Adcirca 2 mg/ml - Oral suspension
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Adcirca 2 mg/ml
Възрастни
Лечение на белодробна артериална хипертония (БАХ), класифицирана според СЗО като функционален клас ІІ и ІІІ, за подобряване на физическия капацитет (вж. точка 5.1).
Ефикасност е демонстрирана при идиопатична БАХ (ИБАХ) и при БАХ, свързана със съдова колагеноза.
Педиатрична популация
Лечение на педиатрични пациенти на възраст 2 и повече години с белодробна артериална хипертония (БАХ), класифицирана според СЗО като функционален клас II и III.
Лечението трябва да се започва и мониторира само от лекар с опит в лечението на БАХ. Дозировка
Възрастни
Препоръчителната доза е 40 mg (две х 20 mg филмирани таблетки), приета веднъж дневно.
Педиатрична популация (на възраст от 2 години до 17 години)
Препоръчителните еднократни дневни дози въз основа на възрастта и тегловните категории пре педиатрични пациенти са показани по-долу
| Години и/или тегло на педиатричните пациенти | Препоръчителна дневна доза и режим на дозиране |
| Години ≥ 2 годишна възраст Телесно тегло ≥ 40 kg Телесно тегло < 40 kg | 40 mg (две таблетки по 20 mg*) един път на ден20 mg (една таблетка от 20 mg или 10 ml от перорална суспензия (OS), 2 mg/mlтадалафил*) един път на ден |
*Предлагат се таблетки за пациенти, които могат да ги поглъщат и да приемат доза от 20 mg или
40 mg.
За пациенти на възраст < 2 години няма данни за фармакокинетика или ефикасност от клиничните изпитвания. Най-подходящата доза ADCIRCA при деца на възраст между 6 месеца и < 2 години не е установена. Следователно ADCIRCA не се препоръчва в тази възрастова подгрупа.
Забавена доза, пропусната доза, или повръщане
Ако има забавяне на прилагането на ADCIRCA, но все пак е в рамките на същия ден, дозата трябва да се приеме без промени в следващите дозови схеми. Пациентите не трябва да приемат допълнителна доза, ако дозата е пропусната.
Пациентите не трябва да приемат допълнителна доза, ако възникне повръщане Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Възрастни и педиатрична популация ( 2 до 17 години, с телесно тегло най-малко 40 kg) При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане се препоръчва начална доза 20 mg веднъж дневно. Дозата може да се увеличи до 40 mg веднъж дневно, въз основата на индивидуалната ефикасност и поносимост. При пациенти с тежко бъбречно увреждане употребата на тадалафил не се препоръчва. (вж. точка 4.4 и точка 5.2).
Педиатрична популация (2 до 17 години, с телесно тегло под 40 kg)
При пациенти < 40 kg и с леко до умерено бъбречно увреждане се препоръчва начална доза от 10 mg веднъж дневно. Дозата може да бъде увеличена до 20 mg веднъж дневно в зависимост от индивидуалната ефикасност и поносимост. При пациенти с тежко бъбречно увреждане не се препоръчва употребата на тадалафил (вж. точка 4.4 и точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Възрастни и педиатрична популация ( 2 до 17 години, с тегло най-малко 40 kg)
Поради ограничения клиничен опит при пациентите с лека до умерена чернодробна цироза (Child-Pugh клас А и клас В), може да се има предвид начална доза от 20 mg веднъж дневно.
Педиатрична популация (2 до 17 години, с телесно тегло под 40 kg)
При пациенти < 40 kg и с леко до умерено чернодробно увреждане може да се обмисли начална доза от 10 mg веднъж дневно.
За пациенти от всички възрасти, ако тадалафил се предписва, предписващият го лекар трябва да направи внимателна преценка на индивидуалното съотношение полза/риск. Пациенти с тежка
чернодробна цироза (Child-Pugh клас C ) не са проучвани и следователно приложението на тадалафил не се препоръчва (вж. точка 4.4 и точка 5.2).
Педиатрична популация (на възраст < 2 години)
Дозата и ефикасността на ADCIRCA при деца на възраст < 2 годинине са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 4.8 и точка 5.1.
Начин на приложение
Перорално приложение
Пероралната суспензия трябва да се приема на празен стомах поне 1 час преди или 2 часа след хранене.
За указания относно приготвянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Предписаната доза ADCIRCA перорална суспензия може да се прилага чрез назогастрална (NG) сонда. Следвайте указанията на производителя за NG сондата, за да приложите лекарствения продукт. За да се осигури адекватно дозиране, след прилагане на пероралната суспензия сондата за ентерално хранене трябва да се промие с най-малко 3 ml вода или инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Остър инфаркт на миокарда през последните 90 дни. Тежка хипотония (< 90/50 mm Hg).
В клинични изпитвания е установено, че тадалафил усилва хипотензивните ефекти на
нитратите. Смята се, че това е резултат от комбинираните ефекти на нитратите и тадалафил върху пътя азотен оксид/цГМФ. Поради това, приложението на тадалафил при пациенти, които използват някакви форми на органичен нитрат е противопоказано. (вж. точка 4.5).
Едновременното приложение нафосфодиестераза тип 5(ФДЕ5) инхибитори, включително тадалафил, със стимулатори на гуанилат циклазата, като например риоцигуат, е противопоказано, тъй като това може да доведе до симптоматична хипотония (вж. точка 4.5).
Пациенти със загуба на зрение на едното око, в резултат на неартериална антериорна исхемична очна невропатия (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), независимо от това, дали този епизод е свързан или не с предишна употреба на ФДЕ5 инхибитор (вж. точка 4.4).
Сърдечно-съдови заболявания
Следните групи пациенти със сърдечно-съдово заболяване не са били включени в клинични изпитвания на БАХ:
-
Пациенти с клинично значимо заболяване на аортната и на митралната клапа
-
Пациенти с перикардна констрикция
-
Пациенти с рестриктивна или застойна кардиомиопатия
-
Пациенти със сигнификантна левокамерна дисфункция
-
Пациенти с животозастрашаващи аритмии
-
Пациенти със симптоматична исхемична болест на сърцето (ИБС)
-
Пациенти с неконтролирана хипертония.
Тъй като няма клинични данни за безопасност на тадалафил при тези пациенти, употребата на тадалафил не се препоръчва.
