Galafold 123 mg - Capsule, hard

Фармакотерапевтична група: Други продукти, повлияващи храносмилателния тракт и метаболизма, Различни продукти на храносмилателния тракт и метаболизма, ATC код: A16AX14

Болестта на Fabry е прогресивно Х-свързано кумулативно заболяване на лизозомите, което засяга мъжете и жените. Мутациите в GLA гена, които предизвикват болестта на Fabry, водят до дефицит на лизозомния ензим α-галактозидаза A (α-Gal A), която е необходима за метаболизма на ^{гликосфинголипидния субстрат (например, GL-3, лизо-Gb}3^{). Понижената активност на α-Gal A} респективно се свързва с прогресивно натрупване на субстрат в уязвимите органи и тъкани, което води до заболеваемостта и смъртността, свързани с болестта на Fabry.

Механизъм на действие

Определени GLA мутации могат да доведат до производство на абнормно нагънати и нестабилни мутантни форми на α-Gal A. Мигаластат е фармакологичен шаперон, който е разработен селективно и обратимо да се свързва с висок афинитет към активните центрове на определни мутантни форми на

α-Gal A, чийто генотипове се определят като такива, които имат мутации, които отговарят на лечение. Свързването на мигаластат стабилизира тези мутантни форми на α-Gal A в ендоплазмения

ретикулум и улеснява правилното им пренасяне до лизозомите. След като попадне в лизозомите, дисоциацията на мигаластат възстановява активността на α-Gal A, което води до катаболизъм GL-3 и сродни субстрати.

GLA мутациите, които отговарят на лечение с Galafold са изброени в Таблица 2 по-долу. GLA

мутациите са също достъпни за медицинските специалисти на www.galafoldamenabilitytable.com.

Описаните промени в нуклеотидите представляват потенциални промени в ДНК секвенцията, които водят до аминокиселинна мутация. Аминокиселинната мутация (промяна в секвенцията на протеина) има най-голямо значение при определянето на кои мутации отговарят на лечение с Galafold. Ако има двойна мутация в една и съща хромозома (при мъже и жени), пациентът би могъл да бъде подложен на лечение, ако двойната мутация е представена в една позиция в таблица 2 (например D55V/Q57L). Ако има двойна мутация в различни хромозоми (само при жени), пациентът може да бъде подложен на лечение, ако някоя от отделните мутации е представена в Таблица 2.

Таблица 2: Таблица c мутации, които отговарят на лечение с Galafold (мигаластат)

Фармакодинамични ефекти

Лечението с Galafold във фармакодинамични проучвания фаза 2, като цяло води до повишение на ендогенната активност α-Gal A в белите кръвни клетки, както и в кожата и бъбреците на по-голямата

част от пациентите. При пациентите с мутации, които отговарят на лечение с мигаластат, нивата на GL-3 имат склонност към понижение в урината и в интерстициалните капиляри на бъбрека.

Клинична ефикасност и безопасност

Клиничната ефикасност и безопасност на Galafold са оценени в две основни клинични проучвания фаза 3 и две открити продължения (OLE) на клинични проучвания. Всички пациенти са получавали препоръчителната доза Galafold 123 mg през ден.

Първото клинично проучване фаза 3 (ATTRACT) е рандомизирано, открито проучване с активен компаратор, което оценява ефикасността и безопасността на Galafold в сравнение с ензимнозаместителна терапия (ERT) (агалсидаза бета, агалсидаза алфа) при 52 пациенти мъже и жени с болест на Fabry, с провеждана ERT преди включването в клиничното проучване, и които имат мутации, които отговарят на лечение с мигаластат (клинично проучване при пациенти с провеждана преди това ERT). Клиничното проучване е структурирано в два периода. През първия период

(18 месеца) пациентите, провеждали преди това лечение с ERT са рандомизирани за преминаване от ERT към Galafold или продължаване на лечението с ERT. Вторият период е незадължително

12-месечно открито продължение, при което всички участници получават Galafold.

