Sycrest 5 mg - Sublingual tablet

Sycrest е показан за лечение на умерени до тежки манийни епизоди, свързани с биполярно разстройство тип І при възрастни.

Дозировка

Препоръчителната начална доза на Sycrest като монотерапия е 5 mg два пъти дневно. Една доза трябва да се приема сутрин и една – вечер. Въз основа на индивидуалния клиничен отговор и поносимост дозата може да се увеличи до 10 mg два пъти дневно. Вижте точка 5.1. При комбинирано лечение препоръчителната начална доза е 5 mg два пъти дневно. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта при всеки отделен пациент, дозата може да се повиши до 10 mg два пъти дневно.

Специални популации

Старческа възраст

При пациенти в старческа възраст Sycrest трябва да се използва с повишено внимание. Данните за ефикасност при пациенти на и над 65-годишна възраст са ограничени. Наличните фармакокинетични данни са описани в точка 5.2.

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречно увреждане не се налага корекция на дозата. Няма опит с азенапин при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, които имат креатининов клирънс по-нисък от 15 ml/min.

Чернодробно увреждане

При пациенти с лека степен на чернодробно увреждане не се налага корекция на дозата. При някои пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh B) не бива да се изключва вероятността за повишени плазмени нива на азенапин и е препоръчително да се подхожда с повишено внимание. При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) е наблюдавано 7-кратно повишаване на експозицията на азенапин. Ето защо приложението на Sycrest при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане не се препоръчва.

Педиатрична популация

Проведени са фармакокинетично проучване и краткосрочно проучване за ефикасност и безопасност в педиатрична популация (възраст 10-17 години) с манийни или смесени епизоди, свързани с биполярно разстройство тип І. Дългосрочната безопасност при тази популация е изследвана в 50-седмично отворено, неконтролирано, разширено проучване. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Таблетката не трябва да се вади от блистера, преди пациентът да е готов да я приеме. Таблетката трябва да се докосва само със сухи ръце. Таблетката не трябва да се избутва през опаковката. Опаковката не трябва да се реже или разкъсва. Цветната лента трябва да се отлепи и таблетката да се извади внимателно. Таблетката не трябва да се чупи.

За да се осигури оптимална абсорбция, сублингвалната таблетка Sycrest трябва да се постави под езика и да се изчака да се разтвори напълно. В рамките на няколко секунди слюнката разтваря таблетката напълно. Сублингвалните таблетки Sycrest не трябва да се дъвчат или поглъщат. Да се избягва прием на храна и течности 10 минути след приложение.

Когато се приема в комбинация с други лекарствени продукти, Sycrest се приема последен.

Лечението със Sycrest не се препоръчва при пациенти, които не могат да спазят този начин на приложение, тъй като бионаличността на азенапин при поглъщане е ниска (< 2 % с таблетката за перорално приложение).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция

При пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция, които са лекувани с антипсихотични вещества, има повишен риск от смърт.

Sycrest не е одобрен за лечение на пациенти с психоза, свързана с деменция и не се препоръчва употребата му при тази определена група пациенти.

Невролептичен малигнен синдром

При приложение на антипсихотици, включително и азенапин, има съобщения за развитие на невролептичен малигнен синдром (НМС), който се характеризира с хипертермия, мускулна ригидност, автономна нестабилност, нарушено ниво на съзнанието и повишена серумна креатинфосфокиназа. Допълнителните клинични признаци могат да включват миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност.

Ако при пациент се развият признаци и симптоми, характерни за НМС, приемът на Sycrest трябва да бъде преустановен.

Припадъци

В клинични изпитвания са докладвани случаи на припадъци при лечение с азенапин. Следователно Sycrest трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с анамнеза за конвулсивни разстройства или които имат състояния, свързани с припадъци.

Суицидно поведение

Вероятността за суициден опит е присъща за психотичните заболявания и биполярното разстройство и затова, по време на лечението, високорисковите пациенти трябва да са под внимателно наблюдение.