Белодробните вазодилататори могат значително да влошат кардиоваскуларния статус на пациентите с белодробна венооклузивна болест (БВОБ). Тъй като няма клинични данни за приложението на тадалафил при пациенти с венооклузивно заболяване, приложението на тадалафил при такива пациенти не се препоръчва. Ако се появят симптоми на белодробен оток, когато се прилага тадалафил, трябва да се има предвид възможността за свързана БВОБ.
Тадалафил притежава системни вазодилататорни свойства, което може да причини преходно понижение на кръвното налягане. Лекарите трябва внимателно да преценят дали техните пациенти с определени подлежащи заболявания, като тежка обструкция на левокамерния изходен тракт, дехидратация, автономна (вегетативна) хипотония или пациенти с хипотония в покой, биха могли неблагоприятно да се повлияни от подобни вазодилатативни ефекти.
При пациенти, които приемат алфа1 блокери, едновременното приложение на тадалафил може да доведе до симптоматична хипотония при някои пациенти (вж. точка 4.5). Затова комбинирането на тадалафил с доксазосин, не се препоръчва.
Зрение
Съобщавани са зрителни нарушения включително централна серозна хориоретинопатия (CSCR) и случаи на NAION (неартериална антериорна исхемична очна невропатия), свързани с приема на тадалафил и други ФДЕ5 инхибитори. . Повечето случаи на CSCR отшумяват спонтанно след спиране на тадалафил. По отношение на NAION, а нализи на данни от неинтервенционални проучвания предполагат повишен риск от остра NAION (неартериална антериорна исхемична очна невропатия) при мъже с еректилна дисфункция след експозиция на тадалафил или други ФДЕ5 инхибитори. Тъй като това може да бъде от практическо значение за всички пациенти, изложени на тадалафил, пациентът трябва да бъде предупреждаван, че в случай на внезапно зрително нарушение, нарушение на зрителната острота и/или зрително изкривяване трябва да спре приема на ADCIRCA и да се консултира незабавно с лекар (вж. точка 4.3). Пациентите с известни наследствени дегенаративни нарушения на ретината, включително ретинитис пигментоза, не са включени в клиничните изпитвания, и употребата при тези пациенти не се препоръчва.
Намален слух или внезапна загуба на слуха
Случаи на внезапна загуба на слуха са съобщени след употребата на тадалафил. Въпреки че други рискови фактори са налице в някои случаи (като например, възраст, диабет, хипертония, анамнеза за предишна загуба на слуха и свързани заболявания на съединителната тъкан), пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно медицинска помощ в случай на внезапно намаляване на слуха или загуба на слуха.
Бъбречно и чернодробно увреждане
Поради увеличената експозиция на тадалафил (AUC), ограничения клиничен опит и невъзможността да се повлияе на клирънса чрез диализа, тадалафил не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Пациенти с тежка чернодробна цироза (Child-Pugh клас C) не са проучвани и затова приложението на тадалафил не се препоръчва.
Приапизъм и анатомична деформация на пениса
Приапизъм е съобщаван при мъже, лекувани с ФДЕ5-инхибитори. Пациентите, които са имали ерекции, продължили 4 часа или повече, трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно лекарска помощ. Ако приапизмът не бъде лекуван веднага, тъканта на пениса се уврежда и може да се стигне до перманентна загуба на потентността.
Тадалафил трябва да се използва с внимание при пациенти с анатомична деформация на пениса (като напр., ангулация, кавернозна фиброза или болест на Peyronie) или при пациенти със заболявания, които могат да създадат предразположение към приапизъм (като сърповидно- клетъчна анемия, мултиплен миелом или левкемия).
Употреба с CYP3A4 индуктори или инхибитори
За пациентите, които хронично приемат мощни CYP3A4 индуктори, като рифампицин, употребата на тадалафил не се препоръчва (вж. точка 4.5).
За пациентите, които едновременно приемат мощни CYP3A4 инхибитори, като кетоконазол или ритонавир, употребата на тадалафил не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Лечение на еректилна дисфункция
Безопасността и ефикасността на комбинациите на тадалафил с други ФДЕ5-инхибитори или друго лечение на еректилна дисфункция не са проучвани. Пациентите трябва да бъдат уведомявани да не приемат ADCIRCA с тези лекарствени продукти.
Простациклин и негови аналози
Ефикасността и безопасността на тадалафил, едновременно прилаган с простациклин или негови аналози, не са проучвани при контролирани клинични изпитвания. Затова се препоръчва повишено внимание в случай на едновременно приложежие.
Босентан
Ефикасността на тадалафил при пациенти, които вече получават лечение с бозентан, не е убедително доказана (вж. точка 4.5 и точка 5.1).
Помощни вещества
Натриев бензоат
Този лекарствен продукт съдържа 2,1 mg натриев бензоат във всеки ml перорална суспензия.
Сорбитол
Този лекарствен продукт съдържа 110,25 mg сорбитол във всеки ml. Сорбитолът е източник на фруктоза. Трябва да се има предвид адитивният ефект на съпътстващо прилагани продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), както и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза). Това лекарство не трябва да се прилага при пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза, освен при категорична необходимост.
Пропиленгликол
Този лекарствен продукт съдържа 3,1 mg пропилей гликол във всеки ml.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху тадалафил
Инхибитори на цитохром Р450
Азолови антимикотици (напр. кетоконазол)
Кетоконазол (200 mg дневно) увеличава експозицията (AUC) на еднократна доза тадалафил (10 mg) 2 пъти и Сmax с 15 % спрямо стойностите на AUC и Сmax при самостоятелно приложен тадалафил. Кетоконазол (400 mg дневно) увеличава експозицията (AUC) на еднократна доза тадалафил (20 mg) 4 пъти и Сmax с 22 %.
Протеазни инхибитори (напр. ритонавир)
Ритонавир (200 mg, два пъти дневно), който е инхибитор на CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличава експозицията (AUC) на еднократна доза тадалафил (20 mg) 2 пъти, без промяна на Cmax. Ритонавир (500 mg или 600 mg, два пъти дневно) увеличава експозицията (AUC) на еднократна доза тадалафил (20 mg) с 32 % и намалява Cmax с 30 %.
