Darunavir Viatris 600 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Darunavir 600 mg
Дарунавир прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, е показан за употреба в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, за лечение на пациенти с инфекция, причинена от човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1) (вж. точка 4.2).
Дарунавир Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg и 600 mg таблетки може да се използват за приложение на подходящи дозови схеми (вж. точка 4.2):
-
За лечението на HIV-1 инфекция при възрастни пациенти, преминали антиретровирусна терапия (AРT), включително и тези, които са интензивно лекувани преди това;
-
За лечението на HIV-1 инфекция при педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години и с тегло минимум 15 kg.
При вземането на решение за започване на лечение с дарунавир, едновременно с ниска доза ритонавир, трябва да се обсъди внимателно провежданото преди това лечение при всеки отделен пациент и видовете мутации, свързани с различните средства. Използването на дарунавир трябва да се ръководи от изследванията на генотипа и фенотипа (когато са възможни) и провежданото преди това лечение (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Лечението трябва да бъде започнато от медицински специалист с опит в лечението на HIV инфекция. След започване на лечение с дарунавир, пациентите трябва да се съветват да не променят дозата, лекарствената форма или да не прекратяват терапията без да го обсъдят с медицинския си специалист.
Дозировка
Дарунавир Viatris трябва винаги да се прилага перорално заедно с ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер (усилвател )и в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти. Следователно, преди започването на лечение с дарунавир, трябва да бъде направена справка с Кратката характеристика на продукта ритонавир.
Възрастни пациенти, на които е прилагана AРT
Препоръчителната схема на приложение е 600 mg два пъти дневно, приемана с ритонавир 100 mg два пъти дневно с храна. Дарунавир Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg и 600 mg таблетки може да се използват за създаването на схема от 600 mg два пъти дневно.
Употребата на таблетки от 75 mg и 150 mg за постигане на препоръчителната доза е подходяща, когато има затруднения при преглъщане на таблетките от 300 mg или 600 mg. Преди предписване на дарунавир таблетки на малки деца, трябва да бъде оценена способността им да гълтат цели таблетки. За малките деца, които не може да гълтат таблетки, трябва да се провери за наличие на по-подходящи лекарствени форми, съдържащи дарунавир.
Възрастни пациенти, на които не е прилагана AРT
За препоръчителните дози при такива пациенти вижте Кратка характеристика на продукта за таблетки Дарунавир Viatris 400 mg и 800 mg .
Педиатрични пациенти, на които не е прилагана AРT (на възраст 3-17 години с минимално тегло 15 kg)
В таблицата по-долу са представени дозите дарунавир и ритонавир в зависимост от теглото при педиатрични пациенти.
| Препоръчителна доза дарунавир таблетки и ритонавир при педиатрични пациенти (3 до17 години), на които не е прилагано лечениеa | |
| Телесна маса (kg) | Доза (веднъж дневно с храна) |
| ≥ 15 kg to < 30 kg | 600 mg дарунавир /100 mg ритонавир веднъж дневно |
| ≥ 30 kg to < 40 kg | 675 mg дарунавир /100 mg ритонавир веднъж дневно |
| ≥ 40 kg | 800 mg дарунавир /100 mg ритонавир веднъж дневно |
a ритонавир перорален разтвор: 80 mg/ml
Педиатрични пациенти, на които е прилагана AРT (на възраст 3-17 години с минимално тегло
15 kg)
Препоръчва се употребата на дарунавир и ритонавир два пъти дневно с храна.
При пациенти, на които са прилагани антиретровирусни лекарствени продукти, но без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAMs*) и със стойности на HIV-1 РНК в плазмата < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетките ≥ 100 клетки x 106/l, може да се приложи схема от дарунавир с ритонавир веднъж дневно, приети с храна.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V
В таблицата по-долу са представени дозите дарунавир и ритонавир в зависимост от теглото при педиатрични пациенти. Препоръчителната доза на дарунавир с ниска доза ритонавир не трябва да превишава препоръчителната доза за възрастни (600/100 mg два пъти дневно или 800/100 mg веднъж дневно).
| Препоръчителна доза на дарунавир таблетки и ритонавир при педиатрични пациенти (3 до17 години), на които е прилагано лечениеa | ||
| Телесна маса (kg) | Доза (веднъж дневно с храна) | Доза (два пъти дневно с храна) |
| ≥ 15 kg–< 30 kg | 600 mg дарунавир/100 mg ритонавир веднъж дневно | 375 mg дарунавир/50 mgритонавир два пъти дневно |
| ≥ 30 kg–< 40 kg | 675 mg дарунавир/100 mg ритонавир веднъж дневно | 450 mg дарунавир/60 mgритонавир два пъти дневно |
| ≥ 40 kg | 800 mg дарунавир/100 mg ритонавир веднъж дневно ритонавир веднъж | 600 mg дарунавир/100 mgритонавир два пъти дневно |
a ритонавир перорален разтвор: 80 mg/ml
Препоръчва се HIV генотипно изследване при пациенти, на които е прилагана AРT. В случай, че HIV генотипното изследване не е възможно, препоръчителната схема на приложение на дарунавир/ритонавир при педиатрични пациенти, на които не са прилагани HIV протеазни инхибитори е веднъж дневно и два пъти дневно при пациенти, на които са прилагани HIV протеазни инхибитори.
Съвет при пропуснати дози
В случай, че доза от дарунавир и/или ритонавир бъде пропусната в рамките на 6 часа от обичайното време за прием, пациентът трябва да бъде инструктиран да приеме колкото е възможно по-скоро с храна предписаната доза дарунавир и ритонавир. Ако са изминали повече от 6 часа от обичайното време за прием, пропуснатата доза не трябва да се приема и пациентът трябва да продължи по обичайната схема на приложение.
Тази препоръка се базира на полуживот на дарунавир от 15 часа, при наличието на ритонавир и на препоръчителния дозов интервал от приблизително 12 часа.
Ако пациент повърне до 4 часа след приема на лекарството, трябва да вземе друга доза Дарунавир Viatris с ритонавир с храна възможно най-скоро. Ако пациент повърне повече от
4 часа след приема на лекарството, пациентът не трябва да приема друга доза Дарунавир Viatris
с ритонавир до следващото обичайно планирано време. Специални популации
Старческа възраст
За приложението при тази популация е налична ограничена информация и затова дарунавир трябва да се прилага с повишено внимание в тази възрастова група (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Дарунавир се метаболизира от чернодробната система. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с леко (Клас А по класификацията на Child-Pugh) или умерено (Kлас B по класификацията на Child-Pugh) чернодробно увреждане, но дарунавир трябва да се прилага внимателно при такива пациенти. Няма налични фармакокинетични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Тежкото чернодробно увреждане може да доведе до повишаване на експозицията на дарунавир и до влошаване на профила му на безопасност.
Следователно, дарунавир не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Kлас C по класификацията на Child-Pugh) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречно увреждане не е необходимо адаптиране на дозата (вж. точки 4.4 и
5.2).
Педиатрична популация
Дарунавир/ритонавир не трябва да се прилагат при деца с тегло под 15 kg , тъй като дозата за тази популация не е установена при достатъчен брой пациенти (вж. точка 5.1).
Дарунавир/ритонавир не трябва да се прилагат при деца на възраст под 3 години поради съображения за безопасност (вж. точки 4.4 и 5.3).
В таблиците по-горе е представена схема на приложение на дарунавир и ритонавир, базирана на теглото.
Бременност и раждане
Не се налага корекция на дозата на дарунавир/ритонавир по време на бременност и след раждане. Дарунавир/ритонавир може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава потенциалния риск (вж. точки 4.4, 4.6 и 5.2).
Начин на приложение
Пациентите трябва да се инструктират да приемат Дарунавир Viatris с ниска доза ритонавир до 30 минути след като приключат с храненето. Видът на храната не оказва влияние върху експозицията на дарунавир (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас С по класификацията на Child-Pugh).
Комбиниране на рифампицин с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир (вж.
точка 4.5).
Едновременно приложение с комбинираният продукт лопинавир/ритонавир (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение с билкови продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) (вж. точка 4.5).
Едновременна употреба на дарунавир и ниска доза ритонавир с активни вещества, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A и за които повишените концентрации в плазмата са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи нежелани реакции. Тези активни вещества включват например:
-
алфузозин
-
амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин
-
астемизол, терфенадин
-
колхицин, когато се използва при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане (вж.
точка 4.5)
-
ерго производни (напр. дихидроерготамин, ергометрин, ерготамин, метилергоновин)
-
елбасвир/гразопревир
-
цизаприд
-
дапоксетин
-
домперидон
-
налоксегол
-
луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (вж. точка 4.5)
-
триазолам, мидазолам приложен перорално (за предпазните мерки при парентерално приложение на мидазолам, вж. точка 4.5)
-
силденафил - когато се използва за лечение на белодробна артериална хипертония, аванафил
-
симвастатин, ловастатин и ломитапид (HMG-CoA редуктазни инхибитори) (вж. точка 4.5).
