REZUROCK 200 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - REZUROCK 200 mg
REZUROCK е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти (12 години и по-големи с телесно тегло поне 40 kg) с хронична реакция на присадката срещу приемателя (chronic graft-versus-host disease, cGVHD), когато другите възможности за лечение предоставят ограничена клинична полза, са неподходящи или са изчерпани.
Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекари с опит в лечението на cGVHD. Дозировка
Препоръчителната доза е 200 mg, приемана перорално веднъж дневно с храна.
Лечението се препоръчва до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност.
Преди започване на терапията трябва да се направи пълна кръвна картина и чернодробни функционални изследвания (вж. точка 4.4). Започването на лечение с белумосудил при пациенти с тромбоцити <50 × 109/l или абсолютен брой неутрофили < 1,5 ×109/l трябва да се основава на внимателно проследяване на лабораторните стойности и клинична оценка.
Промени в дозата поради нежелани реакции
Чернодробните функционални изследвания трябва да се провеждат поне веднъж месечно по време на лечението (вж. точка 4.4).
Препоръчителните промени в дозата в случай на нежелани реакции са представени в Таблица 1.
Таблица 1: Препоръчителни промени в дозата в случай на нежелани реакции
| Нежелана реакция | Степен на тежест* | Промяна в дозата |
| Хепатотоксичност | Степен 3 ALT или AST (> 5 до 20 × ГГН) или Степен 2 билирубин (> 1,5 до 3 × ГГН) | Прекъснете лечението до възстановяване до ≤ Степен 1, след което възобновете препоръчителната доза белумосудил и наблюдавайте лабораторните изследвания затоксичност. |
| Степен 4 ALT или AST (> 20 ×ГГН) или Степен ≥3 билирубин (> 3 × ГГН) | Трайно прекратете лечението. | |
| Други нежелани реакции (вж. точка 4.8) | Степен 3 | Прекъснете лечението до възстановяване до ≤ Степен 1, след което възобновете препоръчителната доза белумосудил и наблюдавайтеза токсичност. |
| Степен 4 | Трайно прекратете лечението. |
ALT = аланин аминотрансфераза; AST = аспартат аминотрансфераза; ГГН = горна граница на нормата
*Степен 1 е лека, Степен 2 е умерена, Степен 3 е тежка, Степен 4 е животозастрашаваща. Степента на токсичност е в съответствие с Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт, версия 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03, NCI-CTCAE v4.03)
Промени в дозата поради лекарствени взаимодействия
Силните индуктори на CYP3A4 и инхибитори на протонната помпа намаляват експозицията на белумосудил (вж. точка 4.5).
Силни индуктори на CYP3A
Препоръчителната доза е 200 mg два пъти дневно с храна, когато се прилага едновременно със силни индуктори на CYP3A.
Инхибитори на протонната помпа
Препоръчителната доза е 200 mg два пъти дневно с храна, когато се прилага едновременно с инхибитори на протонната помпа.
Забавена или пропусната доза
В случай на забавена или пропусната доза:
Доза трябва да се приеме възможно най-скоро в същия ден, ако:
-
е пропусната доза от 200 mg преди по-малко или равно на 12 часа при еднократен дневен прием ИЛИ
-
е пропусната доза от 200 mg преди по-малко или равно на 6 часа при прием два пъти дневно (вж. точка 4.5)
За следващата доза трябва да се възобнови обичайната схема.
Не трябва да се приема доза, ако:
-
е пропусната доза преди повече от 12 часа при еднократен дневен прием ИЛИ
-
е пропусната доза преди повече от 6 часа при прием два пъти дневно (вж. точка 4.5) За следващата доза трябва да се възобнови обичайната схема.
Ако пациент повърне след прием на доза, следващата доза трябва да се приеме в обичайното време.
В случай на пропусната доза, пациентът трябва да бъде инструктиран да не приема допълнителни дози, за да компенсира пропуснатата доза.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Употребата при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C) без чернодробна GVHD е противопоказана (вж. точка 4.3). Не се препоръчва употребата при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) без чернодробна GVHD (вж. точка 5.2).