Индуктори на цитохром Р450
Ендотелин-1 рецепторни антагонисти (напр. бозентан)
Бозентан (125 mg два пъти дневно), който е субстрат на CYP2C9 и CYP3A4 и е умерен индуктор на CYP3A4, CYP2C9 и възможно на CYP2C19, намалява системната експозиция на тадалафил (40 mg един път дневно) с 42 % и Cmax с 27 % след едновременното многократно приложение. Ефикасността на тадалафил при пациенти, които вече получават лечение с бозентан, не е установена окончателно (вж. точка 4.4 и точка 5.1). Тадалафил не повлиява експозиция (AUC и Cmax) на бозентан или на неговите метаболити.
Безопасността и ефикасността на комбинациите от тадалафил и други ендотелин-1 рецепторни антагонисти не са проучвани.
Антимикобактериални средства (напр. рифампицин)
Индукторът на CYP3A4, рифампицин (600 mg дневно), намалява AUC на тадалафил с 88 % и Cmax с 46 %, спрямо стойностите на AUC и на Cmax при самостоятелно приложен тадалафил (10 mg).
Ефекти на тадалафил върху други лекарствени продукти
Нитрати
В клинични изпитвания, тадалафил (5, 10 и 20 mg) е показал, че потенцира хипотензивните ефекти на нитратите. Това взаимодействие продължава повече от 24 часа и не се наблюдава след изтичане на 48 часа от последната доза тадалафил. Поради това приложението на тадалафил при пациенти, приемащи някаква форма на органичен нитрат, е противопоказано (вж. точка 4.3).
Антихипертензивни средства (включително блокери на калциевите канали)
Едновременното приложение на доксазосин (4 и 8 mg дневно) и тадалафил (дневна доза от 5 mg и 20 mg като еднократна доза) значимо засилва антихипертензивния ефект на този алфа-блокер. Този ефект се запазва поне дванадесет часа и може да предизвика симптоми, включително синкоп. Затова тази комбинация не се препоръчва (вж. точка 4.4).
В проучвания за взаимодействията, извършени при ограничен брой здрави доброволци, тези ефекти не са съобщени при алфузосин или тамсулозин.
В клинични фармакологични изпитвания е изследван потенциалът на тадалафил (10 и 20 mg) да усилва хипотензивните ефекти на антихипертензивните лекарствени продукти. Проучвани са основните класове антихипертензивни лекарствени продукти или като монотерапия, или като
част от комбинирано лечение. При пациентите, които приемат няколко антихипертензивни лекарствени продукти и чиято хипертония не се контролира добре, е наблюдавано по-голямо спадане на кръвното налягане, в сравнение с пациентите с добър контрол на кръвното налягане, при които спадането е минимално и подобно на това при здрави лица. При пациенти, получаващи едновременно антихипертензивни лекарствени продукти, тадалафил 20 mg може да индуцира намаление на кръвното налягане, което (с изключение на доксазосин – вижте по- долу) е като цяло малко и не е вероятно да е клинично значимо.
Риоцигуат
Предклинични изпитвания показват допълнителен ефект на понижаване на системното кръвно налягане, когато ФДЕ5 инхибитори се комбинират с риоцигуат. В клинични изпитвания е доказано, че риоцигуат потенцира хипотензивните ефекти на ФДЕ5 инхибиторите. Няма данни за благоприятен клиничен ефект на комбинацията в проучваната популация. Едновременната употреба на риоцигуат с ФДЕ5 инхибитори, включително тадалафил, е противопоказана (вж. точка 4.3).
CYP1A2-субстрати (напр. теофилин)
Когато тадалафил 10 mg е прилаган с теофилин (неселективен фосфодиестеразен инхибитор) не е имало фармакокинетични взаимодействия. Единственият фармакодинамичен ефект е бил леко (3,5 удара в минута [bpm]) увеличение на сърдечната честота.
CYP2C9-субстрати (напр. R-варфарин)
Тадалафил (10 mg и 20 mg) няма клинично значим ефект нито върху експозицията (AUC) на
S-варфарин или R-варфарин (субстрат на CYP2C9), нито засяга промените в протромбиновото време, предизвикани от варфарин.
Ацетилсалицилова киселина
Тадалафил (10 mg и 20 mg) не потенцира увеличението във времето на кървене, причинено от ацетилсалицилова киселина.
Субстрати на P-гликопротеин (напр. дигоксин)
Тадалафил (40 mg един път дневно) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на дигоксин.
Перорални контрацептивни таблетки
В стационарно състояние тадалафил (40 mg един път дневно) увеличава експозицията (AUC) на етинилестрадиол с 26 % и Cmax с 70 % при сравнение на перорално приложено контрацептивно средство с плацебо. Няма клинично значим ефект на тадалафил върху левоноргестрел, което предполага, че ефектът при етинилестрадиол се дължи на инхибиране на сулфатирането в червата от тадалафил. Клиничните последствия от тези находки са неустановени.
Тербуталин
Подобно увеличение на AUC и Cmax, наблюдавано при етинилестрадиол, може да бъде очаквано при пероралното приложение на тербуталин, дължащо се вероятно на инхибиране на сулфатирането в червата от тадалафил. Клиничните последствия от тези находки са неустановени.
Алкохол
Концентрациите на алкохол не се повлияват от едновременното приложение на тадалафил (10 mg или 20 mg). В допълнение не са наблюдавани промени в концентрациите на тадалафил след едновременното приложение с алкохол. Тадалафил (20 mg) не увеличава средното намаляване на кръвното налягане, предизвикано от алкохола (0,7 g/kg или около 180 ml 40%
алкохол [водка] при 80-килограмов мъж), но при някои хора може да се наблюдава постурално замайване или ортостатична хипотония. Ефектът на алкохола върху когнитивната функция не се засилва от тадалафил (10 mg).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, оценките за привидния клирънс (CL/F) и ефекта на бозентан върху CL/F при педиатрични пациенти са подобни на тези при възрастни пациенти с БАХ. Не се счита за необходима корекция на дозата при употребата на тадалафил с бозентан.
Бременност
Има ограничени данни за употребата на тадалафил при бременни жени. Изследванията при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка за предпочитане е да се избягва употребата на тадалафил по време на бременност.
Кърмене
Съществуващите фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват, че тадалафил се екскретира в млякото. Не може да се изключи риск за кърмачето. ADCIRCA не трябва да се прилага по време на кърмене.
Фертилитет
Наблюдавани са ефекти при кучета, които може да сочат увреждане на фертилитета. Две последващи клинични изпитвания показват, че този ефект е малко вероятен при хора, въпреки че се наблюдава намаление на концентрацията на сперма при някои мъже (вж. точка 5.1 и точка 5.3).
