Apretude 600 mg - Prolonged-release suspension for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Apretude 600 mg
Apretude е показан, в комбинация с по-безопасни сексуални практики, за предекспозиционна профилактика (pre-exposure prophylaxis – PrEP) за намаляване на риска от придобиване по полов път на HIV-1 инфекция при високорискови възрастни и лица в юношеска възраст с телесно тегло не по-малко от 35 kg (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Apretude трябва да се предписва от медицински специалист с опит в управлението на PrEP срещу HIV.
Всяка инжекция трябва да се прилага от медицински специалист.
На лицата трябва да се извършва изследване за HIV-1 преди започване на приложението на каботегравир и при всяко поредно инжектиране на каботегравир (вж. точка 4.3). Трябва резултатите и от изследване посредством комбиниран тест за антиген и антитела, и от изследване за откриване на РНК на HIV, да са отрицателни. Препоръчва се предписващите лекари да правят и двете изследвания, дори и ако резултатът от изследването за откриване на РНК на HIV ще бъде получен след инжекцията каботегравир. Ако е невъзможно да се приложи стратегията за комбинирано изследване с двата теста, изследването трябва да се извършва съгласно местните указания.
Преди започване на употребата на Apretude трябва внимателно да бъдат подбрани само лица, които са съгласни с необходимата схема на прилагане, и да бъдат консултирани относно значението на спазването на графика на посещенията за прилагане за намаляване на риска от заразяване с HIV-1.
Медицинският специалист и лицето може да решат да използват таблетки каботегравир като перорален въвеждащ курс преди започване на инжекциите Apretude, за да проверят
поносимостта, или може да започнат направо инжекции Apretude (вж. Таблица 1 и Таблица 2 за препоръки относно прилагането).
Дозировка
Перорален въвеждащ курс
За информация относно пероралния въвеждащ курс вижте кратката характеристика на таблетките Apretude за перорално приложение.
Инжекционна форма
Първоначални инжекции
Препоръчителната начална доза е 600 mg като една интрамускулна инжекция. Ако е приложен перорален въвеждащ курс, първата инжекция трябва да се планира за последния ден на пероралния въвеждащ курс или до 3-тия ден след него.
Един месец по-късно трябва да се приложат 600 mg като втора интрамускулна инжекция. Втората първоначална инжекция 600 mg може да бъде приложена с до 7 дена по-рано или по- късно от датата за прилагането ѝ съгласно графика.
Следващи инжекции – на 2-месечни интервали
След втората първоначална инжекция препоръчваната доза за следващите инжекции при възрастни е по 600 mg като интрамускулна инжекция на всеки 2 месеца. Инжекциите може да се прилагат с до 7 дена по-рано или по-късно от датата за инжектиране съгласно графика.
Таблица 1 Препоръчителна схема на интрамускулно прилагане
| Първоначални инжекции (с интервал 1 месец) | Следващи инжекции (на 2-месечни интервали) | |||
| Лекарствен продукт | Започване направо с инжекция: месеци 1 и 2илиСлед перорален въвеждащ курс: месеци 2 и 3 | Два месеца след последната първоначална инжекция и на всеки 2 месеца след това | ||
| каботегравир | 600 mg | 600 mg |
Пропуснати дози
За лицата, пропуснали посещение за инжекция по график, трябва да се извърши нова оценка, за да се прецени дали продължаването на PrEP все още е подходящо.
Ако отлагане с повече от 7 дена след датата за инжекция по график е неизбежно, това ще бъде пропусната доза. В такъв случай може да се използват таблетки каботегравир 30 mg веднъж дневно, в продължение на до два месеца, за заместване на едно посещение за инжекция по график. Първата перорална доза каботегравир (или друго перорално лекарство за PrEP) трябва да бъде приета приблизително два месеца (± 7 дена) след последната инжекция каботегравир. За перорална PrEP с продължителност над два месеца се препоръчва схема на PrEP с друг лекарствен продукт, а не каботегравир за перорално приложение.
Инжекционното приложение трябва да се възобнови в деня на приключване на пероралното приложение на каботегравир или до 3 дена след това, както е препоръчано в Таблица 2.
Таблица 2 Препоръки за инжекционно приложение след пропуснати инжекции или след перорално приложение на каботегравир (PrEP) за заместване на инжекция
| Пропуснати дози | |
| Време от последната инжекция | Препоръка |
| Ако е пропусната вторатаинжекция и времето след първата инжекция е: | |
| ≤ 2 месеца | Приложете 600 mg като една инжекция възможно най-скоро и продължете със схемата на инжектиране на всеки 2 месеца. |
| > 2 месеца | Започнете наново с една първоначална инжекция 600 mg, последвана след 1 месец от втора първоначална инжекция 600 mg. След това продължете със схемата на инжектиране навсеки 2 месеца. |
| Ако е пропусната 3-та или по- нататъшна инжекция и времето след последнатаинжекция е: | |
| ≤ 3 месеца | Приложете 600 mg като една инжекция възможно най-скоро и продължете със схемата на инжектиране на всеки 2 месеца. |
| >3 месеца | Започнете наново с една първоначална инжекция 600 mg, последвана след 1 месец от втора първоначална инжекция 600 mg. След това продължете със схемата на инжектиране навсеки 2 месеца. |
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при лица в старческа възраст. Има ограничени данни от употребата на каботегравир при лица на възраст 65 и повече години (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при лица с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (степен А или В по Child-Pugh). Каботегравир не е проучван при хора с тежка степен на чернодробно увреждане (степен С по Child-Pugh, [вж. точка 5.2]). Ако се прилага при лица с тежка степен на чернодробно увреждане, каботегравир трябва да се използва с повишено внимание.
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при лица с лека (креатининов клирънс ≥60 до <90 ml/min), умерена (креатининов клирънс ≥30 до <60 ml/min) или тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥15 до <30 ml/min, които не са на диализа [вж. точка 5.2]). Каботегравир не е проучван при хора с терминален стадий на бъбречна болест, които са на бъбречнозаместителна терапия. Тъй като над 99% от каботегравир се свързва с плазмените протеини, не се очаква диализата да промени експозицията на каботегравир. Ако се прилага при лица на бъбречнозаместителна терапия, каботегравир трябва да се използва с повишено внимание.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на каботегравир при деца и юноши с телесно тегло под 35 kg не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За интрамускулно приложение. Инжекциите трябва да се прилагат във вентроглутеалната
(препоръчително, тъй като е далече от основните нерви и кръвоносни съдове) или в дорзоглутеалната област.
Трябва да се внимава, за да се избегне неволно инжектиране в кръвоносен съд.
След като суспензията бъде изтеглена в спринцовка, инжектирането трябва да се извърши възможно най-скоро, но може да остане в спринцовката до 2 часа. Ако лекарственият продукт остане в спринцовката повече от 2 часа, напълнената спринцовка и иглата трябва да се изхвърлят.
При прилагане на инжекциите Apretude, медицинските специалисти трябва да се съобразяват с индивидуалния индекс на телесната маса (ИТМ), така че да изберат игла с достатъчна дължина, за да достигне до глутеалния мускул.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Лица с неизвестен статус по отношение на HIV-1 или HIV-1-позитивни (вж. точки 4.2 и 4.4).
Съпътстваща употреба с рифампицин, рифапентин, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин или фенобарбитал (вж. точка 4.5).
Цялостна стратегия за превенция на заразяване с HIV-1
Apretude може невинаги да е ефективен за предотвратяване на HIV-1 инфекция (вж. точка 5.1). Концентрации на каботегравир, свързани със значителна антивирусна активност (> 4x PA-IC90, вж. точка 5.2; PA-IC, Protein Adjusted-Inhibitory Concentration – потискаща концентрация, коригирана спрямо свързването с плазмените протеини), се постигат и поддържат часове след започването на пероралния въвеждащ курс и 7 дена след първата инжекция (без перорален въвеждащ курс). Точното време, след което се постига максимална защита срещу заразяване с HIV-1 след започване на прилагането на Apretude за PrEP срещу HIV-1, не е известно.
