Iqirvo 80 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Iqirvo 80 mg
Iqirvo е показан за лечение на първичен билиарен холангит (ПБХ) в комбинация с урсодезоксихолева киселина (ursodeoxycholic acid, UDCA) при възрастни с недостатъчен отговор към UDCA или като монотерапия при пациенти, които имат непоносимост към UDCA.
Дозировка
Препоръчителната доза е 80 mg веднъж дневно.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза елафибранор, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза, а да приеме следващата доза в следващото планирано време. Пациентът не трябва да приема двойна доза, за да компенсира пропуснатата доза.
Пациенти в старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на елафибранор в педиатричната популация (под 18-годишна възраст) за показанието ПБХ.
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека (Child-Pugh A) или умерена (Child-Pugh B) степен на чернодробно увреждане.
Безопасността и ефикасността на елафибранор не са установени при пациенти с ПБХ с тежка степен на чернодробно увреждане. Не се препоръчва употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C) (вж. точка 5.2).
Начин на приложение
Перорално приложение.
Събития, свързани с черния дроб
При участници, получаващи елафибранор, се съобщава за повишаване на стойностите на чернодробните биохимични показатели, включително нивата на трансаминазите и на билирубин.
Клинична и лабораторна оценка на чернодробната функция трябва да се прави преди започване на лечението с елафибранор и след това в съответствие с рутинното лечение на пациента.
Ако се наблюдава повишаване на стойностите на чернодробните биохимични показатели и/или чернодробна дисфункция, се препоръчва незабавно проучване на причината, като трябва да се обмисли прекъсване на лечението с елафибранор.
Повишена креатин фосфокиназа в кръвта и увреждане на мускулите
При участници, получаващи елафибранор, се съобщава за повишаване на креатин фосфокиназата (CPK) в кръвта (вж. точка 4.8). CPK трябва да се оцени преди започване на лечението с елафибранор и след това в съответствие с рутинното лечение на пациента. При пациенти, които започват лечение с елафибранор, особено при тези, които приемат едновременно инхибитори на HMG-CoA редуктазата, може да се обмисли периодично измерване на CPK. Ако се наблюдава повишаване на CPK или необясними признаци и симптоми на мускулно увреждане, се препоръчва незабавно проучване на причината и прекъсване на лечението с елафибранор (вж. точка 4.8).
Ембриофетална токсичност
Въз основа на данни от проучвания при животни се предполага, че елафибранор причинява вродени малформации и намалена преживяемост на плода, когато се прилага при бременни жени (вж. точка 4.6). Поради това елафибранор е противопоказан при жени с известна или подозирана бременност и при жени в детеродна възраст, които не използват ефективна контрацепция (вж. точки 4.3, 4.5 и 4.6). Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за това.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефект на елафибранор върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A4
Въз основа на проведени клинични проучвания елафибранор може да бъде слаб индуктор на CYP3A4.
Клинично проучване за взаимодействията показва, че едновременното приложение на елафибранор 80 mg веднъж дневно в стационарно състояние и единична доза комбиниран перорален контрацептив (0,02 mg етинилестрадиол и 0,15 mg левоноргестрел) води до намаляване на експозицията на етинилестрадиол (Cmax намалява с 20% и AUCinf намалява с 35%), което може да доведе до неефективна контрацепция и/или увеличаване на пробивно кървене, докато експозицията на левоноргестрел остава непроменена. Поради това жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни нехормонални методи за контрацепция или да добавят бариерен метод, когато използват хормонални контрацептиви (вж. точка 4.6).
Субстрат на CYP2C9 (варфарин):
Едновременното приложение на елафибранор с варфарин не води до повишаване на експозицията (AUC, Cmax) на варфарин и до разлика в международното нормализирано съотношение (INR) в сравнение със самостоятелното приложение на варфарин.