ADCIRCA повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки че в клинични изпитвания честотата на съобщенията за замайване при плацебо-групата и групата с тадалафил е била сходна, пациентите трябва да са наясно за това как ще реагират на ADCIRCA преди шофиране или работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при ≥ 10 % от пациентите в рамото на лечение с тадалафил 40 mg, са главоболие, гадене, болка в гърба, диспепсия, зачервяване, миалгия, назофарингит и болка в крайниците. Съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били преходни и в по-голяма си част леки до умерени. Данните за нежелани лекарствени реакции при пациенти на възраст над 75 години са ограничени.
В основното плацебо-контролирано проучване на ADCIRCA за лечение на БАХ общо
323 пациенти са лекувани с ADCIRCA с дози в диапазона от 2,5 mg до 40 mg един път дневно и 82 пациенти са лекувани с плацебо. Продължителността на лечението е 16 седмици. Общата честота на прекъсване на лечението, поради нежелани събития е ниска (ADCIRCA 11 %, плацебо 16 %). Триста петдесет и седем (357) пациенти, които завършват основното проучване преминават в дългосрочно разширено проучване. Изпитваните дози са 20 mg и 40 mg един път дневно.
Списък на нежеланите лекарствени реакции, представен в таблица
В таблицата по-долу са изброени нежеланите лекарствени реакции, съобщавани по време на плацебо-контролирано клинично изпитване при пациенти с БАХ, лекувани с ADCIRCA. В таблицата са включени също някои нежелани реакции, които са съобщавани в клинични изпитвания и/или при постмаркетинговия опит с тадалафил при лечение на еректилна дисфункция при мъже.Тези събития са били определени или „с неизвестна честота”, тъй като от съществуващите данни не може да бъде направена оценка на честотата при пациентите с БАХ, или са били определени с честота, която се базира на данните от клинично изпитване от основното плацебо-контролирано изпитване на ADCIRCA.
Оценка на честотата: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни).
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | С неизвестна честота |
| Нарушения на имунната система | ||||
| Реакции насвръхчувствите лност | Ангиоедем2 | |||
| Нарушения на нервната система | ||||
| Главоболие | Замаяност | Инсулт1 (включително хеморагични събития), Синкоп, Транзиторни исхемични пристъпи1, Мигрена2, Припадъци2, Транзиторнаамнезия | ||
| Нарушения на очите | ||||
| Замъглено виждане, Усещания, описвани като болка в очите | Нарушение на зрителното поле, Оток на клепачите, Хиперемия на конюнктивата, Неартериална антериорна исхемична очна невропатия (NAION)2,Запушване насъдовете на ретината2 | централна серозна хориоретинопатия | ||
| Нарушения на ухото и лабиринта | ||||
| Тинитус | Внезапна загуба на слуха | |||
| Сърдечни нарушения1 | ||||
| Тахикардия, Палпитации | Миокарден инфаркт, | |||
| Нестабилна стенокардия2, Камерна аритмия2 | ||||
| Съдови нарушения | ||||
| Зачерваване | Хипотония3, Хипертония | |||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения нарушения | ||||
| Назална конгестия | Диспнея Епистаксис | |||
| Стомашно-чревни нарушения | ||||
| Диспепсия | Коремна болка, Повръщане, Гадене, Гастроезофагеален рефлукс | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||||
| Обрив | Уртикария, Синдром на Stevens-Johnson2, Ексфолиативен дерматит2, Хиперхидроза(потене) | |||
| Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите | ||||
| Болка в гърба, Миалгия, Болкав крайник | ||||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ||||
| Хематурия | ||||
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | ||||
| Удължена ерекция | Приапизъм, Кръвоизлив в пениса,Хематоспермия | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||||
| Гръдна болка1, Периферен оток, Умора | Оток на лицето2, Внезапна сърдечна смърт1,2 | |||
-
Събития, които не са съобщавани в изпитвания за регистрация, и от съществуващите данни не може да бъде направена оценка. Нежеланите лекарствени реакции са включени в таблицата като резултат от пост-маркетинговия опит или данните от клиничните изпитвания за употребата на тадалафил за лечение на еректилна дисфункция.
-
Повечето от пациентите, при които са съобщавани тези събития, имат предшестващи сърдечно-съдови рискови фактори.
-
Включените актуални MedDRA термини са коремен дискомфорт, коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема и стомашен дискомфорт.
-
Клиничният не-MedDRA термин включва съобщения за състояния на абнормно/прекомерно менструално кървене, като менорагия, метрорагия, менометрорагия или вагинално кървене.
-
Нежеланите лекарствени реакции са включени в таблицата като резултат от постмаркетинговия опит или данните от клиничните изпитвания за употребата на тадалафил за лечение на еректилна дисфункция; а освен това, оценката на честотата се базира само на 1 или 2 пациенти, получили нежелана реакция в основното плацебо-контролирано проучване на ADCIRCA.
-
Главоболието е най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция. Главоболие би могло да се наблюдава в началото лечението, като намалява с времето дори при продължаване на терапията.
Педиатрична популация
Общо 51 педиатрични пациенти на възраст от 2,5 до 17 години с БАХ са лекувани с тадалафил в клинични проучвания (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG). Общо 391 педиатрични пациенти с БАХ, от новородени до < 18 години, са лекувани с тадалафил в обсервационно постмаркетингово проучване (H6D-JE-TD01). След прилагане на тадалафил, честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции при деца и юноши са подобни на тези, наблюдавани при възрастни. Поради разликите в дизайна на изследването, размера на извадката, пола, възрастовия диапазон и дозите, констатациитеза безопасност от тези проучвания са описани отделно по-долу.
Плацебо-контролирано клинично изпитване при педиатрични пациенти (H6D-MC-LVHV)
В рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при 35 пациенти на възраст от 6,2 до
17,9 години (средна възраст 14,2 години) с БАХ, общо 17 пациенти са лекувани веднъж дневно с ADCIRCA 20 mg (кохорта със средно тегло, ≥ 25 kg до < 40 kg) или 40 mg (кохорта с тежко тегло, ≥ 40 kg), а 18 пациенти са лекувани с плацебо в продължение на 24 седмици. Най-честите нежелани реакции, възникващи при ≥ 2 пациенти, лекувани с тадалафил, са главоболие (29,4 %) инфекция на горните дихателни пътища и грип (по 17,6 %) и аргралгия и епистаксис (по
11,8 %). Не са докладвани смъртни случаи или нежелани събития. От 35 педиатрични пациенти, лекувани в краткосрочно, плацебо-контролирано проучване, 32 са влезли в 24-месечното дългосрочно отворено проследяване и 26 пациенти са завършили проследяването. Не са наблюдавани нови сигнали за безопасност.
