT (< 5 × ГГН и >= 5 × ГГН)

2 Точен тест на Fisher

Честотата на отговор на HBeAg сероконверсия е по-ниска при пациенти с HBV генотип D, също и при пациенти без или с минимално повишаване на изходното ниво на ALT

(вж. таблица 24).

Таблица 24: Честота на HBeAg сероконверсия (%) в зависимост от HBV генотипа и изходните нива на ALT

	Група A (лечение с Pegasys)(N=101)	Група B** Нелекувани (N=50)	Съотношение на шансовете (95% CI)
HBV генотип A	3/9 (33,3%)	1/3 (33,3%)	1,0 (0,04; 78,4)
B	7/21 (33,3%)	0/6 (0,0%)	-
C	13/34 (38,2%)	1/23 (4,3%)	13,62 (1,7; 604,5)
D*	3/31 (9,7%)	1/18 (5,6%)	1,8 (0,1; 101,2)
Други	0/6 (0,0%)	0/0	-

ALT < 1xГГН	0/7 (0,0%)	0/5 (0,0%)	-
>= 1xГГН -< 1,5xГГН	2/22 (9,1%)	0/8 (0,0%)	-
>= 1,5xГГН -< 2xГГН	7/19 (36,8%)	0/11 (0,0%)	-
>= 2xГГН –< 5xГГН	15/43 (34,9%)	1/17 (5,9%)	8,6 (1,1; 383,0)
>= 5xГГН -< 10xГГН	2/8 (25,0%)	2/9 (22,2%)	1,2 (0,06; 20,7)
>= 10xГГН	0/2 (0,0%)	0/0	-

* Подгрупата от пациенти с генотип D е имала по-висок процент при изходна ALT < 1,5 x ГГН (13/31), в сравнение с другите групи генотипове (16/70).

** Пациентите, преминали на лечение с Pegasys след основния период на наблюдение и преди 24-та седмица на наблюдение се считат за неповлияли се.

Експлораторните анализи, основаващи се на ограничени данни, показват, че вероятността за постигане на HBeAg сероконверсия след 24 седмици на проследяване е по-голяма при педиатричните пациенти с по-голямо понижение на ДНК на HBV на седмица 12 от терапията (таблица 25).

Таблица 25: Честота на НBeAg сероконверсия (%) според понижението на ДНК на HBV от изходното ниво до седмица 12 на лечение с Pegasys при педиатрични пациенти

	Честота на HBeAg сероконверсия	Според понижението на ДНК на HBV(IU/ml) от изходното ниво до седмица 12
	Честота на HBeAg сероконверсия	< 1 log10понижение	1 - < 2 log10понижение	≥ 2 log10понижение
Всички генотипове (N=101)
Респондери	26/101 (25,7%)	6/44 (13,6%)	5/24 (20,8%)	15/30 (50,0%)
Генотип-A (N=9)
Респондери	3/9 (33,3%)	0/6 (0,0%)	2/2 (100,0%)	1/1 (100,0%)
Генотип-B (N=21)
Респондери	7/21 (33,3%)	1/6 (16,7%)	1/5 (20,0%)	5/10 (50,0%)
Генотип-C (N=34)
Респондери	13/34 (38,2%)	3/10 (30,0%)	2/12 (16,7%)	8/12 (66,7%)
Генотип-D (N=31)
Респондери	3/31 (9,7%)	2/20 (10,0%)	0/5 (0,0%)	1/5 (20,0%)

Хроничен хепатит C

В спонсорираното от изследователя проучване CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study (Международно изпитване на хроничен хепатит С при деца)) 65 деца и юноши (6-18-годишна възраст) с хронична HCV инфекция са лекувани с Pegasys 100 µg/m² s.c. веднъж седмично и рибавирин 15 mg/kg дневно в продължение на 24 седмици (при генотип 2 и 3) или за 48 седмици (при всички други генотипове). Предварителните и ограничени данни за безопасност не показват видими отклонения от известния профил на безопасност на комбинацията при възрастни с хронична HCV инфекция, но не се съобщава за възможното повлияване на растежа, което е важно. Резултатите от ефикасността са подобни на съобщените при възрастните.

В проучването NV17424 (PEDS-C), нелекувани преди това педиатрични пациенти на възраст от 5 до 17 години (55% < 12-годишна възраст) с компенсиран CHC и откриваема HCV РНК, са лекувани с Pegasys 180 µg х BSA/1,73 m² веднъж седмично, със или без рибавирин 15 mg/kg/ден в продължение на 48 седмици. Всички пациенти са проследявани в продължение на 24 седмици след лечението. Общо 55 пациенти са получили първоначално комбинирано лечение с Pegasys плюс рибавирин, от които 51% са жени, 82% са от бялата раса, а 82% са инфектирани с HCV генотип 1. Резултатите за ефикасност за тези пациенти са обобщени в Таблица 26.