Не се препоръчва корекция на дозата при прилагане на белумосудил при пациенти с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh A) (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 ml/min).
Няма налични данни за пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
< 30 ml/min) или за пациенти с крайна бъбречна недостатъчност на диализа (вж. точка 5.2). Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани по отношение на безопасността и ефикасността по време на лечение с белумосудил.
Пациенти в старческа възраст (≥65 години)
Не се препоръчва допълнително коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точки 5.1 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на REZUROCK при педиатрични пациенти на възраст под 12 години и с телесно тегло по-малко от 40 kg не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Филмираните таблетки трябва да се поглъщат цели с вода приблизително по едно и също време
всеки ден с храна (вж. точка 5.2).
Жени с детероден потенциал
При жени с детероден потенциал трябва да се проведе тест за бременност преди започване на лечение с белумосудил и трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечение с белумосудил и поне една седмица след последната доза белумосудил.
В случай, че по време на лечението с белумосудил настъпи бременност, трябва да се извърши индивидуална оценка на съотношението риск/полза с внимателно консултиране относно потенциалните рискове за плода (вж. точка 4.6). Пациентката трябва да бъде информирана за потенциалната опасност за плода.
Пациенти мъжки пол с партньорки с детероден потенциал
Докато приемат белумосудил, пациентите от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че техните партньорки трябва да избягват забременяване и за потенциалните рискове за плода.
Пациентите от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечение с белумосудил и една седмица след последната доза белумосудил (вж. точка 4.6).
Кърмене
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение и поне една седмица след последната доза белумосудил (вж. точка 4.6).
Фертилитет
Въз основа на тестикуларни находки и ефектите върху сперматозоидите, наблюдавани при проучвания върху животни при плъхове и кучета, белумосудил може да увреди мъжкия фертилитет (плодовитостта при мъже) (вж. точка 4.6).
Хепатотоксичност
В клинични проучвания с белумосудил се наблюдават повишения на чернодробните функционални показатели и те обикновено се появяват в началото на лечението, като след това честотата им намалява (вж. точка 4.8). Преди започване на лечението трябва да се извършат чернодробни функционални изследвания, които да се проследяват поне веднъж месечно по време на лечението, а дозата трябва да се коригира при токсичност Степен ≥ 2 (вж. точка 4.2).
Субстрати на CYP3A4 и P-gp
Белумосудил е инхибитор както на CYP3A4, така и на P-gp. Едновременното приложение на белумосудил с лекарствени продукти, които са субстрати както на CYP3A4, така и на P-gp (напр. такролимус, сиролимус), може да доведе до повишаване на техните концентрации (вж. точка 4.5). В резултат на това може да се наложи коригиране на дозата в съответствие със съответната информация за предписване. Препоръчва се внимателно терапевтично наблюдение на лекарството, до постигане на стационарно състояние.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефект на CYP3A индуктори върху белумосудил
Едновременното приложение на многократни дози рифампицин (силен индуктор на CYP3A4) понижава Cmax на белумосудил с 59% и AUC с 72%. Едновременното приложение на силни индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин, фенитоин, рифампин [рифампицин], жълт кантарион [Hypericum perforatum]) с белумосудил може да понижи експозицията на белумосудил, което може да намали ефикасността. Не се препоръчва едновременно
приложение със силни индуктори на CYP3A4. Въпреки това, ако е необходимо едновременно приложение, дозата на белумосудил трябва да се повиши до 200 mg два пъти дневно.
Препоръчва се приемът на белумосудил в доза от 200 mg веднъж дневно да се възобнови в рамките на 1 ден след последното приложение на силен индуктор на CYP3A.
Едновременното приложение на умерени индуктори на CYP3A4, напр. ефавиренц, се очаква да има намален ефект върху белумосудил в сравнение със силни индуктори на CYP3A4.
Едновременното приложение на умерени индуктори на CYP3A4 с белумосудил може да понижи експозицията на белумосудил. Не се препоръчва корекция на дозата.