Apretude трябва да се използва за PrEP като част от цялостна стратегия за превенция на заразяване с HIV-1, включваща използване на други мерки за превенция на HIV-1 (напр. познаване на статуса по отношение на HIV-1, редовно изследване за други инфекции, предавани по полов път, използване на презервативи).
Apretude трябва да се използва за намаляване на риска от придобиване на HIV-1 само при лица, които са потвърдено HIV-отрицателни (вж. точка 4.3). При всяко поредно инжектиране на Apretude трябва отново да се потвърждава, че лицата са HIV-отрицателни. Трябва резултатите и от изследване посредством комбиниран тест за антиген и антитела, и от изследване за откриване на РНК на HIV, да са отрицателни. Препоръчва се предписващите лекари да правят и двете изследвания, дори и ако резултатът от изследването за откриване на РНК на HIV ще бъде получен след инжекцията каботегравир. Ако е невъзможно да се приложи стратегията за комбинирано изследване с двата теста, изследването трябва да се извършва съгласно местните ръководства, докато се прилага Apretude.
При наличие на клинични симптоми, съответстващи на остра вирусна инфекция, и предполагаема скорошна (преди < 1 месец) експозиция на HIV-1, статусът по отношение на HIV-1 трябва да се препотвърди.
Възможен риск от резистентност
Съществува потенциален риск от развитие на резистенстност към каботегравир, ако лицето бъде заразено с HIV-1 преди да започне употребата или докато използва Apretude, или след прекратяване употребата на Apretude (вж. раздел „Продължително действие на инжекция Apretude”). За свеждане на този риск до минимум е необходимо при всяко поредно инжектиране на Apretude да се потвърждава, че лицето все още е HIV-1-отрицателно. Трябва резултатите и от изследване посредством комбиниран тест за антиген и антитела, и от изследване за откриване на РНК на HIV, да са отрицателни. Препоръчва се предписващите лекари да правят и двете изследвания, дори и ако резултатът от изследването за откриване на РНК на HIV ще бъде получен след инжекцията каботегравир. Ако е невъзможно да се приложи стратегията за комбинирано изследване с двата теста, изследването трябва да се извършва съгласно местните ръководства.
Лицата, диагностицирани с HIV-1, трябва незабавно да започнат антиретровирусна терапия (АРТ).
Apretude самостоятелно не представлява пълна схема за лечение на HIV-1 и при някои лица с неоткрита HIV-1 инфекция, на които е прилаган само Apretude, са се появили мутации в HIV-1, обуславящи резистентност.
Значение на придържането към лекарствения режим
Трябва лицата периодично да бъдат съветвани да спазват точно препоръчания перорален въвеждащ курс и графика за прилагане на инжекциите, за да се намали рискът от заразяване с HIV-1 и вероятността за развитие на резистентност.
Продължително действие на инжекция Apretude
При някои хора в системната циркулация може да има остатъчни концентрации на каботегравир за дълги периоди (до 12 месеца или по-дълго), затова при прекратяване на употребата на лекарствения продукт трябва да се има предвид удълженото освобождаване от инжекционната форма на Apretude и да се прилагат алтернативни, недългодействащи форми на PrEP, докато или винаги когато рискът от заразяване с HIV e налице през месеците след спиране на употребата на Apretude (вж. точка 5.2).
Медицинските специалисти трябва да обсъдят съотношението полза/риск от употребата на Apretude с лицата с детероден потенциал или по време на бременност (вж. точка 4.6).
Тежки кожни нежелани реакции (severe cutaneous adverse reactions – SCAR)
Много рядко във връзка с приложение на каботегравир са съобщавани тежките кожни нежелани реакции синдром на Stevens – Johnson (Stevens-Johnson syndrome – SJS) и токсична епидермална некролиза (toxic epidermal necrolysis – ТЕN), които можe да са животозастрашаващи или с летален изход.
При предписването пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите и да бъдат наблюдавани с повишено внимание за кожни реакции. Ако се появят признаци и симптоми, показателни за такава реакция, приложението на каботегравир трябва незабавно да се преустанови и да се обмисли алтернативна форма на PrEP (каквато е подходяща). Ако пациентът е развил сериозна реакция, като например SJS или TEN, при употребата на каботегравир, при този пациент никога не трябва отново да се започва приложение на каботегравир.
Реакции на свръхчувствителност
Реакции на свръхчувствителност са съобщавани във връзка с инхибитори на интегразата, включително с каботегравир. Тези реакции се характеризират с обрив, конституционални находки и понякога с органна дисфункция, включително чернодробно увреждане. Употребата на Apretude и другите подозирани лекарствени продукти трябва незабавно да се преустанови, ако се появят признаци или симптоми на свръхчувствителност (включително тежък обрив или обрив, придружен от повишена температура, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, орални лезии, конюнктивит, оток на лицето, хепатит, еозинофилия или ангиоедем; изброяването не е изчерпателно). Трябва да се следи клиничното състояние, включително стойностите на чернодробните аминотрансферази, и да се започне подходяща терапия (вж. точки 4.2, „Продължително действие на инжекция Apretude“ и 4.8).
Хепатотоксичност
Хепатотоксичност е съобщавана при ограничен брой лица със или без известно предварително налично чернодробно заболяване, получаващи каботегравир (вж. точка 4.8). При клинични проучвания е прилаган въвеждащ перорален курс с каботегравир, за да спомогне за установяването на лицата, при които може да има риск от хепатотоксичност.
Препоръчва се клинично и лабораторно проследяване и употребата на Apretude трябва да се преустанови, ако се потвърди хепатотоксичност, а лицата трябва да бъдат третирани както е клинично показано (вж. раздел „Продължително действие на инжекция Apretude“).
Юноши
При каботегравир са съобщавани суицидни мисли и опит за самоубийство, особено при лица с предварително налично психично заболяване (вж. точка 4.8). Въпреки, че клиничните проучвания не показват повишена заболяемост от психични заболявания при участниците в юношеска възраст в сравнение с възрастните, с оглед на уязвимостта на популацията в юношеска възраст, лицата в тази възраст трябва да бъдат консултирани преди да им бъде предписан и периодично, докато получават Apretude, и да бъдат третирани, както е клинично показано.
Взаимодействия с лекарствени продукти
Необходимо е повишено внимание при предписване на инжекция Apretude с лекарствени продукти, които може да намалят неговата експозиция (вж. точка 4.5).
Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на каботегравир
Каботегравир се метаболизира предимно посредством уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (uridine diphosphate glucuronosyl transferase – UGT) 1A1 и в по-малка степен посредством UGT1A9. Очаква се лекарствени продукти, които са силни индуктори на UGT1A1 или UGT1A9, да понижат плазмените концентрации на каботегравир, което води до липса на ефикасност (вж. точка 4.3 и Таблица 3 по-долу). При бавни метаболизатори по отношение на UGT1A1, представляващи максималното клинично инхибиране на UGT1A1, средните стойности на AUC, Cmax и Cτ на перорално приложен каботегравир са повишени до 1,5 пъти. Не се препоръчват корекции на дозата на Apretude в присъствието на инхибитори на UGT1A1.
Каботегравир е субстрат на P-гликопротеин (P-gp) и BCRP (breast cancer resistance protein, протеин на резистентност на рака на гърдата), но поради високия му пермеабилитет не се очаква промяна в абсорбцията при съпътстваща употреба с инхибитори на P-gp или BCRP.