Таблица 26: Траен вирусологичен отговор при проучването NV17424

	Pegasys180 µg х BSA/1,73 m² + рибавирин15 mg/kg (N=55)*
Всички HCV генотипове**	29 (53%)
HCV генотип 1	21/45 (47%)
HCV генотип 2 и 3	8/10 (80%)

*Резултатите показват неизмерима HCV РНК, определена с помощта на AMPLICOR HCV тест v2 като HCV РНК под

50 IU/ml след 24 седмици на лечение.

**Заплануваната продължителност на лечение е 48 седмици, независимо от генотипа

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Серумни концентрации на пегинтерферон алфа-2а се откриват при здрави лица 3 до 6 часа след еднократно подкожно инжектиране на 180 микрограма Pegasys. До 24 часа се достига около 80% от максималната серумна концентрация. Абсорбцията на Pegasys е продължителна, като максимални серумни концентрации се достигат 72 до 96 часа след приложението. Абсолютната бионаличност на Pegasys е 84% и е подобна на тази, наблюдавана при интерферон алфа-2а.

Разпределение

Пегинтерферон алфа-2а се намира предимно в кръвния ток и екстрацелуларната течност, както се вижда от обема на разпределение в стационарно състояние (V^d) от 6 до 14 литра след интравенозно приложение при хора. Балансът на масата, тъканното разпределение и авторадиоимунографичните изследвания на цялото тяло при плъхове показват, че освен високата концентрация в кръвта, пегинтерферон алфа-2а се разпределя в черния дроб, бъбреците и костния мозък.

Биотрансформация

Метаболизмът на Pegasys не е напълно изяснен; проучвания при плъхове обаче показват, че бъбреците са главният орган за екскреция на белязания материал.

Елиминиране

Системният клирънс на пегинтерферон алфа-2а при хора е около 100 пъти по-нисък от този на ендогенния интерферон алфа-2а. След интравенозно приложение, терминалният полуживот на пегинтерферон алфа-2а при здрави лица е около 60 до 80 часа в сравнение с 3 до 4 часа на стандартния интерферон. Терминалният полуживот след подкожно приложение при пациенти е по-продължителен, със средна стойност от 160 часа (84 до 353 часа). Терминалният полуживот може да отразява не само елиминационната фаза на съединението, но и удължената абсорбция на Pegasys.

Линейност/нелинейност

При прилагане веднъж седмично се наблюдава пропорционално на дозата увеличение на експозицията на Pegasys при здрави лица и при пациенти с хроничен хепатит В или С.

При пациенти с CHB или CHC, серумните концентрации на пегинтерферон алфа-2а след прилагане веднъж седмично в продължение на 6 до 8 седмици се увеличават 2 до 3 пъти в сравнение със стойностите след еднократно приложение. След 8 седмици на приложение веднъж седмично не се открива по-нататъшно увеличение. Съотношението максимални : минимални стойности след лечение в продължение на 48 седмици е около 1,5 до 2. Серумните концентрации на пегинтерферон алфа-2а се поддържат в продължение на една цяла седмица (168 часа).

Пациенти с бъбречно увреждане

Едно клинично изпитване оценява 50 пациенти с CHC с умерено (креатининов клирънс 30 до 50 ml/min) или тежко (креатининов клирънс под 30 ml/min) бъбречно увреждане или с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD), нуждаещи се от хронична хемодиализа (HD). Пациентите с умерено бъбречно увреждане, получаващи Pegasys 180 µg веднъж седмично, показват подобна плазмена експозиция на пегинтерферон алфа-2a в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция. Пациентите с тежко бъбречно увреждане, получаващи Pegasys 180 µg веднъж седмично, показват със 60% по-висока експозиция на пегинтерферон алфа-2a, отколкото пациентите с нормална бъбречна функция, поради това при пациенти с тежко бъбречно увреждане се препоръчва намалена доза от Pegasys 135 µg веднъж седмично. При 13 пациенти с ESRD, нуждаещи се от хронична HD, приложението на Pegasys 135 µg веднъж седмично води до 34% по-ниска експозиция на пегинтерферон алфа-2a, отколкото при

пациентите с нормална бъбречна функция. Няколко независими проучвания обаче показват, че дозата от 135 µg е безопасна, ефикасна и добре поносима при пациенти с ESRD (вж. точка 4.2).

Пол

Фармакокинетиката на Pegasys след еднократно подкожно инжектиране на здрави мъже и жени е сравнима.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на Pegasys е характеризирана при педиатрични пациенти с CHB (YV25718), както и при педиатрични пациенти с CHC (NR16141), с използване на популационна фармакокинетика. И в двете проучвания, привидният клирънс на Pegasys и привидният обем на разпределение са линейно свързани с размера на тялото, т.е. BSA (NR16141) или телесното тегло (YV25718).