Субстрати на CYP3A, протеин на резистентност на рак на гърдата (BCRP), транспортери на органични аниони 1B1 (OATP1B1) и OATP1B3(симвастатин) и субстрати на CYP3A, протеин на резистентност на рак на гърдата (BCRP), транспортери на органични аниони 1B1 (OATP1B1) и OATP1B3 (аторвастатин):
Едновременното приложение на многократни дози елафибранор със симвастатин или аторвастатин не води до клинично значима промяна в експозицията на симвастатин или неговия метаболит – β-хидроксилна киселина, или на аторвастатин.
Cmax и AUCinf на активния метаболит на симвастатин, симвастатин β-хидроксилна киселина, намаляват съответно с 26% и 32% след съпътстващо приложение на единична доза симвастатин 20 mg и елафибранор 80 mg веднъж дневно в стационарно състояние.
Cmax и AUCinf на аторвастатин намаляват съответно с 28% и 11% след съпътстващо приложение на единична доза аторвастатин 40 mg и елафибранор 180 mg веднъж дневно в стационарно състояние.
Инхибитори на дипептидил пептидаза-IV (DPP-IV)( ситаглиптин):
Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху нивата на GLP-1 в кръвта при едновременно приложение на 100 mg елафибранор веднъж дневно като причина за взаимодействие от типа лекарство-лекарство в продължение на 15 дни с единична перорална доза 100 mg ситаглиптин по време на тест с храна.
Фертилитет
Липсват данни при хора за ефекта на елафибранор върху фертилитета. Проучванията при животни не показват преки или непреки ефекти върху фертилитета или репродуктивната способност (вж. точка 5.3).
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до най-малко 3 седмици след последната доза елафибранор. Елафибранор може да намали ефикасността на контрацептивите, съдържащи етинилестрадиол (вж. точка 4.5), поради което жени с детероден потенциал трябва да използват ефективни нехормонални контрацептиви или да добавят бариерен метод, когато използват хормонални контрацептиви. Статусът по отношение на бременност при пациентки с детероден потенциал трябва да се провери преди започване на лечението с елафибранор (вж. точка 4.4).
Бременност
Има ограничени данни от употребата на елафибранор при бременни жени.
Проучванията при бременни животни с елафибранор показват репродуктивна токсичност (загуба на плода, малформации, мъртви раждания и/или перинатална смърт) при клинично значима експозиция (вж. точки 4.4 и 5.3).
Елафибранор е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Ако пациентка забременее, лечението с елафибранор трябва да се преустанови.
Кърмене
Не е известно дали елафибранор или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Липсва информация за екскрецията на елафибранор или неговите метаболити в млякото при животни, но са наблюдавани нежелани ефекти при потомството, когато елафибранор е прилаган на женски плъхове по време на бременност (вж. точка 5.3) и кърмене при клинично значима експозиция.
Не може да се изключи риск за кърмачето.
Елафибранор не трябва да се прилага в периода на кърмене и в продължение на най-малко 3 седмици след последната доза.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции, свързани с лечението с елафибранор (n = 108), които възникват при повече от 10% от участниците и с по-висока честота, отколкото в групата на плацебо (n = 3; разлика >1%), са коремна болка (11,1% спрямо 5,7%), диария (11,1% спрямо 9,4%), гадене (11,1% спрямо 5,7%) и повръщане (11,1% спрямо 1,9%). Те не са сериозни, леки до умерени са, възникват в началото на лечението и обикновено отзвучават в рамките на дни до няколко седмици без промяна на дозата или поддържащи мерки.
Най-честата нежелана лекарствена реакция, водеща до преустановяване на лечението, е повишена CPK в кръвта (3,7%).