Неконтролирано фармакокинетично проучване при педиатрични пациенти (H6D MC LVIG)
В педиатрично проучване с множество нарастващи дози, 19 пациенти със средна възраст 10,96 години [диапазон 2,517 години] са получавали ADCIRCA веднъж дневно за отворено лечение с продължителност от 10 седмици (Период 1) и до още 24 месеца в удължаване (Период 2).
Нежелани събития са докладвани при 8 пациенти (42,1 %). Това са белодробна хипертония (21,0 %), вирусна инфекция (10,5 %) и сърдечна недостатъчност, гастрит, пирексия, захарен диабет тип 1, фебрилни гърчове, пресинкоп, гърчове и киста на яйчниците (по 5,3 %). Нито един пациент не е прекратен поради нежелани реакции. TEAE докладвани при 18 пациенти (94,74 %) и най-честите ТЕАЕ (срещащи се при ≥ 5 пациенти) са главоболие, пирексия, вирусна инфекция на горните дихателни пътища и повръщане. Съобщава се за два смъртни случая.
Постмаркетингово проучване при педиатрични пациенти (H6D-JE-TD01)
Данните за безопасност са събрани по време на наблюдателно постмаркетингово проучване в Япония, включващо 391 педиатрични пациенти с БАХ (2 години максимален период на наблюдение). Средната възраст на пациентите в проучването е 5,7 ± 5,34 години, включително 79 пациенти на възраст < 1 година, 41 на възраст от 1 до < 2 години, 122 на възраст от 2 до 6 години, 110 на възраст от 7 до 14 години и 39 на възраст от 15 до 17 години. Нежелани реакции са докладвани при 123 пациенти (31,5 %). Честотите на нежеланите реакции (≥ 5 пациенти) са били белодробна хипертония (3,6 %); главоболие (2,8 %); сърдечна недостатъчност и намален брой на тромбоцитите (по 2,0 %); епистаксис и инфекция на горните дихателни пътища (по
1,8 %); бронхит, диария и нарушена чернодробна функция (по 1,5 %); и гастроентерит, гастроентеропатия със загуба на протеини и повишена аспартат аминотрансфераза (1,3 % всеки). Честотата на нежелани събития е 12,0 % (≥ 3 пациенти), включително белодробна хипертония (3,6 %), сърдечна недостатъчност (1,5 %) и пневмония (0,8 %). Докладвани са шестнадесет смъртни случая (4,1 %); никой не е свързан с тадалафил.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V*.
При здрави доброволци са давани единични дози до 500 mg, а на пациенти с еректилна дисфункция са прилагани многократни дневни дози до 100 mg. Нежеланите лекарствени реакции са били подобни на онези, наблюдавани при по-ниски дози.
В случаите на предозиране, ако се налага, трябва да се предприемат стандартните поддържащи мерки. Хемодиализата незначително спомага за елиминирането на тадалафил.
Фармакологични свойства - Adcirca 2 mg/ml
Фармакотерапевтична група: урологични средства, лекарства, прилагани при еректилна дисфункция АТС код: G04BE08.
Механизъм на действие
Тадалафил е мощен и селективен инхибитор на ФДЕ5 - ензим, който отговаря за разграждането на цикличния гуанозин монофосфат (цГМФ). Белодробната артериална хипертензия е свързана с намалено освобождаване на азотен оксид от съдовия ендотел и последваща редукция на концентрациите на цГМФ в гладката мускулатура на белодробните съдове. ФДЕ5 е преобладаващата фосфодиестераза в съдовата мрежа на белия дроб. Инхибирането на ФДЕ5 от тадалафил повишава концентрациите на цГМФ, което води до релаксация на гладкомускулните клетки на белодробните съдове и вазодилатация на белодробното съдово русло.
Фармакодинамични ефекти
Проучванията in vitro са показали, че тадалафил е селективен инхибитор на ФДЕ5. ФДЕ5 е ензим, който се открива в гладката мускулатура на кавернозното тяло, съдовата и висцерална гладка мускулатура, скелетните мускули, тромбоцитите, бъбреците, белия дроб и малкия мозък. Действието на тадалафил е по-силно върху ФДЕ5, отколкото върху други фосфодиестерази. Тадалафил е > 10 000 пъти по-мощен за ФДЕ5, отколкото по отношение на ФДЕ1, ФДЕ2, и ФДЕ4 - ензими, които се откриват в сърцето, мозъка, кръвоносните съдове, черния дроб и други органи. Тадалафил е > 10 000 пъти по-мощен по отношение на ФДЕ5, отколкото по отношение на ФДЕ3 – ензим, намиращ се в сърцето и кръвоносните съдове. Тази селективност към ФДЕ5, сравнена със селективността към ФДЕ3, е важна, защото ФДЕ3 е ензим, участващ в механизма на сърдечните съкращения. В допълнение, тадалафил е приблизително 700-пъти по-мощен по отношение на ФДЕ5, отколкото спрямо ФДЕ6 - ензим който се намира в ретината и е отговорен за фототрансдукцията. Тадалафил е също > 10 000 пъти по-мощен по отношение на ФДЕ5, отколкото по отношение на ФДЕ7, до ФДЕ10.
Клинична ефикасност и безопасност
Белодробна артериална хипертония при възрастни
Проведено е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при 405 пациенти с белодробна артериална хипертония. Разрешената фонова терапия включва бозентан (постоянна поддържаща доза до 125 mg два пъти дневно) и хронично приложение на
антикоагулационни средства, дигоксин, диуретици и кислород. Повече от половината (53,3 %)
от пациентите в проучването получават едновременно лечение с бозентан.