Ортостатична хипотония

Азенапин може да причини ортостатична хипотония и синкоп, особено в началото на лечението, което вероятно отразява неговата α1–адренергична активност. По-специално пациентите в старческа възраст са с риск за развитие на ортостатична хипотония (вж.

точка 4.8). В клинични изпитвания са докладвани единични случаи на синкоп при лечение със Sycrest. При пациенти в старческа възраст и пациенти с известни сърдечно-съдови заболявания (напр. сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда или исхемия, проводни нарушения), мозъчно-съдови заболявания или състояния, предразполагащи към развитие на хипотония (напр. дехидратация и хиповолемия), Sycrest трябва да се използва с повишено внимание.

Тардивна дискинезия

Лекарствените продукти с допаминергичен рецепторен антагонизъм са свързани с проява на тардивна дискинезия, характеризираща се с ритмични неволеви движения, предимно на езика и/или лицето. В клинични изпитвания са докладвани единични случаи на развитие на тардивна дискинезия при лечение с азенапин. Появата на екстрапирамидни симптоми е рисков фактор за тардивна дискинезия. Ако при пациент на лечение със Sycrest се появят признаци и симптоми на тардивна дискинезия, трябва да се обсъди преустановяване на приема.

Хиперпролактинемия

При някои пациенти, лекувани със Sycrest, е наблюдавано повишаване нивата на пролактина. Докладваните при клинични изпитвания нежелани реакции, свързани с абнормни стойности на пролактина, са малко.

QT интервал

Приемът на азенапин не е свързан с клинично значимо удължаване на QT интервала. При предписване на Sycrest на пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване или фамилна анамнеза за удължен QT интервал, както и при едновременната му употреба с други лекарствени продукти, удължаващи QT интервала, трябва да се подхожда с повишено внимание.

Хипергликемия и захарен диабет

Докладвани са единични случаи на хипергликемия или екзацербация на вече съществуващ диабет при лечение с азенапин. Оценката на връзката между приема на атипични антипсихотици и развитието на нарушения на глюкозния метаболизъм е усложнена от възможния повишен риск от развитие на захарен диабет при пациенти с шизофрения или биполярно разстройство, и повишаващата се честота на развитие на захарен диабет в общата популация. При пациенти с диабет и такива с рискови фактори за развитие на захарен диабет се препоръчва съответно клинично наблюдение.

Дисфагия

Лечението с антипсихотици е свързано с езофагеална дисфагия и аспирация. Съществуват съобщения за единични случаи на дисфагия при пациенти, лекувани със Sycrest.

Регулация на телесната температура

Промяната в способността на тялото да понижава телесната температура се свързва с приема на антипсихотични лекарствени продукти. От клиничните изпитвания може да се направи изводът, че приемът на азенапин не се свързва с клинично значимо нарушение на регулацията на телесната температура. Препоръчва се подходяща грижа, когато се предписва Sycrest на пациенти, при които могат да се появят състояния, допринасящи за повишаване на телесната температура, напр. активни упражнения, излагане на екстремна горещина, едновременен прием на лекарствени продукти с антихолинергична активност или дехидратация.

Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане

При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) експозицията на азенапин е повишена 7-кратно. Ето защо употребата на Sycrest при такива пациенти не се препоръчва.

Болест на Parkinson и деменция с телца на Lewy

При предписване на Sycrest на пациенти с болест на Parkinson или деменция с телца на Lewy (DLB), лекуващият лекар трябва да оцени възможните рискове и ползи, тъй като и двете групи могат да са с повишен риск от развитие на невролептичен малигнен синдром, както и да имат повишена чувствителност към антипсихотици. Проявата на тази повишена чувствителност може да включва объркване, сопор, неустойчивост на тялото с чести падания, в допълнение към екстрапирамидните симптоми.

Падания

Азенапин може да предизвика нежелани реакции като сънливост, ортостатична хипотония, замайване и екстрапирамидни симптоми, които могат да доведат до падания и, в резултат на това, до фрактури или други наранявания. Пациентите с риск от падане трябва да бъдат оценени преди да им бъде предписан азенапин.