Ефект на инхибиторите на протонната помпа върху белумосудил
Едновременното приложение на многократни дози рабепразол понижава Cmax на белумосудил с 87% и AUC с 80%. Едновременното приложение на многократни дози омепразол понижава Cmax на белумосудил с 68% и AUC с 47%. Едновременното приложение на инхибитори на протонната помпа с белумосудил може да понижи експозицията на белумосудил, което може да намали ефикасността. Поради това дозата на белумосудил трябва да се увеличи до 200 mg два пъти дневно.
Ефект на други средства, намаляващи стомашната киселинност, върху белумосудил
Едновременното приложение на белумосудил с лекарства, намаляващи стомашната киселинност (напр. H2 антагонисти и антиациди), различни от инхибитори на протонната помпа, може да понижи експозицията на белумосудил. Не се препоръчва корекция на дозата. Препоръчва се белумосудил да се приема 2 часа преди или 12 часа след приема на средство за намаляване на стомашната киселинност.
Ефект на белумосудил върху други лекарствени продукти
Белумосудил е инхибитор на OATP1B1 и BCRP. Едновременното приложение на белумосудил (200 mg веднъж дневно) увеличава AUC и Cmax на розувастатин (субстрат на OATP1B1 и BCRP) 4,4 пъти и 3,6 пъти съответно. Не се препоръчва едновременно приложение на белумосудил със субстрати на OATP1B1 и BCRP, чиито промени в концентрацията могат да доведат до сериозна токсичност. Ако едновременното приложение не може да се избегне, дозата(ите) на субстрата на OATP1B1 и BCRP трябва да се намали(ят) в съответствие със съответната продуктова информация.
Белумосудил е инхибитор на P-gp. Едновременното приложение на белумосудил (200 mg веднъж дневно) увеличава AUC и Cmax на дабигатран (субстрат на P-gp) 2,1 пъти и 2,4 пъти съответно. Не се препоръчва едновременното приложение на белумосудил със субстрати на
P-gp, за които малки промени в концентрацията, могат да доведат до сериозна токсичност. Ако едновременното приложение не може да се избегне, дозата(ите) на P-gp субстрата трябва да се намали(ят) в съответствие със съответната продуктова информация.
Белумосудил е инхибитор на UGT1A1. Едновременното приложение на белумосудил (200 mg веднъж дневно) с ралтегравир (субстрат на UGT1A1) намалява експозицията на ралтегравир глюкуронид с 40%. Не се препоръчва едновременното приложение на белумосудил с чувствителни субстрати на UGT1A1, за които малки промени в концентрацията, могат да доведат до сериозна токсичност. Ако едновременното приложение не може да се избегне, дозата(ите) на субстрата на UGT1A1 трябва да се намали(ят) в съответствие със съответната продуктова информация.
Субстрати на CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4
In vitro проучвания показват, че белумосудил е обратим и време-зависим инхибитор на CYP1A2 и CYP3A4/5 и време-зависим инхибитор на CYP2C19.
Клиничното инхибиране на тези CYP ензими в присъствието на белумосудил не може да се изключи при препоръчителната доза от 200 mg веднъж дневно. Не се препоръчва едновременно приложение на белумосудил с чувствителни субстрати на тези ензими, при които малки промени в концентрацията могат да доведат до сериозна токсичност. Ако едновременното приложение не може да се избегне, дозата(ите) на субстрата трябва да се намали(ят) в съответствие със съответната продуктова информация.
Такролимус и сиролимус
Белумосудил е инхибитор както на CYP3A4, така и на P-gp. Едновременното приложение на белумосудил с лекарствени продукти, които са субстрати както на CYP3A4, така и на P-gp (напр. такролимус, сиролимус), може да доведе до значително повишаване на техните концентрации. Препоръчва се внимателно терапевтично наблюдение на лекарството до постигане на стационарно състояние (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жени с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечение с белумосудил и поне една седмица след последната доза белумосудил (вж. точки 4.4 и 5.3).
Пациенти от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечение с белумосудил и една седмица след последната доза белумосудил (вж. точка 4.4).
Бременност
Няма данни за употребата на белумосудил при бременни жени.
Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). REZUROCK е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). REZUROCK не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват високоефективна контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали белумосудил/метаболити на белумосудил се секретират в животинската или човешката кърма. Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърменето е противопоказано (вж. точка 4.3) по време на лечение с REZUROCK и поне една седмица след последната доза (вж. точка 4.4).