Общо 31 педиатрични пациенти от проучване YV25718 на възраст от 3 до 17 години с CHB са участвали във ФК подпроучване и са получавали Pegasys в съответствие със схемата на прилагане според BSA. Въз основа на популационен фармакокинетичен модел, средната експозиция (AUC) по време на интервала на дозиране за всяка категория BSA е сравнима с експозицията, наблюдавана при възрастни, получавали фиксирана доза 180 µg.

От проучване NR16141, 14 деца на възраст от 2 до 8 години с CHC са получавали монотерапия с Pegasys в доза 180 µg х BSA на детето/1,73 m². Фармакокинетичният модел, разработен на базата на това проучване показва линейна зависимост на привидния клирънс на лекарството от BSA за проучваните възрастови граници. По този начин, колкото е по-малка BSA на детето, толкова е по-нисък клирънсът на лекарството и е по-висока съответната експозиция. Средната експозиция (AUC) по време на дозовия интервал е предвидено да бъде с 25% до 70% по-висока от тази, наблюдавана при възрастни, получаващи фиксирана доза 180 µg.

Фармакокинетиката на Pegasys не е охарактеризирана при педиатрични пациенти с полицитемия вера и есенциална тромбоцитемия.

Старческа възраст

При хора над 62 години след еднократно подкожно инжектиране на 180 микрограма Pegasys е наблюдавана забавена, но налична абсорбция на Pegasys в сравнение с млади здрави индивиди (t^max 115 часа срещу 82 часа съответно при лица над 62 години в сравнение с по-млади ). AUC е малко по-висока (1 663 срещу 1 295 ng.h/ml), но максималните концентрации (9,1 срещу

10,3 ng/ml) са подобни при лицата над 62-годишна възраст. Въз основа на лекарствената експозиция, фармакодинамичния отговор и поносимостта, не е необходима по-ниска доза Pegasys при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на Pegasys е подобна при здрави лица и при пациенти с хепатит В или С. Наблюдавани са сравними експозиции и фармакокинетични профили при пациенти с цироза (Child-Pugh степен А) и при нециротични пациенти.

Място на приложение

Подкожното приложение на Pegasys трябва да се ограничи до инжектиране в корема и бедрото, тъй като степента на абсорбция, основаваща се на AUC, е около 20% до 30% по-висока след инжектиране в корема и бедрото. Експозицията на Pegasys е намалена при проучвания след приложение на Pegasys в ръката в сравнение с приложение в корема и бедрото.

Фармацевтични данни - Pegasys 135 µg

Списък на помощните вещества

Натриев хлорид Полисорбат 80 Бензилов алкохол Натриев ацетат Оцетна киселина Вода за инжекции

Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Срок на годност

Pegasys 90 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

3 години

Pegasys 135 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка 4 години

Pegasys 180 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка 4 години

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C - 8 °C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Вид и съдържание на опаковката

0,5 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка (силиконизирано стъкло тип І) с ограничител на буталото и капачка на върха (бутилова гума, ламинирана от страната на продукта с флуор-съдържаща смола) с игла.

Pegasys 90 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка Спринцовката е обозначена с деления, съответстващи на дози от 90 µg, 65 µg, 45 µg, 30 µg, 20 µg и 10 µg. Налични са опаковки от 1 или 4 предварително напълнени спринцовки.

Pegasys 135 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка Спринцовката е обозначена с деления, съответстващи на дози от 135 µg, 90 µg и 45 µg. Налични са в опаковки от 1, 4 или групова опаковка от 12 (2 опаковки по 6) предварително напълнени спринцовки.

Pegasys 180 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка Спринцовката е обозначена с деления, съответстващи на дози от 180 µg, 135 µg и 90 µg. Налични са в опаковки от 1, 4 или групова опаковка от 12 (2 опаковки по 6) предварително напълнени спринцовки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Инжекционният разтвор е само за еднократна употреба. Преди приложение той трябва да се огледа визуално за наличие на частици и промяна на цвета.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Документи в PDF формат

Кратка характеристика на продукта

Опаковка и цена

0.5 ml (270 µg/ml) 1 pre-filled syringe + 1 injection needle

Цена

113,90 лв.

Доплащане

0,00 лв.

Лекарствен списък

П1 - ПЛС Приложение 1

ДДД

МКБ:

B18.0: Хроничен вирусен хепатит В с делта-агент,
B18.1: Хроничен вирусен хепатит В без делта-агент,
B18.2: Хроничен вирусен хепатит С,
K74.0: Фиброза на черния дроб,
K74.6: Друга и неуточнена цироза на черния дроб

0.5 ml (270 µg/ml) 1 pre-filled syringe + 1 injection needle

Цена

143,75 лв.

Доплащане

0,00 лв.