Пациентите са рандомизирани в една от петте групи на лечение (тадалафил 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, или плацебо). Пациентите са на възраст поне 12 години и имат поставена диагноза БАХ, която е идиопатична, свързана с колагеноза, с употребата на анорексиген, с инфекция, причинена от вируса на човешкия имунодефицит (HIV), свързана с предсърден септален дефект или свързана с хирургично възстановяване на вроден системно-пулмонален
шънт с давност поне 1 година (например, камерен септален дефект, отворен ductus arteriosus). Средната възраст на всички пациенти е 54 години (от 14 до 90 години), болшинството от пациентите са от европеидната раса (80,5 %) и жени (78,3 %). По етиология белодробната артериална хипертензия (БАХ) е главно идиопатична БАХ (61,0 %) и свързана със съдово колагеново заболяване (23,5 %). Мнозинството пациенти са функционален клас III (65,2 %) или II (32,1 %) според класификацията на Световната Здравна Организация (СЗО). Средното изходно изминато разстояние при 6-минутна разходка пеша (6MWD) е 343,6 метра.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната в изминато разстояние при 6-минутна разходка пеша (6MWD) на 16-та седмица спрямо изходното изминато разстояние. Само тадалафил 40 mg достига ниво на значимост, определено от протокола, с плацебо коригирано увеличение с медиана 26 метра на 6MWD (p=0,0004; 95 % ДИ: 9,5, 44,0; предварително определен метод на Hodges-Lehman) (средно 33 метра, 95 % ДИ: 15,2, 50,3). Увеличаването на дистанцията, извървявана пеша, е забележимо от 8-та седмица на лечението. Значимо увеличение (p<0,01) в 6MWD се проявява на 12-та седмица, когато пациентите са помолени да отложат приема на изпитвания лекарствен продукт , за да се отрази най-ниската концентрация на активното вещество. Резултатите като цяло си съответстват в подгрупите в зависимост от възраст, пол, етиология на БАХ и изходен функционален клас по СЗО и 6MWD. Плацебо коригираното увеличение с медиана 17 метра на 6MWD (p=0,09; 95 % ДИ: -7,1, 43,0; предварително определен метод на Hodges-Lehman) (средно 23 метра, 95 % ДИ; -2,4, 47,8) при тези пациенти, които получават тадалафил 40 mg в допълнение към тяхното съпътстващо лечение с бозентан (n=39), и е 39 метра (p<0,01, 95 % ДИ:13,0, 66,0; предварително определен метод на Hodges-Lehman) (средно 44 метра, 95 % ДИ: 19,7, 69,0) при тези пациенти, които получават само тадалафил 40 mg (n=37).
Делът на пациентите с подобрение във функционалния клас според СЗО на 16-та седмица е подобен в групата с тадалафил 40 mg и в плацебо групата (23 % спрямо 21 %). Честотата на клинично влошаване на 16-та седмица при пациентите, лекувани с тадалафил 40 mg (5 %; 4 от 79 пациенти), е по-ниска отколкото при третираните с плацебо (16 %; 13 от 82 пациенти).
Промените в скора по скалата на Borg за оценка на диспнеята са малки и незначими и в плацебо групата и в групата с тадалафил 40 mg.
Допълнително е наблюдавано подобрение в групата с тадалафил 40 mg в сравнение с плацебо при субскали на SF-36 (Кратка форма 36 за изследване на здравето) - телесно функциониране, role-physical (рутинни дейности/физично състояние), телесната болка, общото здраве, виталитет и социално функциониране. Не е наблюдавано подобрение в субскалите на емоционалното и психично здраве на SF- 36. Наблюдавано е подобрение с тадалафил 40 mg в сравнение с плацебо в скора по EuroQol (EQ- 5D) индексите на САЩ и Обединеното Кралство, които включват мобилност, самообслужване, обичайни дейности, болка/ дискомфорт, компоненти за тревожност/депресия и визуална аналогова скала (VAS).
При 93 пациенти е извършена кардиопулмонална хемодинамика. Тадалафил 40 mg повишава минутния сърдечен обем (0,6 l/min) и намалява наляганията в белодробната артерия
(-4,3 mmHg) и белодробната съдова резистентност (-209 dyn.s/cm5) в сравнение с изходното ниво (p < 0,05). Все пак, post hoc анализите показват, че промените в параметрите на кардиопулмоналната хемодинамика в сравнение с изходното ниво за групата на лечение с тадалафил 40 mg не са сигнификантно различни в сравнение с плацебо.
Дългосрочно лечение
357 пациенти от плацебо-контролираното проучване преминават в дългосрочно разширено проучване. От тях, 311 пациенти са лекувани с тадалафил за поне 6 месеца, а 293 - за 1 година (медиана на експозицията 365 дни; диапазон от 2 дена до 415 дни). За пациентите, за които има данни, процентът на преживяемост на 1-та година е 96,4 %. Допълнително, статусът на изминато разстояние при 6-минутна разходка пеша и на функционалния клас според СЗО изглежда са стабилни при тези, лекувани с тадалафил за една година.
Тадалафил 20 mg, приложен на здрави лица, не предизвиква значима разлика в сравнение с плацебо в систолното и диастолното кръвно налягане в легнало положение (средно максимално намаление от 1,6/0,8 mm Hg, съответно), в систолното и диастолното кръвно налягане в изправено положение (средно максимално намаление от 0,2/4,6 mm Hg, съответно) и няма значима промяна в сърдечната честота.
В проучване за оценка на ефектите на тадалафил върху зрението, не са отчетени нарушения в разпознаването на цветовете (синьо/зелено) посредством използване на теста Farnsworth- Munsell 100-hue. Този резултат кореспондира с ниския афинитет на тадалафил към ФДЕ6 в сравнение с ФДЕ5. Във всички клиничниизпитвания, съобщенията за промени в цветното виждане са редки (< 0,1 %).
Проведени са три изпитвания при мъже за оценка на потенциалния ефект върху сперматогенезата на тадалафил 10 mg (едно 6-месечно проучване) и 20 mg (едно 6-месечно и едно 9-месечно проучване), прилаган ежедневно. В две от тези проучвания е наблюдавано понижение на количеството и концентрацията на спермата, свързано с лечението с тадалафил с малка вероятност за клинична значимост. Тези ефекти не са били свързани с промени в други параметри, като подвижност, морфология и FSH.