Второто клинично проучване фаза 3 (FACETS) е 6-месечно, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (до 6 ти месец) с 18-месечен открит период за оценяване на

ефикасността и безопасността на Galafold при 50 пациенти от мъжки и женски пол с болест на Fabry, при които преди това не е провеждана ERT или които са били на ERT и са прекъснали за поне

6 месеца, и имат мутации, които отговарят на лечение с мигаластат (проучване при пациенти без провеждана преди това ERT).

Първото откритo продължениe (OLE), или още клинично проучване AT1001-041, включва пациенти от проучвания фаза 2 и фаза 3 и е завършило. Средната продължителност на експозиция на одобрената за употреба доза мигаластат от 123 mg QOD при пациенти, завършили проучването AT1001-041, е 3,57 (±1,23) години (n=85). Максималната експозиция е била 5,6 години.

Второто откритo продължениe (OLE), или още клинично проучване AT1001-042, включва пациенти, които са преминали или от OLE проучване AT1001-041, или директно от проучването фаза 3 ATTRACT. Средната продължителност на ескпозиция на разрешения за употреба Galafold с доза 123ºmg QOD при пациенти в това проучване, е 32,3 (±12,3) месеца (n=82). Максималната експозиция е 51,9 месеца.

Бъбречна функция

В клиничното проучване при пациенти с провеждана преди това ERT, бъбречната функция остава ^{стабилна до 18 месеца на лечение с Galafold. Средната промяна на годишна база в eGFR}CKD-EPI

е -0,40 ml/min/1,73 m² (95% ДИ: -2,272, 1,478; n=34) в групата на Galafold в сравнение

с -1,03 ml/min/1,73 m² (95% ДИ: -3,636, 1,575; n=18) в групата на ERT. Средната промяна на годишна ^{база спрямо изходното ниво на eGFR}CKD-EPI, ^{при пациенти, лекувани 30 месеца с Galafold,}

е -1,72 ml/min/1,73 m² (95% ДИ: -2,653, -0,782; n=31).

В клиничното проучване при пациенти без провеждана преди това ERT и в откритото продължение, бъбречната функция остава стабилна за до 5 години на лечение с Galafold. След средно 3,4 години лечение, средната промяна на годишна база в eGFRCKD-EPI е -0.74 ml/min/1,73 m² (95% ДИ: -1,89, 0,40; n=41). Не са наблюдавани клинично значими разлики по време на първоначалния 6-месечен плацебо- контролиран период.

Данните за средната промяната на годишна база нa eGFRCKD-EP са сборни, получени от пациенти съответно със и без провеждана преди това ERT, имaщи мутации, които отговарят на лечение с мигаластат; резултатите показват, че бъбречната функция остава стабилна за до 8,6 години въз основа на средната промяна на годишна база. След средна продължителност от 5,2 години, пациентите без

провеждана преди това ERT имат средна промяна на годишна база спрямо изходното ниво -1,71 ml/min/1,73 m² (95% ДИ: -2,83, -0,60; n=47). След средна продължителност от 4,3 години пациентите с провеждана преди това ERT имат средна промяна на годишна база спрямо изходното ниво -1,78 ml/min/1,73 m² (95% ДИ: -3,76, 0,20; n=49).

Индекс на масата на лява камера (LVMi)

В клиничното проучване с пациенти, които са с провеждана преди това ERT, след 18 месеца лечение с Galafold има статистически значимо понижение в LVMi (p<0,05). Стойностите на изходното ниво са 95,3 g/m² в рамото нa Galafold и 92,9 g/m² в рамото на ERT, а средната промяна спрямо изходното ниво в LVMi на месец 18 е -6,6 (95% ДИ: -11,0, -2,1; n=31) за Galafold и -2,0 (95% ДИ: -11,0, 7,0; n=13) за ERT. Промяната в LVMi (g/m²) до месец 18 спрямо изходните нива при пациенти с хипертрофия на лява камера (жени с изходен LVMi >95 g/m² и мъже с изходен LVMi >115 g/m²) е -8,4 (95% ДИ: -15,7, 2,6; n=13) за Galafold и 4,5 (95% ДИ: -10,7, 18,4; n=5) за ERT. След 30 месеца лечение с Galafold, средната промяна спрямо изходното ниво на LVMi е -3,8 (95% ДИ: -8,9, 1,3; n=28), а средната промяна спрямо изходното ниво на LVMi при пациенти с левокамерна хипертрофияа на изходното ниво е -10,0 (95% ДИ: -16,6, -3,3; n=10).

