Maviret 50 mg + 20 mg - Coated granules in sachet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Maviret 50 mg / 20 mg
Лечението с Maviret трябва да бъде започнато и проследявано от лекар, който има опит при лечението на пациенти с HCV инфекция.
Дозировка
Деца на възраст 3 години до по-малко от 12 години и с тегло 12 kg до по-малко от 45 kg Препоръчителната продължителност на лечението с Maviret за инфектирани с HCV генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6 пациенти с компенсирано чернодробно заболяване (със или без цироза) е представена в Таблица 1 и Таблица 2. Броят на сашетата и дозата, базирани на телесното тегло за деца, са показани в Таблица 3. Сашетата трябва да се приемат заедно с храна веднъж дневно.
Таблица 1: Препоръчителна продължителност на лечението с Maviret за пациенти без предходно лечение на HCVа
| Генотип | Препоръчителна продължителност на лечението | |
| Без цироза | Цироза | |
| GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 | 8 седмици | 8 седмици |
а. Пациенти, които не са получили лечение за настоящата инфекция
Таблица 2: Препоръчителна продължителност на лечението с Maviret за пациенти, при които терапията с peg-IFN + рибавирин +/- софосбувир или софосбувир + рибавирин е била неуспешнаа
| Генотип | Препоръчителна продължителност на лечението | |
| Без цироза | Цироза | |
| GT 1, 2, 4-6 | 8 седмици | 12 седмици |
| GT 3 | 16 седмици | 16 седмици |
а. Пациенти, които са имали неуспешна терапия на настоящата инфекция
За пациенти с неуспешно предходно лечение с NS3/4A- и/или NS5A-инхибитор вижте точка 4.4.
Таблица 3: Препоръчителна доза за деца на възраст 3 до по-малко от 12 години
| Тегло на детето (kg) | Брой сашета веднъж дневно (глекапревир + пибрентасвир) |
| ≥ 12 до < 20 kg | 3 сашета (150 mg + 60 mg) |
| ≥ 20 до < 30 kg | 4 сашета (200 mg + 80 mg) |
| ≥ 30 до < 45 kg | 5 сашета (250 mg + 100 mg) |
Дозата Maviret таблетки за възрастни трябва да се използва при деца с тегло 45 kg или повече. Вижте кратката характеристика на продукта Maviret филмирани таблетки за указания за дозиране.
Пропусната доза
В случай на пропускане на доза Maviret, предписаната доза може да бъде приета в рамките на 18 часа след времето, когато е трябвало да бъде приета. Ако са изминали повече от 18 часа след обичайното време за приемане на Maviret, пропусната доза не трябва да се приема и пациентът трябва да приеме следващата доза съгласно обичайната схема на прилагане. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не приемат двойна доза.
Ако започне повръщане в рамките на 3 часа от приемане на дозата, трябва да бъде взета допълнителна доза Maviret. Ако повръщането настъпи след повече от 3 часа от приемането на дозата, не е необходимо приемане на допълнителна доза Maviret.
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата Maviret при пациенти с каквато и да е степен на бъбречно увреждане, включително пациенти на диализа (вж. точки 5.1 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата Maviret при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh A). Maviret не се препоръчва при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child Pugh-B) и е противопоказан при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Пациенти с чернодробна или бъбречна трансплантация
Продължителност на лечението от 12 седмици е оценена и се препоръчва при пациенти с чернодробна или бъбречна трансплантация със или без цироза (вж. точка 5.1).
Продължителност на лечението от 16 седмици трябва да се има предвид при инфектирани
пациенти с генотип 3, които са лекувани с peg-IFN + рибавирин +/- софосбувир или софосбувир
+ рибавирин.
Пациенти с HIV-1 коинфекция
Следвайте препоръките за прилагане в Таблици 1 и 2. За препоръките за прилагане с HIV антивирусни средства вижте точка 4.5.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Maviret при деца на възраст под 3 години или с тегло под 12 kg все още не са установени. Липсват данни. Деца с тегло 45 kg или повече трябва да приемат таблетната форма. Двете лекарствени форми таблетки и обвити гранули не са взаимозаменяеми, тъй като имат различен фармакокинетичен профил. Изисква се да се приложи пълният курс на лечение със същата лекарствена форма (вж. точка 5.2).
Начин на приложение
Перорално приложение
-
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат препоръчителната доза Maviret с храна веднъж дневно.
-
Гранулите за общата дневна доза (цялото съдържание на необходимия брой сашета, розови и жълти гранули) трябва да бъдат поръсени върху малко количество мека храна с ниско съдържание на вода, което се задържа на лъжицата и може да се глътне, без дъвчене (напр. фъстъчено масло, шоколадово-лешников крем за мазане, меко/крема сирене, гъст конфитюр или кисело мляко).
-
Течности или храни, които могат да капят или да се изплъзнат извън лъжицата, не трябва да се използват, тъй като лекарството може да се разтвори бързо и да стане по-малко ефикасно.
-
Сместа от храна и гранули трябва да се глътне незабавно; гранулите не трябва да се разтрошават или дъвчат.
-
Maviret гранули не трябва да се прилага чрез сонди за ентерално хранене.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C) (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2).
Съпътстваща употреба с атазанавир-съдържащи лекарствени продукти, аторвастатин, симвастатин, дабигатран етексилат, етинилестрадиолсъдържащи лекарствени продукти, силни P-gp и CYP3A индуктори (напр. рифампицин, карбамазепин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон) (вж. точка 4.5).
Реактивиране на вируса на хепатит В
Има съобщения за случаи на реактивиране на вируса на хепатит В (HBV), някои от които с летален изход, по време и след лечение с директно действащи антивирусни средства. Трябва да се провежда HBV скрининг при всички пациенти преди започване на лечението. HBV/HCV
коинфектирани пациенти са изложени на риск от реактивиране на HBV и следователно трябва да бъдат наблюдавани и лекувани в съответствие с актуалните клинични насоки.
Чернодробни увреждания
Maviret не се препоръчва при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh B) и е противопоказан при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).
Пациенти с неуспешна терапия, съдържаща NS5A- и/или NS3/4A-инхибитор
Инфектирани с генотип 1 (и много ограничен брой инфектирани с генотип 4) пациенти, с предходна неуспешна терапия, които биха могли да развият резистентност към глекапревир/пибрентасвир, са проучвани в изпитванията MAGELLAN-1 и B16-439 (точка 5.1). Рискът от неуспех, както се очаква, е най-висок за тези с експозиция и на двата класа.
Aлгоритъм на резистентност, прогнозиращ риск от неуспех на база изходна резистентност, не е установен. Акумулираща се резистентност към двата класа е общо установена за пациенти, при които е била неуспешна повторната терапия с глекапревир/пибрентасвир в MAGELLAN-1.
Няма данни за повторно лечение на пациенти, инфектирани с генотип 2, 3, 5 или 6. Maviret не се препоръчва за повторна терапия при пациенти с предишна експозиция както на NS3/4A-, така и на NS5A-инхибитори.
Взаимодействия с други лекарствени продукти
Не се препоръчва едновременно приложение с някои лекарствени продукти, описани в точка 4.5.
Употреба при пациенти с диабет
След започване на лечение на HCV инфекцията с директно действащо антивирусно средство при пациенти с диабет може да настъпи подобрение в контрола на глюкозата, което потенциално да доведе до симптоматична хипогликемия. Нивата на глюкозата при пациенти с диабет, започващи терапия с директно действащо антивирусно средство, трябва да се наблюдават внимателно, особено през първите 3 месеца, а противодиабетното им лекарство – да се промени, когато е необходимо. Лекарят, който отговаря за противодиабетното лечение на пациента, трябва да бъде информиран при започване на терапия с директно действащо антивирусно средство.
Лактоза
Maviret гранули съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Пропиленгликол
Това лекарство съдържа 4 mg пропиленгликол във всяко саше. Натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на саше, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Потенциална възможност Maviret да повлияе на други лекарствени продукти
Глекапревир и пибрентасвир са инхибитори на P-гликопротеина (P-gp), протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP) и транспортиращ полипептид на органични аниони (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3.
Едновременното приложение с Maviret може да увеличи концентрацията в плазмата на лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp (напр. дабигатран етексилат, дигоксин), BCRP (напр. розувастатин) или OATP1B1/3 (напр. аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). Вижте Таблица 4 за специфичните препоръки при взаимодействие с чувствителни субстрати на P-gp, BCRP и OATP1B1/3. За други P-gp, BCRP или OATP1B1/3 субстрати може да се наложи коригиране на дозата.
Глекапревир и пибрентасвир са слаби инхибитори на цитохром P450 (CYP) 3A и уридин глюкуронилтрансфераза (UGT) 1A1 in vivo. Не се наблюдава клинично значимо повишаване на експозицията за чувствителни субстрати на CYP3A (мидазолам, фелодипин) или UGT1A1 (ралтегравир), когато се приемат заедно с Maviret.
Както глекапревир, така и пибрентасвир инхибират експортната помпа за жлъчни соли (bile salt export pump, BSEP) in vitro.
Не се очаква съществено инхибиране на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.
Пациенти, лекувани с антагонисти на витамин К
Тъй като чернодробната функция може да се промени по време на лечението с Maviret, се препоръчва внимателно проследяване на стойностите на Международното нормализирано съотношение (International Normalised Ratio, INR).
Потенциална възможност други лекарствени продукти да повлияят на Maviret
Употреба със силни P-gp/CYP3A индуктори
Лекарствени продукти, които са силни P-gp и CYP3A индуктори (напр. рифампицин, карбамазепин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могат значимо да понижат концентрациите на глекапревир или пибрентасвир в плазмата и може да доведат до намален терапевтичен ефект на Maviret или загуба на вирусологичен отговор. Едновременното приложение на такива лекарствени продукти с Maviret е противопоказано (вж. точка 4.3).