Списък на нежелани реакции в табличен вид
В рамките на системо-органните класове нежеланите реакции са изброени по честота, като се използват следните категории: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000
до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Болка в коремаа Диария ГаденеПовръщане | Запек | |
| Хепатобилиарни нарушения | Холелитиаза | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Сърбящ обрив | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Миалгия | ||
| Изследвания | Повишена CPK в кръвта | Повишен креатинин в кръвта |
a включва болка в горната част на корема и болка в долната част на корема
Описание на избрани нежелани реакции
Главоболие
9 (8,3%) участници в групата на елафибранор и 6 (11,3%) участници в групата на плацебо получават главоболие в основното проучване фаза 3 ELATIVE. През първите 10 дни от лечението обаче участниците в групата на елафибранор, които имат главоболие, са повече в сравнение с групата на плацебо (съответно 3,7% спрямо 0%).
Повишена CPK в кръвта
В основното проучване фаза 3 ELATIVE при 4 (3,7%) участници в групата на елафибранор се наблюдава клинично значимо повишаване на CPK в кръвта, водещо до преустановяване на лечението, което не се наблюдава при нито един участник в групата на плацебо. При 2 от
4 участници CPK е >5 пъти над горната граница на нормата (ГГН). Всичките събития не са сериозни и са леки до умерени по интензитет. Двама от участниците имат също и свързан симптом – миалгия. На изходно ниво средните стойности на CPK са сходни между групите на лечение и са в границите на нормата; стойностите на седмица 52 остават в границите на нормата и в двете групи. Средната (стандартно отклонение) промяна спрямо изходното ниво на седмица 52 е 6,2 (38,1) U/l в групата на елафибранор и 12,3 (67,0) U/l в групата на плацебо.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Iqirvo 80 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на жлъчка и черен дроб. Други лекарства за лечение на жлъчка, ATC код: A05AX06
Механизъм на действие
Елафибранор и основният му активен метаболит GFT1007 са двойни агонисти на пероксизомния пролифератор-активиран рецептор (PPAR)α/δ.
Смята се, че PPAR α/δ са основни регулатори на хомеостазата на жлъчните киселини (ЖК), възпалението и фиброзата.
Активирането на PPARα и PPARδ намалява токсичността на жлъчката и подобрява холестазата чрез модулиране на синтеза, детоксикацията и транспортерите на жлъчни киселини.
Активирането на PPARα и PPARδ има също и противовъзпалителни ефекти, като действа по различни пътища.
Фармакодинамични ефекти
В основното проучване фаза 3 ELATIVE лечението с елафибранор води до изразено намаление на алкалната фосфатаза (АФ) спрямо изходното ниво още след 4 седмици, което се запазва до седмица 52. В съответствие с наблюдавания биохимичен отговор при лечението с елафибранор се наблюдава по-голямо намаляване на биомаркерите на синтеза на ЖК, включително на прекурсора на ЖК 7-алфа-хидрокси-4-холестен-3-он (С4) и на фибробластния растежен фактор-19 (FGF-19), регулатор на синтеза на ЖК.
Електрофизиология на сърцето
Задълбоченият анализ на QT (TQT) изключва какъвто и да е ефект на елафибранор за удължаване на QT/коригирания QT (QTc) интервал при многократни дози до 300 mg за 14 дни. В клинични проучвания при участниците, лекувани с елафибранор, не се наблюдават клинично значими промени в жизнените показатели или в електрокардиограмата (ЕКГ) (включително QTc интервала).
Клинична ефикасност
Ефикасността на елафибранор е оценена в проучване GFT505B-319-1 (ELATIVE) фаза 3, рандомизирано, двойносляпо (ДС), плацебо-контролирано проучване при 161 възрастни с ПБХ с неадекватен отговор или непоносимост към UDCA. Участниците са рандомизирани в съотношение 2:1, стратифицирани по два фактора (АФ >3 пъти над ГГН или общ билирубин (ОБ) >ГГН и скор за най-силен сърбеж по числената скала за оценка при ПБХ (PBC Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS)) ≥4 за получаване на елафибранор 80 mg или плацебо веднъж дневно в продължение на най-малко 52 седмици. Когато е приложимо, през цялото проучване участниците продължават да приемат дозата UDCA, която са приемали преди това.
