Jinarc 30 mg + 90 mg - Tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Jinarc 30 mg + 90 mg
Jinarc е показан за забавяне на прогресията на развитието на кисти и бъбречна недостатъчност при автозомно доминантна поликистозна бъбречна болест (АДПББ) при възрастни с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) стадий 1 до 4, при започване на лечение с данни за бързо прогресиращо заболяване (вж. точка 5.1).
Лечението с толваптан трябва да се започне и да бъде наблюдавано под ръководството на лекари с опит в лечението на АДПББ при пълна яснота за рисковете от терапията с толваптан, включително чернодробната токсичност и изискванията за наблюдение (вж. точка 4.4).
Дозировка
Jinarc трябва да се приема два пъти дневно в схеми с разделяне на дозата: 45 mg + 15 mg, 60 mg
+ 30 mg или 90 mg + 30 mg. Сутрешната доза трябва да се приема най-малко 30 минути преди закуска. Втората доза за деня може да се приема със или без храна. В зависимост от тези схеми на разделяне на дозата, общите дневни дози са 60 mg, 90 mg или 120 mg.
Титриране на дозата
Началната доза е 60 mg толваптан дневно като схема с разделена доза от 45 mg + 15 mg (45 mg, приемани при събуждане и преди закуска, и 15 mg, приемани 8 часа по-късно). Началната доза трябва да се титрира с повишаване на дозата до схема с разделена доза от 90 mg толваптан
(60 mg + 30 mg) на ден и след това до схема с таргетна разделена доза от 120 mg толваптан (90 mg + 30 mg) на ден, ако се понася, с най-малко седмичен интервал между стъпките на титриране. Титрирането на дозата трябва да се извършва внимателно, за да се гарантира, че високите дози не се понасят зле при прекалено бързо титриране с повишаване на дозата.
Пациентите могат да извършват титриране с понижаване до по-ниски дози въз основа на поносимостта. Пациентите трябва да бъдат на поддържаща терапия с най-високата поносима доза на толваптан.
Целта на титрирането на дозата е да се блокира действието на вазопресин върху бъбречния V2 рецептор колкото е възможно по-пълно и постоянно, като същевременно се поддържа приемлив баланс на течностите (вж. точка 4.4).
Препоръчват се измервания на осмолалитета на урината, за да се наблюдава адекватността на инхибирането на вазопресин. Периодичното наблюдение на плазмения осмолалитет или серумния натрий (за изчисляване на плазмения осмолалитет) и/или телесното тегло трябва да се обмисли с цел наблюдение на риска от дехидратация в следствие на акваретичните ефекти на толваптан при пациенти с недостатъчен прием на вода.
Безопасността и ефикасността на Jinarc при ХБЗ стадий 5 все още не са проучени и следователно лечението с толваптан трябва да се прекрати, ако бъбречната недостатъчност прогресира до ХБЗ стадий 5 (вж. точка 4.4).
Терапията трябва да се прекъсне, ако способността на пациента да пие или достъпа му до вода се ограничат (вж. точка 4.4).
Толваптан не трябва да се приема със сок от грейпфрут (вж. точка 4.5). Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат достатъчно количество вода или други течности (вж.
точка 4.4).
Корекция на дозата за пациенти, приемащи силни инхибитори на CYP3A
При пациенти, приемащи силни инхибитори на CYP3A (вж. точка 4.5), дозите на толваптан трябва да се понижат, както следва:
| Дневна разделена доза толваптан | Понижена доза (веднъж дневно) |
| 90 mg + 30 mg | 30 mg (по-нататъшно понижение до 15 mg, ако 30 mg не се понасят добре) |
| 60 mg + 30 mg | 30 mg (по-нататъшно понижение до 15 mg, ако 30 mg не се понасят добре) |
| 45 mg + 15 mg | 15 mg |
Корекция на дозата за пациенти, приемащи умерено силни инхибитори на CYP3A
При пациенти, приемащи умерено силни инхибитори на CYP3A, дозите на толваптан трябва да се понижат, както следва:
| Дневна разделена доза толваптан | Понижена разделена доза |
| 90 mg + 30 mg | 45 mg + 15 mg |
| 60 mg + 30 mg | 30 mg + 15 mg |
| 45 mg + 15 mg | 15 mg + 15 mg |
Трябва да се обмислят по-нататъшни понижения, ако пациентите не могат да понесат понижените дози на толваптан.
Специални популации
Популация в старческа възраст
Увеличаването на възрастта няма влияние върху плазмените концентрации на толваптан. Има ограничени данни за безопасността и ефективността на толваптан при пациенти с АДПББ на възраст над 55 години (вж. точка 5.1).
Бъбречно увреждане
Толваптан е противопоказан при пациенти с анурия (вж. точка 4.3).
Не се налага корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Не са провеждани клинични проучвания при пациенти със скорост на гломерулна филтрация < 10 ml/min или при пациенти, подложени на диализа. Рискът от чернодробно увреждане при пациенти с тежко намалена бъбречна функция (т.е. изчислена скорост на
гломерулна филтрация [eGFR] < 20) може да бъде повишен; тези пациенти трябва внимателно да се наблюдават за чернодробна токсичност. Данните за пациенти с ХБЗ ранен стадий 4 са по-ограничени, отколкото за пациенти със стадий 1, 2 или 3 (вж. точка 5.1). Има ограничени данни за пациенти с ХБЗ късен стадий 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2). Липсват данни за пациенти с ХБЗ стадий 5. Лечението с толваптан трябва да се преустанови, ако бъбречната недостатъчност прогресира до ХБЗ стадий 5 (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
При пациенти с тежко чернодробно увреждане ползите и рисковете от лечението с Jinarc трябва внимателно да се оценят. Пациентите трябва да бъдат лекувани с повишено внимание и чернодробните ензими трябва редовно да се наблюдават (вж. точка 4.4).
Jinarc е противопоказан при пациенти с повишени чернодробни ензими и/или признаци или симптоми на чернодробно увреждане преди започване на лечение, което отговаря на изискванията за трайно прекратяване на толваптан (вж. точки 4.3 и 4.4).
Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (класове А и В по Child-Pugh).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на толваптан при деца и юноши не са установени. Липсват данни. Толваптан не се препоръчва при педиатрични пациенти.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Таблетките трябва да се поглъщат, без да се дъвчат и с чаша вода.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 или към бензазепин, или производни на бензазепин (вж. точка 4.4)
-
Повишени чернодробни ензими и/или признаци или симптоми на чернодробно увреждане преди започване на лечение, което отговаря на изискванията за трайно прекратяване на толваптан (вж. точка 4.4)
-
Анурия
-
Обемно изчерпване
-
Хипернатриемия
-
Пациенти, които не могат да усетят или да реагират на жажда
-
Бременност (вж. точка 4.6)
-
Кърмене (вж. точка 4.6).
Идиосинкразна чернодробна токсичност
Толваптан се свързва с идиосинкретични повишения на аланин и аспартат аминотрансферазите (АЛАТ и АСАТ) в кръвта с нечести случаи на съпътстващи повишения на общия билирубин (ОБ).
От постмаркетинговия опит с толваптан при АДПББ се съобщава за остра чернодробна недостатъчност, изискваща трансплантация на черен дроб.
В едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с АДПББ периодът на възникване на хепатоцелуларно увреждане (според повишения на АЛАТ > 3 × ULN) е в рамките на 3 до 14 месеца след започване на лечение, като тези повишения са обратими с връщане на АЛАТ до < 3 × ULN в рамките на 1 до 4 месеца. Въпреки че тези съпътстващи повишения са обратими при своевременно прекратяване на толваптан, те представляват потенциал за значително чернодробно увреждане. Подобни промени с други лекарствени продукти са били свързани с потенциал за причиняване на необратимо и потенциално животозастрашаващо чернодробно увреждане (вж. точка 4.8).
За да се намали риска от значимо и/или необратимо чернодробно увреждане, необходимо е да се правят кръвни изследвания на чернодробните трансаминази и билирубин преди започване на Jinarc, които продължават ежемесечно за период от 18 месеца и след това на редовни 3-месечни интервали. Препоръчва се същевременно наблюдение за симптоми, които могат да показват чернодробно увреждане (като умора, анорексия, гадене, дискомфорт в дясната горна половина
Лекарите, предписващи лекарствения продукт, трябва напълно да спазват необходимите мерки за безопасност, посочени по-долу.
на корема, повръщане, повишена температура, обрив, пруритус, тъмен цвят на урината или жълтеница).
Преди започване на лечение, ако даден пациент има абнормни нива на АЛАТ, АСАТ или ОБ, които отговарят на критериите за трайно прекратяване (вижте по-долу), употребата на толваптан е противопоказана (вж. точка 4.3). В случай на абнормни изходни нива под границите за трайно прекратяване, лечението може да се започне само, ако потенциалните ползи от него надхвърлят потенциалните рискове; изследванията на чернодробната функция трябва да продължат с по-голяма честота. Препоръчва се консултация с хепатолог.
По време на първите 18 месеца от лечението, Jinarc може да се отпуска само на пациенти, чиито лекар е определил, че чернодробната функция позволява продължаваща терапия.
При възникване на симптоми или признаци, съответстващи на чернодробно увреждане, или ако се забележат клинично значими абнормни повишения на АЛАТ или АСАТ по време на лечение, приложението на Jinarc трябва да бъде прекъснато незабавно и възможно най-скоро (в идеалния случай в рамките на 48 часа до72 часа) трябва да се направят повторни изследвания, включващи АЛАТ, АСАТ, ОБ и алкална фосфатаза (АФ). Изследванията трябва да продължат с увеличена честота във времето до стабилизиране или отшумяване на симптомите/признаците/лабораторните отклонения, в този момент приложението на Jinarc може да се поднови.
Клиничната практика в момента предполага, че терапията с Jinarc трябва да бъде прекъсната при потвърждение на задържащи се или повишаващи се нива на трансаминазите; и трайно прекратена, ако персистират значителни повишения и/или клинични симптоми на чернодробно увреждане.
Препоръчителните насоки за трайно прекратяване включват:
-
АЛАТ или АСАТ > 8 пъти ULN
-
АЛАТ или АСАТ > 5 пъти ULN за повече от 2 седмици
-
АЛАТ или АСАТ > 3 пъти ULN и (ОБ > 2 пъти ULN или Международен нормализиран коефициент [International Normalized Ratio, INR] > 1,5)
-
АЛАТ или АСАТ > 3 пъти ULN с персистиращи симптоми на чернодробно увреждане, посочени по-горе.
Ако нивата на АЛАТ и АСАТ останат 3 пъти под ULN, терапията с Jinarc може да се възобнови с повишено внимание, при често наблюдение, със същите или по-ниски дози, тъй като изглежда, че нивата на трансаминазите се стабилизират при продължителна терапия при някои пациенти.
Достъп до вода
Толваптан може да причини нежелани реакции, свързани със загуба на вода, като жажда, полиурия, никтурия и полакиурия (вж. точка 4.8). Поради това пациентите трябва да имат достъп до вода (или други течности) и да могат да пият достатъчни количества от тези течности (вж. точка 4.2). Пациентите трябва да бъдат инструктирани да пият вода или други течности при първия признак на жажда, за да избягват прекомерна жажда или дехидратация.
Освен това, пациентите трябва да пият 1 до 2 чаши течности преди лягане, независимо от усещането за жажда, и да поемат отново течности през нощта при всеки епизод на никтурия.
Дехидратация
Обемът на течностите трябва да се наблюдава при пациенти, приемащи толваптан, защото лечението с толваптан може да доведе до тежка дехидратация, която представлява рисков фактор за бъбречна дисфункция. Препоръчва се прецизен контрол на телесното тегло.