В клиничното проучване c пациенти, които са без провеждана преди това ERT, Galafold води до статистически значимо понижение в LVMi (p<0,05); средната промяна в LVMi спрямо изходната стойност към месец 18 до 24 е -7,7 (95% ДИ: -15,4, -0,01; n=27). След проследяване в откритo продължениe (OLE), средната промяна в LVMi спрямо изходната стойност към месец 36 е -8,3 (95% ДИ: -17,1, 0,4; n=25) и към месец 48 е -9,1 (95% ДИ: -20,3, 2,0; n=18). Средната промяна спрямо изходната стойност в LVMi към месец 18 до 24 при пациентите с изходна левокамерна хипертрофия (жени с изходен LVMi >95 g/m² или мъже с изходен LVMi >115 g/m²) е -18,6 (95% ДИ: -38,2, 1,0; n=8). След проследяване в откритo продължениe (OLE), средната промяна в LVMi към месец 36, спрямо изходната стойност при пациентите с левокамерна хипертрофия на изходно ниво, е -30,0 (95% ДИ: -57,9, -2,2; n=4), а към месец 48 е -33,1 (95% ДИ: -60,9, -5,4; n=4). Не са наблюдавани клинично значими разлики в LVMi по време на първоначалния 6-месечен плацебо-контролиран период.

В клиничните проучвания при пациенти, които са с провеждана преди това ERT и при пациенти без провеждана преди това ERT, след проследяване във второто откритoтo продължениe (OLE) на клиничното проучване AT1001-042, средната промяна в LVMi спрямо изходното ниво в AT1001-042 е 1,2 g/m² (95% ДИ: -5,3, 7,7; n=15) и -5,6 g/m² (95% ДИ: -28,5, 17,2; n=4) съответно при пациентите, лекувани с Galafold средно 2,4 и 2,9 години (съответно до 4,0 и 4,3 години).

Субстрат на заболяването

В клиничното проучване за пациенти, които са с провеждана пред това ERT, нивата на лизо-Gb3 в плазмата леко се повишават, но остават ниски при пациенти с мутации, които отговарят на лечение с мигаластат, които са лекувани с Galafold 30 месеца по време на проучването. Плазмените нива на лизо-Gb3 също остават ниски при пациенти на ERT за до 18 месеца.

В клиничното проучване за пациенти, които са без провеждана преди това ERT, Galafold демонстрира статистически значими понижения в плазмeните концентрации на лизо-Gb3 и на GL-3 включения в интерстициалните бъбречни капиляри при пациенти с мутации, които отговарят на лечение с мигаластат. Пациентите, рандомизирани на Galafold в стадии 1, демонстрират статистически значимо по-голямо понижение (±SEM) в средното отлагане на GL-3 в интерстициалните капиляри (-0,25±0.10;

-39%) на месец 6 в сравнение с плацебо (+0,07 ± 0,13; +14%) (p=0,008). Пациентите, рандомизирани на плацебо в стадий 1 и превключени на Galafold на месец 6 (стадий 2), също демонстрират статистически значими понижения в GL-3 включенията в интерстициалните капиляри на месец

12 (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Наблюдавани са качествени понижения в нивата на GL-3 в множество типове бъбречни клетки: подоцити, мезангиални клетки и гломерулни ендотелни клетки, съответно за 12 месеца лечение с Galafold.

Цялостни клинични резултати

В клиничното проучване с пациенти, които са с провеждана пред това ERT, при анализ на цялостния клиничен резултат, съставен от бъбречни, сърдечни и мозъчносъдови събития или смърт, се установява, че честотата на събитията, наблюдавани в групата на лечение с Galafold, е 29% в сравнение с 44% в групата на ERT за 18 месеца. Честотата на събитията при пациенти, лекувани с Galafold в продължение на 30 месеца (32%), е сходна с тази за периода на 18-месечно лечение.