Фертилитет
Няма налични данни при хора, за да се определят потенциалните ефекти на белумосудил върху фертилитета при жени и мъже.
Проучвания за токсичност на белумосудил при многократно прилагане при плъхове показват нежелани реакции от общата токсичност, проявяващи се в ниско телесно тегло, което може да доведе до нарушаване на женския фертилитет (вж. точка 5.3).
Въз основа на находките в тестисите и ефектите върху сперматозоидите, наблюдавани в проучвания при животни, белумосудил може да наруши мъжкия фертилитет (вж. точка 5.3).
REZUROCK повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Може да причини умора или замаяност (вж. точка 4.8). Ако пациентите получат подобни симптоми, не се препоръчва шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са умора (20,2%), диария (12,8%), гадене (11,7%), главоболие (10,6%), повръщане (8,5%) и повишена аспартат аминотрансфераза (AST) (7,4%), повишена аланин аминотрансфераза (ALT) (5,3%) и повишена гама-глутамилтрансфераза (GGT) (4,3%).
Най-честите нежелани реакции от Степен 3 или 4 са пневмония, хипоксия и диария (по 2,1% от всяка).
Сериозни нежелани реакции са пневмония (2,1%) и целулит, инфекция на дебелото черво, периорбитален целулит, стафилококова бактериемия, инфекция на горните дихателни пътища, хипоксия, белодробна емболия, диария, гадене, дисплазия на езика, повръщане и синдром на полиорганна дисфункция (по 1,1% за всяка от реакциите).
Най-честата нежелана реакция, довела до прекратяване на лечението, е гадене (2,1%).
Нежелани реакции, довели до прекъсване на приема, са наблюдавани при 14,9% от пациентите и са гадене (2,1%) и гастроентерит, инфекция на дебелото черво, периорбитален целулит, пневмония, повишен ALT, повишена креатин фосфокиназа в кръвта, повишен ГГТ, повишен прокалцитонин, диария, повръщане, умора, белодробна емболия, неутропения, артралгия, периферна невропатия и булозен дерматит (по 1,1% за всяка от тях).
Данните за дългосрочна безопасност след 12 месеца показват, че 13,8% от пациентите в групата, приемаща 200 mg веднъж дневно, имат поне една свързана с лечението нежелана реакция. Най-често наблюдаваните свързани нежелани реакции са диария (4,3%), инфекции на горните дихателни пътища (2,1%), гадене (2,1%) и намаляване на теглото (2,1%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 2 представя честотата на нежеланите реакции, съобщени във всички отворени клинични проучвания с белумосудил 200 mg веднъж дневно при 94 пациенти. Средната продължителност на лечението е 9,18 месеца (диапазон от 0,46 до 83,75 месеца).
Честотата им се определя съгласно следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до <1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всеки системо-органен клас, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността.