Ефект на каботегравир върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
In vivo каботегравир няма ефект върху субстрата на цитохром P450 (CYP) 3A4 мидазолам, използван като сонда за взаимодействия. In vitro каботегравир не е индуктор на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
In vitro каботегравир инхибира транспортерите на органични аниони (organic anion transporters – OAT) OAT1 (IC50=0,81 µmol/l) и OAT3 (IC50=0,41 µmol/l). Затова се препоръчва повишено внимание, когато се прилага съпътстващо с лекарствени продукти, които са субстрати на OAT1/3 и имат нисък терапевтичен индекс (напр. метотрексат).
Въз основа на профила на взаимодействия in vitro и клинични лекарствени взаимодействия не се очаква каботегравир да променя концентрациите на други антиретровирусни лекарствени продукти, включително протеазни инхибитори, нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, интегразни инхибитори, инхибитори на навлизането и ибализумаб.
Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия с инжекционен каботегравир. Данните за лекарствени взаимодействия, представени в Таблица 3, са получени от проучвания с каботегравир за перорално приложение (повишаването е означено с “↑”, понижаването – с “↓”, липсата на промяна – с “↔”, площта под кривата на концентрацията във времето – с “AUC”, максималната достигната концентрация – с “Cmax”, концентрацията в края на дозовия
интервал – с “Cτ”).
Таблица 3 Лекарствени взаимодействия
| Лекарствени | Взаимодействие | Препоръки относно съпътстващо |
| продукти по | Средногеометрична | приложение |
| терапевтични | промяна (%) | |
| области | ||
| Антивирусни лекарствени продукти срещу HIV-1 | ||
| Ненуклеозиден | Каботегравир ↔AUC ↑ 1%Cmax ↑ 4%Cτ ↔ 0% | Етравирин не променя значително плазмената |
| инхибитор на | концентрация на каботегравир. Не е | |
| обратната | необходима корекция на дозата Apretude при | |
| транскриптаза: | започване на инжекциите след употреба на | |
| Етравирин | етравирин. | |
| Ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза: Рилпивирин | Каботегравир ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 14%Рилпивирин ↔AUC ↓1%Cmax ↓ 4%Cτ ↓ 8% | Рилпивирин не променя значително плазмената концентрация на каботегравир; каботегравир не променя значително плазмената концентрация на рилпивирин. Не е необходима корекция на дозата Apretude или рилпивирин при съпътстваща употреба. |
| Антиконвулсанти | ||
| Карбамазепин Окскарбазепин | Каботегравир ↓ | Индукторите на метаболизма може значително да понижат плазмената концентрация на |
| Фенитоин | каботегравир. Съпътстващата употреба е | |
| Фенобарбитал | противопоказана (вж. точка 4.3). | |
| Антимикобактериални средства | ||
| Рифампицин | Каботегравир ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 6% | Рифампицин значително понижава плазмената концентрация на каботегравир, което може да доведе до загуба на терапевтичен ефект.Препоръки за дозировка при съпътстващо приложение на Apretude с рифампицин не са определени и съпътстващо приложение на Apretude с рифампицин е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Рифапентин | Каботегравир ↓ | Рифапентин може значително да понижи плазмената концентрация на каботегравир. Съпътстващо приложение е противопоказано(вж. точка 4.3). |
| Рифабутин | Каботегравир ↓AUC ↓ 21%Cmax ↓ 17%Cτ ↓ 26% | Когато приложението на рифабутин е започнало преди или едновременно с първата първоначална инжекция каботегравир, препоръчителната схема на прилагане на каботегравир е 600 mg като една инжекция, последвана 2 седмици след това от 600 mg като втора първоначална инжекция и след това веднъж месечно, докато продължава употребата на рифабутин.Когато приложението на рифабутин започва по времето на втората първоначална инжекция или по-късно, препоръчителната схема на прилагане е 600 mg веднъж месечно, докато продължава употребата на рифабутин.След прекратяване на употребата на рифабутин препоръчителната схема на прилагане на каботегравир е 600 mg на всеки 2 месеца. |
| Перорални контрацептиви | ||
| Етинилестрадиол (EE) иЛевоноргестрел (LNG) | EE ↔AUC ↑ 2%Cmax ↓ 8%Cτ ↔ 0%LNG ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 7% | Каботегравир не променя съществено плазмените концентрации на етинилестрадиол и левоноргестрел в клинично значима степен. Не е необходима корекция на дозата перорални контрацептиви при съпътстващо приложение с Apretude. |
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Жени с детеродeн потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат консултирани във връзка с удълженото освобождаване на каботегравир от инжекционната форма. Ако жена планира бременност, трябва да бъдат обсъдени ползите и рисковете от започване/продължаване на PrEP с Apretude (вж. точка 4.4).
Бременност
Има ограничени данни от употребата на каботегравир при бременни жени. Ефектът на каботегравир върху бременността не е известен.
Каботегравир не е показал тератогенност при проучване при бременни плъхове и зайци, но експозиции, по-високи от терапевтичната доза, показват репродуктивна токсичност при животни (вж. точка 5.3). Относимостта към бременността при хора не е известна.
Инжекциите Apretude не се препоръчват по време на бременност, освен ако очакваната полза оправдава възможния риск за плода.
Каботегравир е откриван в системната циркулация до 12 месеца или по-дълго след инжекция, затова трябва да се има предвид вероятността за фетална експозиция по време на бременността (вж. точка 4.4).
Кърмене
Въз основа на данни при животни се очаква каботегравир да се секретира в кърмата при хора, макар и това да не е потвърдено при хора. Каботегравир може да се намира в кърмата при хора до 12 месеца или по-дълго след последната инжекция Apretude.
Препоръчва се жените да кърмят, само ако очакваната полза оправдава възможния риск за кърмачето.
Фертилитет
Няма данни относно ефектите на каботегравир върху фертилитета при мъже или жени. Проучванията при животни не показват ефекти на каботегравир върху фертилитета при мъжки или женски животни (вж. точка 5.3).
Лицата трябва да бъдат информирани, че при употреба на инжекционната форма на Apretude са съобщавани замаяност, сънливост и умора. При преценка на индивидуалната способност за шофиране и работа с машини трябва да се вземат предвид индивидуалното клинично състояние и профилът на нежеланите реакции на инжекциите Apretude.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции в проучването HPTN 083 са: реакции на мястото на инжектиране (82%), главоболие (17%) и диария (14%).
Най-често съобщаваните нежелани реакции в проучването HPTN 084 са: реакции на мястото на инжектиране (38%), главоболие (23%) и повишена трансаминаза (19%).
Във връзка с приложение на каботегравир са съобщавани тежките кожни нежелани реакции синдром на Stevens – Johnson и токсична епидермална некролиза (вж. точка 4.4).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции към каботегравир са установени от клиничните проучвания фаза III HPTN 083 и HPTN 084 и постмаркетингови данни. В HPTN 083 медианата на времето на употреба на заслепен продукт в проучването е 65 седмици и 2 дена (1 ден до 156 седмици и 1 ден) с обща експозиция на каботегравир 3 270 човекогодини. В HPTN 084 медианата на
времето на употреба на заслепен продукт в проучването е 64 седмици и 1 ден (1 ден до 153 седмици и 1 ден) с обща експозиция на каботегравир 1 920 човекогодини.
Нежеланите реакции, които се смятат за поне възможно свързани с каботегравир при възрастни и лица в юношеска възраст са изброени в Таблица 4 по системо-органен клас и честота.
Честотите са дефинирани като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000).