-
тикагрелор (вж. точка 4.5)
Препоръчва се редовно оценяване на вирусологичния отговор. В случай на липса или загуба на вирусологичен отговор трябва да се извърши изследване за резистентност.
Дарунавир трябва винаги да се прилага перорално с ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер и в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти (вж. точка 5.2). Преди започване на лечението с дарунавир трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта за ритонавир.
Увеличението на дозата ритонавир спрямо препоръчителната в точка 4.2 не оказва значим ефект върху концентрациите на дарунавир. Не се препоръчва да се променя дозата на ритонавир
Дарунавир се свързва предимно с алфа1-киселинния гликопротеин. Това свързване с протеини е зависимо от концентрацията, показателно за насищане на връзката. Следователно, не може да се изключи протеиново изместване от лекарствени продукти, които се свързват във висока степен с алфа1-киселинния гликопротеин (вж. точка 4.5).
Пациенти, преминали ART- прилагане веднъж дневно
Дарунавир, прилаган в комбинация с кобицистат или ниска доза ритонавир веднъж дневно при пациенти, преминали ART, не трябва да се прилага при пациенти с една или повече мутации,
свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM) или HIV-1 РНК ≥ 100 000 копия/ml или брой на CD4+ клетките < 100 клетки x 106/l (вж. точка 4.2). Комбинации с оптимизирана основна схема (optimized background regimen, OBR), различни от ≥ 2 нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), не са проучени в тази популация. Има ограничени налични данни за пациенти с HIV-1 субтипове, различни от B (вж. точка 5.1).
Педиатрична популация
Не се препоръчва употребата на дарунавир при педиатрични пациенти на възраст под 3 години или с тегло под 15 kg (вж. точки 4.2 и 5.3).
Бременност
Дарунавир/ритонавир може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава
възможния риск. Изисква се повишено внимание при бременни жени със съпътстващо лечение, което може допълнително да потисне експозицията на дарунавир (вж. точки 4.5 и 5.2).
Старческа възраст
Тъй като за употребата на дарунавир при пациенти на възраст 65 и повече години е налична ограничена информация, трябва да се внимава при предписването на дарунавир на пациенти в старческа възраст, което е отражение на по-голямата честота на понижена чернодробна функция и съпътстващи заболявания или друга терапия (вж. точки 4.2 и 5.2).
Тежки кожни реакции
В хода на дарунавир/ритонавир програмата за клинично разработване (N=3 063) при 0,4% от пациентите се съобщава за тежки кожни реакции, които може да са придружени с висока температура и/или повишаване на стойностите на трансаминазите. Рядко (< 0,1%) се съобщава за лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) и синдром на Stevens-Johnson, а по време на постмаркетинговия опит се съобщава за токсична епидермална некролиза и остра генерализирана екзантемна пустулоза. Лечението с дарунавир трябва да бъде незабавно преустановено, в случай че се появят признаци или симптоми на тежки кожни реакции. Те може да включват, но без да се ограничават до тежък обрив или обрив, придружен с висока температура, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, лезии в устната кухина, конюктивит, хепатит и/или еозинофилия.
Обриви се появяват по-често при пациенти, на които е прилагано антиретровирусно лечение и които получават терапевтични схеми, съдържащи дарунавир/ритонавир + ралтегравир, в сравнение с пациенти, получаващи дарунавир/ритонавир без ралтегравир или ралтегравир без дарунавир (вж. точка 4.8).
Дарунавир съдържа сулфонамидна група. Дарунавир Viatris трябва да бъде използван внимателно при пациенти с анамнеза за алергия към сулфонамиди.
Хепатотоксичност
При употребата на дарунавир се съобщава за случаи на лекарствено индуциран хепатит (напр. остър хепатит, цитолитичен хепатит). В хода на дарунавир/ритонавир програмата за клинично разработване (N=3 063) при 0,5% от пациентите, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия с дарунавир ритонавир, се съобщава за случаи на хепатит. При пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, включително и хроничен активен хепатит В или С, съществува повишен риск от нарушена чернодробна функция, в това число
тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля прочетете съответната продуктова информация за тези лекарствени продукти.
Преди започване на терапия с дарунавир/ритонавир трябва да се проведат подходящи лабораторни изследвания и пациентите трябва да се проследят по време на лечението.Трябва да се предвиди често проследяване на стойностите на АСАТ/AЛАТ, при пациенти с установен хроничен хепатит, цироза или при пациенти, чиито стойности на трансаминазите са завишени преди лечението, особено през първите няколко месеца от терапията с дарунавир/ритонавир.
При наличието на данни за поява на нова или влошаване на съществуваща чернодробна дисфункция (включително клинично значимо повишаване на стойностите на чернодробните ензими и/или симптоми като умора, анорексия, гадене, жълтеница, тъмна урина, болезненост на черния дроб, хепатомегалия) при пациенти, лекувани с дарунавир/ритонавир, трябва да се вземе своевременно решение за прекъсване или прекратяване на лечението.
Пациенти със съпътстващи заболявания
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на дарунавир не са установени при пациенти с тежки основни чернодробни нарушения и следователно е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Поради повишаването на концентрациите на несвързания дарунавир в плазмата, дарунавир трябва да бъде използван внимателно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Няма специални предупреждения или необходимост от коригиране на дозата на дарунавир/ритонавир при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй като дарунавир и ритонавир се свързват във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е те да бъдат отстранени в значителна степен при хемодиализа или перитонеална диализа. Ето защо, не се изискват специални предпазни мерки или коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).
Пациенти с хемофилия
Има съобщения за увеличено кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартроза при пациенти, с хемофилия тип А и тип В и лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е прилаган допълнително фактор VІІІ. При повече от половината от съобщаваните случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължено или е започнато отново, ако е било прекъснато. Предполага се съществуването на причинно-следствена връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Следователно пациентите, с хемофилия, трябва да бъдат предупредени за вероятността от увеличено кървене.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на стойностите на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен може да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се смята за многофакторна (включително употребата на кортикостероиди, консумацията на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесната маса), случаите на остеонекроза са съобщавани особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или продължително приложение на CART. Пациентите трябва да се посъветват да потърсят лекарска консултация ако изпитват болки в ставите, скованост на ставите или затруднения при движение.
Възпалителен синдром при имунно възстановяване
При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност, към момента на започване на комбинирана антиретровирусна терапия(CART) може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени, която да доведе до сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено, подобни реакции са наблюдавани в рамките на първите седмици или месеци след началото на CART. Съответни примери са ринит, причинен от цитомегаловирус, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (по-рано известна като Pneumocystis carinii).
Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценени и ако е необходимо да бъде назначено лечение. В допълнение, реактивиране на херпес симплекс и херпес зостер е наблюдавано в клинични проучвания с дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир.
В условията на имунно възстановяване сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.8).
Взаимодействие с лекарствени продукти
Проведени са няколко проучвания за лекарствени взаимодействия с дарунавир в дози по-ниски от препоръчителните. По този начин, ефектите на едновременно приложените лекарствени продукти може да не бъдат достатъчно оценени и да е необходимо клинично проследяване на безопасността. За пълната информация за взаимодействия с други лекарствени продукти вижте точка 4.5.
Приложението на ефавиренц в комбинация с потенциран дарунавир веднъж дневно може да доведе до субоптимална Cmin на дарунавир. Ако се налага прием на ефавиренц в комбинация с дарунавир, трябва да се приложи схема дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.5).
Животозастрашаващи и фатални лекарствени взаимодействия се съобщават при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A и P-гликопротеин (P-gp; вж. точки 4.3 и 4.5).
Дарунавир Viatris съдържа натрий
Дарунавир Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg и 600 mg филмирани таблетки съдържа по-малко от
1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.
Проучвания за взаимодействия за провеждани само при възрастни.
Лекарствени продукти, които могат да се повлияят от дарунавир, потенциран с ритонавир
Дарунавир и ритонавир са инхибитори на CYP3A, CYP2D6 и P-gp. Едновременното приложение на дарунавир/ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират сновно от CYP3A и/или CYP2D6 или се транспортират от P-gp, може да доведе до повишена системна експозиция на тези лекарствени продукти, което може да увеличи или удължи техния терапевтичен ефект или нежелани реакции.
Едновременното приложение на дарунавир/ритонавир с лекарства, които имат активен(и) метаболит(и), образуван(и) посредством CYP3A, може да доведе до намалени плазмени концентрации на тези активни метаболити, което може да доведе до загуба на техния терапевтичен ефект (вж. Таблица за взаимодействията по-долу).
Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, не трябва да се прилага в комбинация с лекарствени продукти, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A и за които увеличената системна експозиция е свързана със сериозни и/или животозастрашаващи събития (тесен терапевтичен индекс) (вж. точка 4.3).