Таблица 2: Нежеланите реакции
| Нежелани реакции | Всички степени на тежест, категорияна честота | Всички степени (%) | Степен 3-4 (%) |
| Инфекции и инфестации | |||
| Инфекция на горните дихателни пътища | Чести | 4 (4,3) | 0 |
| Пневмония | Чести | 2 (2,1) | 2 (2,1) |
| Целулит | Чести | 2 (2,1) | 1 (1,1) |
| Гастроентерит | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Инфекция на дебелото черво | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Назофарингит | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Периорбитален целулит | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Синузит | Чести | 1 (1,1) | 1 (1,1) |
| Стафилококова бактериемия | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Анемия | Чести | 3 (3,2) | 0 |
| Неутропения | Чести | 1 (1,1) | 1 (1,1) |
| Нарушения на ендокринната система | |||
| Хипотиреоидизъм | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Намален апетит | Чести | 6 (6,4) | 1 (1,1) |
| Хипергликемия | Чести | 4 (4,3) | 0 |
| Хипофосфатемия | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Хиперлипидемия | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Нарушения на нервната система | |||
| Главоболие | Много чести | 10 (10,6) | 0 |
| Периферна невропатия | Чести | 4 (4,3) | 0 |
| Замаяност | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Парестезия | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Мигрена | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Съдови нарушения | |||
| Хипертония | Чести | 2 (2,1) | 1 (1,1) |
| Хипотония | Чести | 1 (1,1) | 1 (1,1) |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Диспнея | Чести | 6 (6,4) | 1 (1,1) |
| Кашлица | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Хипоксия | Чести | 2 (2,1) | 2 (2,1) |
| Белодробна емболия | Чести | 2 (2,1) | 1 (1,1) |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Гадене | Много чести | 11 (11,7) | 1 (1,1) |
| Диария | Много чести | 12 (12,8) | 2 (2,1) |
| Повръщане | Чести | 8 (8,5) | 1 (1,1) |
| Констипация | Чести | 5 (5,3) | 1 (1,1) |
| Коремна болка | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Подуване на корема | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Коремен дискомфорт | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Дисплазия на езика | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Пруритус | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Обрив | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Булозен дерматит | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Болки в гърба | Чести | 3 (3,2) | 0 |
| Мускулни спазми | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Артралгия | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Умора | Много чести | 19 (20,2) | 1 (1,1) |
| Периферен оток | Чести | 3 (3,2) | 0 |
| Пирексия | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Общо неразположение | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Локализиран оток | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Синдром на мултиорганна дисфункция | Чести | 1 (1,1) | 1 (1,1) |
| Подуване | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Изследвания | |||
| Повишена аспартат аминотрансфераза | Чести | 7 (7,4) | 1 (1,1) |
| Повишена аланин аминотрансфераза | Чести | 5 (5,3) | 1 (1,1) |
| Повишена гама-глутамилтрансфераза | Чести | 4 (4,3) | 1 (1,1) |
| Намалено тегло | Чести | 3 (3,2) | 0 |
| Повишена алкална фосфатаза в кръвта | Чести | 3 (3,2) | 0 |
| Повишена креатин фосфокиназа в кръвта | Чести | 3 (3,2) | 1 (1,1) |
| Намален брой на тромбоцитите | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Повишен креатинин в кръвта | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Намален брой лимфоцити | Чести | 2 (2,1) | 0 |
| Намален брой на белите кръвни клетки | Чести | 2 (2,1) | 1 (1,1) |
| Повишен конюгиран билирубин | Чести | 1 (1,1) | 0 |
| Повишаване на прокалцитонина | Чести | 1 (1,1) | 0 |
Описание на избрани нежелани реакции
Повишени чернодробни ензими
AST, ALT и GGT се повишават през първия месец от лечението с белумосудил, като честотата намалява след това. За препоръчителни промени в дозата след повишаване на чернодробните ензими, вижте точка 4.2. За препоръчително мониториране на чернодробните ензими, вижте точка 4.4.
Хематологични реакции
Анемия (всички степени на тежест) се наблюдава при 12,5% от пациентите, а анемия степен ≥ 3 се наблюдава при 4,2% от пациентите. В сборния анализ не се наблюдават последователни разлики във времето до първата поява на анемия между дозовите групи. Най-високата честота на анемията е между 3 и <6 месеца. Единичният случай на тежка неутропения е настъпил на ден 253, т.е. приблизително 8 месеца след започване на лечението с белумосудил. Вижте промени в дозата в случай на нежелани реакции, точка 4.2.
Бъбречно увреждане
Не са наблюдавани разлики в честотата на нежеланите реакции при пациенти с лека и умерена cGVHD, когато са оценявани въз основа на нормална бъбречна функция, леко и умерено бъбречно увреждане. При пациенти с тежка cGVHD се наблюдава по-висока честота на нежелани реакции при пациенти с умерено бъбречно увреждане в сравнение с леко увреждане и нормална бъбречна функция.