Таблица 4 Списък на нежеланите реакции в табличен вид1
| Системо-органен клас по MedDRA | Категория по честота | Нежелани реакции |
| Нарушения на имунната система | Нечести | Свръхчувствителност* |
| Психични нарушения | Чести | Необичайни сънища БезсъниеДепресияТревожност |
| Нечести | Опит за самоубийство; Суицидни мисли (особено при лица с предварително налично психично заболяване) | |
| Нарушения на нервната система | Многочести | Главоболие |
| Чести | Замаяност | |
| Нечести | СомнолентностВазовагални реакции (в отговор на инжектирането) | |
| Стомашно-чревни нарушения | Многочести | Диария |
| Чести | ГаденеБолка в корема2Флатуленция Повръщане | |
| Хепатобилиарни нарушения | Нечести | Хепатотоксичност |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Обрив3 |
| Нечести | Уртикария* Ангиоедем* | |
| Много редки | Синдром на Stevens – Johnson*, токсична епидермална некролиза* | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Чести | Миалгия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Пирексия5Реакции на мястото на инжектиране4 (болка6 и болезненост, възелче, индурация) |
| Чести | Реакция на мястото на инжектиране4 (подуване, кръвонасядане, еритем, затопляне, пруритус, анестезия) УмораНеразположение |
| Нечести | Реакции на мястото на инжектиране4 (хематом, промяна на цвета, абсцес) | |
| Изследвания | Много чести | Повишена трансаминаза |
| Нечести | Увеличено теглоПовишен билирубин в кръвта |
1 Честотата на установените нежелани реакции е определена въз основа на всички съобщени случаи на нежеланите реакции и не се ограничава до тези, считани от изследователя за поне възможно свързани.
2Болка в корема включва следните групирани предпочитани термини по MedDRA: болка в горната част на корема и болка в корема.
3Обрив включва следните групирани предпочитани термини по MedDRA: обрив, еритематозен обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, морбилиформен обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив.
4Реакциите на мястото на инжектиране, посочени в таблицата, са установени при най-малко 2 участници.
5Пирексия включва следните групирани предпочитани термини по MedDRA: пирексия и усещане за горещина. Повечето случаи на пирексия като нежелана реакция са съобщавани до 1 седмица след инжектирането.
6 Рядко може да причини временно нарушение на походката.
*Вижте точка 4.4.
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инжектиране (РМИ)
В проучването HPTN 083 2% от участниците са преустановили употребата на каботегравир поради РМИ. От 20 286 инжекции са съобщени 8 900 РМИ. На общо 2 117 участници е приложена поне по една инжекция. От 1 740-те (82%) участници, които са имали поне една РМИ, максимална тежест на съобщена РМИ е лека (Степен 1, 34% от участниците), умерена (Степен 2, 46% от участниците) или тежка (Степен 3, 3% от участниците). Медианата на продължителността, определена общо за всички нежелани РМИ, е 4 дена. Делът на пациентите, съобщаващи РМИ при всяко посещение, и тежестта на РМИ са намалели с времето.
В проучването HPTN 084 няма участници, прекратили употребата на каботегравир поради РМИ. От 13 068 инжекции са съобщени 1 171 РМИ. На общо 1 519 участници е приложена поне по една инжекция. От 578-те (38%) участници, които са имали поне една РМИ, максимална тежест на съобщена РМИ е лека (Степен 1, 25% от участниците), умерена (Степен 2, 13% от участниците) или тежка (Степен 3, < 1% от участниците). Медианата на времетраенето, определена общо за всички нежелани РМИ, е 8 дена. Делът на пациентите, съобщаващи РМИ при всяко посещение, и тежестта на РМИ като цяло са намалели с времето.
Увеличено тегло
В проучването HPTN 083 медианата на увеличението на телесното тегло от изходната стойност при участниците, които са получавали каботегравир, е 1,2 kg (интерквартилен диапазон [Interquartile Range, IQR] -1,0; 3,5; n=1 623) на 41-вата седмица и 2,1 kg (IQR -0,9; 5,9 n=601) на 97-мата седмица; в групата на участниците на тенофовир дизопроксил фумарат (TDF)/емтрицитабин (FTC) в същите времеви точки медианата на увеличението на телесното тегло от изходната стойност е съответно 0,0 kg (IQR -2,1; 2,4, n=1 611) и 1,0 kg (IQR -1,9; 4,0 n=598).
В проучването HPTN 084 медианата на увеличението на телесното тегло от изходната стойност при участниците, които са получавали каботегравир, е 2,0 kg (IQR 0,0; 5,0; n=1 151) на 41-вата седмица и 4,0 kg (IQR 0,0; 8,0 n=216) на 97-мата седмица; в групата на участниците на тенофовир дизопроксил фумарат (TDF)/емтрицитабин (FTC) в същите времеви точки
медианата на увеличението на телесното тегло от изходната стойност е съответно 1,0 kg (IQR -1,0; 4,0, n=1 131) и 3,0 kg (IQR -1,0; 6,0 n=218).
Промени в лабораторните биохимични показатели
В проучванията HPTN 083 и HPTN 084 при сходна част от участниците в групите на каботегравир и на TDF/FTC са установени повишени чернодробни трансаминази (АлАТ/АсАТ) и максималните увеличения след включване в проучването са предимно Степен 1 и 2. В
HPTN 083 броят на участниците, при които максималното достигнато след включването им в проучването ниво на АлАТ е Степен 3 или 4, в групите на каботегравир спрямо този в групите на TDF/FTC е 40 (2%) спрямо 44 (2%), а за нивото на АсАТ Степен 3 или 4 броят в съответните групи е 68 (3%) спрямо 79 (3%). В HPTN 084 броят на участниците, при които максималното достигнато след включването им в проучването ниво на АлАТ е Степен 3 или 4, в групите на каботегравир спрямо този в групите на TDF/FTC е 12 (< 1%) спрямо 18 (1%), а за нивото на АсАТ Степен 3 или 4 броят в съответните групи е 15 (< 1%) спрямо 14 (< 1%).
И в групите на каботегравир, и в групите на TDF/FTC, при малко участници нежеланите реакции повишение на АсАТ или на АлАТ са довели до преустановяване на употребата на продукта в проучването. В HPTN 083 броят на участниците, преустановили употребата на продукта поради повишена АлАТ, в групите на каботегравир спрямо този в групите на TDF/FTC, е 29 (1%) спрямо 31 (1%), а преустановилите поради повишена АсАТ в съответните групи са 7 (< 1%) спрямо 8 (< 1%). В HPTN 084 броят на участниците, преустановили употребата на продукта поради повишена АлАТ в групите на каботегравир спрямо този в групите на TDF/FTC, е 12 (< 1%) спрямо 15 (< 1%) и няма преустановяване поради повишена АсАТ.
Юноши
Въз основа на данни от две открити многоцентрови клинични изпитвания (HPTN 083-01 и HPTN 084-01) при 64 неинфектирани с HIV участници в юношеска възраст (с телесно тегло
≥ 35 kg към момента на включване в изпитването), изложени на риск, които получават каботегравир, не са установени нови проблеми по отношение на безопасността при лицата в юношеска възраст в сравнение с профила на безопасност, установен при възрастните, получавали каботегравир за PrEP срещу HIV-1 в проучванията HPTN 083 и HPTN 084.
Въз основа на данни от анализа на Седмица 16 на проучването MOCHA при инфектирани с HIV лица в юношеска възраст (на възраст не по-малко от 12 години с тегло ≥ 35 kg) на лечениe с комбинирана антиретровирусна терапия не са установени нови съображения, свързани с безопасността, при лица в юношеска възраст при добавяне на перорален прием на каботегравир, последвано от инжекционен каботегравир (n=29), в сравнение с профила на безопасност, установен с каботегравир при възрастни (вж. точка 5.1).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфично лечение при предозиране с Apretude. В случай на предозиране лицето трябва да се лекува поддържащо при подходящо наблюдение, както е необходимо.