Едновременното приложение на Maviret с лекарствени продукти, които са умерени индуктори на P-gp/CYP3A, може да понижи концентрациите на глекапревир и пибрентасвир в плазмата (напр. окскарбазепин, есликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Едновременното приложение с умерени индуктори не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Глекапревир и пибрентасвир са субстрати на ефлуксните транпортери P-gp и/или BCRP. Глекапревир също така е субстрат на транспортерите на чернодробния ъптейк OATP1B1/3. Едновременното приложение на Maviret с лекарствени продукти, които инхибират P-gp и BCRP (напр. циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), може да забавят елиминирането на глекапревир и пибрентасвир и по този начин да увеличат плазмената експозиция на антивирусните средства. Лекарствените продукти, които инхибират OATP1B1/3 (напр. елвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), повишават системната концентрация на глекапревир.
Установени и други потенциални взаимодействия с лекарствени продукти
Таблица 4 представя съотношението, по метода на най-малките квадрати (90% доверителен интервал) на ефекта върху концентрациите на Maviret и някои често съпътстващи лекарствени продукти. Посоката на стрелката посочва посоката на промяната в експозициите (Cmax, AUC и Cmin) при глекапревир, пибрентасвир и едновременно приложения лекарствен продукт (↑ = повишаване (повече от 25%), ↓ = намаляване (повече от 20%), ↔ = без промяна (равно или по-малко от 20% намаляване или 25% повишаване)). Това не е пълен списък. Всички проучвания на взаимодействията са проведени при възрастни.
Таблица 4: Взаимодействие между Maviret и други лекарствени продукти
| Лекарствен продукт според терапевтична област/възможенмеханизъм на взаимодействие | Ефект върху нивата на лекарствените продукти | Cmax | AUC | Cmin | Клинични коментари |
| АНГИОТЕНЗИН-II РЕЦЕПТОРНИ БЛОКЕРИ | |||||
| Лосартан | ↑ лосартан | 2,51 | 1,56 | -- | Не се налага |
| 50 mg единична | (2,00‘ 3,15) | (1,28; 1,89) | коригиране на | ||
| доза | ↑ лосартан | 2,18 | ↔ | -- | дозата. |
| карбоксилн | (1,88; 2,53) | ||||
| а киселина | |||||
| Валсартан80 mg единична доза | ↑валсартан | 1,36(1,17; 1,58) | 1,31(1,16; 1,49) | -- | Не се налага коригиране на дозата. |
| (Инхибиране на OATP1B1/3) | |||||
| АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | |||||
| Дигоксин0,5 mg единична доза(Инхибиране на P-gp) | ↑дигоксин | 1,72(1,45; 2,04) | 1,48(1,40; 1,57) | -- | Препоръчва се повишено внимание и мониторинг на терапевтичната концентрация надигоксин. |
| АНТИКОАГУЛАНТИ | |||||
| Дабигатран етексилат150 mg единична доза | ↑дабигатран | 2,05(1,72; 2,44) | 2,38(2,11; 2,70) | -- | Противопоказано е едновременното приложение (вж. точка 4.3). |
| (Инхибиране на P-gp) | |||||
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | |||||
| Карбамазепин 200 mg два пъти дневно(Индукция на P-gp/CYP3A) | ↓глекапреви р | 0,33(0,27; 0,41) | 0,34(0,28; 0,40) | -- | Едновременното приложение може да доведе до понижен терапевтичен ефект на Maviret и е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| ↓пибрентасв ир | 0,50(0,42; 0,59) | 0,49(0,43; 0,55) | -- | ||
| Фенитоин, фенобарбитал, примидон | Не е проучено.Очаквано: ↓ глекапревир и ↓ пибрентасвир | ||||
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА | |||||
| Рифампицин | ↑ | 6,52 | 8,55 | Противопоказно е | |
| 600 mg единична доза(Инхибиране на OATP1B1/3) | глекапреви р | (5,06; 8,41) | (7,01; 10,4) | -- | едновременното приложение (вж. точка 4.3). |
| ↔пибрентасв ир | ↔ | ↔ | -- | ||
| Рифампицин | ↓ | 0,14 | 0,12 | -- | |
| 600 mg веднъж | глекапреви | (0,11; 0,19) | (0,09; 0,15) | ||
| дневноа | р | ||||
| ↓ | 0,17 | 0,13 | -- | ||
| (Индукция на P-gp/BCRP/CYP3A) | пибрентасв ир | (0,14; 0,20) | (0,11; 0,15) | ||
| ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ, СЪДЪРЖАЩИ ЕТИНИЛЕСТРАДИОЛ | |||||
| Етинилестрадиол | ↑ EE | 1,31 | 1,28 | 1,38 | Противопоказно е |
| (EE)/Норгестимат | (1,24; 1,38) | (1,23; 1,32) | (1,25; 1,52) | едновременното | |
| 35 µg/250 µg | ↑ | ↔ | 1,44 | 1,45 | приложение на |
| веднъж дневно | норелгестр омин | (1,34; 1,54) | (1,33; 1,58) | Maviret с лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол, поради риск от повишаване на ALT (вж. точка4.3). | |
| ↑норгестрел | 1,54(1,34; 1,76) | 1,63(1,50; 1,76) | 1,75(1,62; 1,89) | ||
| EE/левоноргестел 20 µg/100 µg веднъж дневно | ↑ EE | 1,30(1,18; 1,44) | 1,40(1,33; 1,48) | 1,56(1,41; 1,72) | |
| ↑норгестрел | 1,37(1,23; 1,52) | 1,68(1,57; 1,80) | 1,77(1,58; 1,98) | ||
| Не се налага | |||||
| коригиране на | |||||
| дозата с | |||||
| левоноргестрел, | |||||
| норетидрон или | |||||
| норгестимат като | |||||
| контрацептивен | |||||
| прогестаген. | |||||
| РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ | |||||
| Жълт кантарион (Hypericum perforatum)(Индукция на P-gp/CYP3A) | Не е проучено.Очаквано: ↓ глекапревир и ↓ пибрентасвир | Едновременното приложение може да доведе до понижен терапевтичен ефект на Maviret ие противопоказано (вж. точка 4.3). | |||
| HIV-АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА | |||||
| Атазанавир + ритонавир 300/100 mg веднъж дневноб | ↑глекапреви р | ≥ 4,06(3,15; 5,23) | ≥ 6,53(5,24; 8,14) | ≥ 14,3(9,85; 20,7) | Едновременното приложение с атазанавир е противопоказано, поради риска от повишаване наALT (вж. точка 4.3). |
| ↑ пибрентасв ир | ≥ 1,29(1,15; 1,45) | ≥ 1,64(1,48; 1,82) | ≥ 2,29(1,95; 2,68) | ||
| Дарунавир + | ↑ | 3,09 | 4,97 | 8,24 | Едновременното |
| ритонавир 800/100 mg веднъж дневно | глекапреви р | (2,26; 4,20) | (3,62; 6,84) | (4,40; 15,4) | приложение с дарунавир не се препоръчва. |
| ↔ | ↔ | ↔ | 1,66 | ||
| пибрентасв | (1,25; 2,21) | ||||
| ир | |||||
| Ефавиренц/емтри-цитабин/тенофови р дизопроксил фумарат 600/200/300 mg веднъж дневно | ↑тенофовир | ↔ | 1,29(1,23; 1,35) | 1,38(1,31; 1,46) | Едновременното приложение с ефавиренц може да доведе до намаляване на терапевтичния ефект на Maviret и не се препоръчва. Не се очаква клинично съществено взаимодействие с тенофовир дизопроксилфумарат. |
| Ефектът на ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат върху глекапревир и пибрентасвир не е директно количествено определено в рамките на това проучване, но експозициите на глекапревир и пибрентасвир са значимо по-ниски от историческите контроли. | |||||
| Елвитегравир/коб | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | Не се налага |
| и- | тенофовир | коригиране на | |||
| цистат/емтрицита- | ↑ | 2,50 | 3,05 | 4,58 | дозата. |
| бин/тенофовир алафенамид | глекапреви р | (2,08; 3,00) | (2,55; 3,64) | (3,15; 6,65) | |
| (P-gp, BCRP иOATP инхибиране от кобицистат, | ↑ пибрентасв ир | ↔ | 1,57(1,39; 1,76) | 1,89(1,63; 2,19) | |
| OATP инхибиране | |||||
| от елвитегравир) | |||||
| Лопинавир/ритона-вир 400/100 mg два пъти дневно | ↑глекапреви р | 2,55(1,84; 3,52) | 4,38(3,02; 6,36) | 18,6(10,4; 33,5) | Не се препоръчва едновременно приложение. |
| ↑пибрентасв ир | 1,40(1,17; 1,67) | 2,46(2,07; 2,92) | 5,24(4,18; 6,58) | ||
| Ралтегравир 400 mg два пъти дневно(Инхибиране на UGT1A1) | ↑ ралтеграви р | 1,34(0,89,; 1,98) | 1,47(1,15; 1,87) | 2,64(1,42; 4,91) | Не се налагакоригиране на дозата. |
| HCV-АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА | |||||
| Софосбувир400 mg единична доза(P-gp/BCRP инхибиране) | ↑софосбувир | 1,66(1,23; 2,22) | 2,25(1,86; 2,72) | -- | Не се налага коригиране на дозата. |
| ↑ GS-331007 | ↔ | ↔ | 1,85(1,67; 2,04) | ||
| ↔ глекапревир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔пибрентасв ир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| HMG-COA РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ | |||||
| Аторвастатин | ↑ | 22,0 | 8,28 | -- | Едновременното |
| 10 mg веднъж дневно | аторвастати н | (16,4; 29,5) | (6,06; 11,3) | приложение саторвастатин и симвастатин е | |
| (Инхибиране на | противопоказано | ||||
| OATP1B1/3, P-gp, | (вж. точка 4.3). | ||||
| BCRP, CYP3A) | |||||
| Симвастатин | ↑ | 1,99 | 2,32 | -- | |
| 5 mg веднъж дневно | симвастати н | (1,60; 2,48) | (1,93; 2,79) | ||
| (Инхибиране на OATP1B1/3, P-gp, BCRP) | ↑ симвастати новакиселина | 10,7(7,88; 14,6) | 4,48(3,11; 6,46) | -- | |
| Ловастатин | ↑ | ↔ | 1,70 | -- | Не се препоръчва |
| 10 mg веднъж дневно(Инхибиране на OATP1B1/3, P-gp,BCRP) | ловастатин | (1,40; 2,06) | едновременно приложение. Ако се използва, ловастатин не трябва данадвишава доза от | ||
| ↑ ловастатин ова киселина | 5,73(4,65; 7,07) | 4,10(3,45; 4,87) | -- | ||
| 20 mg дневно и | |||||
| пациентите трябва | |||||
| да бъдат | |||||
| проследявани. | |||||
| Правастатин 10 mg веднъж дневно(Инхибиране на OATP1B1/3) | ↑ правастати н | 2,23(1,87; 2,65) | 2,30(1,91; 2,76) | -- | Препоръчва се повишено внимание. Дозата правастатин не трябва данадвишава 20 mg |