Прогресивното намаляване на телесното тегло може да е ранен признак на прогресивна дехидратация. Ако дехидратацията стане очевидна, предприемете съответни действия, които
могат да включват необходимост от прекъсване на приема или понижаване на дозата на толваптан и увеличаване на приема на течности. Трябва да се обърне специално внимание на пациенти, които имат заболявания, нарушаващи правилния прием на течности или които се намират в повишен риск от загуба на вода, напр. в случай на повръщане или диария.
Обструкция на пикочните пътища
Трябва да се гарантира възможността за отделяне на урина. Пациентите с частична обструкция на пикочните пътища, например пациенти с хипертрофия на простатата или нарушение на уринирането, са в повишен риск от развитие на остра ретенция.
Баланс на течностите и електролитите
Състоянието на течностите и електролитите трябва да се наблюдава при всички пациенти. Приложението на толваптан индуцира обилна аквареза и може да причини дехидратация и повишение на серумния натрий (вж. точка 4.8), затова е противопоказано при пациенти с хипернатриемия (вж. точка 4.3). Поради това серумният креатинин, електролитите и симптомите на електролитен дисбаланс (напр. замаяност, прилошаване, палпитации, обърканост, слабост, нестабилна походка, хиперрефлексия, гърчове, кома) трябва да бъдат оценени преди и след започване на толваптан, за да бъдат пациентите наблюдавани за дехидратация.
По време на дългосрочно лечение, електролитите трябва да бъдат наблюдавани най-малко на всеки три месеца.
Отклонения в серумния натрий
Отклоненията в нивата на натрий (хипонатриемия или хипернатриемия) преди започване на лечението с толваптан, трябва да се коригират.
Анафилаксия
В постмаркетинговия опит има много редки съобщения за анафилаксия (включително анафилактичен шок и генерализиран обрив) след приложение на толваптан. Този вид реакция се получава след първото приложение на толваптан. Пациентите трябва да се наблюдават с повишено внимание по време на лечението. При пациентите с известни реакции на свръхчувствителност към бензазепини или производни на бензазепин (напр. беназеприл, кониваптан, фенолдопам мезилат или миртазапин) може да има риск от реакция на свръхчувствителност към толваптан (вж. точка 4.3).
Ако възникне анафилактична реакция или друга сериозна алергична реакция, приложението на толваптан трябва незабавно да се прекрати и да се започне подходяща терапия. Тъй като свръхчувствителността е противопоказание (вж. точка 4.3), лечението никога не трябва да се подновява след анафилактична реакция или други сериозни алергични реакции.
Захарен диабет
Пациентите със захарен диабет с повишена концентрация на глюкоза (напр. над 300 mg/dl) може да имат псевдохипонатриемия. Това състояние трябва да се изключи преди и по време на лечение с толваптан.
Толваптан може да причини хипергликемия (вж. точка 4.8). Поради това, пациентите със захарен диабет, лекувани с толваптан, трябва да бъдат обгрижвани с повишено внимание. Това особено се отнася за недобре контролиран захарен диабет тип II.
Повишения на пикочната киселина
Пониженият клирънс на пикочна киселина от бъбреците е известен ефект на толваптан. В едно двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с пациенти с АДПББ има съобщение за потенциално клинично значимо повишаване на пикочната киселина (повече от 10 mg/dl) с по-висока честота при пациенти на толваптан (6,2 %), в сравнение с това при пациенти, лекувани с плацебо (1,7 %). Има по-чести съобщения за нежелани реакции с развитие на пoдагра при пациенти, лекувани с толваптан (28/961, 2,9 %), отколкото при получаващите плацебо (7/483, 1,4 %). Освен това е наблюдавано повишено използване на алопуринол и други лекарствени продукти за лечение на подагра в двойно-сляпото, плацебо-контролирано проучване. Ефектите върху пикочната киселина в серума могат да се свържат с обратимите бъбречни хемодинамични промени, които настъпват в отговор на ефектите на толваптан върху осмолалитета на урината, и могат да бъдат клинично значими. Въпреки това, събитията на повишаване на пикочната киселина и/или подагра не са били сериозни и не са довели до прекратяване на терапията в двойно-сляпото, плацебо-контролирано проучване.
Концентрациите на пикочната киселина трябва да се оценят преди започване на терапия с Jinarc, и според показанията по време на лечението, въз основа на симптомите.
Ефект на толваптан върху скоростта на гломерулна филтрация (glomerular filtration rate, GFR)
В проучванията с АДПББ е наблюдавана обратимо намаление на GFR при започването на лечение с толваптан.
Хронично бъбречно заболяване
Има ограничени данни за безопасността и ефикасността на Jinarc при пациенти с ХБЗ късен стадий 4 (eGFR< 25 ml/min/1,73 m2). Липсват данни за пациенти с ХБЗ стадий 5. Лечението с толваптан трябва да се преустанови, ако бъбречната недостатъчност прогресира до ХБЗ стадий 5.
Лактоза
Jinarc съдържа лактоза като помощно вещество. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на толваптан
Инхибитори на CYP3A
Съпътстващата употреба на лекарствени продукти, които са умерено силни инхибитори на CYP3A (напр. ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дарунавир/ритонавир, дилтиазем, еритромицин, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) или силни инхибитори на CYP3A (напр. итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин) повишават експозицията на толваптан.
Едновременното приложение на толваптан и кетоконазол е довело до повишение с 440 % в площта под кривата концентрация-време (AUC) и повишение с 248 % в максималната наблюдавана плазмена концентрация (Cmax) за толваптан.
Едновременното приложение на толваптан и флуконазол, умерено силен инхибитор на CYP3A, води до повишение съответно с 200 % и 80 % на AUC и Cmax на толваптан.
Едновременното приложение на толваптан със сок от грейпфрут, умерено силен до силен инхибитор на CYP3A, е довело до удвояване на пиковите концентрации на толваптан (Cmax).
Препоръчително е понижаване на дозата на толваптан при пациентите, докато приемат умерено силни или силни инхибитори на CYP3A (вж. точка 4.2). При пациентите, приемащи умерени
или силни инхибитори на CYP3A, трябва се обръща особено внимание, особено ако инхибиторите се приемат по-често от веднъж дневно.