Общият усилващ фармакокинетичен ефект на ритонавир се изразява в приблизително 14 пъти повишаване на системната експозиция на дарунавир, когато единична доза от 600 mg дарунавир е приложена перорално в комбинация с ритонавир 100 mg два пъти дневно. Следователно, дарунавир трябва да бъде използван единствено в комбинация с ниска доза ритонавир като фармакокинетичен усилвател (вж. точки 4.4 и 5.2).
Клинично проучване, при което е използвана комбинация от лекарствени продукти, които се метаболизират от цитохром CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, показа повишение на активността на CYP2C9 и CYP2C19 и инхибиране на активността на CYP2D6 в присъствието на дарунавир/ритонавир, което вероятно се дължи на наличието на ниска доза ритонавир.
Едновременното приложение на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2D6 (като флекаинид, пропафенон, метопролол), може да доведе до повишаване на концентрациите на тези лекарствени продукти в плазмата, което може да засили или удължи техния терапевтичен ефект и нежелани реакции. Едновременното приложение на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C9 (като варфарин) и CYP2C19 (като метадон), може да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което може да отслаби или съкрати техния терапевтичен ефект.
Въпреки че ефектът върху CYP2C8 е проучен само in vitro, едновременното приложение на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C8 (като паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), може да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което може да отслаби или съкрати техния терапевтичен ефект.
Ритонавир инхибира транспортерите P-гликопротеини OATP1B1 и OATP1B3, и съвместното прилагане със субстрати на тези транспортери може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези съединения (напр. дабигатран етексилат, дигоксин, статини и бозентан, вж. таблицата за взаимодействията по-долу).
Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на дарунавир/ритонавир
Дарунавир и ритонавир се метаболизират от CYP3A. Очаква се, лекарствените продукти, които индуцират активността на CYP3A да увеличат клирънса на дарунавир и ритонавир, което води до по-ниски концентрации на дарунавир и ритонавир в плазмата (например: рифампицин, жълт кантарион, лопинавир). Едновременното приложение на дарунавир и ритонавир с други лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, може да намали клирънса на дарунавир и ритонавир, което може да доведе до повишени концентрации на дарунавир и ритонавир в
плазмата (например: индинавир, азолни антимикотици като клотримазол). Тези взаимодействия са описани в таблицата за взаимодействията по-долу.
Таблица на взаимодействията
В таблицата по-долу са изброени взаимодействията между дарунавир/ритонавир и антиретровирусни и неантиретровирусни лекарствени продукти.
Посоката на стрелката за всеки фармакокинетичен параметър се основава на 90% доверителен интервал на геометричното средно съотношение, което е в рамките на (↔), под (↓) или над (↑) диапазона 80-125% (“неустановено” с “ND”).
Няколко проучвания за лекарствени взаимодействия (отбелязани с # в таблицата по-долу) са проведени с по-ниски от препоръчваните дози дарунавир или с различна схема на приложение (вж. точка 4.2 Дозировка). По този начин ефектите върху едновременно прилаганите лекарствени продукти може да бъдат подценени и да е необходимо клинично проследяване на безопасността.
Списъкът с примери на взаимодействия от типа лекарство-лекарство по-долу не е изчерпателен и следователно трябва да се направи справка с продуктовата информация на всички лекарствени продукти, които се прилагат едновременно с дарунавир, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и специфичните действия, които трябва да се предприемат по отношение на едновременното приложение.
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна (%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| HIV АНТИРЕТРОВИРУСНИ СРЕДСТВА | ||
| Интегразни инхибитори | ||
| Долутегравир | долутегравир AUC ↓ 22% | Дарунавир, прилаган |
| долутегравир C24h ↓ 38% | едновременно с ниска доза | |
| долутегравир Cmax ↓ 11% | ритонавир и долутегравир може да | |
| дарунавир ↔* | се използват без адаптиране на | |
| * Използване на | дозата. | |
| фармакокинетичните данни, | ||
| получени от кръстосани | ||
| проучвания, сравнени с | ||
| исторически данни | ||
| Ралтегравир | Някои клинични проучвания показват, че ралтегравир може да доведе до умерено понижение на концентрациите на дарунавир в плазмата. | Понастоящем ефектът на ралтегравир върху концентрациите на дарунавир в плазмата не изглежда да е клинично значим.Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и ралтегравир, може да се използва без адаптиране надозата. |
| Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI) | ||
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| Диданозин | диданозин AUC ↓ 9% | Едновременно приложение на |
| 400 mg веднъж дневно | диданозин Cmin ND | дарунавир с ниска доза ритонавир |
| диданозин Cmax ↓ 16% | и диданозин може да се използва | |
| дарунавир AUC ↔ | без адаптиране на дозата. | |
| дарунавир Cmin ↔ | Диданозин е приложен на празен | |
| дарунавир Cmax ↔ | стомах, като трябва да се прилага 1 | |
| час преди или 2 часа след приема | ||
| на дарунавир/ритонавир по време | ||
| на хранене. | ||
| Тенофовир | тенофовир AUC ↑ 22% | При комбиниране на тенофовир |
| дизопроксил 245 mg | тенофовир Cmin ↑ 37% | дизопроксил с дарунавир, |
| веднъж дневно‡ | тенофовир Cmax ↑ 24%#дарунавир AUC ↑ 21% | прилаган едновременно с нискадоза ритонавир, може да е |
| #дарунавир Cmin ↑ 24% | необходимо проследяване на | |
| #дарунавир Cmax ↑ 16% | бъбречната функция, особено при | |
| (↑ тенофовир от ефекта върху | пациенти с анамнеза за системно | |
| MDR-1 транспорта в бъбречните | или бъбречно заболяване, или при | |
| тубули) | пациенти приемащи | |
| нефротоксични средства. | ||
| Емтрицитабин/тенофовир алафенамид | Тенофовир алафенамид ↔ Тенофовир ↑ | Препоръчителната доза на емтрицитабин/тенофовир алафенамид е 200/10 mg веднъж дневно, когато се използва с дарунавир и ниска дозаритонавир.. |
| Абакавир | Не е проучено. Поради | Дарунавир, приложен |
| Емтрицитабин | различните пътища за | едновременно с ниска доза |
| Ламивудин | елиминиране на другите NRTI | ритонавир, може да се използва с |
| Ставудин | зидовудин, емтрицитабин, | тези NRTI без адаптиране на |
| Зидовудин | ставудин, ламивудин, които се | дозата. |
| екскретират предимно чрез | ||
| бъбреците и абакавир, чийто | ||
| метаболизъм не е медииран от | ||
| CYP450, не се очакват | ||
| взаимодействия при | ||
| комбинирането им с дарунавир, | ||
| прилаган едновременно с ниска | ||
| доза ритонавир. | ||
| Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) | ||
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| Ефавиренц | ефавиренц AUC ↑ 21% | При комбинирането на ефавиренц |
| 600 mg веднъж дневно | ефавиренц Cmin ↑ 17% | с дарунавир, прилаган |
| ефавиренц Cmax ↑ 15% | едновременно с ниска доза | |
| #дарунавир AUC ↓ 13% | ритонавир, може да се наложи | |
| #дарунавир Cmin ↓ 31% | клинично наблюдение на | |
| # дарунавир Cmax ↓ 15% | токсичността върху централната | |
| (↑ ефавиренц от CYP3A | нервна система, свързана с | |
| инхибиране) | повишената експозиция на | |
| (↓ дарунавир от CYP3A | ефавиренц. Приложението на | |
| индукция) | ефавиренц в комбинация с | |
| дарунавир/ритонавир 800/100 mg | ||
| веднъж дневно може да доведе до | ||
| субоптимална Cmin на дарунавир. | ||
| Ако се налага прием на ефавиренц | ||
| в комбинация с | ||
| дарунавир/ритонавир, трябва да се | ||
| приложи схема | ||
| дарунавир/ритонавир 600/100 mg | ||
| два пъти дневно (вж. точка 4.4). | ||
| Етравирин | етравирин AUC ↓ 37% | Дарунавир, прилаган |
| 100 mg два пъти дневно | етравирин Cmin ↓ 49% | едновременно с ниска доза |
| етравирин Cmax ↓ 32% | ритонавир, и етравирин 200 mg | |
| дарунавир AUC ↑ 15% | два пъти дневно може да се | |
| дарунавир Cmin ↔ | прилага без адаптиране на дозата. | |
| дарунавир Cmax ↔ | ||
| Невирапин | невирапин AUC ↑ 27% | Дарунавир, прилаган |
| 200 mg два пъти дневно | невирапин Cmin ↑ 47% | едновременно с ниска доза |
| невирапин Cmax ↑ 18% | ритонавир и невирапин, може да се | |
| #дарунавир: концентрациите са в | прилага без корекция на дозата. | |
| съответствие с историческитe | ||
| данни. | ||
| (↑ невирапин от CYP3A | ||
| инхибиране) | ||
| Рилпивирин | рилпивирин AUC↑ 130% | Дарунавир, прилаган |
| 150 mg веднъж дневно | рилпивирин Cmin ↑ 178% | едновременно с ниска доза |