Известно е, че каботегравир се свързва във висока степен с плазмените протеини и поради това е малко вероятно диализата да помогне за отстраняване на лекарствения продукт от организма. При лечение на предозиране с инжекционната форма на Apretude трябва да се има предвид удължената експозиция на лекарствeния продукт след инжектирането (вж. точка 4.4).
Фармакологични свойства - Apretude 600 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, инхибитори на интегразата, ATC код: J05AJ04.
Механизъм на действие
Каботегравир инхибира интегразата на HIV, като се свързва с активния център на интегразата и блокира етапа на трансфер на веригата от интеграцията на ретровирусната дезокси- рибонуклеинова киселина (ДНК), която е необходима за цикъла на репликация на HIV.
Фармакодинамични ефекти
Антивирусна активност в клетъчни култури
Каботегравир проявява антивирусно действие срещу лабораторни щамове на див тип HIV-1, като средните стойности на концентрацията на каботегравир, необходима за понижаване на вирусната репликация с 50 процента (EC50), са 0,22 nmol/l в мононуклеарни клетки от периферна кръв (peripheral blood mononuclear cells – PBMC), 0,74 nmol/l в клетки 293T и 0,57 nmol/l в клетки MT-4. В клетъчна култура каботегравир проявява антивирусно действие
срещу панел от 24 клинични изолата на HIV-1 (по три от всеки от клоновете A, B, C, D, E, F и G от група M, и 3 от група O) със стойности на EC50 в диапазона от 0,02 nmol/l до 1,06 nmol/l за HIV-1. Стойностите на EC50 на каботегравир срещу три клинични изолата на HIV-2 варират от 0,10 nmol/l до 0,14 nmol/l.
Антивирусна активност в комбинация с други лекарствени продукти
За никой лекарствен продукт с присъща анти-HIV активност не е установен антагонистичен ефект по отношение на антиретровирусното действие на каботегравир (in vitro оценки са извършени в комбинация с рилпивирин, ламивудин, тенофовир и емтрицитабин).
Резистентност in vitro
Изолиране от див тип HIV-1 и активност срещу резистентни щамове: вируси с > 10-кратно повишаване на EC50 на каботегравир не са установени по време на 112-дневния пасаж на щам IIIB. Следните мутации на интегразата (IN) са възникнали при пасаж на див тип HIV-1 (с полиморфизма T124A) в присъствието на каботегравир: Q146L (диапазон на кратност на промяната 1,3-4,6), S153Y (диапазон на кратност промяната 2,8-8,4) и I162M (2,8-кратна промяна). Както е отбелязано по-горе, откриването на T124A е селекция на предварително съществуващ миноритарен вариант, който няма различна чувствителност към каботегравир. При пасажа на див тип HIV-1 NL-432 в присъствието на 6,4 nmol/l каботегравир до ден 56 не са селектирани замествания на аминокиселина в региона на интегразата.
Сред множествените мутанти най-висока кратност на промяната е установена при мутанти с Q148K или Q148R. E138K/Q148H води до 0,92-кратно понижение на чувствителността към каботегравир, но E138K/Q148R води до 12-кратно понижение на чувствителността, а E138K/Q148K води до 81-кратно понижение на чувствителността към каботегравир.
G140C/Q148R и G140S/Q148R водят съответно до 22-кратно и 12-кратно понижение на чувствителността към каботегравир. Докато N155H не променя чувствителността към каботегравир, N155H/Q148R води до 61-кратно понижение на чувствителността към каботегравир. Други множествени мутанти, които водят до FC (fold-change – кратност на промяната) между 5 и 10, са: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) и E92Q/N155H (FC=5,3).
Резистентност in vivo
HPTN 083
В първичния анализ на проучването HPTN 083, са установени 13 инфекции, възникнали в групата на каботегравир и 39 възникнали в групата на тенофовир дизопроксил фумарат (TDF)/емтрицитабин (FTC). В групата на каботегравир 5 от възникналите инфекции са в периода на инжекции каботегравир за PrEP, от които при 4 от участниците инжекциите са прилагани своевременно, а при един 1 инжекция е била приложена извън схемата. Пет от възникналите инфекции са настъпили ≥ 6 месеца след последната доза каботегравир за PrEP. Три от възникналите инфекции са настъпили по време на пероралния въвеждащ курс.
При първото посещение с HIV вирусен товар > 500 копия/ml e направен опит за генотипизиране и фенотипизиране на HIV. От 13-те възникнали инфекции в групата на каботегравир, при 4 участници е имало мутации, обуславящи резистентност към INSTI. От 4-те участници с резистентност към NRTI (включително 3 участници с резистентност към лекарства от повече от 1 клас) в групата на TDF/FTC, 3 са с M184V/I и един с K65R.
При никой от 5-те участници, заразени след продължително прекъсване на приложението на каботегравир, не е имало мутации, обуславящи резистентност към INSTI. При единия от 5-те участници, който е бил със само 770 копия/ml HIV-1 РНК, не е било възможно да се определи нито генотипът, нито фенотипът. Фенотипът по отношение на интегразата не е могъл да бъде определен при един от останалите 4 участници. При останалите 3 участници чувствителността към всички INSTI е била запазена.
Трима участници са се заразили по време на пероралния въвеждащ курс, преди да започнат инжекциите каботегравир. При един от участниците, при който плазмената концентрация на каботегравир е била под границата на откриване, не е имало мутации, обуславящи резистентност към INSTI, и вирусът е бил чувствителен към всички INSTI. При двама участници с откриваема плазмена концентрация на каботегравир е имало мутации, обуславящи резистентност към INSTI. При първия участник мутациите за резистентност към INSTI са E138E/K, G140G/S, Q148R и E157Q. Не е било възможно да се установи фенотипът по отношение на интегразата. При втория участник мутациите за резистентност към INSTI са E138A и Q148R. Този вирус е бил резистентен към каботегравир (кратност на промяната=5,92), но чувствителен към долутегравир (кратност на промяната=1,69).
Петима участници са придобили HIV-1, въпреки спазването на времето за инжекциите на каботегравир при 4 от участниците и една инжекция, приложена извън схемата при един от участниците. При двама участници вирусният товар е бил твърде нисък, поради което не е било възможно да се извърши анализ. При третия участник при първото посещение с виремия (през Седмица 17) не е имало мутации, обуславящи резистентност към INSTI, но 112 и 117 дена по- късно е бил с мутация R263K. Макар и 112 дена след седмица 17 да не е било възможно фенотипът да бъде определен, фенотипът на 117-тия ден показва, че този вирус e чувствителен както към каботегравир (кратност на промяната=2,32), така и към долутегравир (кратност на промяната=2,29). При четвъртия участник са били налице мутации G140A и Q148R, обуславящи резистентност към INSTI. Фенотипът е показал резистентност към каботегравир (кратност на промяната=13), но чувствителност към долутегравир (кратност на промяната=2,09). При петия участник не е имало мутации, обуславящи резистентност към INSTI.
Освен 13-те възникнали инфекции, един друг участник е бил заразен с HIV-1 към момента на включването му в изпитването, като по това време при него не е имало мутации, обуславящи резистентност към INSTI, но 60 дена по-късно са открити мутациите E138K и Q148K, обуславящи резистентност към INSTI. Не е било възможно да се определи фенотипът.
След първичния анализ е проведено разширено ретроспективно вирусологично изследване, за да се определи по-добре моментът на заразяване с HIV. Като резултат от него, една от 13-те
възникнали инфекции, при един участник, при който инжекциите каботегравир са били прилагани навреме, е определена като инфекция, която е била предварително налична.
HPTN 084
В първичния анализ на проучването HPTN 084 са установени 4 инфекции, възникнали в групата на каботегравир и 36 възникнали в групата на TDF/FTC.