Индуктори на CYP3A
Едновременната употреба на лекарствени продукти, които са мощни индуктори на CYP3A (напр. рифампицин) ще понижи експозицията на толваптан и ефикасността му.
Едновременното приложение на толваптан с рифампицин понижава Cmax и AUC за толваптан с около 85 %. Затова едновременното прилагане на толваптан с мощни индуктори на CYP3AA (напр. рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенитоин, карбамазепин и жълт кантарион) трябва да се избягва.
Едновременно приложение с лекарствени продукти, които повишават серумната концентрация на натрий
Няма опит от контролирани клинични проучвания с едновременна употреба на толваптан и хипертоничен разтвор на натриев хлорид, перорални натриеви лекарствени форми и лекарствени продукти, които повишават серумната концентрация на натрий. Лекарствените продукти с високо съдържание на натрий, например ефервесцентни аналгетични препарати и някои лечения за диспепсия, съдържащи натрий, също могат да повишат серумната концентрация на натрий. Едновременната употреба на толваптан с лекарствени продукти, които повишават серумната концентрация на натрий, може да доведе до по-висок риск от развитие на хипернатриемия (вж. точка 4.4) и затова не се препоръчва.
Диуретици
Толваптан не е проучван широко при АДПББ в комбинация с диуретици. Въпреки че не се забелязва синергичен или адитивен ефект при едновременна употреба на толваптан с бримкови и тиазидни диуретици, всеки клас средства има потенциала да доведе до тежка дехидратация, която представлява риск за бъбречна дисфункция. Ако се забележи дехидратация или бъбречна дисфункция, трябва да се предприемат подходящи действия, които могат да включват необходимост от прекъсване или понижаване на дозите на толваптан и/или диуретиците и повишен прием на течности. Други потенциални причини за бъбречна дисфункция или дехидратация трябва да се оценят и коригират.
Ефект на толваптан върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A
При здрави лица толваптан, който е субстрат на CYP3A, няма ефект върху плазмените концентрации на някои други субстрати на CYP3A (напр. варфарин или амиодарон). Толваптан е повишил плазмените нива на ловастатин 1,3 до 1,5 пъти. Въпреки че това повишение няма клинично значение, то показва, че толваптан може потенциално да увеличи експозицията на субстрати на CYP3A4.
Субстрати на транспортери
Субстрати на Р-гликопротеин: In-vitro проучвания показват, че толваптан е субстрат и конкурентен инхибитор на P-гликопротеин (P-gp). Наблюдавано е повишаване на концентрациите на дигоксин в стационарно състояние (1,3 пъти на наблюдаваната максимална плазмена концентрация [Cmax] и 1,2 пъти на площта под кривата плазмена концентрация-време за интервала на дозиране [AUCτ]) при едновременно многократно приложение на толваптан
60 mg веднъж дневно. По тази причина пациентите, получаващи дигоксин или други субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс (напр. дабигатран), трябва да се лекуват с повишено внимание и оценяват за прекалено силни ефекти при лечение с толваптан.
OATP1B1/OAT3/BCRP и OCT1: In-vitro проучванията показват, че толваптан или неговия оксобутирилов метаболит може да има потенциал за инхибиране на OATP1B1, OAT3, BCRP и OCT1 транспортери. Едновременното приложение на толваптан (90 mg) с розувастатин (5 mg), BCRP субстрат, повишава Cmax и AUCt на розувастатин съответно с 54 % и 69 %. Ако BCRP субстрати (напр. сулфазалазин) се прилагат едновременно с толваптан, пациентите трябва да се лекуват с повишено внимание и оценяват за прекомерни ефекти на тези лекарствени продукти.
Приложението на розувастатин (ОАТР1В1 субстрат) или фуроземид (ОАТ3 субстрат) при здрави участници с повишени плазмени концентрации на метаболит на оксобутировата киселина (инхибитор на ОАТР1В1 и ОАТ3) не променя значимо фармакокинетиката на розувастатин или фуроземид. Статините, обикновено използвани в основното проучване фаза 3 на толваптан (напр. розувастатин и питавастатин), са OATP1B1 или OATP1B3 субстрати, но не се наблюдава разлика в профила на нежеланите събития по време на основното проучване
фаза 3 на толваптан при АДПББ.
Ако субстрати на ОСТ1 (напр. метформин) се прилагат едновременно с толваптан, пациентите трябва да се лекуват с повишено внимание и оценяват за прекомерни ефекти на тези лекарствени продукти.
Диуретици или недиуретични антихипертензивни лекарствен(и) продукт(и)
Кръвното налягане в изправено положение не е рутинно измервано в проучвания с АДПББ. Поради това не може да се изключи риск от ортостатична/постурална хипотония вследствие на фармакодинамично взаимодействие с толваптан.
Едновременно приложение с аналози на вазопресин
В допълнение към бъбречния му ефект на аквареза, толваптан може да блокира съдовите
V2 рецептори на вазопресин, участващи в освобождаването на фактори на коагулацията (напр. фактор на фон Вилебранд) от ендотелните клетки. Следователно ефектите на аналозите на вазопресин, например дезмопресин, могат да бъдат отслабени при пациенти, използващи такива аналози, за да се предотврати или контролира кървенето при едновременно приложение с толваптан. Не се препоръчва приложение на Jinarc с аналози на вазопресин.
Пушене и употреба на алкохол
Данните, свързани с анамнеза за пушене или употреба на алкохол в проучвания при АДПББ са твърде ограничени, за да се определят възможни взаимодействия на пушенето или употребата на алкохол с ефикасността и безопасността на лечението с толваптан при АДПББ.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на толваптан при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Jinarc не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Jinarc е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Кърмене
Не е известно дали толваптан се екскретира в кърмата. Проучвания при плъхове показват екскреция на толваптан в млякото. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Jinarc е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Проучванията при животни показват въздействие върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Потенциалният риск при хора е неизвестен.