Участниците са включвани в проучването, ако стойностите на АФ са ≥ 1,67 пъти над ГГН, а ОБ е ≤ 2 пъти над ГГН. Участниците са изключвани в случай на декомпенсирана цироза или други причини за чернодробно заболяване.
Като цяло средната възраст е 57,1 години, а средното тегло е 70,8 kg. Популацията на проучването се състои предимно от жени (96%) и бели (91%). Изходната средна концентрация на АФ е 321,9 U/l, 39% от участниците имат изходна концентрация на АФ > 3 пъти над ГГН, а 35% от участниците имат напреднало заболяване на изходно ниво, дефинирано като твърдост на черния дроб >10 kPa и/или мостова фиброза или цироза при хистологично изследване.
Средната продължителността на експозицията е 63,07 и 61,00 седмици съответно в групите с елафибранор и плацебо.
Средната изходна концентрация на ОБ е 9,6 µmol/l, а при 96% от участниците изходната концентрация на ОБ е по-ниска или равна на ГГН. Средната изходна стойност при измерване на твърдостта на черния дроб чрез преходна еластография е 10,1 kPa. Изходната средна стойност по WI-NRS при ПБХ е 3,3, а 41% имат умерен до силен сърбеж на изходно ниво (скор ≥ 4 по PBC WI-NRS). При участниците с умерен до силен сърбеж изходната средна стойност по PBC WI-NRS е 6,2 за участниците в групата на елафибранор 80 mg и 6,3 за участниците в групата на плацебо. Повечето (95%) от участниците получават лечение в комбинация с UDCA или като монотерапия при 5% от участниците, които имат непоносимост към UDCA.
Първичната крайна точка е повлияването на холестазата на седмица 52, определена като съставна крайна точка: АФ < 1,67 пъти над ГГН и ОБ ≤ ГГН и намаляване на АФ ≥ 15%. Основните вторични крайни точки са нормализиране на АФ на седмица 52 и промяна на сърбежа от изходното ниво до седмица 52 и до седмица 24 въз основа на скора по PBC WI-NRS при ПБХ при участниците с умерен до тежък сърбеж на изходно ниво.
В таблица 1 е показана първичната съставна крайна точка – повлияване на холестазата и основната вторична крайна точка – нормализиране на АФ.
Таблица 1. Процент на възрастни участници с ПБХ, които постигат първичната съставна крайна точка за ефикасност - повлияване на холестазата и основната вторична крайна точка за ефикасност - нормализиране на АФ на Седмица 52
| Популация за анализ | Елафибранор 80 mg (N=108) | Плацебо (N=53) | Разлика в лечението (95% CI)[3] | Вероятностно съотношение (95% CI) [4] | P-стойност[4] |
| Първична съставна крайна точка: повлияване на холестазата [1] | |||||
| ITT | 51% | 4% | 47%(32, 57) | 37,6(7,6; 302,2) | <0,0001 |
| Основна вторична крайна точка: нормализиране наАФ [2] | |||||
| ITT | 15% | 0 | 15%(6, 23) | Безкрайност (2,8,безкрайност) | 0,0019 |
ITT: Intent to treat
[1] Повлияването на АФ се определя като <1,67 пъти над ГГН, ОБ ≤ГГН и намаляване на АФ от изходното ниво ≥ 15% на седмица 52. Участниците, които спират преждевременно проучваното лечение (интеркурентно събитие 1) или използват спасителна терапия за ПБХ (интеркурентно събитие 2) преди оценката на седмица 52, се считат за неповлияващи се. В случай на липсващи данни на седмица 52 за участниците без интеркурентно събитие, се взема предвид най-близката съществуваща оценка от ДС период на лечение.
[2] Нормализирането на АФ на седмица 52 се определя като процент участници с АФ ≤1,0 път над ГГН. Подходът по отношение на интеркурентните събития или липсващите данни е същият като при първичната крайна точка.