Педиатрична популация
Има ограничен опит при юноши. Общо трима пациенти в юношеска възраст (2 в групата на 200 mg веднъж дневно и 1 в групата на 200 mg два пъти дневно) получават белумосудил в проучването KD025-213. В постмаркетингови условия и състрадателната употреба 112 юноши
са получили лечение с белумосудил и са съобщили информация за безопасност. Най-често съобщаваните нежелани реакции са гадене (4,6%) и главоболие (2,8%). Профилът на безопасност на белумосудил при педиатрични пациенти (на възраст ≥ 12 години) с cGVHD е в съответствие по вид, естество и тежест с известния профил на безопасност при възрастни пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма известен антидот при предозиране с белумосудил. Единични дози до 1 000 mg са прилагани с приемлива поносимост при здрави доброволци. В случай на предозиране, пациентът трябва да се наблюдава за признаци или симптоми на нежелани реакции и незабавно трябва да се предприемат всички подходящи поддържащи мерки.
Фармакологични свойства - REZUROCK 200 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективни имуносупресори, ATC код: L04AA48
Механизъм на действие
Белумосудил е селективен инхибитор на Rho-асоциираната, съдържаща спираловидна структура протеин киназа-2 (ROCK2), който медиира сигнализацията в имунната клетъчна функция и фибротичните пътища.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
При 2,2 пъти максималната експозиция на одобрената препоръчителна доза, белумосудил не удължава QT интервала в клинично значима степен.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучване KD025-213
Проучване KD025-213 е отворено, многоцентрово проучване фаза 2 на белумосудил за лечение на пациенти с cGVHD. Възрастната популация с намерение за лечение (intent-to-treat, ITT) включва 156 пациенти. Пациенти на възраст 12 или повече години отговарят на условията за проучването, ако са получили 2 до 5 предходни линии системна терапия и се нуждаят от допълнителна терапия. Подходящи пациенти са получавали стабилна доза кортикостероиди в продължение на две седмици преди включване в проучването. Пациентите са рандомизирани 1:1 да получават белумосудил перорално в доза 200 mg веднъж дневно или 200 mg два пъти дневно. Пациентите са изключени от проучването, ако тромбоцитите са < 50 × 109/l; абсолютен брой на неутрофилите < 1,5 × 109/l; AST или ALT >3 × ГГН; общ билирубин > 1,5 × ГГН; QTc(F) > 480 ms; eGFR < 30 ml/min/1,73 m2; или ФЕО1 ≤ 39%.
Белумосудил е добавен към продължаващата употреба на стандартни cGVHD терапии като кортикостероиди, инхибитори на калциневрин (CNIs, циклоспорин или такролимус), сиролимус, ECP (Екстракорпорална фотофереза) и/или локални или инхалаторни терапии
съгласно местните препоръки, ако при включване в проучването е налице стабилна доза/схема. Преходно повишаване на дозата на кортикостероидите (до 1 mg/kg/ден еквивалент на преднизон) за период до 6 седмици е разрешено за обостряне на cGVHD. Повишена доза кортикостероиди за > 6 седмици или повече от 2 епизода на обостряне на cGVHD през първите 6 месеца от лечението с белумосудил се считат за неуспехи на лечението, както и започването на нова системна терапия за cGVHD.
От възрастните пациенти, включени в групата с 200 mg веднъж дневно (N=78), средната възраст е 53 години (диапазон от 21 до 77 години), 63% са мъже и 85% са от бялата раса. По-голямата част (73%) от пациентите имат тежко cGVHD, като 81% от пациентите са рефрактерни на последната си системна терапия преди включване в проучването. Засегнатите органи на изходно ниво са кожа (82%), стави/фасция (77%), очи (73%), бял дроб (35%), уста (53%), хранопровод (30%), горен стомашно-чревен тракт (gastrointestinal tract, GI) (18%), долен GI (9%) и черен дроб (13%). Петдесет и един процента от пациентите имат четири или повече засегнати органи. Най-често използваните системни съпътстващи лечения, приемани от пациентите на ден 1 от цикъл 1 в проучването KD025-213, са кортикостероиди, CNI (такролимус или циклоспорин), сиролимус, MMF (микофенолат мофетил) и ECP. Медианата на броя предходни линии на системна терапия за cGVHD е 3,0. В проучването са включени и
2 юноши на възраст 12 и 13 години, в групата с 200 mg веднъж дневно.