Jinarc повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Когато се шофира или се работи с машини, трябва да се има предвид, че понякога може да се получи замайване, астения или умора.
Обобщение на профила на безопасност
Предвидимите от фармакодинамична гледна точка и най-често съобщавани нежелани реакции са жажда, полиурия, никтурия и полакиурия, съответно получаващи се при приблизително
55 %, 38 %, 29 % и 23 % от пациентите. Освен това, толваптан се свързва с идиосинкретични повишения на аланин аминотрансферазата (ALT; 4,4 %) и аспартат аминотрансферазите (AST; 3,1 %) в кръвта с нечести случаи на съпътстващи повишения на общия билирубин (ОБ; 0,2 %).
Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид
Честотата на нежелани лекарствени реакции (НЛР), свързани с терапията с толваптан, са изброени в таблица по-долу. Таблицата се основава на нежелани реакции, съобщени по време на клинични проучвания и/или постмаркетингова употреба.
Всички НЛР са изброени по системо-органен клас и честота; много чести (≥ 1/10), чести
(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Честотата на нежеланите реакции, съобщени по време на постмаркетинговата употреба, не може да бъде определена, тъй като те са получени от спонтанни съобщения. Следователно честотата на тези нежелани реакции се определя като „с неизвестна честота“.
| Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота | |
| Нарушения на имунната система | Анафилактичен шок, Генерализиран обрив | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Полидипсия | Дехидратация, Хипернатриемия, Понижен апетит, Хиперурикемия,Хипергликемия, Подагра | ||
| Психичнинарушения | Инсомния | |||
| Нарушения на нервната система | Главоболие, Замаяност | Дисгеузия, Синкоп | ||
| Сърдечнинарушения | Палпитации | |||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Диспнея | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Диария,Сухота в устата | Болка в корема, Подуване на корема, Констипация, Диспепсия,Гастроезофагеална рефлуксна болест |
| Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота | |
| Хепатобилиарни нарушения | Абнормна чернодробна функция | Остра чернодробна недостатъчност1 | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Суха кожа, Обрив, Пруритус, Уртикария | |||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия, Мускулни спазми, Миалгия | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Никтурия, Полакиурия, Полиурия | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора, Жажда | Астения | ||
| Изследвания | Повишена аланин аминотрансфераза, Повишена аспартат аминотрансфераза, Понижено телесно тегло,Повишено телесно тегло | Повишен билирубин | Повишена креатин фосфокиназа в кръвта |
1 наблюдава се при постмаркетинговия опит с толваптан при АДПББ. Чернодробната трансплантация е наложителна.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Лабораторни резултати
Повишение (> 3 × горната граница на нормата [ULN]) на ALT е наблюдавано при 4,4 % (42/958) от пациентите на толваптан и 1,0 % (5/484) от пациентите на плацебо, докато повишение
(> 3 × ULN) на AST е наблюдавано при 3,1% (30/958) от пациентите на толваптан и 0,8 % (4/484) от пациентите на плацебо в едно двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване при пациенти с АДПББ. Двама (2/957, 0,2 %) от тези лекувани с толваптан пациенти, както и трети пациент от едно продължение на открито изпитване са показали повишения на нивата на чернодробните ензими (> 3 × ULN) със съпътстващи повишения на нивата на ОБ (> 2 × ULN).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Единични перорални дози от до 480 mg (4 пъти максималната препоръчителна дневна доза) и многократно прилагани дози от до 300 mg веднъж дневно за 5 дни са понасяни добре в проучвания при здрави лица. Няма специфичен антидот за интоксикация с толваптан.
Признаците и симптомите на остро предозиране може да се очаква да са като тези на прекалено силен фармакологичен ефект: повишение на серумната концентрация на натрий, полиурия, жажда и дехидратация/хиповолемия.
Не е наблюдавана смъртност при плъхове или кучета след единични перорални дози от
2 000 mg/kg (максималната възможна доза). Единична перорална доза от 2 000 mg/kg е била летална при мишки и симптомите на токсичност при засегнатите мишки са включвали намалена локомоторна активност, олюляваща се походка, тремор и хипотермия.
При пациенти със съмнение за предозиране на толваптан е препоръчително да се изследват жизнените показатели, концентрациите на електролити, ЕКГ и баланса на течностите.
Подходящо заместване на водата и/или електролитите трябва да продължат до отслабване на акварезата. Диализата може да не е ефективна за отстраняване на толваптан поради високия му афинитет за свързване с човешките плазмени протеини (> 98 %).
Фармакологични свойства - Jinarc 30 mg + 90 mg
Фармакотерапевтична група: диуретици, антагонисти на вазопресина, АТС код: C03XA01. Механизъм на действие
Толваптан е антагонист на вазопресин, който специфично блокира свързването на аргинин вазопресин (AVP) с V2 рецепторите на дисталните части на нефрона. Афинитетът на толваптан към човешките V2-рецептори е 1,8 пъти по-висок от този на нативния AVP.
Фармакодинамични ефекти
Фармакодинамичните ефекти на толваптан са определени при здрави лица и лица с АДПББ с ХБЗ стадий 1 до 4. Ефектите върху клирънса на несвързаната вода и върху обема на урината са видими във всички стадии на ХБЗ с по-малки абсолютни ефекти, наблюдавани в по-тежките стадии, съответстващи на намаляващия брой напълно функционални нефрони. Наблюдавани са и остри намаления на средния общ обем на бъбреците след 3 седмици терапия при всички стадии на ХБЗ, в диапазон от −4,6 % за ХБЗ стадий 1 до −1,9 % за ХБЗ стадий 4.
Клинична ефикасност и безопасност
Основният фокус на клиничната програма за разработване на таблетки толваптан за лечение на АДПББ е едно основно, многонационално, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 3, в което дългосрочната безопасност и ефикасност на схеми с перорална разделена доза на толваптан (титрирани между 60 mg/ден и 120 mg/ден) се сравняват с тези при плацебо, при 1 445 възрастни пациенти с АДПББ.