[3] Разликите в честотата на отговор между групите на лечение и 95% CI са изчислени по метода на Newcombe, стратифициран по рандомизационните страти за повлияване на холестазата и нестратифициран за нормализирането на АФ.
[4] Вероятностните съотношения за отговор и р-стойностите за сравняване на леченията са от точния тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), стратифициран по рандомизационните страти.
Значително понижение на АФ спрямо изходното ниво се наблюдава още на седмица 4 и се запазва в продължение на 52 седмици от лечението в групата на елафибранор в сравнение с плацебо (Фигура 1).
Фигура 1. Средна (средна стойност по метода на най-малките квадрати (Least Squares, LS)
с 95% CI) промяна спрямо изходното ниво на АФ във времето - група ITT за анализ
Първичната крайна точка - повлияване на холестазата при участници с изходна стойност на АФ ≤3 пъти над ГГН или ОБ <ГГН, е постигната при 71% от участниците с елафибранор спрямо 6% от участниците с плацебо в сравнение с участниците с АФ >3 пъти над ГГН или ОБ > ГГН, при които повлияване на холестазата е постигнато при 21% от участниците с елафибранор спрямо 0% с плацебо.
Сред 54-те участника с напреднало заболяване 16/35 (46%) участници с елафибранор в сравнение с 0/19 (0%) участници с плацебо са постигнали първичната крайна точка - повлияване на холестазата. Поради ограничения брой участници с напреднало заболяване тези резултати трябва да се тълкуват с повишено внимание.
Резултати, съобщени от пациентите
При участниците с умерен до силен сърбеж на изходно ниво по-голямо намаление от изходното ниво на скора по PBC WI-NRS до седмица 52 и седмица 24 се наблюдава при участниците, рандомизирани на елафибранор в сравнение с плацебо, но това не достига статистическа значимост (Таблица 2).
Таблица 2. Промяна на сърбежа от изходното ниво до седмица 52 и седмица 24, измерена чрез PBC WI-NRS, при хора с умерен до силен сърбеж на изходно ниво
| Елафибранор 80 mg(N=44) | Плацебо (N=22) | Разлика в лечението | P-стойност | |
| Втора основна вторична крайна точка: промяна до седмица 52 [1] | ||||
| Средна стойност пометода на най-малките квадрати (95% CI) | -1,9 (-2,6; -1,3) | -1,1 (-2,1; -0,2) | -0,8 (-2,0; 0,4) | 0,1970 |
| Трета основна вторична крайна точка: промяна до седмица 24 [1] | ||||
| Средна стойност по метода на най-малкитеквадрати (95% CI) | -1,6 (-2,2; -1,0) | -1,3 (-2,2; -0,3) | -0,3 (-1,5; 0,8) |
[1] При анализа е използван смесеният модел за многократни измервания (MMRM), като лечението, 4-седмичният период и взаимодействието между лечението и 4-седмичния период са фиксирани фактори и са коригирани за изходната стойност по PBC WI-NRS и стратификационния фактор АФ >3 пъти над ГГН или ОБ > ГГН. Използва се неструктурирана корелационна структура. Ефектът от лечението до
седмица 52 е средната стойност на промените в скора по NRS спрямо изходното ниво за тринадесетте 4-седмични периода. Ефектът от лечението до седмица 52 и седмица 24 е средният ефект от лечението – промените в скора по NRS спрямо изходното ниво през съответно първите тринадесет 4-седмични периода и първите шест 4-седмични периода. Оценките на скоровете по PBC WI-NRS след като участниците са спрели преждевременно проучваното лечение или са приели спасителна терапия за сърбеж, се считат за липсващи.
Лечението с елафибранор се свързва с подобрение на сърбежа, както се вижда от намаляването на общите скорове по PBC-40 Itch и 5-D Itch в сравнение с плацебо на седмица 52 (Таблица 3).