| рилпивирин Cmax ↑ 79% | ритонавир и рилпивирин, може да | |
| дарунавир AUC ↔ | се използва без адаптиране на | |
| дарунавир Cmin ↓ 11% | дозата. | |
| дарунавир Cmax ↔ | ||
| HIV протеазни инхибитори (PI) – без едновременно приложение на ниска доза ритонавир † | ||
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| Атазанавир300 mg веднъж дневно | атазанавир AUC ↔ атазанавир Cmin↑ 52% атазанавир Cmax ↓ 11% #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔ | Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и атазанавир, може да се използва без адаптиране на дозата. |
| Атазанавир: атазанавир/ Ритонавир 300/100 mg веднъж дневно сравнено с атазанавир 300 mg веднъж дневно в комбинация с дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневноДарунавир: дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно сравнено с дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно в комбинация с атазанавир 300 mgведнъж дневно. | ||
| Индинавир800 mg два пъти дневно | индинавир AUC ↑ 23% индинавир Cmin ↑ 125% индинавир Cmax ↔ #дарунавир AUC ↑ 24% #дарунавир Cmin ↑ 44% #дарунавир Cmax ↑ 11% | Случаите на непоносимост може да са основание за адаптиране на дозата на индинавир от 800 mg два пъти дневно на 600 mg два пъти дневно, когато се комбинира с дарунавир, прилаган едновременнос ниска доза ритонавир. |
| Индинавир: индинавир/ Ритонавир 800/100 mg два пъти дневно сравнено с индинавир/дарунавир/ритонавир 800/400/100 mg два пъти дневно Дарунавир: дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно сравнено с дарунавир/ритонавир 400/100 mg в комбинация с индинавир 800 mg два пътидневно. | ||
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| Саквинавир1 000 mg два пъти дневно | #дарунавир AUC ↓ 26% #дарунавир Cmin ↓ 42% #дарунавир Cmax ↓ 17% саквинавир AUC ↓ 6% саквинавир Cmin ↓ 18% саквинавир Cmax ↓ 6% | Не се препоръчва комбинирането на дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, със саквинавир. |
| Саквинавир: саквинавир/ритонавир 1 000/100 mg два пъти дневно, сравнено съссаквинавир/дарунавир/ритонавир 1 000/400/100 mg два пъти дневноДарунавир: дарунавир/ритонавир.400/100 mg два пъти дневно,сравнено с дарунавир/ритонавир 400/100 mg в комбинация със саквинавир1 000 mg два пъти дневно. | ||
| HIV протеазни инхибитори (PI) - (с едновременно приложение на ниска доза ритонавир) † | ||
| Лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневноЛопинавир/ритонавир 533/133,3 mg два пъти дневно | лопинавир AUC ↑ 9% лопинавир Cmin ↑ 23% лопинавир Cmax ↓ 2% дарунавир AUC ↓ 38%‡ дарунавир Cmin ↓ 51%‡ дарунавир Cmax ↓ 21%‡ лопинавир AUC ↔ лопинавир Cmin ↑ 13% лопинавир Cmax ↑ 11% дарунавир AUC ↓ 41% дарунавир Cmin ↓ 55% дарунавир Cmax ↓ 21%‡ базирано на стойности наненормализирани дози. | Поради намаляване на експозицията (AUC) на дарунавир с 40%, подходящите дози за комбинацията не са установени. Следователно, съвместното приложение на дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир и комбинирания продукт лопинавир/ритонавир, е противопоказано (вж. точка 4.3) |
| CCR5 АНТАГОНИСТИ | ||
| Маравирок | маравирок AUC ↑ 305% | Дозата маравирок трябва да е |
| 150 mg два пъти дневно | маравирок Cmin ND | 150 mg два пъти дневно, когато се |
| маравирок Cmax ↑ 129% | прилага едновременно с дарунавир | |
| концентрациите на дарунавир, | с ниска доза ритонавир. | |
| ритонавир са в съответствие с | ||
| историческите данни. | ||
| α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Алфузозин | Въз основа на теоретични съображения, се очаква дарунавир да повиши концентрациите на алфузозин вплазмата (CYP3A инхибиране). | Едновременното приложение на дарунавир с ниска доза ритонавир и алфузозин е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| АНЕСТЕТИЦИ | ||
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| Алфентанил | Не е проучено. Метаболизмът на алфентанил се медиира чрез CYP3A и може да бъде инхибиран от дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир. | Едновременната употреба на дарунавир и ниска доза ритонавир може да наложи понижаване на дозата на алфентанил и изисква наблюдение поради риск отпродължителна или забавена респираторна депресия. |
| АНТИСТЕНОКАРДНИ/АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системно) Мексилетин Пропафенон | Не е проучено. Дарунавир се очаква да повиши концентрациите на тези антиаритмични средства в плазмата. (CYP3A и/или CYP2D6 инхибиране). | При едновременното приложение на тези антиаритмични средства с дарунавир с ниска доза ритонавир се препоръчва повишено внимание и ако е възможно, проследяване на терапевтичните концентрации. |
| Амиодарон Бепридил Дронедарон Ивабрадин ХинидинРанолазин | Дарунавир, едновременно приложен с ниска доза ритонавир и амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин или ранолазин са противопоказани(вж. точка 4.3). | |
| Дигоксин | дигоксин AUC ↑ 61% | Като се има предвид тесния |
| 0,4 mg единична доза | дигоксин Cmin ND | терапевтичен индекс на дигоксин, |
| дигоксин Cmax ↑ 29% | се препоръчва първоначално да се | |
| (↑ дигоксин от възможното | предпише най-ниската му | |
| инхибиране на P-gp) | възможна доза в случай, че | |
| дигоксин се прилага на пациенти | ||
| на терапия с дарунавир/ритонавир. | ||
| Дозата на дигоксин трябва да бъде | ||
| внимателно титрирана до | ||
| постигане на желания клиничен | ||
| ефект и при оценка на цялостното | ||
| клинично състояние на пациента. | ||
| АНТИБИОТИЦИ | ||
| Кларитромицин500 mg два пъти дневно | кларитромицин AUC ↑ 57% кларитромицин Cmin ↑ 174% кларитромицин Cmax ↑ 26% #дарунавир AUC ↓ 13% #дарунавир Cmin ↑ 1%# дарунавир Cmax ↓ 17%концентрации на 14-OH-кларитромицин не се откриват, когато се комбинира с дарунавир/ритонавир(↑ кларитромицин от CYP3Aинхибиране и възможно инхибиране на P-gp). | Трябва да се внимава, когато кларитромицин се комбинира с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир.При пациенти с бъбречно увреждане трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта кларитромицин относно препоръчителната доза. |
| АНТИКОАГУЛАНТ/ИНХИБИТОР НА ТРОМБОЦИТНАТА АГРЕГАЦИЯ | ||
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| Апиксабан Ривароксабан | Не е проучено. Едновременното приложение на потенциран дарунавир с тези антикоагуланти може да повиши концентрациите на антикоагулантите. (CYP3A и/или P-gp инхибиране). | Не се препоръчва използването на потенциран дарунавир с директни перорални антикоагуланти (DOAC), които се метаболизират от CYP3A4 и се транспортират отP-gp, тъй като това може да доведе до повишен риск от кървене. |
| Дабигатран етексилат ЕдоксабанТикагрелор | дабигатран етексилат (150 mg): дарунавир/ритонавир 800/100 mg единична доза:дабигатран AUC ↑ 72%дабигатран Cmax ↑ 64%дарунавир/ритонавир 800/100 mgведнъж дневно: дабигатран AUC ↑ 18% дабигатран Cmax ↑ 22%Въз основа на теоретични съображения едновременното приложение на потенциран дарунавир с тикагрелор може да повиши концентрациите на тикагрелор (инхибиране на CYP3A и/или наP-гликопротеина). | Дарунавир/ритонавир: Трябва да се има предвид клинично наблюдение и/илинамаляване на дозата на DOAC, когато DOAC, транспортиран от P-gp, но неметаболизиран отCYP3A4, включително дабигатран етексилат и едоксабан, се прилага едновременно с Дарунавир/rtv.Съпътстващо приложение на потенциран дарунавир с тикагрелор е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Клопидогрел | Не е проучено. Едновременното приложение на клопидогрел с потенциран дарунавир се очаква да намали плазмената концентрация на активния метаболит на клопидогрел, което може да намали антитромбоцитната активност на клопидогрел. | Едновременно приложение на клопидогрел с потенциран дарунавир не се препоръчва.Употребата на други инхибитори на тромбоцитната агрегация, които не се повлияват от CYP инхибиране или индукция(напр.прасугрел) е препоръчителна. |
| Варфарин | Не е проучено. Концентрациите на варфарин може да бъдат повлияни при едновременното му приложение с дарунавир с ниска доза ритонавир. | Препоръчва се международното нормализирано съотношение (INR) да бъде наблюдавано, когато варфарин се комбинира с дарунавир, прилаган едновременнос ниска доза ритонавир. |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Фенобарбитал Фенитоин | Не е проучено. Фенобарбитал и фенитоин се очаква да понижат концентрациите на дарунавир и неговия фармакоенхансер. (индуциране на CYP450ензими) | Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, не трябва да се прилага в комбинация с тези лекарствени продукти. |