| Розувастатин 5 mg веднъж дневно(Инхибиране на OATP1B1/3, BCRP) | ↑ розувастати н | 5,62(4,80; 6,59) | 2,15(1,88; 2,46) | -- | на ден и дозата розувастатин не трябва да надвишава 5 mg на ден. |
| Флувастатин, | Не е проучено. | Вероятно е | |||
| питавастатин | Очаквано: ↑ флувастатин и ↑ питавастатин | взаимодействие с | |||
| флувастатин и | |||||
| питавастатин и се | |||||
| препоръчва | |||||
| внимание при | |||||
| комбинирането. | |||||
| Ниска доза се | |||||
| препоръчва при | |||||
| започването на | |||||
| лечение с DAA. | |||||
| ИМУНОСУПРЕСОРИ | |||||
| Циклоспорин | ↑ | 1,30 | 1,37 | 1,34 | Maviret не се |
| 100 mg единична | глекапреви | (0,95; 1,78) | (1,13; 1,66) | (1,12; 1,60) | препоръчва за |
| доза | рв | употреба при | |||
| пациенти, които се нуждаят от постоянни дози циклоспорин > 100 mg на ден.Ако комбинацията е неизбежна, употребата можеда се обмисли, ако ползата надхвърля | |||||
| ↑пибрентасв ир | ↔ | ↔ | 1,26(1,15; 1,37) | ||
| Циклоспорин 400 mg единична доза | ↑глекапреви р | 4,51(3,63; 6,05) | 5,08(4,11; 6,29) | -- | |
| ↑ пибрентасв ир | ↔ | 1,93(1,78; 2,09) | -- | ||
| риска, като се | |||||
| изисква стриктно | |||||
| клинично | |||||
| проследяване. | |||||
| Такролимус1 mg единична доза(CYP3A4 и P-gpинхибиране) | ↑такролимус | 1,50(1,24; 1,82) | 1,45(1,24; 1,70) | -- | Комбинирането на Maviret с такролимус трябва да бъде прилагано с повишено внимание. Очаква се повишаване на експозицията на такролимус.Следователно се препоръчва терапевтичен лекарствен мониторинг на такролимус и дозата такролимус да се коригирасъответно. |
| ↔глекапреви р | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ пибрентасв ир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА | |||||
| Омепразол | ↓ | 0,78 | 0,71 | -- | Не се налага |
| 20 mg веднъж дневно | глекапреви р | (0,60;1,00) | (0,58; 0,86) | коригиране на дозата. | |
| (повишаване на стойността настомашното pH) | ↔ пибрентасв ир | ↔ | ↔ | -- | |
| Омепразол | ↓ | 0,36 | 0,49 | -- | |
| 40 mg веднъждневно (1 час преди закуска) | глекапреви р | (0,21;0,59) | (0,35; 0,68) | ||
| ↔ | ↔ | ↔ | -- | ||
| пибрентасв | |||||
| ир | |||||
| Омепразол | ↓ | 0,54 | 0,51 | -- | |
| 40 mg веднъж | глекапреви | (0,44; | (0,45; 0,59) | ||
| дневно (вечер без | р | 0,65) | |||
| храна) | ↔ | ↔ | ↔ | -- | |
| пибрентасв | |||||
| ир | |||||
| АНТАГОНИСТИ НА ВИТАМИН К | |||||
| Антагонисти на | Не е проучено. | Препоръчва се | |||
| витамин К | внимателно | ||||
| наблюдение на INR | |||||
| с всички | |||||
| антагонисти на | |||||
| витамин K. Това се | |||||
| дължи на промени | |||||
| в чернодробната | |||||
| функция по време | |||||
| на лечението с | |||||
| Maviret. | |||||
DAA = директно действащо антивирусно средство
а. Влияние на рифампицин върху глекапревир и пибрентасвир 24 часа след последната доза рифампицин.
б. Съобщава се за влияние на атазанавир и ритонавир върху първата доза глекапревир и пибрентасвир.
в. Трансплантирани пациенти, инфектирани с HCV, които са приемали циклоспорин с медиана на дозата 100 mg на ден, са имали 2,4 пъти повишение на експозициите на глекапревир в сравнение с тези, които не са приемали циклоспорин.
Проведени са допълнителни проучвания за взаимодействия от типа лекарство-лекарство със следните лекарствени продукти, които не са показали клинично значими взаимодействия с Maviret: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, емтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотригин, метадон, мидазолам, налоксон, норетиндрон или други контрацептиви, съдържащи само прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид.
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на глекапревир или пибрентасвир при бременни жени.
Проучвания при плъхове/мишки с глекапревир или пибрентасвир не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност. Токсичност при майката, свързана с ембриофетална загуба, е била наблюдавана при зайци с глекапревир, което възпрепятства оценяването на глекапревир при клинични експозиции при тези видове (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка употребата на Maviret не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали глекапревир или пибрентасвир се екскретират в кърмата. Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на глекапревир или пибрентасвир в млякото (за подробности вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачето на естествено хранене. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Maviret, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на глекапревир и/или пибрентасвир върху фертилитета. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на глекапревир или пибрентасвир върху фертилитета при експозиции, по-високи от експозициите при хора в препоръчителната доза (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила за безопасност
В сборни клинични проучвания фаза 2 и 3 при възрастни участници с хронична HCV инфекция с генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6, които получават Maviret, най-често съобщаваните нежелани реакции (честота ≥ 10%) са главоболие и отпадналост. По-малко от 0,1% от участниците, лекувани с Maviret, са имали сериозни нежелани реакции (преходна исхемична атака). Делът на участниците, лекувани с Maviret, които трайно са прекратили лечението поради нежелани реакции, е 0,1%.
В клинично проучване фаза 3б при възрастни участници с остра HCV инфекция с генотип 1, 2, 3 или 4, които получават Maviret, най-често съобщаваните нежелани реакции (с честота ≥ 2%) са умора, астения и главоболие, всяка от които е съобщена при < 4% от участниците.
Нито един участник, лекуван с Maviret не е имал сериозна нежелана реакция; нито един участник не е прекратил лечението поради нежелана реакция.
Табличен списък на нежеланите реакции
Следните нежелани реакции са установени в регистрационни проучвания фаза 2 и 3 при възрастни пациенти с хронична HCV инфекция със или без цироза, лекувани с Maviret за 8, 12 или 16 седмици или по време на постмаркетинговия опит (Таблица 5). Нежеланите реакции са посочени по-долу по системо-органен клас и честота. Честотите са определени както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки
(≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 5: Нежелани реакции, установени при лечение с Maviret
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Нарушения на имунната система | Нечести | Ангиоедем |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Главоболие |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Диария, гадене |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | С неизвестна честота | Пруритус |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора |
| Чести | Астения | |
| Изследвания | Чести | Повишаване на общия билирубин |
Описание на избрани нежелани реакции
Хронична HCV инфекция
Нежелани реакции при участници с тежко бъбречно увреждане, включително участници на диализа
Безопасността на Maviret при участници с хронично бъбречно заболяване (включително участници на диализа) и хронична HCV инфекция с генотипи 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсирано чернодробно заболяване (със или без цироза) е оценена при възрастни в EXPEDITION-4 (n=104) и EXPEDITION-5 (n = 101). Най-честите нежелани реакции при участници с тежко бъбречно увреждане са сърбеж (17%) и отпадналост (12%) в EXPEDITION-4 и сърбеж (14,9%) в EXPEDITION-5.
Нежелани реакции при участници с чернодробна или бъбречна трансплантация
Безопасността на Maviret е оценена при 100 възрастни реципиенти след чернодробна или бъбречна трансплантация с хронична HCV инфекция с генотип 1, 2, 3, 4 или 6 без цироза (MAGELLAN-2). Общият профил на безопасност при реципиентите на трансплантати е сравним с наблюдавания при участниците в проучванията фаза 2 и 3. Нежеланите реакции, наблюдавани при 5% или над 5% от участниците, получавали Maviret в продължение на
12 седмици, са главоболие (17%), отпадналост (16%), гадене (8%) и сърбеж (7%).
Безопасност при участници с коинфекция с HCV/HIV-1
Общият профил на безопасност при възрастни участници с коинфекция с HCV/HIV-1 (ENDURANCE-1 и EXPEDITION-2) е сравним с този на наблюдавания при възрастни участници с моноинфекция с HCV.
Педиатрична популация
Безопасността на Maviret при юноши, инфектирани с HCV GT1-6, е на базата на данните от открито проучване фаза 2/3 при 47 участници на възраст от 12 години до <18 години, лекувани с Maviret таблетки в продължение на 8 до 16 седмици (DORA-Част 1). Наблюдаваните нежелани реакции са сравними с тези, наблюдавани в клиничните проучвания с Maviret при възрастни.
Безопасността на Maviret при деца на възраст 3 или по-малко от 12 години, инфектирани с HCV GT1-6, е на базата на данните от открито проучване фаза 2/3 при 80 участници на възраст от
3 години до <12 години, лекувани с Maviret обвити гранули, в продължение на 8, 12 или 16 седмици (DORA-Част 2). Характерът на наблюдаваните нежелани реакции е сравним с този, наблюдаван при клинични проучвания на Maviret филмирани таблетки при юноши и възрастни.