Общо в световен мащаб са проведени 14 клинични проучвания с толваптан в подкрепа на показанието АДПББ, включително 8 проучвания в САЩ, 1 в Нидерландия, 3 в Япония, 1 в Корея и многонационалното основно проучване фаза 3.
Основното проучване фаза 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) е включвало пациенти от 129 центъра в Северна и Южна Америка, Япония, Европа и други страни. Основната цел на това проучване е била да се оцени дългосрочната ефикасност на толваптан при АДПББ чрез степента на промяна
(нормализирана като процент, %) на общия обем на бъбреците (ООБ) за пациенти, лекувани с толваптан, спрямо пациенти на плацебо. В това проучване общо 1 445 възрастни пациенти (на възраст от 18 години до 50 години) с данни за бързо-прогресираща, ранна АДПББ (отговарящи на критериите на Ravine, общ обем на бъбреците (ООБ) ≥ 750 ml, изчислен креатининов клирънс ≥ 60 ml/min) са рандомизирани в съотношение 2:1 за лечение с толваптан или с плацебо. Пациентите са лекувани в продължение на до 3 години.
Групите на толваптан (n = 961) и плацебо (n = 484) са добре съгласувани по отношение на съответствие на половете и със средна възраст 39 години. Критериите за включване са идентифицирали пациенти, които на изходно ниво са имали данни за ранна прогресия на заболяването. На изходно ниво пациентите са имали средна изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) 82 ml/min/1,73 m2 (формула за епидемиология на хронично бъбречно заболяване, CKD-EPI), като 79 % имат хипертония и среден ООБ 1 692 ml (коригиран за височина 972 ml/m). Приблизително 35 % от пациентите са с ХБЗ стадий 1, 48 % - с ХБЗ стадий 2, а 17 % - с ХБЗ стадий 3 (eGFRCKD-EPI). Въпреки че тези критерии са били полезни за обогатяване на популацията за проучването с пациенти с бърза прогресия, подгрупа анализи на базата на критериите за стратификация (възраст, ООБ, GFR, албуминурия, хипертония) са показали, че наличието на подобни рискови фактори в по-ранна възраст е предиктор за бърза прогресия на заболяването.
Резултатите за основната крайна точка, степента на промяна на ООБ за пациенти, рандомизирани в групата за толваптан (нормализирана като процент, %) спрямо степента на промяна за пациентите на плацебо, са били с висока статистическа значимост. Степента на повишаване на ООБ за 3 години е била значително по-малка за пациентите на лечение с толваптан, отколкото за пациентите, получаващи плацебо: съответно 2,80 % за година спрямо 5,51 % за година (коефициент на средна геометрична стойност 0,974; 95 % ДИ 0,969 до 0,980;
p < 0,0001).
Предварително определените вторични крайни точки са тествани последователно. Ключовата вторична съставна крайна точка (прогресия на АДПББ) е времето до многобройни събития на клинична прогресия:
-
Влошаване на бъбречната функция (дефинирано като персистиращо [повтарящо се в продължение на най-малко 2 седмици] 25% намаление на реципрочния серумен креатинин по време на лечение [от края на титрирането до последната визита за лекарствения продукт])
-
Медицински значима болка в областта на бъбреците (дефинирана като налагаща отпуск по болест, употреба на крайно силни аналгетици, наркотични и анти-ноцицептивни средства, рентгенологични или хирургични интервенции)
-
Влошаваща се хипертония
-
Влошаваща се албуминурия
Относителното ниво на събития, свързани с АДПББ, е намалено с 13,5 % при пациентите, лекувани с толваптан (коефициент на риск 0,87; 95 % ДИ 0,78 до 0,97; p = 0,0095).
Резултатът от ключовата вторична съставна крайна точка се свързва основно с ефектите върху влошаващата се бъбречна функция и медицински значимата болка в областта на бъбреците.
Събитията, касаещи бъбречната функция са били с 61,4 % по-малко вероятни за толваптан в сравнение с плацебо (коефициент на риск 0,39; 95 % ДИ 0,26 до 0,57; номинално p < 0,0001), докато събитията с болка в областта на бъбреците са били с 35,8 % по-малко вероятни за пациентите, лекувани с толваптан (коефициент на риск 0,64; 95 % ДИ 0,47 до 0,89; номинално p = 0,007). За разлика от това, не е имало ефект на толваптан върху прогресията на хипертонията или на албуминурията.
TEMPO 4:4 е отворено разширено проучване, включващо 871 пациенти, които са завършили TEMPO 3:4 от 106 центъра в 13 страни. Това изпитване оценява ефектите на толваптан върху безопасността, ООБ и eGFR при пациенти, които са получили активно лечение в продължение на 5 години (ранно лекувани) в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо в продължение на
3 години, които след това са преминали на активно лечение в продължение на 2 години (късно лечение).
Първичната крайна точка за ООБ не разграничава разликата в промяната (−1,7 %) по време на 5-годишното лечение между пациентите с ранно и късно лечение при предварително определен праг на статистическа значимост (p = 0,3580). Насоката на растеж на ООБ и при двете групи е забавена, в сравнение с плацебо през първите 3 години, което предполага, че както при ранното, така и при късно лечение на пациенти с толваптан, те са получили ползи в подобна степен.
Вторична крайна точка, която изследва устойчивостта на положителните ефекти върху бъбречната функция, е показала, че запазването на eGFR, наблюдавано до края на основното проучване TEMPO 3:4 (от 3,01 до 3,34 ml/мин/1,73 m2 при последващи визити 1 и 2) би могло да бъде запазено по време на открито лечение. Тази разлика е постигната в предварително определения анализ на модел със смесени ефекти за повтарящи се измервания (MMRM) (от 3,15 ml/мин/1,73 m2, 95 %ДИ 1,462 до 4,836, p = 0.0003) и с анализи на чувствителността, където изходните данни за eGFR са пренесени напред (2,64 ml/мин/1,73 m2, 95 %ДИ 0,672 до 4,603, p = 0.0086). Тези данни предполагат, че толваптан може да забави степента на намаляване на бъбречната функция и че тези ползи продължават да съществуват по време на терапията.