Като се имат предвид основните ефекти на азенапин върху централната нервна система (ЦНС) (вж. точка 4.8), трябва да се подходи с повишено внимание при прием в комбинация с други лекарства с централно действие. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват приема на алкохол по време на лечението със Sycrest.

Потенциални ефекти на други лекарствени продукти върху Sycrest

Азенапин се метаболизира предимно чрез директно глюкурониране от UGT1A4 и окисление от изоензимите на цитохром P450 (предимно CYP1A2). Проучени са потенциалните ефекти върху фармакокинетиката на азенапин на инхибитори и индуктори на някои от тези ензимни пътища, по-точно на флувоксамин (инхибитор на CYP1A2), пароксетин (инхибитор на CYP2D6), имипрамин (инхибитор на CYP1A2/2C19/3A4), симетидин (инхибитор на CYP3A4/2D6/1A2), карбамазепин (индуктор на CYP3A4/1A2) и валпроат (инхибитор на UGT). С изключение на флувоксамин, нито един от тези лекарствени продукти не предизвиква развитие на клинично значими промени във фармакокинетиката на азенапин.

Едновременният прием на еднократна доза азенапин 5 mg и флувоксамин 25 mg два пъти дневно води до повишаване на AUC на азенапин с 29 %. Очаква се пълната терапевтична доза на флувоксамин да доведе до още по-голямо повишаване на плазмената концентрация на азенапин. Ето защо при прием на азенапин заедно с флувоксамин трябва да се подхожда с повишено внимание.

Потенциални ефекти на Sycrest върху други лекарствени продукти

Поради своя α1-адренергичен антагонизъм с потенциал за индуциране на ортостатична хипотония (вж. точка 4.4), Sycrest може да усили ефектите на определени антихипертензивни лекарства.

Азенапин може да неутрализира ефекта на леводопа и допаминовите агонисти. Ако комбинирането им се счете за необходимо, трябва да бъде предписана най-ниската ефективна доза от всяко лечение.

In vitro проучвания показват, че азенапин инхибира слабо CYP2D6. Клинични проучвания на лекарствени взаимодействия, изследващи инхибирането на CYP2D6 от азенапин, показват следните резултати:

• След едновременния прием на декстрометорфан и азенапин от здрави доброволци е измерено съотношението декстрорфан/декстрометорфан (DX/DM) като показател за

  активността на CYP2D6. Лечението с 5 mg азенапин два пъти дневно води до понижаване на съотношението DX/DM до 0,43, което е показателно за инхибиране на CYP2D6. В същото проучване лечението с пароксетин 20 mg дневно води до фракционирано понижаване на съотношението DX/DM до 0,032.

• В отделно проучване едновременният прием на еднократна доза имипрамин 75 mg и еднократна доза азенапин 5 mg не повлиява плазмената концентрация на метаболита дезипрамин (субстрат на CYP2D6).

• Приемът на еднократна доза пароксетин 20 mg (субстрат и инхибитор на CYP2D6) при лечение с азенапин 5 mg два пъти дневно при 15 здрави индивиди от мъжки пол води до почти двукратно повишаване на експозицията на пароксетин.

In vivo азенапин се явява предимно като слаб инхибитор на CYP2D6. Въпреки това е възможно азенапин да усили инхибиращия ефект на пароксетин върху неговия собствен метаболизъм.

Ето защо Sycrest трябва да се приема с повишено внимание с лекарствени продукти, които са едновременно субстрати и инхибитори на CYP2D6.

Бременност

Липсват достатъчно данни от употребата на Sycrest при бременни жени. Проучванията на азенапин при животни не показват тератогенен ефект. При проучвания върху животни са установени данни за майчина и ембрионална токсичност (вж. точка 5.3).

При новородени, изложени на антипсихотици (включително Sycrest) през третия триместър на бременността, има риск от нежелани лекарствени реакции, включващи екстрапирамидни симптоми и/или абстинентни симптоми след раждането, които могат да варират по тежест и продължителност. Докладвани са случаи на възбуда, хипертония, хипотония, тремор, сомнолентност, респираторен дистрес или хранителни разстройства при новородени. Затова, новородените трябва да бъдат внимателно проследявани.