Таблица 3. Промяна на сърбежа от изходно ниво до Седмица 52 според общите скорове по PBC-40 Itch и 5-D Itch при участниците с умерен до силен сърбеж на изходно ниво
| Елафибранор 80 mg (N=44) | Плацебо (N=22) | Разлика в лечението | |
| Общ скор от PBC-40 Itch: промяна на седмица 52 [1] | |||
| Средна стойност пометода на най-малките квадрати (95% CI) | -2,5 (-3,4; -1,6) | -0,1 (-1,6; 1,3) | -2,3 (-4,0; -0,7) |
| Общ скор от 5-D Itch: промяна на седмица 52 [1] | |||
| Средна стойност по метода на най-малкитеквадрати (95% CI) | -4,2 (-5,6; -2,9) | -1,2 (-3,3; 0,9) | -3,0 (-5,5; -0,5) |
[1] При анализа е използван смесеният модел за многократни измервания (MMRM), като лечението, визитите (до седмица 52) и взаимодействието на лечението по визити са фиксирани фактори и са коригирани за изходния скор и стратификационния фактор АФ >3 пъти над ГГН или ОБ > ГГН.
Липидни показатели
Елафибранор показва благоприятен ефект върху липидните показатели. Средното намаление на липопротеина с много ниска плътност-холестерол (VLDL-C) и триглицеридите (TG) е по-голямо при участниците, лекувани с елафибранор, в сравнение с плацебо на Седмица 52.
Разликата в средните стойности по метода на LS спрямо плацебо за VLDL-C е -0,1 mmol/l [(95% CI: -0,2; -0,1), p<0,001], а за TG е -0,3 mmol/l [(95% CI: -0,4; -0,1)], p<0,001].
Липопротеинът с висока плътност-холестерол (HDL-C) остава стабилен при лечение с елафибранор.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Iqirvo в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на първичен билиарен холангит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Плазмената експозиция на елафибранор (AUC) се повишава пропорционално от 50 до 360 mg (0,6 до 4,5 пъти препоръчителната доза). След приложение веднъж дневно стационарно състояние се достига към ден 14. Установено е, че фармакокинетиката (ФК) на елафибранор и неговия основен активен метаболит GFT1007 не зависи от времето след 16-дневно многократно приложение. Експозицията на елафибранор и неговия активен метаболит при участници с ПБХ е представена в Таблица 4.
Таблица 4. Експозиции на елафибранор и GFT1007 в стационарно състояние при участници с ПБХ след 80 mg QD (веднъж дневно)
| Cmax,ss (ng/ml) Средна стойност (SD) | AUC0-24 (ng • h/ml) Средна стойност (SD) | Коефициент на кумулиране между Ден 15/Ден 1Средна стойност (мин., макс.)а | |
| Елафибранор | 802 (433) | 3 758 (1749) | 2,9 (0.86 до 13) |
| GFT1007 | 2 058 (459) | 11 985 (7149) | 1,3 (0.6 до 3) |
аНа Ден 15 след многократно приложение на елафибранор 80 mg веднъж дневно при пациенти с ПБХ
Абсорбция
След многократно перорално приложение при участници с ПБХ средните максимални плазмени концентрации на елафибранор и GFT1007 при дози 80 mg се достигат в рамките на 1,25 часа.
Когато се прилага с храна с високо съдържание на мазнини и калории, се наблюдава 30-минутно удължаване на Tmax на елафибранор и 1-часово удължаване на Tmax на GFT1007 след хранене в сравнение с приема на гладно. Плазмената експозиция (AUC) на елафибранор намалява с 15%, а AUC на GFT1007 не се повлиява. Като се има предвид по-високата плазмена концентрация на фармакологично активния метаболит GFT1007 в сравнение с елафибранор, се счита, че приемът на храна има ограничено клинично влияние въз основа на общата експозиция на основното вещество и активния метаболит.