Първичната крайна точка за ефикасност на общата честота на отговор (overall response rate, ORR) е определена като делът на субектите, които са постигнали или пълен отговор (complete response, CR [разрешаване на всички прояви във всеки орган или място]), или частичен отговор (partial response, PR [подобрение в поне един орган или място, без прогресия в който и да е друг орган или място]) при всяка оценка на отговора след изходното ниво, съгласно Проекта за консенсусно разработване на NIH от 2014 г. относно критериите за клинични изпитвания при cGVHD (2014 NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in cGVHD).
Вторичните крайни точки включват продължителност на отговора и време до отговор. Отговори, включително пълни отговори, са постигнати във всички засегнати органи (кожа, очи, уста, хранопровод, горен стомашно-чревен тракт, долен стомашно-чревен тракт, черен дроб, бели дробове и стави/фасция). Резултатите за ORR и ключовите вторични крайни точки са представени в Таблица 3.
Таблица 3: Най-добър общ процент на отговор и други резултати за ефикасност, ITT възрастна популация
| Променлива | Белумосудил200 mg веднъж дневно (N = 78) |
| Общата честота на отговор (ORR) (%) | 73,1 |
| 95% CI на ORR (%) | 61,8; 82,5 |
| Пълен отговор (%) | 5,1 |
| Частичен отговор (%) | 67,9 |
| ORR на 6 месеца (%) | 43,6 |
| 95% CI на ORR на 6 месеца | 32,4; 55,3 |
| # К-М продължителност на отговора (първичен), медиана, седмици (95% CI) | 23,9 (11,43; 50,43) |
| Време за отговор, медиана, седмици (обхват) | 4,43 (3,7; 80,1) |
Съкращения: CI = доверителен интервал; ORR = общ честота на отговор; K-M = Kaplan-Meier; NR = не е достигнато; ITT = намерение за лечение
Забележка: Краен срок за данни: 02 септември 2022 г.
Забележка: Двустранният, точен CI на ORR е изчислен с помощта на метода на Clopper Pearson. Забележка: За продължителността на отговора и време до отговора е използвана популацията на отговорилите. Процентите са изчислени въз основа на броя на ITT популацията.
# Продължителността на отговора (първичен) се определя като времето от първия отговор до влошаването от най-добрия отговор (напр. CR до PR, или PR-LR), започването на ново системно лечение или смърт.
ORR - дефиниран като процент от лицата, постигнали пълен отговор (CR) или частичен отговор (PR) по всяко време при липса на ново системно лечение за cGVHD съгласно Проекта за консенсусно разработване на NIH от 2014 г. относно критериите за клинични изпитвания при cGVHD и както е оценено от изследователите.
Педиатрична популация
Общо 3 пациенти в юношеска възраст са лекувани с белумосудил 200 mg веднъж дневно в интервенционалните клинични проучвания и при тези пациенти са наблюдавани отговори на белумосудил. Безопасността и ефикасността на белумосудил при юноши на възраст от 12 до 18 години са подкрепени от данни от проучване KD025-213.
В проучване KD025-213, двама пациенти в юношеска възраст са лекувани с белумосудил 200 mg веднъж дневно. Един от тях е постигнал PR. Респондерът е показал време до отговор (TTR) от 53 дни и продължителност на отговора (DOR) от 820 дни.
Въз основа на прогнозите на фармакокинетичния (ФК) модел се очаква ефикасността и безопасността да бъдат сходни при юноши и възрастни пациенти.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с белумосудил в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на хронична реакция на присадката срещу приемателя (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Разрешаване под условие
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Абсорбция
Средното Tmax на белумосудил в проучванията е приблизително 3 часа. След еднократна перорална доза белумосудил от 200 mg, средната абсолютна бионаличност (% коефициент на вариация) е 64% (17%).
Ефекти от храната
При здрави индивиди, прилагането на единична доза от 200 mg белумосудил с богата на мазнини и висококалорична храна (800 до 1 000 килокалории с приблизително 50% от общото калорично съдържание на храната от мазнини) е увеличило Cmax на белумосудил до 2,25 пъти в сравнение с прием на гладно и AUC до 2 пъти в сравнение с прием на гладно. Медианата на Tmax е забавена с 0,5 часа.