Диария, гадене и повръщане се наблюдават с малко по-висока честота при педиатрични участници в сравнение с юноши (нежелани реакции съответно: 3,8% спрямо 0%, 3,8% спрямо 0%, и 7,5% спрямо 2,1%).
Повишаване на серумния билирубин
Повишаване на общия билирубин поне 2 пъти горната граница на нормата (upper limit normal, ULN) е наблюдавано при 1,3% от участниците, свързано с медиираното от глекапревир инхибиране на билирубиновите транспортери и метаболизъм. Повишаването на билирубина е асимптоматично, преходно и обикновено в началото на лечението. Повишаването на билирубина предимно е косвено и не е свързано с повишаване на ALT. Директна хипербилирубинемия е съобщена при 0,3% от участниците.
Остра HCV инфекция
Като цяло профилът на безопасност, наблюдаван при участници с остра HCV инфекция, лекувани с Maviret, е в съответствие с профила на безопасност, наблюдаван при участници с хронична HCV инфекция. Не са установени нови находки, свързани с безопасността.
Безопасност при участници с коинфекция с HCV/HIV-1
Общият профил на безопасност при възрастни участници с коинфекция с HCV/HIV-1 е сравним с този на наблюдавания при участници с моноинфекция с HCV.
Чернодробни изследвания
Повишения на нивата на общия билирубин над 1,5 пъти ULN са наблюдавани при 5,3% от възрастните участници, лекувани с Maviret. При възрастните участници с повишени на нива на билирубина не са имали едновременно повишаване на ALT или AST или признаци на чернодробна декомпенсация или недостатъчност, като тези лабораторни отклонения не са довели до прекратяване на лечението. Всички участници със стойности на ALT на изходно ниво над 3 пъти ULN, са показали подобрение спрямо изходното ниво при последната визита по време на лечението.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да се продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Най-голямата документирана доза, приложена на здрави доброволци е 1 200 mg глекапревир веднъж дневно в продължение на 7 дни и 600 mg пибрентасвир веднъж дневно в продължение на 10 дни. Наблюдавани са асимптоматично повишаване на серумната ALT (>5x ULN) при 1 от 70 здрави участници след многократно прилагани дози глекапревир (700 mg или 800 mg) веднъж дневно за ≥ 7 дни. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде проследен за поява на каквито и да било признаци и симптоми на токсичност (вж. точка 4.8). Трябва незабавно да се започне подходящо симптоматично лечение. Глекапревир и пибрентасвир не се отстраняват в значителна степен чрез хемодиализа.
Фармакологични свойства - Maviret 50 mg / 20 mg
Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системно приложение; директно действащи антивирусни средства, ATC код: J05AP57
Механизъм на действие
Maviret е комбинация с фиксирани дози от две пангенотипни, директно действащи антивирусни средства - глекапревир (NS3/4A протеазен инхибитор) и пибрентасвир (NS5A инхибитор), насочени към много етапи на вирусния жизнен цикъл на HCV.
Глекапревир
Глекапревир е пангенотипен инхибитор на протеазата HCV NS3/4A, която е необходима за протеолитичното разцепване на HCV-кодирания полипротеин (в зрели форми на NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B протеини) и е от съществено значение за вирусната репликация.
Пибрентасвир
Пибрентасвир е пангенотипен инхибитор на HCV NS5A, който е от съществено значение за вирусната РНК репликация и асемблирането на вириона. Механизмът на действие на пибрентасвир е характеризиран въз основа на проучвания на антивирусната активност в клетъчни култури и картиране на резистентността към лекарства.
Антивирусна активност
Стойностите EC50 на глекапревир и пибрентасвир срещу репликони с пълна дължина или химерни репликони, кодиращи NS3 или NS5A от лабораторни щамове са представени в Таблица 6.
Таблица 6: Активност на глекапревир и пибрентасвир срещу клетъчни линии с репликони на HCV генотип 1-6
| HCV подтип | Глекапревир EC50, nM | Пибрентасвир EC50, nM |
| 1a | 0,85 | 0,0018 |
| 1b | 0,94 | 0,0043 |
| 2a | 2,2 | 0,0023 |
| 2b | 4,6 | 0,0019 |
| 3a | 1,9 | 0,0021 |
| 4a | 2,8 | 0,0019 |
| 5a | NA | 0,0014 |
| 6a | 0,86 | 0,0028 |
NA = липсват данни
In vitro активността на глекапревир е проучена също в биохимичен анализ със сходно ниски стойности на IC50 при различните генотипове.
Стойностите EC50 на глекапревир и пибрентасвир срещу химерни репликони кодиращи NS3 или NS5A от клинични изолати са представени в Таблица 7.
Таблица 7: Активност на глекапревир и пибрентасвир срещу преходни репликони, съдържащи NS3 или NS5A от клинични изолати на HCV генотипове 1-6
| HCVподтип | Глекапревир | Пибрентасвир | ||
| Брой на клиничнитеизолати | Медиана на EC50, nM (диапазон) | Брой на клиничнитеизолати | Медиана на EC50, nM (диапазон) | |
| 1a | 11 | 0,08(0,05 – 0,12) | 11 | 0,0009(0,0006 – 0,0017) |
| 1b | 9 | 0,29(0,20 – 0,68) | 8 | 0,0027(0,0014 – 0,0035) |
| 2a | 4 | 1,6(0,66 – 1,9) | 6 | 0,0009(0,0005 – 0,0019) |
| 2b | 4 | 2,2(1,4 – 3,2) | 11 | 0,0013(0,0011 – 0,0019) |
| 3a | 2 | 2,3(0,71 – 3,8) | 14 | 0,0007(0,0005 – 0,0017) |
| 4a | 6 | 0,41(0,31 – 0,55) | 8 | 0,0005(0,0003 – 0,0013) |
| 4b | NA | NA | 3 | 0,0012(0,0005 – 0,0018) |
| 4d | 3 | 0,17(0,13 – 0,25) | 7 | 0,0014(0,0010 – 0,0018) |
| 5a | 1 | 0,12 | 1 | 0,0011 |
| 6a | NA | NA | 3 | 0,0007(0,0006 – 0,0010) |
| 6e | NA | NA | 1 | 0,0008 |
| 6p | NA | NA | 1 | 0,0005 |
NA = липсват данни Резистентност
В клетъчна култура
Аминокиселинни субституции в NS3 или NS5A, селектирани в клетъчни култури или важни за класа инхибитори са фенотипно характеризирани в репликони.
Субституции, важни за класа HCV-протеазни инхибитори на позиции 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166, или 170 в NS3 не влияят върху активността на глекапревир. Субституции на аминокиселинна позиция 168 в NS3 не влияят на генотип 2, докато някои субституции на позиция 168 понижават чувствителността на глекапревир до 55 пъти (генотипове 1, 3, 4), или понижават чувствителността с > 100 пъти (генотип 6). Някои субституции на позиция 156 понижават чувствителността на глекапревир (генотипове 1 до 4) > 100 пъти. Субституции в аминокиселинна позиция 80 не понижават чувствителността на глекапревир освен за Q80R при генотип 3a, което понижава чувствителността към глекапревир 21 пъти.
Единични субституции, важни за класа NS5A инхибитори на позиции 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A при генотипове 1 до 6, не оказват влияние върху активността на пибрентасвир.
По-конкретно, в генотип 3a, A30K или Y93H не влияе върху активността на пибрентасвир. Някои комбинации от субституции в генотипове 1a и 3a (включително A30K+Y93H в генотип 3a) показват понижаване на чувствителността към пибрентасвир. В репликона на генотип 3b наличието на естествено проявяващи се полиморфизми K30 и M31 в NS5A понижава чувствителността към пибрентасвир 24 пъти в сравнение с активността на пибрентасвир в репликона на генотип 3а.
В клинични проучвания при участници с хронична HCV инфекция
Проучвания при възрастни участници, нелекувани преди това и лекувани с пегинтерферон (pegIFN), рибавирин (RBV) и/или лекувани със софосбувир възрастни участници със или без цироза
Двадесет и две от приблизително 2 300 възрастни участници, лекувани с Maviret в продължение на 8, 12 или 16 седмици в регистрационни клинични проучвания фаза 2 и 3, претърпяват
вирусологичен неуспех (2 с инфекция генотип 1, 2 с инфекция генотип 2, 18 с инфекция
генотип 3).
От двамата участници с инфекция генотип 1, при които е имало вирусологичен неуспех, единият е имал субституции, възникнали по време на лечението A156V в NS3 и Q30R/L31M/H58D в NS5A, а другият - Q30R/H58D (докато Y93N е присъствал на изходно ниво и след лечението) в NS5A.
При 2 участници с инфекция с генотип 2 не са наблюдавани субституции, възникнали по време на лечението, в NS3 или NS5A (M31 полиморфизъм в NS5A е наличен на изходно ниво и след лечението и при двамата участници).
Сред 18 участници с инфекция с генотип 3, лекувани с Maviret в продължение на 8, 12 или 16 седмици, при които е имало вирусологичен неуспех, са наблюдавани NS3 субституциите, възникнали по време на лечението, Y56H/N, Q80K/R, A156G или Q168L/R при 11 участници. A166S или Q168R са присъствали на изходно ниво и след лечението при 5 участници.
Субституциите в NS5A, възникнали по време на лечението M28G, A30G/K, L31F, P58T или Y93H са наблюдавани при 16 участници, а 13 участници са имали A30K (n = 9) или Y93H (n = 5) на изходно ниво и след лечението.