Педиатрична популация
Педиатрична белодробна артериална хипертония
Общо 35 педиатрични пациенти с БАХ на възраст от 6 до < 18 години са лекувани в 2 периода допълнително (в допълнение към текущия ендотелинов рецепторен антагонист на пациента) проучване (H6D-MC-LVHV) за оценка на ефикасността, безопасността и РК. В 6-месечния двойно-сляп период (Период 1) 17 пациенти са получили тадалафил и 18 пациенти са получили плацебо.
Дозата на тадалафил е приложена въз основа на теглото на пациента при скрининговата визита. По-голямата част от пациентите (25 [71,4 %]) са били ≥ 40 kg и са получавали 40 mg, а останалите (10 [28,6 %]) са били с тегло ≥ 25 kg до < 40 kg и са получавали 20 mg. В това проучване са участвали 16 мъже и 19 жени; средната възраст за общото население е 14,2 години (варира от 6,2 до 17,9 години). Нито един пациент на възраст < 6 години не е включен в проучването. Етиологията на белодробната артериална хипертония е предимно IPAH (74,3 %) и БАХ, свързана с персистираща или рецидивираща белодробна хипертония след възстановяване на вроден системен до белодробен шънт (25,7 %). По-голямата част от пациентите са във функционален клас II по СЗО (80 %).
Основната цел на период 1 е да се оцени ефикасността на тадалафил в сравнение с плацебо за подобряване на 6MWD от изходното ниво до седмица 24, както е оценено при пациенти на възраст ≥ 6 до < 18 години, които са били в състояние на развитие да извършат 6MW тест. За първичния анализ (MMRM), LS означава (стандартна грешка: SE) промени от изходното ниво до 24 седмици в 6MWD e 60 (SE:20,4) ;метра за тадалафил в групата на тадалафил и 37 (SE: 20,8) метра в плацебо.
Освен това при педиатрични пациенти с БАХ на възраст ≥ 2 до < 18 години е използван модел на експозиция-отговор (ER) за прогнозиране на 6-минутно ходене на разстояние (6MWD) въз основа на педиатрична експозиция след дневни дози от 20 или 40 mg, изчислени с помощта на популация PK модел и установен спешен модел за възрастни (H6D-MC-LVGY). Моделът
демонстрира сходство на отговора между прогнозирония от модела и действително наблюдавания 6MWD при педиатрични пациенти на възраст от 6 до < 18 години от проучването H6D-MC-LVHV.
Няма потвърдени случаи на клинично влошаване в нито една от групите на лечение по време на период 1. Делът на пациентите с подобрение във функционалния клас по СЗО от изходното ниво до седмица 24 е 40 % в групата на тадалафил в сравнение с 20 % в групата на плацебо. Освен това се наблюдава положителна тенденция на потенциална ефикасност в групата на тадалафил спрямо плацебо при измервания като NT-Pro-BNP (разлика в лечението: - 127,4, 95 % Cl, - 247,05 до – 7,80), ехокардиографски параметри (TAPSE: разлика в лечението – 0,40, 95 % Cl, -0,87 до 0,07; лява вентрикуларна El-диастолна: разлика в лечението – 0,17р 95 % Cl, -0,43 до 0,09; 2 пациенти с докладван перикарден излив от групата на плацебо и нито един от групата на тадалафил) и CGI-I (подобрение при тадалафил 64,3 %, плацебо 46,7 %).
Данни за дългосрочно удължаване
Общо 32 пациенти от плацебо-контролирано проучване (H6D-MC-LVHV) са влезли в открития 2-годишен удължен период (период 2), през който всички пациенти са получавали тадалафил в подходящата им доза, свързана с кохортата на теглото. Основната цел на период 2 беше да се оцени дългосрочната безопасност на тадалафил.
Общо 26 пациенти са завършили проследяването, през което време не са наблюдавани нови сигнали за безопасност. Клинично влошаване е наблюдавано при 5 пациенти; 1 е имал нов синкоп, 2 са имали увеличение на дозата на антагониста на ендотелиновия рецептор, 1 е имал добавяне на нова специфична за БАХ съпътстваща терапия и 1 е бил хоспитализиран за прогресия на БАХ. Функционалният клас по СЗО се пъддържа или подобрява при повечето пациенти в края на период 2.
Фармакодинамични ефекти при деца < 6 години
Поради ограничената наличност на фармакодинамични мерки и липсата на подходяща и одобрена клинична крайна точка при деца на възраст под 6 години, ефикасността се екстраполира в тази популация въз основа на съответствие на експозицията с ефикасния дозов диапазон за възрастни.
Дозировката и ефикасността на ADCIRCA при деца под 2 години не са установени.
Мускулна дистрофия на Дюшен
При педиатрични пациенти с мускулна дистрофия тип Дюшен (МДД) е проведено едно проучване, в което не са наблюдавани данни за ефикасност. При 331 момчета на възраст
7-14 години с МДД, на които се прилага едновременно лечение с кортикостероиди, е проведено рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелно проучване с 3 рамена с тадалафил. Проучването включва 48-седмичен двойносляп период, в който пациентите са рандомизирани да получават тадалафил 0,3 mg/kg, тадалафил 0,6 mg/kg или плацебо всеки ден. Тадалафил не показва ефикасност по отношение забавяне на влошаването на способността за самостоятелно ходене, измерено с помощта на първичната крайна точка - 6-минутен тест за ходене (6 minute walk distance, 6MWD): средна промяна на най-малките квадрати (least squares, LS) в теста 6MWD на 48-та седмица е -51,0 метра (m) в групата, получаваща плацебо, в сравнение с -64,7 m в групата, получаваща тадалафил 0,3 mg/kg (р = 0,307), и -59,1 m в групата, получаваща тадалафил 0,6 mg/kg (р = 0,538). Освен това, липсват данни за ефикасност от всички вторични анализи, направени в това проучване. Общите резултати за безопасност от това проучване като цяло са в съответствие с известния профил на безопасност на тадалафил и с нежеланите събития (НС), очаквани в педиатричната популация с МДД, получаваща кортикостероиди.
Фармакокинетичните проучвания показват, че таблетките ADCIRCA и пероралната суспензия са биоеквивалентни въз основа на AUC (0-∞) на гладно. Tmax на пероралната суспензия е приблизително 1 час по-късно от това на таблетките, но разликата не се счита за клинично значима. Докато таблетките могат да се приемат със или без храна, пероралната суспензия трябва да се приема на празен стомах поне 1 час преди или 2 часа след хранене.