Sycrest не трябва да се приема по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с азенапин и потенциалната полза надвишава потенциалния риск за плода.

Кърмене

Азенапин се екскретира в млякото при плъхове в период на лактация. Не е известно дали азенапин или метаболитите му се екскретират в кърмата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение cъс Sycrest.

Фертилитет

В неклиничните проучвания не са наблюдавани нарушения на фертилитета (вж. точка 5.3)

Азенапин може да предизвика сомнолентност и седация. Следователно пациентите трябва да бъдат предупредени да подхождат с повишено внимание при шофиране и работа с машини, докато не са напълно сигурни, че лечението със Sycrest не им се отразява негативно.

Резюме на профила на безопасност

Най-често докладваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания, свързани с приложението на азенапин, са сомнолентност и тревожност. Съобщени са сериозни реакции на свръхчувствителност. Други сериозни НЛР са разгледани подробно в точка 4.4.

Табличен списък на нежеланите реакции

Честотите на НЛР, свързани с приема на азенапин, са представени в дадената по-долу таблица. Таблицата е базирана на нежелани реакции, докладвани при клинични изпитвания и/или постмаркетингова употреба.

Всички НЛР са изброени по системо-органен клас и честота; много чести (≥ 1/10), чести

(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, НЛР са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

* Вижте подточка “Падания” по-долу Описание на избрани нежелани реакции

Екстрапирамидни симптоми (ЕПС)

В клинични изпитвания при пациенти, лекувани с азенапин, честотата на проява на екстрапирамидни симптоми е по-висока от тази при плацебо (15,4 % спрямо 11,0 %).

От краткосрочните (6 седмици) изпитвания за лечение на шизофрения са налице данни, че развитието на акатизия при пациенти, лекувани с азенапин, е доза-зависимо, а по отношение на развитието на паркинсонизъм се установява тенденция за повишаване на честотата при

по-високи дози.

Въз основа на малко фармакокинетично проучване педиатричните пациенти са показали по-голяма склонност към развитие на дистония при първоначално прилагане на азенапин,

когато не е приложена схема с постепенно повишаване на дозата (вж. точка 5.2). Честотата на дистония при постепенно повишаване на дозата, наблюдавана в педиатрични клинични изпитвания, е сходна с тази, наблюдавана в изпитвания при възрастни.

Повишаване на телесното тегло

В комбинираните краткосрочни и дългосрочни изпитвания при шизофрения и биполярно манийно разстройство при възрастни, средните стойности на промяна в телесното тегло при прием на азенапин е 0,8 kg. В краткосрочните изпитвания при шизофрения, процентът на участниците с клинично значимо повишаване на телесното тегло (≥ 7 % повишаване на теглото от изходното ниво в сравнение с крайната точка) е 5,3 % за азенапин в сравнение с 2,3 % за плацебо. Процентът на участниците с клинично значимо повишаване на телесното тегло (≥ 7 % повишаване на теглото от изходното ниво в сравнение с крайната точка) в краткосрочните изпитвания с променливa дозa при биполярно манийно разстройство е 6,5 % за азенапин в сравнение с 0,6 % за плацебо.

В 3-седмично, плацебо контролирано, рандомизирано изпитване за безопасност и ефикасност с фиксирана доза при педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години с биполярно разстройство тип І, средните стойности на промяна в телесното тегло, от изходното ниво до крайната точка, при плацебо и азенапин 2,5 mg, 5 mg и 10 mg два пъти дневно, са съответно 0,48 kg, 1,72 kg, 1,62 kg и 1,44 kg. Съотношението на участниците с клинично значимо повишаване на телесното тегло (≥ 7 % повишаване от изходното ниво в сравнение с Ден 21) е 14,1 % за азенапин 2,5 mg два пъти дневно, 8,9 % за азенапин 5 mg два пъти дневно и 9,2 % за азенапин 10 mg два пъти дневно, в сравнение с 1,1 % за плацебо. В дългосрочно разширено изпитване (50 седмици), при общо 34,8 % от участниците се наблюдава клинично значимо повишаване на телесното тегло (т.е. ≥ 7 % повишаване в крайната точка). Общото средно (SD) повишаване на телесното тегло в крайната точка на проучването е 3,5 (5,76) kg.