Проучвания при възрастни участници с или без компенсирана цироза, които са били лекувани с NS3/4A протеазни и/или NS5A инхибитори
При десет от 113 участници, лекувани с Maviret в проучване MAGELLAN-1 в продължение на 12 или 16 седмици, е имало вирусологичен неуспех. Сред 10 участници с инфекция с генотип 1 с вирусологичен неуспех, субституциите в NS3, възникнали по време на лечението V36A/M, R155K/T, A156G/T/V или D168A/T са наблюдавани при 7 участници. Петима от десетте участници са имали комбинация от V36M, Y56H, R155K/T или D168A/E в NS3 на изходно ниво и след лечението. Всички участници с генотип 1, показали вирусологичен неуспех, са имали една или повече субституции в NS5A L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 делеция, H58C/D или Y93H на изходно ниво с допълнителни субституции в NS5A, възникнали по време на лечението, M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D или Y93H, наблюдавани при 7 от участниците по време на неуспеха.
Тринадесет от 177-те участници с хронична HCV GT1 инфекция (всички вирусологични неуспехи са имали GT1a инфекция), лекувани с NS5A инхибитор + SOF, които са получавали лечение с Maviret в проучване B16-439 за 12 седмици (9 от 13) или 16 седмици (4 от 13), са претърпели вирусологичен неуспех. Сред 13-те вирусологични неуспеха са наблюдавани NS3 субституции, възникнали по време на лечението, при 4-ма участници по време на неуспеха: A156V (n = 2) или R155W + A156G (n = 2); 3-ма от тези 4-ма участници също така са имали Q80K на изходно ниво и по време на неуспеха. Дванадесет от 13 вирусологични неуспеха са имали открити един или повече NS5A полиморфизма при сигнатурни аминокиселинни позиции (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q или Y93H/N) на изходно ниво, а 10 от 13 са развили допълнителни NS5A субституции (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1) по време на неуспеха от лечението.
В клинични проучвания при участници с остра HCV инфекция
При участници, които са получавали Maviret в продължение на 8 седмици в клиничното проучване фаза 3б (M20-350), полиморфизмът на изходно ниво в NS3 и/или NS5A не оказва съответно влияние върху резултатите от лечението; няма участници с вирусологичен неуспех.
Ефект на изходния аминокиселинен полиморфизъм на HCV върху отговора на лечението
Сборен анализ на възрастни участници с хронична HCV инфекция, нелекувани и лекувани с пегилиран интерферон, рибавирин и/или софосбувир, приемали Maviret в клинични проучвания фаза 2 и фаза 3 е направен, за да се изследва връзката между полиморфизма на изходно ниво и резултатът от лечението и да се опишат субституциите, наблюдавани при вирусологичен неуспех. Оценен е полиморфизмът на изходно ниво, свързан с подтип-специфични референтни последователности при аминокиселинни позиции 155, 156 и 168 в NS3 и 24, 28, 30, 31, 58, 92 и 93 в NS5A при 15% праг на детекция, чрез секвениране от следващо поколение. Установен е полиморфизъм на изходно ниво в NS3 при съответно 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) и 2,9% (1/34) от участниците с генотип 1, 2, 3, 4, 5 и 6 на HCV инфекцията. Установени са полиморфизми в NS5A на изходно ниво при съответно 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) и 54,1% (20/37) от
участниците с HCV инфекция генотип 1, 2, 3, 4, 5 и 6.
Генотип 1, 2, 4, 5, и 6: полиморфизмите в генотип 1, 2, 4, 5 и 6 на изходно ниво не оказват влияние върху резултата от лечението.
Генотип 3: за участници, на които е приложена препоръчителната схема на лечение (n = 313), полиморфизмите в NS5A (Y93H, включително) или NS3 на изходно ниво не оказват съответно влияние върху резултатите от лечението. Всички участници (15/15) с Y93H и 77% (17/22) с A30K в NS5A на изходно ниво са постигнали SVR12. Общата честота на A30K в Y93H на изходно ниво е съответно 7,0% и 4,8%. Възможността да се оцени влиянието на полиморфизмите в NS5A на изходно ниво при нелекувани участници с цироза и при лекувани участници е ограничена, поради ниската честота на A30K (3,0%, 4/132) или Y93H (3,8%, 5/132).
Кръстосана резистентност
Данни in vitro показват, че повечето субституции в NS5A, свързани с резистентност, на аминокиселинни позиции 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93, които обуславят резистентност към омбитасвир, даклатасвир, лепидасвир, елбасвир или велпатасвир, остават чувствителни на пибрентасвир. Някои комбинации от NS5A субституции на тези позиции показват понижаване на чувствителността към пибрентасвир. Глекапревир е напълно активен срещу субституции, асоциирани с резистентност в NS5A, докато пибрентасвир е напълно активен срещу субституции, асоциирани с резистентност в NS3. Както глекапревир, така и пибрентасвир, са напълно активни срещу субституции, асоциирани с резистентност към NS5B нуклеотидни и ненуклеотидни инхибитори.
Клинична ефикасност и безопасност
Хронична HCV инфекция
Таблица 8 обобщава клиничните проучвания, проведени с Maviret, при участници с HCV инфекция с генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Таблица 8: Клинични проучвания, проведени с Maviret, при участници с хронична HCV инфекция с генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6
| Генотип (GT) | Клинично проучване | Обобщение на дизайна на проучването |
| TN и PRS-TE участници без цироза | ||
| GT1 | ENDURANCE-1а | Maviret 8 седмици (n = 351) или 12 седмици (n = 352) |
| SURVEYOR-1 | Maviret 8 седмици (n = 34) | |
| GT2 | ENDURANCE-2 | Maviret (n = 202) или плацебо (n = 100) 12 седмици |
| SURVEYOR-2б | Maviret 8 седмици (n = 199) или 12 седмици (n = 25) | |
| GT3 | ENDURANCE-3 | Maviret 8 седмици (n = 157) или 12 седмици (n = 233) Софосбувир + даклатазвир 12 седмици (n = 115) |
| SURVEYOR-2 | Maviret 8 седмици (TN само, n = 29) или 12 седмици (n = 76) или 16 седмици (TE само, n = 22) | |
| GT4, 5, 6 | ENDURANCE-4 | Maviret 12 седмици (n = 121) |
| ENDURANCE-5,6 | Maviret 8 седмици (n = 75) | |
| SURVEYOR-1 | Maviret 12 седмици (n = 32) | |
| SURVEYOR-2в | Maviret 8 седмици (n = 58) | |
| GT1-6 | VOYAGE-1е | Maviret 8 седмици (GT1, 2, 4, 5 и 6, и GT3 TN) (n = 356) или 16 седмици (GT3 TE само) (n = 6) |
| TN и PRS-TE участници с цироза | ||
| GT1, 2, 4, 5,6 | EXPEDITION-1 | Maviret 12 седмици (n = 146) |
| GT3 | SURVEYOR-2г | Maviret 12 седмици(TN само, n = 64) или 16 седмици (TEсамо, n = 51) |
| GT5, 6 | ENDURANCE-5,6 | Maviret 12 седмици (n = 9) |
| GT1-6 | VOYAGE-2е | Maviret 12 седмици (GT1, 2, 4, 5 и 6, и GT3 TN) (n = 157) или 16 седмици (GT3 TE само) (n = 3) |
| GT1-6 | EXPEDITION-8 | Maviret 8 седмици (n = 343) (TN само) |
| Участници с CKD стадий 3b, 4 и 5 със или без цироза | ||
| GT1-6 | EXPEDITION-4 | Maviret 12 седмици (n = 104) |
| GT1-6 | EXPEDITION-5 | Maviret 8 седмици (n = 84) или 12 седмици (n = 13), или16 седмици (n = 4) |
| Участници, лекувани с NS5A инхибитор и/или PI със или без цироза | ||
| GT1, 4 | MAGELLAN-1д | Maviret 12 седмици (n = 66) или 16 седмици (n = 47) |
| GT1 | B16-439 | Maviret 12 седмици (n = 78) или 16 седмици (n = 78), или Maviret + RBV 12 седмици (n = 21)ж |
| Участници с коинфекция с HCV/HIV-1 със или без цироза | ||
| GT1-6 | EXPEDITION-2 | Maviret 8 седмици (n = 137) или 12 седмици (n = 16) |
| Реципиенти на чернодробен или бъбречен трансплантат | ||
| GT1-6 | MAGELLAN-2 | Maviret 12 седмици (n = 100) |
| Участници в юношеска възраст (12 до < 18 години) | ||
| GT1-6 | DORA (Част 1)a | Maviret 8 седмици (n = 44) или 16 седмици (n = 3) |
| Деца (3 до < 12 години) | ||
| GT1-6 | DORA (Част 2)a | Maviret 8 (n = 78), 12 (n = 1) или 16 седмици (n = 1) |
TN = нелекувани, PRS-TE = лекувани (включва предишно лечение, което е включвало pegIFN (или IFN) и/или RBV и/или софосбувир), PI = протеазен инхибитор, CKD = хронично бъбречно заболяване
а. ENDURANCE-1 включва 33 участници, коинфектирани с HIV-1. DORA включва 3 участници коинфектирани с HIV-1.
б. GT2 от SURVEYOR-2 Част 1 и 2 – Maviret 8 седмици (n = 54) или 12 седмици (n = 25); GT2 от SURVEYOR-2 Част 4 – Maviret 8 седмици (n = 145).
в. GT3 без цироза от SURVEYOR-2 Части 1 и 2 – Maviret 8 седмици (n = 29) или 12 седмици
(n = 54); GT3 без цироза от SURVEYOR-2 Част 3 – Maviret 12 седмици (n = 22) или 16 седмици (n = 22).
г. GT3 с цироза от SURVEYOR-2 Част 2 – Maviret 12 седмици (n = 24) или 16 седмици (n = 4); GT3 с цироза от SURVEYOR-2 Част 3 – Maviret 12 седмици (n = 40) или 16 седмици (n = 47).
д. GT1, 4 от MAGELLAN-1 Част 1 – Maviret 12 седмици (n = 22); GT1, 4 от MAGELLAN-1 Част 2– Maviret 12 седмици (n = 44) или 16 седмици (n = 47).
е. VOYAGE-1 и VOYAGE-2 са азиатски регионални проучвания.