В групата на каботегравир 2 от възникналите инфекции са в периода на инжекции; при 1 от участниците 3 инжекции каботегравир са били приложени със закъснение и 2-та участници не са спазвали стриктно пероралния курс на каботегравир.
Две инфекции са възникнали след последната доза перорално прилаган каботегравир; и 2-та участници не са спазвали стриктно пероралния курс на каботегравир. За единия участник първото посещение с положителен резултат от изследване за HIV е приблизително 11 седмици след включване в изпитването, а за другия – 57 седмици след включването.
При първото посещение с HIV вирусен товар > 500 копия/ml (първото посещение с виремия) e направен опит за определяне на генотипа на HIV. Резултати от определянето на генотипа на HIV са налични за 3 от 4-те участници в групата на каботегравир. Не са установени мутации с голямо значение по отношение на резистентността към INSTI.
Резултати от определяне на генотипа на HIV са налични за 33 от 36-те възникнали инфекции в групата на TDF/FTC. При 1 участник има важна мутация, обуславяща резистентност към NRTI (M184V); при този участник има резистентност и към NNRTI с мутацията K103N. При девет други участници е установена резистентност към NNRTI (при 7 има мутация K103N, самостоятелна или с E138A или P225H; при 1 има само K101E; при 1 има само E138K).
След първичния анализ е проведено разширено ретроспективно вирусологично изследване, за да се определи по-добре моментът на заразяване с HIV-1. Като резултат от него, 1 от 4-те възникнали HIV-1 инфекции при участниците, при които е прилаган каботегравир, е определена като инфекция, която е била предварително налична.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на каботегравир за PrEP е оценена в две рандомизирани (1:1) двойнослепи многоцентрови контролирани проучвания с две групи. Ефикасността на каботегравир е сравнена с ежедневен перорален прием на тенофовир дизопроксил фумарат (TDF)/емтрицитабин (FTC).
Участниците, рандомизирани да получават каботегравир, са започнали с перорален въвеждащ курс с доза една таблетка каботегравир 30 mg дневно и плацебо, в продължение на до 5 седмици, последван от интрамускулни (i.m.) инжекции каботегравир (по една инжекция 600 mg на месец 1, месец 2 и на всеки 2 месеца след това) и таблетка плацебо всеки ден. Участниците, рандомизирани да приемат TDF/FTC, са започнали с перорален прием на
TDF 300 mg/FTC 200 mg и плацебо в продължение на до 5 седмици, последвани от перорален прием на TDF 300 mg/FTC 200 mg дневно и инжекции (i.m.) плацебо (3 ml, 20% липидна инжекционна емулсия на месец 1, месец 2 и на всеки 2 месеца след това).
HPTN 083
В HPTN 083, което е проучване за неинфериорност, 4 566 циссексуални (cisgender) мъже и транссексуални жени, правещи секс с мъже, са рандомизирани 1:1 и са получавали или каботегравир (n=2 281), или TDF/FTC (n=2 285) като заслепени лекарствени продукти в проучването до Седмица 153.
Към момента на включването им в проучването медианата на възрастта на участниците е 26 години, 12% са транссексуални жени, 72% не са от бялата раса, 67% са на възраст < 30 години и
< 1% са на възраст над 60 години.
Първичната крайна точка е честотата на възникнали HIV инфекции сред участниците, рандомизирани на перорален прием на каботегравир и инжекции каботегравир, в сравнение с перорален прием на TDF/FTC (коригирана за случаите на ранно спиране на употребата).
Първичният анализ показва превъзходството на каботегравир спрямо TDF/FTC с понижение на риска за придобиване на HIV инфекция с 66%, коефициент на риск (95% CI) 0,34 (0,18; 0,62); допълнително изследване е показало, че една от инфекциите в групата на каботегравир е била предварително налична и след отчитане на този факт понижението на риска за придобиване на инфекция в сравнение с TDF/FTC е с 69% (вж. Таблица 5).
Таблица 5 Първична крайна точка за ефикасност: Сравнение на честотата на възникнали HIV инфекции по време на рандомизираната фаза в HPTN 083 (модифицирана ITT популация, след разширеното ретроспективно вирусологично изследване)
| Каботегравир (N=2 278) | TDF/FTC (N=2 281) | P-стойност за превъзходство | |
| Човекогодини | 3 211 | 3 193 | |
| Възникнали HIV-1 инфекции (честота на100 човекогодини) | 121 (0,37) | 39 (1,22) | |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,31 (0,16; 0;58) | p=0,0003 | |
1След първичния анализ е извършено разширено ретроспективно вирусологично изследване, за да се определи по-добре моментът на заразяване с HIV. Като резултат от него, една от 13-те възникнали инфекции в групата на каботегравир, е определена като инфекция, която е била предварително налична. Първоначалният коефициент на риска (95% CI), определен при първичния анализ, е 0,34 (0,18; 0,62).
Находките от всички подгрупови анализи са в съответствие с общия протективен ефект, с установена по-ниска честота на възникнали HIV-1 инфекции при участниците, рандомизирани в групата на каботегравир, в сравнение с участниците, рандомизирани в групата на TDF/FTC (вж. Таблица 6).
Таблица 6 Честота на възникнали HIV-1 инфекции по подгрупи в HPTN 083 (модифицирана ITT популация, след разширеното ретроспективно вирусологично изследване)
| Подгрупа | Каботегравир честота на 100 човекогодини | Каботегравир човекогодини | TDF/FTCчестота на 100 човеко-години | TDF/FTCчовеко- години | HR (95% CI) |
| Възраст | |||||
| < 30 години | 0,47 | 2 110 | 1,66 | 1 987 | 0,29 (0,15; 0,59) |
| ≥ 30 години | 0,18 | 1 101 | 0,50 | 1 206 | 0,39 (0,08; 1.84) |
| Пол | |||||
| МСМ | 0,35 | 2 836 | 1,14 | 2 803 | 0,32 (0,16; 0,64) |
| ТСЖ | 0,54 | 371 | 1,80 | 389 | 0,34 (0,08; 1,56) |
| Раса (САЩ) | |||||
| Чернокожи | 0,58 | 691 | 2,28 | 703 | 0,26 (0,09; 0,76) |
| Нечернокожи | 0,00 | 836 | 0,50 | 801 | 0,11 (0,00; 2,80) |
| Регион | |||||
| САЩ | 0,26 | 1 528 | 1,33 | 1 504 | 0,21 (0,07; 0,60) |
| Латинска Америка | 0,49 | 1 020 | 1,09 | 1 011 | 0,47 (0,17; 1,35) |
| Азия | 0,35 | 570 | 1,03 | 581 | 0,39 (0,08; 1,82) |
| Африка | 1,08 | 93 | 2,07 | 97 | 0,63 (0,06; 6,50) |
МСМ= циссексуални мъже, които правят секс с мъже ТСЖ = транссексуални жени, които правят секс с мъже
HPTN 084
В HPTN 084, което е проучване за доказване на превъзходство, 3 224 циссексуални жени са рандомизирани 1:1 и са получавали или каботегравир (n=1 614), или TDF/FTC (n=1 610) като заслепени лекарствени продукти в проучването до Седмица 153.
Към момента на включването им в проучването медианата на възрастта на участниците е 25 години, > 99% не са от бялата раса, > 99% са циссексуални жени и 49% са на възраст < 25 години, като максималната възраст е 45 години.
Първичната крайна точка е честотата на възникнали HIV инфекции сред участниците, рандомизирани на перорален прием на каботегравир и инжекции каботегравир, в сравнение с перорален прием на TDF/FTC (коригирана за случаите на ранно спиране на употребата).