Въз основа на популационно фармакокинетично моделиране, средната AUC (% коефициент на вариация) в стационарно състояние при пациенти с cGVHD, получаващи 200 mg веднъж дневно, прилагани с храна, е 18 800 (33%) h•ng/ml; средната Cmax в стационарно състояние е
2 230 (31%) ng/ml. При приложение веднъж дневно, стационарни концентрации на белумосудил са достигнати с коефициент на натрупване от 1,2.
Разпределение
Въз основа на популационно фармакокинетично моделиране, фармакокинетиката е описана чрез двукомпартиментен модел със среден полуживот на разпределение от 1,57 часа (78%). Средният видим обем на разпределение на белумосудил (% коефициент на вариация, CV) в централния компартмент е 35,8 l (93%). При in vitro препарати, свързването с човешкия серумен албумин е 99,9%, а свързването с човешкия α1-кисел гликопротеин е 98,6%.
Биотрансформация
Въз основа на in vitro оценка CYP3A4 е преобладаващата изоформа на CYP, отговорна за метаболизма на белумосудил, въпреки че CYP2C8, CYP2D6 и UGT1A9 допринасят в по-малка степен.
Елиминиране
Резултатите от популационното ФК моделиране при пациенти с cGVHD показват, че средният полуживот на елиминиране на белумосудил (% коефициент на вариация, CV) е 32,9 часа (15%). Средният видим (% CV) клирънс на белумосудил при пациенти (%CV) е 12,5 l/h (38%).
Резултатите от проучване за баланса на човешката маса (Human Mass Balance study) показват, че фекалната екскреция е основният път на екскреция (85% от дозата). От дозата, възстановена във фекалиите, 30% е бил изходният белумосудил. По-малко от 5% от дозата е била възстановена в урината.
Линейност/нелинейност
Експозицията на белумосудил (Cmax и AUC) изглежда малко по-голяма от пропорционалната на дозата в диапазона от 20 до 500 mg веднъж дневно, но по-малка от пропорционалната на дозата за дози над 500 mg при здрави индивиди. При индивиди с cGVHD, увеличението на експозицията между 200 и 400 mg е приблизително пропорционално.
Специални популации
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на белумосудил по отношение на възраст (20 до 77 години), раса, пол или тегло (38,6 до 143 kg).
Бъбречно увреждане
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на белумосудил при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Тежко бъбречно увреждане не е проучвано.
Чернодробно увреждане
След еднократна доза от 200 mg белумосудил, промените в експозицията на белумосудил при лица с различна степен на чернодробно увреждане, базирани на скалата на Child-Pugh без чернодробна GVHD, в сравнение с лица с нормална чернодробна функция, са показани в Таблица 4.
Таблица 4: Ефект на различни степени на чернодробно увреждане върху експозицията на белумосудил
| Категория на чернодробно увреждане | Промени в експозицията на белумосудил при лица с чернодробно увреждане в сравнение с лица с нормална чернодробна функция | |||
| Общи (свободни + свързани) концентрации | Свободни концентрации | |||
| Cmax | AUC | Cmax | AUC | |
| Леко (Child-Pugh A) | 1,2-кратно увеличение | 1,4-кратно увеличение | 14%намаление | 19%намаление |
| Умерено(Child-Pugh B) | 6%намаление | 1,5-кратноувеличение | 12%намаление | 1,4-кратноувеличение |
| Тежко (Child-Pugh C) | 1,3-кратно увеличение | 4,2-кратно увеличение | 5,4-кратно увеличение | 16-кратно увеличение |
Педиатрична популация
Не са наблюдавани признаци на фармакокинетични различия при трима пациенти в юношеска възраст, за които са налични оскъдни фармакокинетични данни.
Фармацевтични данни - REZUROCK 200 mg
Ядро на таблетката
Целулоза, микрокристална Хипромелоза Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат
Силициев диоксид, колоиден безводен Филмово покритие
Поливинилов алкохол (E1203)
Титанов диоксид (Е171) Макрогол (E1521)
Талк (E553b)
Жълт железен оксид (E172)
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова запушалка, защитена от деца, и десикант от силикагел.
Опаковка: 28 или 30 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.