Резултат, съобщаван от пациента — скала за оценка на гастроинтестиналните симптоми

В клиничното проучване за пациенти, които са без провеждана преди това ERT, анализите на скалата за оценка на гастроинтестиналните симптоми показват, че лечението с Galafold е свързано със статистически значими подобрения (р<0,05) спрямо плацебо от изходно ниво до месец 6 в раздел

„диария“ и в раздел „рефлукс“, при пациентите със симптоми на изходно ниво. По време на откритото продължение са наблюдавани статистически значими подобрения (р<0,05) спрямо изходната стойност в раздел „диария“ и „лошо храносмилане“ и тенденция към подобрение в раздел

„запек“.

Педиатрична популация

В клинично проучване AT1001-020, едногодишно открито, неконтролирано, многоцентрово проучване фаза 3b, безопасността, фармакокинетиката (ФК), фармакодинамиката (ФД) и ефикасността на лечението с мигаластат са оценени при 21 юноши (на възраст от 12 до < 18 години с тегло ≥ 45 kg) с болестта на Fabry, които имат мутации на гена, кодиращ α-галактозидаза A (GLA), които отговарят на лечение с мигаластат. Участниците или не са получавали ензимозаместителна терапия (ERT), или са прекратили терапията поне 14 дни преди скрининга. Средният брой години от диагностицирането с болестта на Fabry е 9,6 (± 4,25) години.

След една година резултатите за ефикасност при юноши със същата схема на прилагане като при възрастни са съпоставими по отношение на резултатите, касаещи бъбреците, сърцето и фармакодинамиката, както и по отношение на резултатите, съобщени от пациентите. Общата средна (SD) промяна спрямо изходната стойност на eGFR е -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m² (n=19). Общата средна (SD) промяна спрямо изходната стойност на LVMi е -3,9 (13,5) g/m² (n=18). Наблюдава се намаление на LVMi при 10 участници и увеличение при 8 участници, но при всички стойностите остават в нормални граници към месец 12. Изходното ниво на лизо-Gb3 в плазмата е 12,00 ng/ml, а общата средна (SD) промяна спрямо изходната стойност в плазмените нива на лизо-Gb3 е -0,06 (32,9) (n=19). Наблюдава се понижение на плазмените нива на лизо-Gb3 спрямо изходното ниво при участници, при които не е провеждана преди това ERT (медиана -2,23 ng/ml, n=9) и нивата остават като цяло стабилни при участници, при които е провеждана преди това ERT (медиана 0,54 ng/ml, n=10). Не се наблюдават забележими промени в резултатите, съобщени от пациентите.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Galafold в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на болест на Fabry (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Абсолютната бионаличност (AUC) при единична перорална доза 150 mg мигаластатов или единична 2-часова 150 mg интравенозна инфузия е приблизително 75%. След единична перорална доза 150 mg разтвор на мигаластатов хидрохлорид времето до пикова плазмена концентрация е приблизително

3 часа. Експозицията на мигаластат в плазмата (AUC0-∞) и Cmax демонстрират пропорционални на дозата повишения при перорални дози мигаластатов хидрохлорид от 50 mg до 1 250 mg при възрастни.

Мигаластат, приложен с храна с високо съдържание на мазнини или 1 час преди прием на храна с високо съдържание на мазнини или лека закуска, или 1 час след лека закуска, води до значително понижение от 37% до 42% в средната обща експозиция на мигаластат (AUC0-∞) и понижение от

15% до 40% в средната пикова експозиция на мигаластат (Cmax) в сравнение със състояние на гладно (вж. точка 4.2).

В сравнение с приемането на единична доза мигаластат с вода, консумацията с кафе, съдържащо приблизително 190 mg кофеин, води до значително понижаване на системната експозиция на мигаластат (средно понижение на AUC0-∞ с 55% и средно понижение на Сmax с 60%). Нивото на абсорбция (tmax) на мигаластат не се повлиява при приложението на кофеин в сравнение с вода. Не е наблюдаван ефект, когато мигаластат се приема с естествени (захароза) и изкуствени (аспартам или ацесулфам K) подсладители (вж. точка 4.2 и 4.5).