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| Карбамазепин200 mg два пъти дневно | карбамазепин AUC ↑ 45% карбамазепин Cmin ↑ 54% карбамазепин Cmax ↑ 43% дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↓ 15% дарунавир Cmax ↔ | Не се препоръчва адаптиране надозата за дарунавир/ритонавир. Ако е необходимо комбиниране на дарунавир/ритонавир с карбамазепин, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за потенциални нежелани реакции, свързани с карбамазепин.Концентрациите на карбамазепин трябва да се наблюдават и дозата му трябва да бъде титрирана за адекватен отговор. Въз основа на тези данни може да е необходимо намаляване на дозата на карбамазепин с 25% до 50% в присъствието надарунавир/ритонавир. |
| Клоназепам | Не е проучено. Едновременното приложение на потенциран дарунавир с клоназепам може да повиши концентрациите на клоназепам(инхибиране на CYP3A) | Препоръчва се клинично проследяване, когато потенциран дарунавир се прилагат едновременно с клоназепам. |
| АНТИДЕПРЕСАНТИ | ||
| Пароксетин20 mg веднъж дневноСетралин50 mg веднъж дневноАмитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон | пароксетин AUC ↓ 39% пароксетин Cmin ↓ 37% пароксетин Cmax ↓ 36% #дарунавир AUC ↔# дарунавир Cmin ↔# дарунавир Cmax ↔ сетралин AUC ↓ 49% сетралин Cmin ↓ 49% сетралин Cmax ↓ 44% #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↓ 6% #дарунавир Cmax ↔Едновременната употреба на дарунавир заедно с ниска доза ритонавир и тези антидепресанти може да повиши концентрацията на антидепресанта. (CYP2D6 и/или CYP3A инхибиране. | В случай на едновременно приложение на антидепресанти с дарунавир и ниска доза ритонавир, препоръчителният подход е титриране на дозата на антидепресанта, въз основа на клиничната оценка на отговора към антидепресанта. В допълнение, пациентите на стабилна доза на тези антидепресанти, които започват лечение с дарунавир и ниска доза ритонавир трябва да бъдат наблюдавани за отговора към антидепресанта.Препоръчва се клинично проследяване при едновременната употреба на дарунавир с ниска доза ритонавир и тези антидепресанти, възможно е дасе наложи адаптиране на дозата на антидепресанта. |
| АНТИЕМЕТИЦИ | ||
| Домперидон | Не е проучено. | Едновременното приложение надомперидон с потенциран дарунавир е противопоказано. |
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| АНТИМИКОТИЦИ | ||
| Вориконазол | Не е проучено. Ритонавир може да понижи концентрациите на вориконазол в плазмата. (индуциране на CYP450 ензими от ритонавир). | Вориконазол не трябва да се комбинира с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, освен ако оценката насъотношението полза/риск не оправдае приложението му. |
| Флуконазол Изавуконазол Итраконазол ПозаконазолКлотримазол | Не е проучено. Дарунавир може да повиши концентрациите на антимикотиците в плазмата и позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могат да повишат концентрацията на дарунавир. (CYP3A и/или P-gp инхибиране)Не е проучено. Съвместното системно приложение на клотримазол и дарунавир, приложен едновременно с ниска доза ритонавир може да повиши плазмените концентрации на дарунавир и/или клотримазол. дарунавир AUC24h ↑ 33% (основано на популационенфармакокинетичен модел) | Препоръчва се повишено внимание и клинично наблюдение. Когато е необходимо съвместно приложение, дневната доза итраконазол не трябва да надхвърля 200 mg. |
| АНТИПОДАГРОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Колхицин | Не е проучено. Едновременната употреба на колхицин и дарунавир, заедно с ниска доза ритонавир може да повиши експозицията на колхицин. (CYP3A и/или P-gp инхибиране) | Препоръчва се намаляване на дозата на колхицин или прекъсване на лечението с колхицин при пациенти с нормална бъбречна или чернодробна функция, ако е необходимо приложение на дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир. При пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане едновременното приложение на колхицин с дарунавир и ниска доза ритонавир е противопоказано (вж.точка 4.3 и 4.4). |
| АНТИМАЛАРИЙНИ СРЕДСТВА | ||
| Артеметер/ Лумефантрин 80/480 mg, 6 дози на 0,8, 24, 36, 48 и 60 час. | артеметер AUC ↓ 16% артеметер Cmin ↔ артеметер Cmax ↓ 18%дихидроартемизин AUC ↓ 18% дихидроартемизин Cmin ↔ дихидроартемизин Cmax ↓ 18% лумефантрин AUC ↑ 175% лумефантрин Cmin ↑ 126% лумефантрин Cmax ↑ 65% дарунавир AUC ↔дарунавир Cmin ↓ 13%дарунавир Cmax ↔ | Комбинацията от дарунавир и артеметер/лумефантрин може да се използва без адаптиране на дозата; но поради повишаване експозицията на лумефантрин, комбинацията трябва да се използва с повишено внимание. |
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ | ||
| Рифампицин Рифапентин | Не е проучено. Рифапентин и рифампицин са мощни индуктори на CYP3А4 и е доказано, че предизвикват силно понижаване на концентрациите на други протеазни инхибитори, което може да доведе до вирусологичен неуспех и развитие на резистентност (CYP450 ензимна индукция). При опитите да се преодолее намалената експозиция чрез увеличаване на дозата на другите протеазни инхибитори, приложени с ниска доза ритонавир, се наблюдава високачестота на чернодробни реакции с рифампицин. | Комбинирането на рифапентин с дарунавир, приложен заедно с ниска доза ритонавир не се препоръчва.Комбинирането на рифампицин с дарунавир, който се прилага с ниска доза ритонавир, е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| Рифабутин150 mg веднъж на два дни | рифабутин AUC** ↑ 55% рифабутин Cmin ** ↑ ND рифабутин Cmax **↔ дарунавир AUC ↑ 53% дарунавир Cmin ↑ 68% дарунавир Cmax ↑ 39%** сбор от активните съставки на рифабутин (прекурсор + метаболита 25- O-дезацетил)Проучването за лекарствени взаимодействия е показало сходни дневни системни експозиции на рифабутин, приложен самостоятелно в доза 300 mg веднъж дневно и приложен в комбинация с дарунавир/ритонавир(600/100 mg два пъти дневно) в доза 150 mg през ден, с около 10-кратно увеличение на дневната експозиция на активния метаболит 25-O-дезацетилрифабутин. Освен това AUC на сбора от активните съставки на рифабутин (изходно лекарство +метаболита 25-O-дезацетил) се е увеличила1,6 пъти, докато Cmax е останала в същите граници.Няма налични данни от сравнение с референтна доза от 150 mg веднъж дневно. | Дозата на рифабутин трябва да се намали със 75% от обичайната доза от 300 mg/дневно (т.е. рифабутин 150 mg веднъж на два дни), а проследяването на нежеланите събития във връзка с употребата на рифабутин трябва да се засили при пациенти, приемащи комбинацията с дарунавир, съвместно с ритонавир. В случай на проблеми с безопасността трябва да се обмисли допълнително увеличаване на дозовия интервал на рифабутин и/или проследяване на стойностите на рифабутин.Трябва да се вземат предвид официалните ръководства за подходящо лечение на туберкулоза при пациенти с HIV инфекция.Предвид профила на безопасност на дарунавир/ритонавир увеличението на експозицията на дарунавир в присъствието на рифабутин не изисква промяна на дозата на дарунавир/ритонавир. На базата на фармакокинетично моделиране, това намаляване на дозата със 75% се прилага и акопациентите получават рифабутин в дози, различни от 300 mg/ден. |
| (Рифабутин е индуктор и субстрат на CYP3A4). При едновременната употреба на дарунавир и 100 mg ритонавир с рифабутин (150 mg веднъж на два дни) се наблюдава увеличение на системнатаекспозиция на дарунавир). | ||
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ | ||
| Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин | Не е проучено. Очаква се дарунавир да повиши концентрациите на тези антинеопластици в плазмата. (CYP3A инхибиране) | Концентрациите на тези лекарствени продукти може да се повишат при едновременното приложение на дарунавир с ниска доза ритонавир, което води до възможност за увеличаване на нежеланите събития, обикновено свързвани с тези съединения.Трябва да се внимава при комбинирането на всяко едно от тези антинеопластични средства с дарунавир и ниска доза ритонавир. |
| Еверолимус Иринотекан | Едновременната употреба на еверолимус или иринотекан с дарунавир, прилаган заедно с ниска доза ритонавир не сепрепоръчва. | |
| АНТИПСИХОТИЦИ/НЕВРОЛЕПТИЦИ | ||
| Кветиапин | Не е проучено. Очаква се дарунавир да повиши плазмените концентрации на този антипсихотик.(CYP3A инхибиране) | Едновременната употреба на дарунавир с ниска доза ритонавир и кветиапин е противопоказана, тъй като може да повиши токсичността, свързана с кветиапин.Повишената концентрация на кветиапин може да доведе до кома(вж. точка 4.3). |