Разпределение
Свързването с плазмените протеини както на елафибранор, така и на GFT1007 е приблизително 99,7% (главно със серумния албумин). Средният привиден обем на разпределение (Vd/F) на елафибранор при хора е 4 731 l след единична доза 80 mg елафибранор на гладно.
Биотрансформация
In vitro елафибранор се метаболизира чрез 15-кетопростагландин 13-Δ редуктаза (PTGR1). In vitro основните изоформи на цитохром P450 (CYP) и уридин дифосфат (UDP)-глюкуронозилтрансфераза (UGT) нямат основна роля в метаболизма както на елафибранор, така и на GFT1007.
След перорално приложение на 14С радиоизотопно маркиран елафибранор той бързо се хидролизира до активния метаболит GFT1007. В плазмата са установени два основни метаболита: GFT1007 (активен метаболит) и глюкуронидни конюгати (неактивни метаболити).
Елиминиране
След единична доза 80 mg на гладно средният елиминационен полуживот е 68,2 часа за елафибранор и 15,4 часа за метаболита GFT1007. Средният привиден общ клирънс (CL/F) на елафибранор е 50,0 l/h след единична доза 80 mg на гладно.
Екскреция
След единична перорална доза от 120 mg 14С радиоизотопно маркиран елафибранор при здрави участници приблизително 77,1% от дозата се открива във фекалиите, предимно като елафибранор (56,7% от приложената доза) и активния му метаболит GFT1007 (6,08% от приложената доза). Приблизително 19,3% се откриват в урината, предимно като глюкуронидни конюгати.
Специални популации
Няма данни, че възрастта (от 18 до 80 години), полът, расата, индексът на телесна маса (ИТМ) и бъбречният статус имат някакво клинично значимо въздействие върху ФК на елафибранор и GFT1007.
Чернодробно увреждане
Общата лекарствена експозиция на изходния продукт и активния метаболит не се различава значително между участниците с нормална чернодробна функция и участниците с чернодробно увреждане (Child Pugh A, B и C). Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека (Child-Pugh A) или умерена (Child-Pugh B) степен на чернодробно увреждане. Несвързаната фракция на елафибранор и GFT1007 обаче се увеличава приблизително 3 пъти при участниците с тежка степен на чернодробно увреждане (Child Pugh C). Елафибранор не се препоръчва при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C).
Взаимодействия от типа лекарство-лекарство
Въз основа на проучвания in vitro е доказано, че ензимите CYP и UGT не играят основна роля в метаболизма на елафибранор. Очаква се взаимодействията от типа лекарство-лекарство да бъдат минимални при лекарства, които значимо променят активността на CYP или UGT.
Проучвания in vitro
Инхибиране и индуциране на цитохром P450 (CYP):
Елафибранор и GFT1007 не се считат за инхибитори на основните CYP. Не се наблюдава инхибиране на CYP в зависимост от времето.
Елафибранор и GFT1007 не предизвикват индукция на CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.
Инхибиране на UGT:
Въз основа на данните in vitro не се очаква елафибранор и GFT1007 да инхибират основните UGТ в клинично значими концентрации.
Транспортерни системи:
Елафибранор е инхибитор на OATP1B3 и BCRP. Въз основа на проучванията in vivo със симвастатин и аторвастатин не се очакват клинични последици от инхибирането на OATP1B3 и BCRP.
Фармацевтични данни - Iqirvo 80 mg
Състав на таблетката
Микрокристална целулоза Повидон
Кроскармелоза натрий
Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Поли(винилов алкохол), частично хидролизиран Титанов диоксид (E 171)
Макрогол Талк
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)
Бутилка от 40 ml от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова, защитена от деца капачка на винт.
Всяка бутилка съдържа 30 филмирани таблетки.
Налични са следните видове опаковки: 30 филмирани таблетки и многодозови опаковки с 90 (3 опаковки по 30) филмирани таблетки.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.