Разпределение

^{При здравни доброволци, обемът на разпределение на мигаластат (V}z^{/F) след повишаващи се} единични перорални дози (25 до 675 mg мигаластатов хидрохлорид) варира от 77 до 133 l, което показва, че той се разпределя добре в тъканите и е по-голям от общия обем на вода в организма (42 литра). Не се отчита свързване с плазмените протеини след приложение на [¹⁴C]-мигаластатов хидрохлорид в концентрация в диапазон между 1 и 100 µM.

Биотрансформация

На базата на in vivo данни, мигаластат е субстрат на UGT, което е второстепенен път на елиминиране. Мигаластат не е субстрат на P-гликопротеина (P-gP) in vitro и се счита за малко вероятно мигаластат да е обект на лекарствени взаимодействия с цитохром P450s. Фармакокинетично проучване при здрави доброволци мъже с 150 mg [¹⁴C]-мигаластатов хидрохлорид показва, че 99% от изотопно маркираната доза, открита в плазмата, се състои от непроменен мигаластат (77%) и 3 дехидрогенирани О-глюкоронид конюгирани метаболити М1 до М3 (13%). Приблизително 9% от общата радиоактивност е с неопределен произход.

Елиминиране

Едно фармакокинетично проучване при здрави доброволци от мъжки пол със 150 mg

[¹⁴C]-мигаластатов хидрохлорид показва, че приблизително 77% от изотопно маркираната доза, попада в урината, като 55% се отделя като непроменен мигаластат и 5% като комбинирани метаболити М1, М2 и М3. Приблизително 3% от общата радиоактивност на пробата са неопределени компоненти. Приблизително 20% от общата изотопно маркирана доза се екскретира в изпражненията, като непромененият мигаластат е единственият измерен компонент.

След повишаващи се единични перорални дози (25 до 675 mg мигаластатов хидрохлорид) не са установени тенденции за клирънса CL/F. При доза от 150 mg CL/F е приблизително 11 до 14 l/h. След приложение на същите дози, средният елиминационен полуживот (t1/2) варира от приблизително 3 до 5 часа.

Специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Galafold не е изпитван при пациенти с болест на Fabry, които имат GFR под 30 ml/min/1,73 m². В едно изпитване с единична доза с Galafold при пациенти, които не са с болест на Fabry, с различна степен на бъбречна недостатъчност, експозицията нараства 4,3-пъти при пациент с тежко бъбречно увреждане (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Пациенти с чернодробно увреждане

Не са проведени изпитвания при пациенти с нарушена чернодробна функция. От пътищата на метаболизъм и екскреция не се очаква понижената чернодробна функция да повлияе фармакокинетиката на мигаластат.

Старческа възраст (>65 години)

Клиничните изпитвания на Galafold включват малък брой пациенти на възраст 65 и повече години. Ефектът на възрастта е оценен в популационен фармакокинетичен анализ на плазмения клирънс на мигаластат в изпитваната популация пациенти, които са без провеждана преди това ERT. Разликата в клирънса между пациентите с болест на Fabry ≥ 65 години и тези < 65 години е 20%, което не се счита за клинично значимо.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на мигаластат е поручена при 20 участници юноши (12 до < 18 години с тегло

≥ 45 kg) с болестта на Fabry, при които е използвана същата схема на прилагане като при възрастни (мигаластат капсула 123 mg през ден) в открито проучване фаза 3b (AT1001-020).

Извършена е симулация на оценка на биоеквивалентността на експозицията при участници юноши (12 до < 18 години) с тегло ≥ 45 kg, получаващи мигаластат 123 mg веднъж през ден в сравнение с възрастни със същата схема на прилагане. Получените по модела AUCtau при участници юноши (12 до < 18 години) са сходни с експозициите при възрастни.

Пол

Няма значима разлика във фармакокинетичните характеристики на мигаластат между жените и мъжете както при здрави доброволци, така и при пациенти с болест на Fabry.

Капсулно съдържимо

Прежелатинизирано нишесте (царевично) Магнезиев стеарат

Състав на капсулата

Желатин

Титанов диоксид (E171) Индигокармин (Е132)

Печатно мастило

Шеллак

Черен железен оксид Калиев хидроксид

Неприложимо

4 години

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

Блистер от PVC/PCTFE/PVC/Al. Опаковка по 14 капсули.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.