| Перфеназин Рисперидон Tиоридазин | Не е проучено. Очаква се дарунавир да повиши конценрациите на тези антипсихотици в плазмата. (CYP3А, CYP2D6 и/или P-gpинхибиране) | Когато се прилагат едновременно с дарунавир и ниска доза ритонавир може да е необходимо намаляване на дозата на тези лекарствени продукти. |
| Луразидон Пимозид Сертиндол | Едновременното приложение на дарунавир с ниска доза ритонавир и луразидон, пимозид или сертиндол е противопоказано (вж.точка 4.3). | |
| β-БЛОКЕРИ | ||
| Карведилол | Не е проучено. Очаква се | Препоръчва се клинично |
| Метопролол | дарунавир да повиши | проследяване в случаите на |
| Тимолол | концентрациите на тези β- | едновременно приложение на |
| блокери в плазмата. | дарунавир с β-блокери. Трябва да | |
| (CYP2D6 инхибиране) | се обмисли използването на по- | |
| ниска доза β-блокер. | ||
| БЛОКЕРИ НА КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ | ||
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил | Не е проучено. Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, се очаква да повиши концентрациите на блокерите на калциевите канали в плазмата.(CYP3A и/или CYP2D6инхибиране) | Препоръчва се клинично наблюдение на терапевтичния ефект и нежеланите реакции, когато тези лекарствени продукти се комбинират с дарунавир с ниска доза ритонавир. |
| КОРТИКОСТЕРОИДИ | ||
| Кортикостероиди, метаболизирани предимно чрез CYP3A (включително бетаметазон, будезонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон) | Флутиказон в едно клинично проучване, където ритонавир 100 mg капсули два пъти дневно са прилагани заедно с 50 μg интраназален флутиказон пропионат (4 пъти дневно) за период от 7 дни при здрави индивиди, концентрациите на флутиказон пропионат в плазмата се увеличават значително, докато вътрешните стойности на кортизола намаляват приблизително с 86% (90% доверителен интервал – 82-89%). Може да се очакват по-големи ефекти, когато флутиказон се инхалира.Системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Cushing и потискане на надбъбречните жлези, са съобщавани при пациенти, получаващи ритонавир и инхалаторен или интраназален флутиказон. Ефектите от високата системна експозиция на флутиказон върху стойностите на ритонавир в плазмата са неизвестни. | Едновременната употреба на дарунавир с ниска доза ритонавир и кортекостероиди (всички пътища на въвеждане), които се метаболизират чрез CYP3A, може да увеличи риска от развитие на системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Cushing и надбъбречна недостатъчност.Не се препоръчва едновременно приложение с кортикостероиди, които се метаболизират чрез CYP3A, освен ако потенциалната полза за пациента не превишава риска, в който случай пациентите трябва да се наблюдават за системни кортикостероидни ефекти.Трябва да се обмисли употребата на алтернативни кортикостероиди, които са по-слабо зависими от CYP3A метаболизма, напр. беклометазон, особено за дългосрочна употреба.. |
| Други кортикостероиди: взаимодействието не е проучено. Концентрациите на тези лекарствени продукти в плазмата може да се повишат при едновременно приложение с дарунавир и ниска доза ритонавир, което да доведе до понижаване на концентрациитена кортизол в серума. | ||
| Дексаметазон (системен) | Не е проучено. Дексаметазон може да намали концентрацията на дарунавир в плазмата. (CYP3A индукция) | Системният дексаметазон трябва да се използва внимателно, когато се комбинира с дарунавир, прилаган едновременно с нискадоза ритонавир. |
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| ЕНДОТЕЛИН РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Бозентан | Не е проучено. Едновременната употреба на бозентан и дарунавир, едновременно с ниска доза ритонавир може да повиши концентрацията на бозентан в плазмата.Очаква се бозентан да понижи плазмената концентрация на дарунавир и/или неговия фармакоенхансер.(CYP3A индукция) | Когато се прилага едновременно с дарунавир и ниска доза ритонавир, трябва да се проследява поносимостта на пациента към бозентан. |
| АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА ДИРЕКТНО ДЕЙСТВАЩИ СРЕЩУ ВИРУСА НА ХЕПАТИТ С (HCV) | ||
| NS3-4A протеазни инхибитори | ||
| Елбасвир/гразопревир | Дарунавир с ниска доза ритонавир може да повиши експозицията на гразопревир.(CYP3A и OATP1Bинхибиране) | Едновременната употреба на дарунавир с ниска доза ритонавир и елбасвир/гразопревир е противопоказана (вж. точка 4.3). |
| Глекапревир/ пибрентазвир | Въз основа на теоретични съображения потенциран дарунавир може да повиши експозицията на глекапревир и пибрентазвир.(P-gp, BCRP и/или OATP1B1/3инхибиране) | Не се препоръчва едновременно прилагане на потенциран дарунавир с глекапревир/пибрентазвир. |
| БИЛКОВИ ПРОДУКТИ | ||
| Жълт кантарион(Hypericum perforatum) | Не е проучено. Жълтият кантарион се очаква да понижи концентрациите на дарунавир и ритонавир в плазмата.(CYP450 индукция) | Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, не трябва да се използва едновременно с продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) (вж. точка 4.3). Ако пациентът вече приема жълт кантарион, той трябва да се спре и ако е възможно, да се проверят вирусните стойности.Експозицията на дарунавир (също и на ритонавир) може да се увеличи при спирането на жълтия кантарион.Индуциращият ефект може да продължи поне 2 седмици следспиране на лечението с жълт кантарион. |
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| HMG CО–A РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ | ||
| Ловастатин Симвастатин | Не е проучено. Очаква се ловастатин и симвастатин да имат подчертано повишени концентрации в плазмата, когато се прилагат заедно с дарунавир, прилаган с ниска доза ритонавир. (CYP3A инхибиране) | Повишените концентрации на ловастатин или симвастатин в плазмата може да причинят миопатия, включително рабдомиолиза. Следователно, не се препоръчва едновременната употреба на дарунавир, прилаган заедно с ниска доза ритонавир, с ловастатин и симвастатин (вж.точка 4.3). |
| Аторвастатин10 mg веднъж дневно | аторвастатин AUC ↑ 3-4 пъти аторвастатин Cmin ↑≈5,5-10 пъти аторвастатин Cmax ↑ ≈2 пъти# дарунавир | Когато е необходимо приложение на аторвастатин и дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, препоръчва се да се започне с доза на аторвастатин от 10 mg веднъж дневно. Едно постепенно увеличение на дозата аторвастатин може да бъденаправено в зависимост от клиничния отговор. |
| Правастатин40 mg единична доза | правастатин AUC ↑ 81%¶ правастатин Cmin ND правастатин Cmax ↑ 63%¶до петкратно увеличение е наблюдавано в ограничена подгрупа от пациенти | Когато е необходимо приложение на правастатин и дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, се препоръчва започване с най-ниската възможна доза правастатин и след това титриране до желания клиниченефект, с едновременно проследяване на безопасността. |
| Розувастатин10 mg веднъж дневно | розувастатин AUC ↑ 48%║розувастатин Cmax ↑ 144%║║ въз основа на публикуваниданни с дарунавир/ритонавир | Когато е необходимо приложение на розувастатин и дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, се препоръчва започване с най-ниската възможна доза розувастатин и след това титриране до желания клиничен ефект, с едновременнопроследяване на безопасността. |
| ДРУГИ ЛИПИДОМОДИФИЦИРАЩИ СРЕДСТВА | ||
| Ломитапид | Въз основа на теоретични съображения се очаква потенциран дарунавир да повиши експозицията на ломитапид при едновременно приложение.(инхибиране на CYP3A) | Едновременното приложение е противопоказано (вж. точка 4.3) |
| Н2-РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Ранитидин150 mg два пъти дневно | #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔ | Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, може да се прилага в комбинация с Н2-рецепторни антагонисти без адаптиране надозата. |
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| ИМУНОСУПРЕСОРИ | ||
| Циклоспорин Сиролимус ТакролимусЕверолимус | Не е проучено. Експозицията на тези имуносупресори ще се увеличи при едновременното им приложение с дарунавир, прилаган заедноно с ниска доза ритонавир.(CYP3A инхибиране) | В случай на едновременно приложение трябва да бъде провеждано терапевтично мониториране на стойностите на имуносупресора.Не се препоръчва едновреманна употреба на еверолимус идарунавир, приложен заедно с ниска доза ритонавир. |
| ИНХАЛАТОРНИ БЕТА АГОНИСТИ | ||
| Салметерол | Не е проучено. Едновременната употреба на салметерол и дарунавир, заедно с ниска доза ритонавир може да повиши концентрацията на салметерол в плазмата. | Едновременна употреба на салметерол и дарунавир заедно с ниска доза ритонавир не се препоръчва. Комбинацията може да доведе до повишен риск от сърдечно-съдови нежелани събития със салметерол, включително удължаване на QT-интервала, палпитации и синусоватахикардия. |
| НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ/ ЛЕЧЕНИЕ НА ОПИОИДНА ЗАВИСИМОСТ | ||
| Метадон индивидуални дози, вариращи от 55 mg до 150 mg веднъж дневно. | R(-) метадон AUC ↓ 16% R(-) метадон Cmin ↓ 15% R(-) метадон Cmax ↓ 24% | Когато се започва едновременно приложение на дарунавир/ритонавир, не се изисква адаптиране на дозата на метадон. Все пак може да е необходима повишена доза метадон, когато се прилага съпътстващо за по-дълъг период от време, поради индукция на метаболизма от ритонавир. Затова се препоръчва клинично проследяване, тъй като поддържащото лечение при някоипациенти може да изисква адаптиране. |
| Бупренорфин/налоксон 8/2 mg-16/4 mg веднъж дневно | бупренорфин AUC ↓ 11% бупренорфин Cmin ↔ бупренорфин Cmax ↓ 8% норбупренорфин AUC ↑ 46% норбупренорфин Cmin ↑ 71% норбупренорфин Cmax ↑ 36% налоксон AUC ↔налоксон Cmin NDналоксон Cmax ↔ | Клинично значимо увеличение на фармакокинетичните параметри на норбупренорфина не е установено. Може да не е необходимо адаптиране на дозата бупренорфин, когато се започва съвместно приложение на дарунавир/ритонавир, но се препоръчва внимателно клинично наблюдение за признаци наопиоидна токсичност. |
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| Фентанил Оксикодон Трамадол | Въз основа на теоретични съображения се очаква, че потенциран дарунавир може да повиши плазмените концентрации на тези аналгетици.(инхибиране на CYP2D6 и/илиCYP3A) | Препоръчва се клинично проследяване, когато потенциран дарунавир се прилага едновременно с тези аналгетици. |
| ЕСТРОГЕН-БАЗИРАНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Дроспиренон Етинилестрадиол(3 mg/0,02 mg веднъж дневно)Етинилестрадиол Норетиндрон35 μg /1 mg веднъж дневно | Не е проучено с дарунавир/ритонавир.тинилестрадиол AUC ↓ 44%β етинилестрадиол Cmin ↓ 62%β етинилестрадиол Cmax ↓ 32%β норетиндрон AUC ↓ 14%β норетиндрон Cmin ↓ 30%β норетиндрон Cmax ↔ββ с дарунавир/ритонавир | Когато дарунавир се прилага едновременно с продукти, съдържащи дроспиренон, се препоръчва клинично проследяване поради потенциал за хиперкалиемия.Препоръчват се алтернативни или допълнителни контрацептивни мерки, когато естроген-базирани контрацептиви се прилагат едновременно с дарунавир и ниска доза ритонавир. Пациентите, които използват естрогени като хормонална заместителна терапия, трябва да бъдат клинично наблюдавани за признаци наестрогенен дефицит. |
| ОПИОИДНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Налоксегол | Не е проучено. | Едновременното приложение напотенциран дарунавир и налоксегол е противопоказано. |
| ФОСФОДИЕСТЕРАЗИ, ИНХИБИТОРИ НА ТИП 5 (PDE-5) | ||
| За лечение на еректилна дисфункцияАванафил Силденафил Тадалафил Варденафил | В едно проучване за лекарствени заимодействия#, е наблюдавана сравнима системна експозиция на силденафил при единичен прием на 100 mg силденафил, самостоятелно или при единичен прием на 25 mg силденафил, прилаган едновременно с дарунавир и ниска доза ритонавир. | Комбинацията на аванафил и дарунавир заедно с ниска доза ритонавир е противопоказана (вж. точка 4.3). Едновременното приложение на други инхибитори на PDE5 за лечение на еректилна дисфункция с дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, трябва да става с повишено внимание. Ако има показания за едновременно приложение на дарунавир, прилаган заедно с ниска доза ритонавир, и силденафил, варденафил или тадалафил, препоръчва се силденафил да бъде в единична доза, непревишаваща 25 mg за 48 часа, варденафил да бъде в единична доза, непревишаваща 2,5 mg за 72 часа, а тадалафил да бъде в единична доза, непревишаваща 10 mg за 72часа. |
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| За лечение на белодробна артериална хипертонияСилденафил Тадалафил | Не е проучено. Едновременната употреба на силденафил или тадалафил за лечение на белодробна артериална хипертония заедно с дарунавир с ниска доза ритонавир може да повиши концентрациите на силденафил и тадалафил в плазмата.(CYP3A инхибиране) | Не е установена безопасна и ефективна доза на силденафил за лечение на белодробна артериална хипертония, приложен едновременно с дарунавир и ниска доза ритонавир. Съществува повишена възможност за нежелани събития, свързани със силденафил (включително зрителни смущения, хипотония, удължена ерекция и синкоп). Ето защо едновременната употреба на дарунавир с ниска доза ритонавир и силденафил използван за лечение на белодробна артериална хипертония е противопоказана (вж. точка 4.3). Едновременно приложение на тадалафил за лечение на белодробна хипертонияс дарунавир и ниска доза ритонавир не се препоръчва. |
| ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА | ||
| Омепразол20 mg веднъж дневно | #дарунавир AUC ↔ #дарунавир Cmin ↔ #дарунавир Cmax ↔ | Дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, може да се прилага в комбинация с инхибитори на протонната помпа без адаптиранена дозата. |
| ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ДОЗИ С ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични групи | Лекарствени взаимодействия Средна геометрична промяна(%) | Препоръки относно едновременно приложение |
| СЕДАТИВНИ СРЕДСТВА/ХИПНОТИЦИ | ||
| Буспирон Клоразепат Диазепам Естазолам Флуразепам Мидазолам (парентерален)Золпидем | Не е проучено. Седативни средства/хипнотици екстензивно се метаболизират от CYP3А. Едновременното приложение с дарунавир/ритонавир може да причини значително повишениена концентрацията на тези лекарствени продукти. | Препоръчва се клинично наблюдение, когато дарунавир се прилага едновременно с тези седативни средства/хипнотици, като трябва да се обмисли по-ниска доза за седативните средства/хипнотиците. |
| Едновременната употреба на парентерално приложен мидазолам с дарунавир, заедно с ниска доза ритонавир, може да причини значително повишение на концентрацията на този бензодиазепин. Данните от едновременната употреба на парентерално приложен мидазолам с други протеазни инхибитори предполагат възможност за 3-4 кратно повишение на стойностите на мидазолам в плазмата. | Ако дарунавир, заедно с ниска доза ритонавир се приложи едновременно с парентерално приложен мидазолам, това трябва да се направи в интензивно или такъв тип отделение, което осигурява непосредствено клинично наблюдение и подходящо медицинско лечение в случай на респираторна депресия и/или продължително седиране. Трябва да се обмисли адаптиране на дозата на мидазолам, особено ако се прилага повече от една доза мидазолам. | |
| Мидазолам (перорален) Триазолам | Приложението на потенциран дарунавир с триазолам или перорален мидазолам епротивопоказано (вж. точка 4.3) | |
| ЛЕЧЕНИЕ НА ПРЕЖДЕВРЕМЕННА ЕЯКУЛАЦИЯ | ||
| Дапоксетин | Не е проучено. | Едновременното приложение напотенциран дарунавир с дапоксетин е противопоказано. |
| УРОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВА | ||
| Фезотеродин | Не е проучено. | Да се прилага с повишено |
| Солифенацин | внимание. Да се проследява за | |
| нежелани реакции по отношение | ||
| на фезотеродин и солифенацин. | ||
| Може да е необходимо | ||
| понижаване на дозата на | ||
| фезотеродин и солифенацин. | ||
†
Ефикасността и безопасността при употребата на дарунавир със 100 mg ритонавир и друг HIV PI (напр.
(фоз)ампренавир и типранавир) не са проучени при пациенти с HIV. Във връзка с настоящите указания за лечение, двойна терапия с протеазни инхибитори по принцип не се препоръчва.
‡ Проучването е проведено с тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg веднъж дневно.
Бременност
По правило когато се взема решение за използване на антиретровирусни средства за лечение на
HIV инфекция при бременни жени и впоследствие за намаляване на риска от предаване на HIV
по вертикален път на новороденото, трябва да се вземат под внимание данните от проучванията с животни, както и клиничният опит при бременни жени.
Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания с дарунавир при бременни жени след раждането. Проучванията при животни не показват преки вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането и постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Дарунавир, прилаган с ниска доза ритонавир, трябва да се използва по време на бременност единствено, ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск.
Кърмене
Не е известно дали дарунавир се екскретира в кърмата. Проучвания при плъхове показват, че дарунавир се екскретира в млякото и при високи стойности (1 000 mg/kg/дневно) води до токсичност в потомството.