Абсорбция
Тадалафил се абсорбира лесно след перорално приложение и наблюдаваните средни максимални плазмени концентрации (Сmax) се постигат за средно време от 4 часа след приложението. Фармакокинетичните проучвания показват, че таблетките ADCIRCA и пероралната суспензия са биоеквивалентни въз основа на AUC (0-∞). Абсолютната бионаличност на тадалафил след перорално приложение не е била определяна.
Скоростта и степента на абсорбция на тадалафил филмирани таблетки не се повлияват от храна, така че ADCIRCA таблетки може да се приема независимо от храненето. Ефектът на храната върху скоростта и степентта на абсорбция на тадалафил перорална суспензия не е изследван; следователно суспензията на тадалафил трябва да се приема на празен стомах поне 1 час преди или 2 часа след хранене. Времето на прием на дозата (сутрин спрямо вечер след приложение на 10 mg еднократно) няма клинично значими ефекти върху скоростта и степента на абсорбция. В клинични изпитвания и пост-маркетингови проучвания при деца, тадалафил е дозиран без съображения относно храната и без опасения относно безопасността.
Разпределение
Средният обем на разпределение на тадалафил е приблизително 77 l при стационарно състояние, което показва че тадалафил се разпределя в тъканите. При терапевтични концентрации 94 % от тадалафил в плазмата се свързва с протеините. Свързването с протеините не се засяга при нарушена бъбречна функция.
По-малко от 0,0005 % от приетата доза се появява в спермата на здрави индивиди. Биотрансформация
Тадалафил се метаболизира предимно посредством цитохром P450 (CYP) 3A4 изоформата. Основният циркулиращ метаболит е метилкатехол гюкоронид. Този метаболит е поне 13 000 пъти по-слабо активен от тадалафил по отношение на ФДЕ5. Следователно, не се очаква да е клинично активен при наблюдаваните концентрации на метаболита.
Елиминиране
Средният перорален клирънс на тадалафил е 3,4 lчас в стационарно състояние, а средният терминален полуживот е 16 часа при здрави индивиди. Тадалафил се екскретира предимно като неактивни метаболити, основно с фекалиите (приблизително 61 % от дозата) и в по-малка степен с урината (приблизително 36 % от дозата).
Линейност/нелинейност
При дози в диапазона от 2,5 до 20 mg тадалафил, при здрави индивиди експозицията (AUC) се увеличава пропорционално с дозата. Между 20 mg до 40 mg се наблюдавана по-малко, отколкото пропорционално, увеличение в експозицията. При приложение на тадалафил 20 mg и 40 mg един път дневно, плазмените концентрации в стационарно състояние се постигат за
5 дни, а експозицията е приблизително 1,5 пъти повече от тази след еднократна доза.
Популационна фармакокинетика
При пациенти с белодробна артериална хипертония, които не получават едновременно бозентан, средната експозиция на тадалафил в стационарно състояние след 40 mg е 26 % по- висока в сравнение с тази при здрави доброволци. Няма клинично значими различия в Cmax в сравнение със здрави доброволци. Резултатите предполагат по-нисък клирънс на тадалафил при пациенти с белодробна хипертония в сравнение със здрави доброволци.
Специални популации
Старческа възраст
Здрави пациенти в старческа възраст (65 години или по-възрастни), имат по-нисък перорален клирънс на тадалафил, водещо до 25 % по-висока експозиция (AUC) в сравнение със здрави индивиди на възраст от 19 до 45 години след доза от 10 mg. Този ефект на възрастта не е клинично значим и не дава основание за промяна на дозата.
Бъбречна недостатъчност
В клинични фармакологични проучвания с еднократна доза тадалафил (5 до 20 mg) експозицията на тадалафил (AUC) е приблизително удвоена при индивиди с лека (креатининов клирънс 51 до 80 ml/min) или умерена (креатининов клирънс 31 до 50 ml/min) бъбречна недостатъчност и при индивиди с краен стадии на бъбречно заболяване на диализа. При пациенти на хемодиализа Сmax е 41 % по-висока от наблюдаваното при здрави хора.
Хемодиализата незначително спомага за елиминирането на тадалафил.
Поради увеличената експозиция на тадалафил (AUC), ограничения клиничен опит и невъзможността да се повлияе на клирънса чрез диализа, тадалафил не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Чернодробна недостатъчност
Експозицията на тадалафил (AUC) при индивиди с лека до умерена чернодробна недостатъчност (Child-Pugh клас A и B) е сравнима с експозицията при здрави индивиди, когато се прилага доза от 10 mg. Ако тадалафил се предписва, предписващият го лекар трябва да направи внимателна преценка на индивидуалното съотношение полза/риск. Няма налични данни относно приложението на тадалафил в дози по-големи от 10 mg на пациенти с чернодробно увреждане.
Пациентите с тежка чернодробна цироза (Child-Pugh клас С) не са проучвани и следователно приложението на тадалафил при тези пациенти не се препоръчва.
Пациенти с диабет
Експозицията на тадалафил (AUC) при пациенти с диабет е приблизително 19 % по-ниска от стойностите на AUC за здрави индивиди след доза от 10 mg. Тази разлика в експозицията не дава основание за промяна на дозата.
Раса
Фармакокинетични проучвания включват индивиди и пациенти от различни етнически групи и не са установени разлики в типичната експозиция на тадалафил. Няма основание за корекция на дозата.
Пол
При здрави индивиди, жени и мъже, след еднократно и многократно приложение на тадалафил, не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията. Няма основание за корекция на дозата.
Педиатрична популация
Въз основа на данни от 36 педиатрични пациенти с БАХ на възраст от 2 до < 18 години, телесното тегло не е оказало влияние върху клирънса на тадалафил; стойностите на AUC при всички педиатрични групи основаващи се на теглото са подобни на тези при възрастни пациенти при същата доза. Показано е, че телесното тегло е предиктор за пикова експозиция при деца; поради този ефект на теглото е 20 mg дневно за педиатрични пациенти ≥ 2 години и с телесно тегло < 40 kg и се очаква Cmax да бъде подобна на педиатрични пациенти с тегло
≥ 40 kg, приемащи 40 mg дневно. Tmax на таблетката се оценява на приблизително 4 часа и не зависи от телесното тегло. Изчислено е, че стойностите на полуживота на тадалафил варират от 13,6 до 24,2 часа за диапазон от 10 до 80 kg телесно тегло и не показват никакво клинично значими разлики.