ж. Maviret не се препоръчва за повторна терапия при пациенти с предишна експозиция както на NS3/4A-, така и на NS5A-инхибитори (вж. точка 4.4).
Стойностите на серумната HCV RNA са измервани по време на клинични проучвания чрез Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV тест (версия 2.0) с по-ниска граница на количествено определяне (LLOQ) от 15 IU/ml (с изключение на SURVEYOR-1 и SURVEYOR-2, които са използвали Roche COBAS TaqMan полимеразно-верижна реакция в реално време (RT-PCR) с обратна транскриптаза, версия 2.0 с LLOQ от 25 IU/ml). Траен вирусологичен отговор (SVR12), дефиниран като HCV RNA под LLOQ на 12 седмици след прекратяване на лечението, е първичната крайна точка във всички проучвания, с която се определя степента на излекуване на HCV.
Клинични проучвания при нелекувани или лекувани участници със или без цироза
При 2 409 възрастни участници с компенсирано чернодробно заболяване (със или без цироза), които не са лекувани или вече са лекувани с комбинации от пегинтерферон, рибавирин и/или софосбувир, медианата на възрастта е 53 години (диапазон: 19 до 88); 73,3% не са лекувани, 26,7% вече са лекувани с комбинация, съдържаща или софосбувир, рибавирин и/или пегинтерферон; 40,3% имат HCV генотип 1; 19,8% са с HCV генотип 2; 27,8% са с HCV
генотип 3; 8,1% са с HCV генотип 4; 3,4% са HCV генотип 5-6; 13,1% са ≥65 години; 56,6% са мъже; 6,2% са чернокожи; 12,3% имат цироза; 4,3% са с тежко бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест; 20,0% са с индекс на телесна маса поне 30 kg на m2; 7,7% имат коинфекция с HIV-1 и медианата на HCV RNA е 6,2 log10 IU/ml на изходно ниво.
Таблица 9: SVR12 при нелекувани и лекуваниа с пегинтерферон, рибавирин и/или софосбувир възрастни участници с хронична HCV инфекция с генотип 1, 2, 4, 5 и 6, които са получили лечение с препоръчителната продължителност (сборни данни от ENDURANCE-1б, SURVEYOR-1, -2 и EXPEDITION-1, 2б, -4 и 8)
| Генотип 1 | Генотип 2 | Генотип 4 | Генотип 5 | Генотип 6 | |
| SVR12 при участници без цироза | |||||
| 8 седмици | 99,2%(470/474) | 98,1%(202/206) | 95,2%(59/62) | 100%(2/2) | 92,3%(12/13) |
| Резултат за участници без SVR12 | |||||
| VF при лечение | 0,2% (1/474) | 0% (0/206) | 0% (0/62) | 0% (0/2) | 0% (0/13) |
| Рецидивв | 0% (0/471) | 1,0% (2/204) | 0% (0/61) | 0% (0/2) | 0% (0/13) |
| Другог | 0,6%(3/474) | 1,0%(2/206) | 4,8%(3/62) | 0%(0/2) | 7,7%(1/13) |
| SVR12 при участници с цироза | |||||
| 8 седмици | 97,8%(226/231) | 100%(26/26) | 100%(13/13) | 100% (1/1) | 100%(9/9) |
| 12 седмици | 96,8%(30/31) | 90,0%(9/10) | 100%(8/8) | --- | 100%(1/1) |
| Резултат за участници без SVR12 | |||||
| VF при лечение | 0% (0/262) | 0% (0/36) | 0% (0/21) | 0% (0/1) | 0% (0/10) |
| Рецидивв | 0,4% (1/256) | 0% (0/35) | 0% (0/20) | 0% (0/1) | 0% (0/10) |
| Другог | 1,9% (5/262) | 2,8% (1/36) | 0% (0/21) | 0% (0/1) | 0% (0/10) |
VF = вирусологичен неуспех
а. Процент на вече лекувани участници с PRS е 26%, 14%, 24%, 0% и 13% съответно за генотипове 1, 2, 4, 5 и 6. Нито един от GT5 не е бил TE-PRS, а 3 GT6 участници са TE-PRS. б. Включва общо 154 участници с коинфекции с HIV-1 в ENDURANCE-1 и EXPEDITION-2, които са получили лечение с препоръчителната продължителност.
в. Рецидивът се определя като HCV RNA ≥ LLOQ след отговор в края на лечението, сред тези, които са завършили лечението.
г. Включва участници, които са прекратили лечението поради нежелано събитие, непроследени или отказали се.
От инфектираните участници с генотип 1, 2, 4, 5 или 6 с терминален стадий на бъбречна болест, включени в EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) са постигнали SVR12 без вирусологичен неуспех.
Клинично проучване при участници с инфекция с генотип 5 или 6
ENDURANCE-5,6 е открито проучване при 84 възрастни участници, които не са лекувани (TN) или са лекувани с комбинация от интерферон, пегинтерферон, рибавирин и/или софосбувир (TE-PRS), с HCV инфекция с GT5 (N = 23) или 6 (N = 61). Участниците без цироза са получавали Maviret в продължение на 8 седмици, а участниците с компенсирана цироза са получавали Maviret в продължение на 12 седмици. При 84 лекувани участници, медианата на възрастта е 59 години (диапазон 24-79); 27% са с HCV генотип 5, 73% са с HCV генотип 6; 54% са жени, 30% са от бялата раса; 68% са с азиатски произход; 90% са HCV TN; 11% имат компенсирана цироза.
Общата честота на SVR12 е 97,6% (82/84). Честотата на SVR12 е 95,7% (22/23) за инфектираните участници с GT5 и 98,4% (60/61) за участниците, инфектирани с GT6. и един инфектиран с GT5 TN участник без цироза има рецидив, а при един инфектиран с GT6 TN участник с компенсирана цироза има вирусологичен неуспех по време на лечението.
Участници с инфекция генотип 1, 2, 4, 5 или 6 с цироза, получавали Maviret за 8 седмици
Безопасността и ефикасността на Maviret, прилаган 8 седмици на нелекувани възрастни участници с GT 1, 2, 4, 5 или 6 и с компенсирана цироза, е оценена в открито проучване с едно рамо (EXPEDITION-8).
Медианата на възрастта на лекуваните 280 участници е 60 години (диапазон: 34 до 88); 81,8% имат HCV генотип 1, 10% са с HCV генотип 2, 4,6% са с HCV генотип 4, 0,4% са с HCV генотип 5; 3,2% са с HCV генотип 6; 60% са мъже; 9,6% са чернокожи.
Общата честота на SVR12 е 98,2% (275/280). Няма нито един пациент с вирусологичен неуспех.
Участници с инфекция генотип 3
Ефикасността на Maviret при участници, които не са лекувани или са лекувани с комбинация от пегинтерферон, рибавирин и/или софосбувир с хронична инфекция с хепатит С генотип 3 е показана в клиничните проучвания ENDURANCE-3 (нелекувани възрастни пациенти без цироза), EXPEDITION-8 (нелекувани възрастни пациенти с цироза) и SURVEYOR-2 Част 3 (възрастни пациенти със или без цироза и/или вече лекувани).
ENDURANCE-3 е частично рандомизирано, открито, контролирано с активно вещество проучване на нелекувани участници с инфекция генотип 3. Участниците са рандомизирани (2:1) или на лечение с Maviret за 12 седмици, или на лечение с комбинация от софосбувир и даклатазвир за 12 седмици; в последствие проучването включва и трето рамо (което не е рандомизирано) на лекувани с Maviret за 8 седмици. EXPEDITION-8 е открито проучване с едно рамо при нелекувани участници с компенсирана цироза и инфекция генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6, които са приемали Maviret 8 седмици. SURVEYOR-2 Част 3 е открито проучване, което оценява ефикасността на Maviret при лекувани участници с инфекция генотип 3 без цироза и с компенсирана цироза в продължение на 16 седмици. След лекуваните участници 46% (42/91) не са постигнали резултат при предишно лечение, съдържащо софосбувир.
Таблица 10: SVR12 при нелекувани възрастни участници с хронична HCV инфекция с генотип 3 без цироза (ENDURANCE-3)
| SVR | Maviret 8 седмициN = 157 | Maviret 12 седмициN = 233 | SOF+DCV 12седмици N = 115 |
| 94,9% (149/157) | 95,3% (222/233) | 96,5% (111/115) | |
| Разлика в лечението -1,2%;95% доверителен интервал (-5,6% до 3,1%) | |||
| Разлика в лечението -0,4%; 97,5% доверителен интервал (-5,4% до4,6%) | |||
| Резултат за участници без SVR12 | |||
| VF при лечение | 0,6% (1/157) | 0,4% (1/233) | 0% (0/115) |
| Рецидива | 3,3% (5/150) | 1,4% (3/222) | 0,9% (1/114) |
| Другоб | 1,3% (2/157) | 3,0% (7/233) | 2,6% (3/115) |
а. Рецидивът се определя като HCV RNA ≥ LLOQ след отговор в края на лечението, сред тези, които са завършили лечението.
б. Включва участници, които са прекратили лечението поради нежелано събитие, непроследени или отказали се.
В сборен анализ на нелекувани досега възрастни участници без цироза (включително данните от фаза 2 и 3), където SVR12 е оценена според наличието на изходно ниво на A30K, е постигната многократно по-ниска честота на SVR12 при участници с A30K, лекувани в продължение на 8 седмици в сравнение с тези, лекувани в продължение на 12 седмици [78% (14/18) срещу 93% (13/14)].
Таблица 11: SVR12 при участници с хронична HCV инфекция с генотип 3 със или без цироза (SURVEYOR-2 Част 3 и EXPEDITION-8)
| Нелекувани с цироза | Нелекувани с цироза | Лекувани със или без цироза | |
| Maviret 8 седмици(N = 63) | Maviret 12 седмици(N = 40) | Maviret 16 седмици(N = 69) |
| SVR | 95,2% (60/63) | 97,5% (39/40) | 95,7% (66/69) |
| Резултат за участници без SVR12 | |||
| VF при лечение | 0% (0/63) | 0% (0/40) | 1,4% (1/69) |
| Рецидива | 1,6% (1/62) | 0% (0/39) | 2,9% (2/68) |
| Другоб | 3,2% (2/63) | 2,5% (1/40) | 0% (0/69) |
| SVR по статус на цироза | |||
| Без цироза | NA | NA | 95,5% (21/22) |
| Цироза | 95,2% (60/63) | 97,5% (39/40) | 95,7% (45/47) |
а. Рецидивът се определя като HCV RNA ≥ LLOQ след отговор в края на лечението, сред тези, които са завършили лечението.