Първичният анализ показва превъзходството (p< 0,0001) на каботегравир спрямо TDF/FTC с понижение на риска за придобиване на HIV инфекция с 88%, коефициент на риск (95% CI) 0,12 (0,05; 0,31); допълнително изследване е показало, че една от инфекциите в групата на каботегравир е била предварително налична и след отчитане на този факт понижението на риска за придобиване на HIV-1 инфекция в сравнение с TDF/FTC е с 90% (вж. Таблица 7).
Таблица 7 Първична крайна точка за ефикасност в HPTN 084: Сравнение на честотата на възникнали HIV инфекции по време на рандомизираната фаза (модифицирана ITT популация, след разширеното ретроспективно вирусологично изследване)
| Каботегравир (N=1 613) | TDF/FTC (N=1 610) | P-стойност за превъзходство | |
| Човекогодини | 1 960 | 1 946 | |
| Възникнали HIV-1 инфекции (честота на 100 човекогодини) | 31 (0,15) | 36 (1,85) | |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,10 (0,04; 0,27) | p< 0,0001 | |
1След първичния анализ е проведено разширено ретроспективно вирусологично изследване, за да се определи по-добре моментът на заразяване с HIV-1. Като резултат от него, една от 4-те възникнали HIV-1 инфекции при участниците, получавали каботегравир, е определена като инфекция, която е била предварително налична. Първоначалният коефициент на риска с корекция за ранно спиране на употребата на продукта (95% CI), определен при първичния анализ, е 0,12 (0,05; 0,31).
Находките от предварително планираните подгрупови анализи са в съответствие с общия протективен ефект, с установена по-ниска честота на възникнали HIV-1 инфекции при участниците, рандомизирани в групата на каботегравир, в сравнение с участниците, рандомизирани в групата на TDF/FTC (вж. Таблица 8).
Таблица 8 Честота на възникнали HIV-1 инфекции по подгрупи в HPTN 084 (модифицирана ITT популация, след разширеното ретроспективно вирусологично изследване)
| Подгрупа | Каботегравир честота на 100 човекогодини | Каботегравир човекогодини | TDF/FTCчестота на 100 човеко- години | TDF/FTCчовеко- години | HR (95% CI) |
| Възраст | |||||
| < 25 години | 0,23 | 868 | 2,34 | 853 | 0,12 (0,03; 0,46) |
| ≥ 25 години | 0,09 | 1 093 | 1,46 | 1 093 | 0,09 (0,02; 0,49) |
| ИТМ | |||||
| < 30 | 0,22 | 1 385 | 1,88 | 1 435 | 0,12 (0,04; 0,38) |
| ≥ 30 | 0,00 | 575 | 1,76 | 511 | 0,04 (0,00; 0,93) |
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Apretude инжекции при деца на възраст под 12 години за превенция на заразяване с HIV-1.
Фармакокинетиката на каботегравир при здрави доброволци и при инфектирани с HIV е сходна. Фармакокинетичната вариабилност на каботегравир е умерена до висока. При инфектирани с HIV участници в проучвания Фаза III интериндивидуалната CVb% на Cτ варира от 39% до 48%. По-висока интериндивидуална вариабилност, от 65% до 76%, се наблюдава при приложение на единична доза дългодействаща инжекция каботегравир.
Таблица 9 Фармакокинетични параметри след перорално приложение на каботегравир веднъж дневно и интрамускулно приложение на първоначални инжекции и последващи инжекции на всеки 2 месеца при възрастни
| Фаза на приложение | Дозов режим | Средногеометрична стойност (5-ти, 95ти процентил)1 | ||
| 2AUC(0-τ)(µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Cτ (µg/ml) | ||
| Перораленвъвеждащ курс3 (незадължителен) | 30 mg веднъж дневно | 145(93,5; 224) | 8,0(5,3; 11.9) | 4,6(2,8; 7,5) |
| Първоначална инжекция4 | 600 mg i.m. начална доза | 1 591(714; 3 245) | 8,0(5,3; 11,9) | 1,5(0,65; 2,9) |
| Инжекция на всеки 2 месеца5 | 600 mg i.mна всеки 2 месеца | 3 764(2 431; 5 857) | 4,0(2,3; 6,8) | 1,6(0,8; 3,0) |
1 Стойностите на фармакокинетичните (ФК) параметри се базират на индивидуални post hoc оценки от популационни ФК модели за участниците в проучвания Фаза III.
2 τ е дозовият интервал: 24 часа при пероралното приложение; 1 месец при първоначалните инжекции и 2 месеца при i.m. инжекциите на всеки 2 месеца на инжекционна суспензия с продължително освобождаване.
3 Стойностите на фармакокинетичните параметри за пероралния въвеждащ курс представят стационарното състояние.
4 Стойностите на Cmax при първоначалната инжекция отразяват главно пероралното приложение, тъй като първоначалната инжекция се прилага в същия ден, когато и последната перорална доза; стойностите на AUC(0-τ) и Cτ обаче отразяват първоначалната инжекция. При прилагане без въвеждащ пероралeн курс при инфектирани с HIV лица (n = 110), наблюдаваната средногеометрична стойност (5-ти, 95-ти процентил) на Cmax за каботегравир (1 седмица след първоначалната инжекция) е 1,89 µg/ml (0,438; 5,69), а Cτ е 1,43 µg/ml (0,403, 3,90).
5 Стойностите на фармакокинетичните параметри представят стационарното състояние.
Абсорбция
Инжекцията каботегравир показва ограничена от скоростта на абсорбция фармакокинетика, тъй като от глутеалния мускул каботегравир се абсорбира бавно в системното кръвообращение, водеща до продължително поддържане на плазмени концентрации. След единична интрамускулна доза 600 mg плазмената концентрация на каботегравир е откриваема на първия ден, като медианата на концентрацията на каботегравир 4 часа след прилагане на дозата е
0,290 µg/ml, което е над in-vitro PA-IC90 0,166 µg/ml, и достига максималната плазмена концентрация с медиана на Tmax 7 дни. Таргетните концентрации се постигат след първоначалната интрамускулна (i.m.) инжекция (вж. Таблица 9). След приложение на една инжекция каботегравир се открива в плазмата до 52 седмици или по-дълго.
Разпределение
Каботегравир се свързва във висока степен (приблизително > 99%) с човешки плазмени протеини според данни in vitro. След перорално приложение на таблетки средният привиден обем на разпределение (Vz/F) в плазмата е 12,3 l. При хора оценката на Vc/F на каботегравир в плазмата е 5,27 l, а Vp/F е 2,43 l. Тези оценки на обемите, заедно с допускането за висока бионаличност, предполагат някакво разпределение на каботегравир в извънклетъчното пространство.
След единична i.m. инжекция на 600 mg каботегравир той се открива в женските и мъжките полови пътища, както е установено в проучване при здрави участници (n=15). Медианата на концентрациите на каботегравир на Ден 3 (най-ранната проба за ФК определяне в тъканите) е 0,49 µg/ml в цервикална тъкан, 0,29 µg/ml в цервиковагинална течност, 0,37 µg/ml във вагинална тъкан, 0,32 µg/ml в ректална тъкан и 0,69 µg/mL в ректална течност, като всички те са над in vitro PA-IC90.
In vitro, каботегравир не е субстрат на полипептидите, транспортери на органични аниони (organic anion transporting polypeptide – OATP), OATP1B1, OATP2B1, OATP1B3 или на транспортера на органични катиони (OCT1).