Ортостатична хипотония

Честотата на поява на ортостатична хипотония при пациенти в старческа възраст е 4,1 % в сравнение с 0,3 % от популацията в комбинирано изпитване фаза 2/фаза 3.

Падания

Падания могат да настъпят в резултат на една или повече нежелани събития, като например следните: сънливост, ортостатична хипотония, замайване, екстрапирамидни симптоми.

Чернодробни ензими

Често, особено в началото на лечението, са наблюдавани преходни, асимптоматични повишения на чернодробните трансаминази, аланин трансферазата (ALT) и аспартат трансферазата (AST).

Други находки

При пациенти лекувани с азенапин са докладвани мозъчносъдови нарушения, но няма доказателство за повишена честота над очакваната при възрастни между 18 и 65-годишна възраст.

Азенапин има анестезиращи свойства. Веднага след прием могат да се появят орална хипоестезия и орална парестезия, които обикновено отшумяват в рамките на 1 час.

Има постмаркетингови съобщения за сериозни реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани с азенапин, включително анафилактични/анафилактоидни реакции, ангиоедем, подуване на езика и гърлото (фарингеален оток).

Педиатрична популация

Азенапин не е показан за лечение на деца и юноши под 18 години (вж. точка 4.2).

Клинично значимите нежелани събития, наблюдавани в педиатричните изпитвания при биполярни разстройства и шизофрения, са сходни с тези, наблюдавани в клинични изпитвания при биполярни разстройства и шизофрения при възрастни.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥ 5 % и с поне два пъти по-висока честота от плацебо) при педиатрични пациенти с биполярно разстройство тип І са сомнолентност, седация, замаяност, дисгеузия, орална хипоестезия, орална парестезия, гадене, повишен апетит, умора и повишено телесно тегло (вижте Повишаване на телесното тегло по-горе).

Най-често съобщаваните нежелани реакции (≥ 5 % и с поне два пъти по-висока честота от плацебо) при педиатрични пациенти с шизофрения са сомнолентност, седация, акатизия, замаяност и орална хипоестезия. Наблюдавана е статистически значимо по-висока честота на пациенти с повишено телесно тегло ≥ 7 % (от изходното ниво до крайната точка) при прием на Sycrest 2,5 mg два пъти дневно (9,5 %) и на Sycrest 5 mg два пъти дневно (13,1 %), в сравнение с плацебо (3,1 %).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

В програма с прием на азенапин са съобщени няколко случая на предозиране. Докладваните приблизителни дози са между 15 и 400 mg. В повечето случаи не е ясно дали азенапин е приеман сублингвално. Нежеланите реакции, свързани с лечението, включват тревожност и обърканост, акатизия, орофациална дистония, седация и асимптоматични находки в ЕКГ (брадикардия, надкамерни комплекси, вътрекамерно забавено провеждане).

Няма специална информация за лечението на предозиране със Sycrest. Sycrest няма специфичен антидот. Трябва да се има предвид възможността за прием на няколко лекарствени продукта.

Необходимо е сърдечно-съдово мониториране с цел откриване на възможни аритмии, а лечението на предозирането трябва да се концентрира върху поддържащо лечение с осигуряване на адекватна оксигенация и вентилация, и овладяване на симптомите. При хипотония и циркулаторен колапс трябва да се вземат съответни мерки като вливания на течности и/или приложение на симпатикомиметици (не трябва да се използват епинефрин и допамин, тъй като в условията на индуцирана от Sycrest алфа-блокада, бета-миметиците могат да влошат хипотонията). В случай на тежка екстрапирамидна симптоматика трябва да се започне приложение на антихолинергични лекарствени продукти. Стриктният медицински контрол и наблюдение трябва да продължат до възстановяването на пациента.