б. Включва участници, които са прекратили лечението поради нежелано събитие, непроследени или отказали се.
От участниците с инфекция с генотип 3 с терминален стадий на бъбречна болест, включени в EXPEDITION-4, 100% (11/11) са постигнали SVR12.
Участници с инфекция с генотип 3b
GT3b е подтип, съобщаван при относително малък брой пациенти с HCV инфекция в Китай и няколко страни в Южна и Югоизточна Азия, но рядко извън този регион. Проучванията VOYAGE-1 и VOYAGE-2 са проведени в Китай, Сингапур и Южна Корея с възрастни участници с HCV генотип 1-6 без цироза (VOYAGE-1) или с компенсирана цироза (VOYAGE-2), които не са лекувани (TN) или са лекувани с комбинация от интерферон, пегинтерферон, рибавирин и/или софосбувир (TE-PRS). Всички участници без цироза или с компенсирана цироза са получавали Maviret за съответно 8 или 12 седмици с изключение на GT3 TE-PRS участниците, които са получавали Maviret за 16 седмици. Общата SVR12 честота е 97,2% (352/362) и 99,4% (159/160) съответно във VOYAGE-1 и VOYAGE-2.
Сред GT3b участниците без цироза се наблюдава по-ниска SVR12 честота от 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) за TN участници и 50% (2/4) за TE-PRS участници] в сравнение с GT3a участниците без цироза (92,9% (13/14)). При трима GT3b TN участници има рецидив, а при двама GT3b TE-PRS участници има вирусологичен неуспех по време на лечението. Сред участниците с компенсирана цироза общата SVR12 честота за инфектираните с GT3b участници е 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) за TN участници и 100% (1/1) за TE-PRS участници] и 100% (6/6) за инфектираните с GT3a участници. При един GT3b TN участник има рецидив.
Обща честота на SVR12 от клинични изпитвания при нелекувани или лекувани възрастни участници със или без цироза
При участници, които не са лекувани (TN) или са лекувани с комбинация от интерферон, пегинтерферон, рибавирин и/или софосбувир (TE-PRS), които са преминали лечение с препоръчителната продължителност, 97,5% (1 395/431) са постигнали SVR 12 общо, докато при 0,2%(3/1 431) има вирусологичен неуспех по време на лечението, а при 0,9% (12/1 407) има рецидив след лечението).
При TN или TE-PRS участници с компенсирана цироза, които получават лечение с препоръчителната продължителност, 97,1% (431/444) постигат SVR12 (от които 97,7% [335/343] от TN участниците постигат SVR12), докато при 0,2% (1/444) има
виросологичен неуспех по време на лечението и при 0,9% (4/434) има рецидив след лечението.
При TN участниците без цироза, които получават лечение с препоръчителната продължителност от 8 седмици, 97,5% (749/768) постигат SVR12, докато при 0,1% (1/768) има вирусологичен неуспех по време на лечението и при 0,7% (5/755) има рецидив след лечението.
При TE-PRS участниците без цироза, които получават лечение с препоръчителната продължителност, 98,2% (215/219) постигат SVR12, докато при 0,5% (1/219) има вирусологичен неуспех по време на лечението и при 1,4% (3/218) има рецидив след лечението.
Наличието на коинфекция с HIV-1 не повлиява на ефикасността. Честотата на SVR12 при TN или TE-PRS участниците с коинфекция с HCV/HIV-1, лекувани 8 или 12 седмици (съответно без цироза и с компенсирана цироза), е 98,2% (165/168) от ENDURANCE-1 и EXPEDITION-2. Един участник има вирусологичен неуспех по време на лечението (0,6%, 1/168) и няма нито един участник с рецидив (0%, 0/166).
Клинично проучване при реципиенти на чернодробен или бъбречен трансплантат
MAGELLAN-2 е открито проучване с едно рамо при 100 възрастни участници след чернодробна или бъбречна трансплантация, инфектирани с HCV GT1-6 без цироза, които получават Maviret в продължение на 12 седмици. В проучването са включени участници, които дотогава не са лекувани за HCV и пациенти, които са лекувани с комбинации от (пег) интерферон, рибавирин и/или софосбувир, с изключение на инфектираните с GT3 участници, всички от които са нелекувани дотогава.
При 100 лекувани участници, медианата на възрастта е 60 години (диапазон: 39 до 78); 57% са с HCV генотип 1, 13% са с HCV генотип 2, 24% са с HCV генотип 3, 4% са с HCV генотип 4, 2% са с HCV генотип 6; 75% са мъже; 8% са чернокожи; 66% не са лекувани за HCV; нито един участник няма цироза и 80% на изходно ниво са с фиброзен статус F0 или F1; 80% от участниците са след чернодробна трансплантация и 20% са след бъбречна трансплантация.
Разрешените за съвместно прилагане имуносупресори са циклоспорин ≤ 100 mg/ден, такролимус, сиролимус, еверолимус, азатиоприн, микофенолова киселина, преднизон и преднизолон.
Общата честота на SVR12 при участниците след трансплантация е 98,0% (98/100). Един от участниците е с рецидив и няма нито един с вирусологичен неуспех по време на лечението.
Клинично проучване при участници с бъбречно увреждане
EXPEDITION-5 е открито проучване при 101 възрастни участници, инфектирани с HCV GT1-6, без цироза или с компенсирана цироза и хронично бъбречно заболяване (chronic kidney disease, CKD) стадий 3b, 4 или 5. Участниците са или нелекувани дотогава, или лекувани с комбинации от (пег)интерферон, рибавирин и/или софосбувир, като получават Maviret в продължение на 8, 12 или 16 седмици, според одобрената продължителност на лечението.
При 101 лекувани участници медианата на възрастта е 58 години (диапазон: 32 до 87); 53% са с HCV генотип 1; 27% са с HCV генотип 2; 15% са с HCV генотип 3; 4% са с HCV генотип 4; 59% са мъже; 73% са от бялата раса; 80% не са лекувани за HCV преди това; 13% имат цироза и 65% на изходно ниво са със степен на фиброза F0 или F1; 7% имат CKD стадий 3b; 17% имат CKD стадий 4 и 76% имат CKD стадий 5 (всички на диализа); 84 участници получават 8-седмично лечение, 13 участници получават 12-седмично лечение, а 4 участници получават 16-седмично лечение.
Общата честота на SVR12 е 97% (98/101). Няма нито един участник с вирусологичен неуспех. Продължителност на трайния вирусологичен отговор
В проучване за дългосрочно проследяване (M13-576), 99,5% (374/376) от възрастните участници, постигнали SVR12 в предходни клинични проучвания с Maviret, поддържат SVR до последната визита за проследяване (медиана на продължителността на проследяване:
35,5 месеца): 100%, 99,6% и 95,8% от участниците, които получават съответно 8, 12 и 16 седмици терапия с Maviret. От 2-та участници, които не поддържат SVR, 1 е с късен рецидив, настъпил 390 дни след терапията с Maviret, а другият участник е получил повторна инфекция с различен HCV генотип.
Старческа възраст
Клинични проучвания на Maviret включват 328 участници на възраст 65 и над 65 години (13,8% от общия брой на участниците). Честотата на отговор, наблюдавана при участници на възраст
≥ 65 години, е сходна с тази при участници на възраст < 65 години във всички терапевтични групи.
Остра HCV инфекция
Безопасността и ефикасността на Maviret при участници с документирана остра HCV инфекция са оценени в M20-350, открито проучване с едно рамо с 286 възрастни, които не са лекувани досега за настоящата инфекция и са получавали Maviret в продължение на 8 седмици (вж.
Таблица 11).
Медианата на възрастта е 43 години (диапазон: 20 до 78); 82% нямат анамнеза за предшестваща HCV инфекция; 64% са инфектирани с HCV генотип 1, 4% са инфектирани с HCV генотип 2, 13% са инфектирани с HCV генотип 3, 19% са инфектирани с HCV генотип 4; 6% са на възраст
≥65 години; 89% са от мъжки пол; 11% са чернокожи; 2% са с цироза; 50% са с коинфекция с HIV; 9% имат индекс на телесната маса поне 30 kg/m2 и медианата на HCV RNA е
5,4 log10 IU/ml. Общата честота на SVR12 е 96,2% (275/286); няма пациенти с вирусологичен неуспех.
Честотата на SVR12 е 97,2% (138/142) при участници с коинфекция с HCV/HIV-1 и 95,1% (137/144) за пациенти с моноинфекция с HCV.
Таблица 12: Клинично проучване, проведено с Maviret при участници с остра HCV инфекция с генотип 1, 2, 3 или 4
| Генотип (GT) | Клинично проучване | Обобщение на дизайна на проучването |
| GT1-4 | M20-350а | Maviret в продължение на 8 седмици (n=286) |
а. M20-350 включва 142 участници, коинфектирани с HIV-1.
Стойностите на серумната HCV RNA са измервани по време на клиничното проучване чрез Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV тест (версия 2.0) или Roche COBAS 6800 тест; и двата теста са с LLOQ 15 IU/ml. SVR12, дефинирана като HCV RNA под LLOQ 12 седмици след прекратяване на лечението, е първичната крайна точка, с която се определя степента на излекуване на HCV.
Старческа възраст
Проучването включва 16 участници на възраст на и над 65 години (5,6% от общия брой пациенти). Честотата на отговор при участниците на възраст ≥ 65 години е сходна с тази при участниците < 65 години.