Биотрансформация
Каботегравир се метаболизира главно чрез UGT1A1 с малко участие на UGT1A9. Каботегравир е преобладаващото циркулиращо съединение в плазмата, представляващо > 90% от общото количество радиоактивен въглерод в плазмата. След перорално приложение при хора каботегравир се елиминира главно чрез метаболизъм; бъбречното елиминиране на непроменен каботегравир е ниско (< 1% от дозата). Четиридесет и седем процента от общата перорална доза се екскретира като непроменен каботегравир във фецеса. Не е известно дали това количество изцяло или отчасти представлява неабсорбиран лекарствен продукт или е резултат на билиарна екскреция на глюкуронирания конюгат, който по-нататък може да се разгражда до изходното съединение в чревния лумен. Установено е наличие на каботегравир в проби от жлъчка в дванадесетопръстника. В някои, но не във всички, проби от дуоденална жлъчка, е установено наличие и на глюкуронида. Двадесет и седем процента от общата перорална доза се екскретира в урината, предимно под формата на глюкуронид (75% от радиоактивността в урината, 20% от общата доза).
Каботегравир не е клиничнозначим инхибитор на следните ензими и транспортери: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 и UGT2B17, P-gp, BCRP,
експортната помпа за жлъчни соли (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, транспортера за екструзия на множество лекарства и токсини (MATE) 1, MATE 2-K, протеина за мултилекарствена резистентност (MRP) 2 и MRP4.
Елиминиране
Средният привиден терминален полуживот на каботегравир е ограничен от скоростта на абсорбция и се оценява на 5,6 до 11,5 седмици след i.m. инжекция на единична доза.
Значително по-дългият привиден полуживот в сравнение с пероралната лекарствена форма отразява елиминирането от мястото на инжектиране в системното кръвообращение.
Установеният CL/F е 0,151 l/h. Линейност/нелинейност
Плазмената експозиция на каботегравир се повишава пропорционално или малко по-малко от пропорционално на дозата след еднократно и многократно i.m. инжектиране на дози, вариращи от 100 до 800 mg.
Полиморфизъм
При метаанализ на изпитвания при здрави и инфектирани с HIV участници инфектираните с HIV участници с UGT1A1 генотипи, обуславящи слаб метаболизъм на каботегравир, AUC, Cmax и Cτ на каботегравир в стационарно състояние след дългодействаща инжекция са средно 1,2 пъти по-високи в сравнение с участниците с генотипи, свързани с нормален метаболизъм посредством UGT1A1. Тези разлики не се смятат за клинично значими. Не e необходима корекция на дозата при лица с полиморфизми на UGT1A1.
Специални популации
Пол
Популационните фармакокинетични анализи не откриват клиничнозначим ефект на пола върху експозицията на каботегравир. В проучването HPTN 083 не са установени клиничнозначими разлики в плазмените концентрации на каботегравир в зависимост от пола, включително при циссексуални мъже и транссексуални жени със или без терапия с женски полови хормони. Не e необходима корекция на дозата въз основа на пола.
Раса
Популационните фармакокинетични анализи не откриват клиничнозначим ефект на расата върху експозицията на каботегравир, следователно не e необходима корекция на дозата въз основа на расата.
Индекс на телесната маса (ИТМ)
Популационните фармакокинетични анализи не откриват клиничнозначим ефект на ИТМ върху експозицията на каботегравир, следователно не e необходима корекция на дозата въз основа на ИТМ.
Юноши
Популационните фармакокинетични анализи не откриват клиничнозначими разлики в експозицията между участниците в юношеска възраст и инфектирани и неинфектирани с HIV-1 възрастни участници в програмата за разработване на каботегравир, следователно не e необходима корекция на дозата за лица в юношеска възраст с тегло ≥ 35 kg.
Таблица 10 Фармакокинетични параметри след перорално приложение на каботегравир веднъж дневно и интрамускулно приложение на първоначални инжекции и последващи инжекции на всеки 2 месеца при участници в юношеска възраст от 12 до по-малко от 18 години (≥ 35 kg)
| Фаза на прилагане | Схема на прилагане | Средногеометрична стойност (5-ти, 95ти процентил)1 | ||
| 2AUC(0-τ)(µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Cτ (µg/ml) | ||
| Перорален въвеждащ курс3 (незадължителен) | 30 mg веднъж дневно | 203(136; 320) | 11(7,4; 16,6) | 6,4(4,2; 10,5) |
| Първоначална инжекция4 | 600 mg i.m. начална доза | 2 085(1 056; 4 259) | 11(7,4; 16,6) | 1,9(0,80; 3,7) |
| Инжекция на всеки 2 месеца5 | 600 mg i.mна всеки 2 месеца | 5 184(3 511; 7 677) | 5,1(3,1; 8,2) | 2,5(1,3; 4,2) |
1 Стойностите на фармакокинетичните (ФК) параметри се базират на индивидуални post hoc оценки от популационни ФК модели в юношеска популация, състояща се от инфектирани с HIV-1 (n=147) с телесно тегло 35,2 – 98,5 kg и юношеска популация, състояща се от неинфектирани с HIV (n=62) с телесно тегло 39,9 – 167 kg.
2 τ е дозовият интервал: 24 часа при пероралното приложение; 1 месец при първоначалните инжекции и 2 месеца при i.m. инжекциите на всеки 2 месеца на инжекционна суспензия с продължително освобождаване.
3 Стойностите на фармакокинетичните параметри за пероралния въвеждащ курс представят стационарното състояние.
4 Стойностите на Cmax при първоначалната инжекция отразяват главно пероралното приложение, тъй като първоначалната инжекция се прилага в същия ден, когато и последната перорална доза; стойностите на AUC(0-τ) и Cτ обаче отразяват първоначалната инжекция.
5 Стойностите на фармакокинетичните параметри представят стационарното състояние.
Деца
Фармакокинетиката и препоръки за прилагане на каботегравир в педиатричната популация на възраст под 12 години или с телесно тегло под 35 kg не са установени.
Старческа възраст
Популационният фармакокинетичен анализ на каботегравир не открива клиничнозначим ефект на възрастта върху експозицията на каботегравир. Фармакокинетичните данни за каботегравир при лица на възраст > 65 години са ограничени.
Бъбречно увреждане
Не са установени клинично важни фармакокинетични разлики между хора с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥15 до <30 ml/min, не на диализа) и съответстващи им здрави хора. Не e необходима корекция на дозата за лица с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (които не са на диализа). Каботегравир не е проучван при лица на диализа.
Чернодробно увреждане
Не са установени клинично важни фармакокинетични разлики между хора с умерена степен на чернодробно увреждане и съответстващи им здрави хора. Не e необходима корекция на дозата за лица с лека до умерена степен на чернодробно увреждане (степен А или В по Child-Pugh).
Ефектът на тежка степен на чернодробно увреждане (степен С по Child-Pugh) върху фармакокинетиката на каботегравир не е проучван.
Фармацевтични данни - Apretude 600 mg
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
3 години
Срок на годност на суспензията в спринцовка
Установена е химична и физична стабилност до 2 часа при 25 °C преди употреба. Инжекцията трябва да се приложи възможно най-скоро след изтегляне на суспензията в спринцовка, но може да се съхранява до 2 часа. Ако минат повече от 2 часа, лекарственият продукт, спринцовката и иглата трябва да се изхвърлят. От микробиологична гледна точка
продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Неотворен флакон
Да не се замразява. Суспензия в спринцовка
Да не се съхранява над 25 °C (вж. точка 6.3).
и специални приспособления за употреба, приложение
Кафяв флакон от стъкло тип I с бромобутилова гумена запушалка и сива алуминиева обкатка с оранжево пластмасово отчупващо се капаче, съдържащ 3 ml.
Опаковки по 1 флакон и по 25 флакона. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Хванете флакона здраво и го разклатете енергично за 10 секунди. Обърнете флакона с дъното нагоре и проверете дали ресуспендирането е пълно. Суспензията трябва да изглежда хомогенна. Ако не е хомогенна, отново разклатете флакона. Нормално е да се виждат малки въздушни мехурчета.
Пълни указания за употреба и работа с инжекциите Apretude са предоставени в листовката в опаковката (вж. Указания за употреба).