Понастоящем не са налични по-дългосрочни данни, за да се покаже дали дългосрочната терапия с толваптан продължава да забавя степента на намаляване на бъбречната функция и да повлиява на клиничните резултати от АДПББ, включително забавяне на началото на бъбречно заболяване в крайна фаза
Проведено е генотипно определяне на PKD1 и PKD2 при по-голямата част от пациентите, влизащи в отвореното разширено проучване (TEMPO 4:4), но резултатите все още не са известни.
След още 2 години лечение с толваптан, което е довело до общо 5 години лечение с толваптан, не са установени нови сигнали за безопасност.
Многоцентровото, фаза 3, международно, с рандомизирано оттегляне, плацебо-контролирано, двойносляпо изпитване 156-13-210 сравнява ефикасността и безопасността на толваптан (от 45 mg/ден до 120 mg/ден) спрямо плацебо при пациенти, които са в състояние да понесат толваптан по време на петседмичен период на титриране и изпитване на толваптан.
Изпитването използва дизайн с рандомизирано оттегляне, за да увеличи броя на пациентите, които са в състояние да понасят толваптан в продължение на 5-седмичен, единичносляп период преди рандомизация, състоящ се от 2-седмичен период на титриране и 3-седмичен период на изпитване. Дизайнът се използва, за да се сведе до минимум влиянието на ранното прекратяване на участието и липсата на данни за крайните точки на изпитването.
Общо 1 370 пациенти (на възраст от 18 години до 65 години) с ХБЗ и eGFR между 25 и
65 ml/min/1,73 m2, ако са на възраст под 56 години, или eGFR между 25 и 44 ml/min/1,73 m2, плюс понижаване на eGFR с >2,0 ml/min/1,73 m2/година, ако са на възраст от 56 години до 65 години, са рандомизирани да получават или толваптан (n = 683), или плацебо (n = 687) и се лекуват в продължение на 12 месеца.
За рандомизираните пациенти изходната, средна eGFR е 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI) и анамнеза за TKV, налична при 318 (23 %) от участниците, усреднено 2 026 ml. Приблизително 5 %, 75 % и 20 % са имали съответно eGFR 60 ml/min/1,73 m2 или по-голяма (стадий 2 на ХБЗ), или по-малка от 60 и по-голяма от 30 ml/min/1,73 m2 (стадий 3 на ХБЗ), или по-малка от 30, но по-голяма от 15 ml/min/1,73 m2 (стадий 4 на ХБЗ). Стадий 3 на ХБЗ може да се подраздели допълнително на стадий 3a 30 %, (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 до по-малка от 60 ml/min/1,73 m2) и стадий 3b 45 %, (eGFR между 30 и 45 ml/min/1,73 m2).
Първичната крайна точка на изпитването е промяната на eGFR от изходните нива преди лечението до оценката след лечението. При пациентите, лекувани с толваптан, понижаването на eGFR е значимо по-малко, отколкото при пациентите, лекувани с плацебо (p < 0,0001).
Наблюдаваната при лечението промяна на eGFR в това изпитване е 1,27 ml/min/1,73 m2, което представлява 35 % понижаване на средната промяна на LS при eGFR −2,34 ml/min/1,73 m2 в групата на толваптан спрямо −3,61 ml/min/1,73 m2 в групата на плацебо, наблюдавано в рамките на една година. Основната вторична крайна точка е сравнение на ефикасността на лечението с толваптан спрямо плацебо по отношение на редуциране на намаляването на наклона на кривата на eGFR, на годишна база, във всички времеви точки на изпитването. Тези данни показват също значима полза от толваптан спрямо плацебо (p < 0,0001).
Анализ по подгрупи на първичната и вторичната крайни точки по отношение стадия на ХБЗ открива подобни, последователни ефекти на лечението по отношение на плацебо за пациентите със стадии 2, 3а, 3b и ранен стадий 4 (eGFR от 25 до 29 ml/min/1,73 m2) на изходно ниво.
Предварително определеният анализ по подгрупи предполага, че толваптан има по-малък ефект при пациенти на възраст над 55 години – малка подгрупа със забележимо по-бавна скорост на понижаване на eGFR.
Проведено е 7,5-годишно, многоцентрово, проспективно, обсервационно постмаркетингово проучване за безопасност при 2 136 пациенти, включително 575 пациенти на възраст
≥ 50 години, за оценка на профила на дългосрочната безопасност на толваптан, предписан съгласно обичайната практика при лечението на пациенти с АДПББ. Общо 2 091 пациенти, включени в проучването, са включени в популацията за анализ за безопасност, включително 45 пациенти на възраст > 65 години. В проучването за безопасност или от постмаркетинговите данни не са установени нови съображения, свързани с безопасността, във връзка с дългосрочната експозиция на толваптан или употребата при пациенти с АДПББ на възраст над 55 години.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с толваптан в една или повече подгрупи на педиатричната популация при поликистозна бъбречна болест (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение толваптан се абсорбира бързо с пикови плазмени концентрации, получаващи се около 2 часа след прием на дозата. Абсолютната биологична наличност на толваптан е около 56 %. Едновременното приложение на толваптан с храна с високо съдържание на мазнини повишава пиковите концентрации на толваптан до 2-пъти, но оставя AUC без промяна. Въпреки че клиничното значение на тази находка не е известно, сутрешната доза трябва да се приема на гладно, за да се сведе до минимум ненужния риск от увеличаване на максималната експозиция (вж. точка 4.2).
Разпределение
Изглежда, че пиковите плазмени концентрации достигат плато, след единични перорални дози от ≥ 300 mg, вероятно поради сатурация на абсорбцията. Толваптан се свързва обратимо (98 %) с плазмените протеини.