Педиатрична популация
Хронична HCV инфекция
Ефикасността, безопасността и фармакокинетиката на Maviret при деца на възраст 3 години до по-малко от 18 години с хронична HCV инфекция е доказана в открито проучване с две части – DORA Част 1 и Част 2.
DORA Част 1 оценява безопасността и ефикасността на Maviret 300 mg/120 mg (три
100 mg/40 mg филмирани таблетки) за 8 или 16 седмици при 47 юноши на възраст 12 години по-малко от 18 години. Медианата на възрастта е 14 години (диапазон: 12 до 17); 79% са инфектирани с HCV генотип 1, 6% са инфектирани с HCV генотип 2, 9% са инфектирани с HCV генотип 3, 6% са инфектирани с HCV генотип 4; 55% са от женски пол; 11% са чернокожи; 77% са нелекувани за HCV; 23% са лекувани преди с интерферон; при 4% има коинфекция с HIV; нито един няма цироза; средното телесно тегло е 59 kg (диапазон: 32 до 109).
В DORA Част 1 общата честота на SVR12 е 100% (47/47). Нито един от участниците не претърпява вирусологичен неуспех.
DORA Част 2 оценява безопасността и ефикасността на Maviret гранули за 8, 12 или 16 седмици при 80 деца на възраст 3 години до по-малко от 12 години. 18 участника получават първоначална по-ниска доза и 62 участника получават окончателната препоръчителна доза.
Медианата на възрастта е 7 години (диапазон: 3 до 11); 73% са инфектирани с HCV генотип 1, 3% са инфектирани с генотип 2, 23% са инфектирани с HCV генотип 3, 3% са инфектирани с HCV генотип 4; 55% са от женски пол; 6% са чернокожи; 97,5% са нелекувани за HCV; 2,5% са лекувани преди с интерферон; при 1% има коинфекция с HIV; нито един няма цироза; средното телесно тегло е 26 kg (диапазон: 13 до 44).
В DORA Част 2 общата честота на SVR12 за участниците, които получават окончателната препоръчителна доза, е 98,4% (61/62). Нито един от участниците, получаващи окончателната препоръчителна доза, не претърпява виросологичен неуспех. Едно 9-годишно дете с HCV GT3b инфекция, което е получило първоначалната по-ниска доза, има виросологичен неуспех. Детето има K30R и V31M на изходното ниво и възникнали по време на лечението Y93H при рецидив в NS5A; на изходното ниво или възникнали по време на лечението субституции не се открити в NS3.
Фармакокинетичните свойства на компонентите на Maviret са представени в Таблица 13.
Таблица 13: Фармакокинетични свойства на компонентите на Maviret при здрави участници
| Глекапревир | Пибрентасвир | |
| Абсорбция | ||
| Tmax (h)a на таблетки | 5,0 | 5,0 |
| Tmax (h)a на гранули | 3,0 – 4,0 | 3,0 – 5,0 |
| Влияние на храната (спрямо на гладно)б върху таблетки за възрастни | ↑ 83 – 163% | ↑ 40 – 53% |
| Влияние на храната (спрямо нагладно)б върху гранули | ↑ 131 – 168% | ↑ 56 – 115% |
| Разпределение | ||
| % свързан с човешките плазмени протеини | 97,5 | > 99,9 |
| Съотношение кръв/плазма | 0,57 | 0,62 |
| Биотрансформация | ||
| Биотрансформация | Вторична | няма |
| Елиминиране | ||
| Основен път на елиминиране | Билиарна екскреция | Билиарна екскреция |
| t1/2 (h) в стационарно състояние | 6 – 9 | 23 – 29 |
| % от дозата, екскретирана в уринатав | 0,7 | 0 |
| % от дозата, екскретирана във фецесав | 92,1г | 96,6 |
| Транспорт | ||
| Субстрат на транспортера | P-gp, BCRP и OATP1B1/3 | P-gp и не се изключва BCRP |
а. Медиана на Tmax след единични дози глекапревир и пибрентасвир при здрави участници.
б. Средна системна експозиция при прием с храна с умерено и високо съдържание на мазнини. в. Приложение на единична доза [14C] глекапревир или [14C] пибрентасвир при проучвания за баланс на масите.
г. Оксидативни метаболити или техните странични продукти, отчетени за 26% от радиоактивната доза. Не са наблюдавани метаболити на глекапревир в плазмата.
При участници с хронична инфекция с хепатит С без цироза, след 3 дни монотерапия само с глекапревир 300 mg на ден (N = 6) или само с пибрентасвир 120 mg на ден (N = 8), средно геометричните стойности на AUC24 са 13 600 ng. h/ml за глекапревир и 459 ng.h/ml за пибрентасвир. Оценката на фармакокинетичните параметри при използване на популационни фармакокинетични модели e непредвидима поради нелинейността на дозата и кръстосаното взаимодействие между глекапревир и пибрентасвир. Въз основа на популационните фармакокинетични модели за Maviret при участници с хроничен хепатит С, стойностите на AUC24 в стационарно състояние за глекапревир и пибрентасвир са съответно 4 800 и
1 430 ng.h/ml при участници без цироза (N = 1 804) и 10 500 и 1 530 ng.h/ml при участници с цироза (N = 280). По отношение на здрави участници (N = 230) изчислените стойностите на AUC24, ss в популацията са сходни (10% разлика) за глекапревир и 34% по-ниски за пибрентасвир при инфектирани с HCV участници без цироза.
Линейност/нелинейност
AUC на глекапревир се повишава по начин, който е повече от дозопропорционален модел (при 1 200 mg веднъж дневно има 516 пъти по-висока експозиция от 200 mg веднъж дневно), което може да е свързано с насищане на ъптейк и ефлукс транспортерите.
AUC на пибрентасвир се повишава по начин, който е повече от дозопропорционален модел при дози до 120 mg, (над 10 пъти повишена експозиция при 120 mg веднъж дневно в сравнение с
30 mg веднъж дневно), но показва линейна фармакокинетика при дози ≥ 120 mg. Нелинейното повишаване на експозицията <120 mg може да бъде свързано с насищане на ефлуксните транспортери.
Бионаличността на пибрентасвир, когато се прилага едновременно с глекапревир, е 3 пъти по-голяма спрямо пибрентасвир самостоятелно. Глекапревир се влияе в ниска степен от едновременно приложение с пибрентасвир.
Фармакокинетика в специални популации
Раса/етническа принадлежност
Не се налага коригиране на дозата Maviret въз основа на раса или етническа принадлежност.
Пол
Не се налага коригиране на дозата Maviret въз основа на пола.
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата Maviret при пациенти в старческа възраст. Популационният фармакокинетичен анализ при участници с хронична HCV инфекция, показва, че в рамките на анализирания възрастов диапазон (12 до 88-годишни) възрастта не оказва клинично значим ефект върху експозицията на глекапревир или пибрентасвир.
Педиатрична популация
При препоръчителните дози според телесното тегло на пациента експозицията на глекапревир и пибрентасвир при деца на възраст от 3 до < 2 години с хронична HCV инфекция попадат в рамките на диапазона на ефикасна експозиция при възрастни с хронична HCV инфекция с от проучвания 2/3. Maviret се предлага като таблетки за деца на възраст 12 години до по-малко от 18 години или с тегло над 45 kg. Гранулите не са проучени при деца на възраст над 12 години. Таблетките и гранулите не са взаимозаменяеми.
Не се очакват клинично значими разлики в експозицията на Maviret при педиатрични пациенти с остра HCV инфекция и педиатрични пациенти с хронична HCV инфекция.
Фармакокинетиката на глекапревир и пибрентасвир не е установена при деца на възраст
<3 години или с тегло под 12 kg.
Бъбречно увреждане
AUC на глекапревир и пибрентасвир са увеличени ≤ 56% при участници без инфекция с HCV със слабо, умерено, тежко или краен стадий на бъбречно увреждане, които не са на диализа, в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. AUC на глекапревир и пибрентасвир са подобни при зависими от диализа, неинфектирани с HCV участници на диализа и такива, които не са на диализа (≤ 18% разлика). При популационен фармакокинетичния анализ на участници с хронична HCV инфекция са наблюдавани 86% по-високи AUC за глекапревир и 54%
по-високи AUC за пибрентасвир за участници с краен стадий на бъбречно увреждане, на диализа и недиализирани, в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Може да се очакват по-големи увеличения, когато бъде отчетена несвързаната концентрация.
Най-общо, промените в експозициите на Maviret при участници с хронична HCV инфекция с бъбречно увреждане на диализа или не на диализа, не са клинично значими.
Чернодробно увреждане
При клиничната доза, сравнена с не-HCV инфектирани участници с нормална чернодробна функция, AUC на глекапревир е 33% по-висока при участници с Child-Pugh A, 100% по-висока при участници с Child-Pugh B и се повишава до 11-кратно при участници с Child-Pugh C. AUC на пибрентасвир е е сходна при участници с Child-Pugh A, 26% по-висока при участници с Child-Pugh B и 114% по-висока при участници с Child-Pugh C. Може да се очакват по-големи увеличения, когато бъде отчетена несвързаната концентрация.
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че след приложение на Maviret на участници с хронична HCV инфекция с компенсирана цироза, експозицията на глекапревир е приблизително 2 пъти по-висока и експозицията на пибрентасвир е подобна на тази при участниците с хронична и HCV нфекция без цироза. Механизмът за различията в експозицията на глекапревир между пациенти с хроничен хепатит С със или без цироза е неизвестен.
Фармацевтични данни - Maviret 50 mg / 20 mg
Ядро на гранулата Коповидон Токоферсолан
Пропиленгликол монокаприлат Колоиден силициев диоксид
Кроскармелоза натрий (само при глекапревир гранули) Натриев стеарил фумарат
Обвивка на гранулата Хипромелоза (E464) Лактоза монохидрат Титанов диоксид Макрогол
Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, жълт (E172)
Maviret обвити гранули се доставя в сашета от полиетилен терефталат (PET)/алуминий/полиетиленово фолио в картонени опаковки. Всяка картонена опаковка съдържа 28 сашета.