Биотрансформация
Толваптан се метаболизира основно в черния дроб, почти изключително от CYP3A. Толваптан е слаб субстрат на CYP3A4 и не изглежда да има инхибиращо действие. In vitro проучванията
са показали, че толваптан няма инхибиращо действие по отношение на CYP3A. В плазмата, урината и фекалиите са идентифицирани четиринадесет метаболита; всички, с изключение на един, също се метаболизират от CYP3A. Само метаболитът оксобутирова киселина присъства в повече от 10 % от общото количество изотоп в плазмата; всички други присъстват в по-ниски концентрации от толваптан. Метаболитите на толваптан имат малък до никакъв принос за фармакологичния ефект на толваптан; всички метаболити нямат или имат слабо антагонистично действие върху човешките V2 рецептори в сравнение с толваптан.
Терминалният полуживот на елиминиране е около 8 часа и концентрации на толваптан в стационарно състояние се получават след първата доза.
Елиминиране
По-малко от 1 % от цялото активно вещество се екскретират непроменени в урината. Експериментите с толваптан, маркиран с радиоактивни частици, показват, че 40 % от радиоактивността се възстановява в урината, а 59 % се възстановява във фекалиите, където непромененият толваптан отговаря за 32 % от радиоактивността. Толваптан е незначителен компонент в плазмата (3 %).
Линейност/нелинейност
Стойностите на Cmax показват по-малки от пропорционалните на дозата повишения от 30 mg до 240 mg, след единични перорални дози; а след това плато при дози от 240 mg до 480 mg. AUC се повишава линейно.
След многократно приложение на дози от 300 mg един път дневно, експозицията на толваптан се е повишила само 6,4 пъти в сравнение с дозата от 30 mg. За схеми с разделена доза от
30 mg/ден, 60 mg/ден и 120 mg/ден при пациенти с АДПББ, експозицията на толваптан (AUC) се повишава линейно.
Фармакокинетика в специални популации
Възраст
Клирънсът на толваптан не се повлиява значимо от възрастта.
Чернодробно увреждане
Ефектът на нарушената чернодробна функция в лека или умерена степен (клас A и B по Child-Pugh) върху фармакокинетиката на толваптан е изследван при 87 пациенти с чернодробно заболяване с различна етиология. Не са наблюдавани клинично значими промени в клирънса за дози от 5 mg до 60 mg. Има много ограничена информация при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh).
При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с чернодробен оток, AUC на толваптан при пациенти с тежка степен (клас С по Child-Pugh) и лека или умерена степен (клас А и В по Child-Pugh) на чернодробно увреждане са били 3,1 пъти и 2,3 пъти по-високи, отколкото при здрави лица.
Бъбречно увреждане
При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с АДПББ, концентрациите на толваптан са били повишени в сравнение със здрави лица, при понижение на бъбречната функция под eGFR 60 ml/min/1,73 m2. Намаление на eGFRCKD-EPI от 72,2 до 9,79 (ml/min/1,73 m2) е било свързано с 32 % намаление на тоталния телесен клирънс.
Фармацевтични данни - Jinarc 30 mg + 90 mg
Царевично нишесте Хидроксипропилцелулоза Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат Микрокристална целулоза Индиго кармин алуминиев лак
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
Jinarc 15 mg таблетки
7 или 28 таблетки в блистер от PVC/алуминиево фолио
Jinarc 30 mg таблетки
7 или 28 таблетки в блистер от PVC/алуминиево фолио
Jinarc 15 mg таблетки + Jinarc 45 mg таблетки
14 таблетки в 1 блистер от PVC/алуминиево фолио в със 7 × 15 mg и 7 × 45 mg таблетки 28 таблетки в 2 блистера от PVC/алуминиево фолио в със 7 × 15 mg и 7 × 45 mg таблетки 56 таблетки в 4 блистера от PVC/алуминиево фолио в със 7 × 15 mg и 7 × 45 mg таблетки
14 таблетки в 1 блистер от PVC/алуминиево фолио в карта тип „портфейл“ със 7 × 15 mg и 7 × 45 mg таблетки
28 таблетки в 2 блистера от PVC/алуминиево фолио в карта тип „портфейл“ със 7 × 15 mg и 7 × 45 mg таблетки
56 таблетки в 4 блистера от PVC/алуминиево фолио в карта тип „портфейл“ със 7 × 15 mg и 7 × 45 mg таблетки
Jinarc 30 mg таблетки + Jinarc 60 mg таблетки
14 таблетки в 1 блистер от PVC/алуминиево фолио в със 7 × 30 mg и 7 × 60 mg таблетки 28 таблетки в 2 блистера от PVC/алуминиево фолио в със 7 × 30 mg и 7 × 60 mg таблетки 56 таблетки в 4 блистера от PVC/алуминиево фолио в със 7 × 30 mg и 7 × 60 mg таблетки
14 таблетки в 1 блистер от PVC/алуминиево фолио в карта тип „портфейл“ със 7 × 30 mg и 7 × 60 mg таблетки
28 таблетки в 2 блистера от PVC/алуминиево фолио в карта тип „портфейл“ със 7 × 30 mg и 7 × 60 mg таблетки
56 таблетки в 4 блистера от PVC/алуминиево фолио в карта тип „портфейл“ със 7 × 30 mg и 7 × 60 mg таблетки
Jinarc 30 mg таблетки + Jinarc 90 mg таблетки
14 таблетки в 1 блистер от PVC/алуминиево фолио в със 7 × 30 mg и 7 × 90 mg таблетки 28 таблетки в 2 блистера от PVC/алуминиево фолио в със 7 × 30 mg и 7 × 90 mg таблетки 56 таблетки в 4 блистера от PVC/алуминиево фолио в със 7 × 30 mg и 7 × 90 mg таблетки
14 таблетки в 1 блистер от PVC/алуминиево фолио в карта тип „портфейл“ със 7 × 30 mg и 7 × 90 mg таблетки
28 таблетки в 2 блистера от PVC/алуминиево фолио в карта тип „портфейл“ със 7 × 30 mg и 7 × 90 mg таблетки
56 таблетки в 4 блистера от PVC/алуминиево фолио в карта тип „портфейл“ със 7 × 30 mg и 7 × 90 mg таблетки
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.