Поради потенциала от нежелани реакции при кърмачета, жените трябва да бъдат инструктирани да не кърмят, ако приемат дарунавир.
За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на дарунавир върху фертилитета при хора. При приложение на дарунавир при плъхове не се наблюдава ефект върху чифтосването или фертилитета (вж. точка 5.3).
Дарунавир в комбинация с ритонавир не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при някои пациенти, чиито лечебни схеми включват дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, се съобщава за замаяност и това трябва да се има предвид, когато се обсъжда способността на пациента да шофира или да работи с машини (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
В хода на програмата за клинично разработване (N=2 613 лекувани досега пациенти, които са започнали терапия с дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно), при 51,3% от пациентите се появява минимум една нежелана реакция. Общата средна продължителност на лечението е 95,3 седмици. Най-честите нежелани реакции, съобщавани в клинични проучвания и спонтанни съобщения са диария, гадене, обрив, главоболие и повръщане. Най-често наблюдаваните сериозни реакции са остра бъбречна недостатъчност, инфаркт на миокарда, възпалителен синдром при имунно възстановяване, тромбоцитопения, остеонекроза, диария, хепатит и пирексия.
В анализ на седмица 96 профилът на безопасност на дарунавир /ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, прилагани при нелекувани досега пациенти, е подобен на този, който се наблюдава при дарунавир /ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, прилагани при вече лекувани пациенти, с изключение на гаденето, което се наблюдава по-често при нелекувани досега пациенти.
Гаденето преминава с лека интензивност. В анализ на седмица 192 при нелекувани досега
пациенти, при които средната продължителност на лечението с дарунавир /ритонавир 800/100 mg веднъж дневно е 162,5 седмици, не са установени нови данни за безопасността.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са представени по системо-органни класове (SOC) и категория по честота. Във всяка категория по честота, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите по честота са определени, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Нежелани реакции, наблюдавани с дарунавир/ритонавир в клинични изпитвания и в постмаркетинговия период
| MedDRA системо-органен клас Категория по честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | |
| Нечести | херпес симплекс |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| НечестиРедки | тромбоцитопения, неутропения, анемия, левкопенияповишаване на броя на еозинофилите |
| Нарушения на имунната система | |
| Нечести | възпалителен синдром при имунно възстановяване, (лекарствена)свръхчувствителност |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Нечести | хипотиреоидизъм, повишаване на тиреоид-стимулиращия хормон в кръвта |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| ЧестиНечести | захарен диабет, хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, хиперлипидемияподагра, анорексия, понижен апетит, намаляване нателесното тегло, увеличаване на телесното тегло, хипергликемия, резистентност към инсулин, намаляване на липопротеините с висока плътност, повишен апетит, полидипсия,повишаване на лактат дехидрогеназата в кръвта |
| Психични нарушения | |
| Чести НечестиРедки | инсомниядепресия, дезориентация, тревожност, нарушение на съня, необичайни сънища, кошмари, намалено либидосъстояние на обърканост, промени в настроението, безпокойство |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести Нечести | главоболие, периферна невропатия, замаяностлетаргия, парестезия, хипоестезия, промяна на вкуса, нарушение на вниманието, увреждане напаметта, сънливост |
| MedDRA системо-органен клас Категория по честота | Нежелана реакция |
| Редки | синкоп, конвулсии, загуба на вкуса, нарушаване на фазите на съня |
| Нарушения на окото | |
| НечестиРедки | конюнктивална хиперемия, сухo оконарушение на зрението |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Нечести | световъртеж |
| Сърдечни нарушения | |
| НечестиРедки | инфаркт на миокарда, ангина пекторис, удължен QT-интервал на електрокардиограмата, тахикардияостър инфаркт на миокарда, синусова брадикардия, палпитации |
| Съдови нарушения | |
| Нечести | хипертония, зачервяване на лицето |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| НечестиРедки | диспнея, кашлица, епистаксис, раздразнено гърлоринорея |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести ЧестиНечестиРедки | диарияповръщане, гадене, болка в корема, повишаване стойностите на амилазата в кръвта, диспепсия, раздуване на корема, флатуленцияпанкреатит, гастрит, гастро-езофагеална рефлуксна болест, афтозен стоматит, повдигане, сухота в устата, коремен дискомфорт, запек, повишаване на липазата, оригване, нарушена чувствителност на устатастоматит, хематемеза, хейлит, сухи устни, обложен език |
| Хепато-билиарни нарушения | |
| Чести Нечести | повишена аланин-аминотрансферазахепатит, цитолитичен хепатит, хепатална стеатоза, хепатомегалия, повишена трансаминаза, повишена аспартат-аминотрансфераза, повишен билирубин в кръвта, повишена алкална фосфатаза в кръвта,повишена гама-глутамилтрансфераза |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| ЧестиНечести | обрив (включително макуларен, макулопапулозен, папулозен, еритематозен и пруритичен обрив), пруритус |
| MedDRA системо-органен клас Категория по честота | Нежелана реакция |
| РедкиС неизвестна честота | ангиоедем, генерализиран обрив, алергичен дерматит, уртикария, екзема, еритема, хиперхидроза, нощно изпотяване, алопеция, акне, суха кожа, пигментация на ноктитеDRESS, синдром на Stevens-Johnson, мултиформен еритем, дерматит, себореен дерматит, кожни лезии, ксеродерматоксична епидермална некролиза, остра генерализирана екзантематозна пустулоза |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| НечестиРедки | миалгия, остеонекроза, мускулни спазми, мускулна слабост, болка в ставите, болки в крайниците, остеопороза, повишена креатин-фосфокиназа в кръвтамускулно-скелетна скованост, артрит, скованост на ставите |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| НечестиРедки Редки | остра бъбречна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, нефролитиаза, повишен креатинин в кръвта, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, полакиуриянамален бъбречен креатининов клирънс кристална нефропатия§ |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| Нечести | еректилна дисфункция, гинекомастия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Чести НечестиРедки | астения, уморапирексия, болка в гърдите, периферен едем, неразположение, топли вълни, раздразнителност,болкастудени тръпки, неестествено усещане, ксероза |
§ нежелана реакция, установена в постмаркетингови условия. Според указанията относно кратката характеристика на продукта (издание 2, м. септември 2009 г.) честотата на тази нежелана реакция в постмаркетингови условия е определена с използване на „Правилото на 3“.
Описание на избрани нежелани реакции
Обрив
В проведените клинични проучвания обривите са предимно леки до умерени, често се появяват през първите 4 седмици от лечението и изчезват с продължаване приема на лекарството. За случаи на тежки кожни реакции вижте предупрежденията в точка 4.4.
По време на програмата за клинично разработване на ралтегравир, прилаган при лекувани досега пациенти, независимо от причинно-следствената връзка, обрив е наблюдаван по-често при терапевтични схеми, съдържащи дарунавир/ритонавир + ралтегравир, в сравнение със
съдържащите дарунавир/ритонавир без ралтегравир или ралтегравир без дарунавир/ритонавир. Обрив, считан от изследователя за свързан с лекарството, настъпва с подобна честота.
Експозиционно-коригираната честота на обрива (при всички причинно-следствени връзки) е съответно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациентогодини (ПГ), а свързаната с лекарството честота на обрива е съответно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПГ. Обривите, наблюдавани в клинични проучвания, са леки до умерени по тежест и не водят до прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на стойностите на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
Нарушения на мускулно-скелетната система
Увеличена креатин фосфокиназа (CPK), миалгия, миозит и рядко рабдомиолиза се съобщават при употребата на протеазни инхибитори, особено в комбинация с NRTI.
Съобщени са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължително приложение на CART. Честотата на тези случаи е неизвестна (вж. точка 4.4).
Възпалителен синдром при имунно възстановяване
При пациенти, инфектирани с вируса на HIV, с тежка имунна недостатъчност, в момента на започване на CART, може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да възникнат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Кървене при пациенти с хемофилия
Има съобщения за увеличено спонтанно кървене при пациенти, страдащи от хемофилия, които получават антиретровирусни протеазни инхибитори (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Оценката на безопасността при педиатрични пациенти е направена на базата на 48-седмичен анализ на данните за безопасност от три Фаза ІІ проучвания. Оценени са следните популации пациенти (вж. точка 5.1):
-
80 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, с вече прилагана прилагана ART, на възраст от 6 до 17 години и с минимално тегло 20 kg, които са приемали дарунавир таблетки с ниска доза ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.
-
21 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, с вече прилагана ART, на възраст от 3 до < 6 години и телесно тегло между 10 и < 20 kg (16 участници с тегло от 15 kg до 20 kg), които са приемали дарунавир перорална суспензия с ниска доза ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.
-
12 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, на които не е прилагана ART, на възраст от 12 до 17 години и с минимално тегло 40 kg, които са получавали дарунавир таблетки с ниска доза ритонавир веднъж дневно в комбинация с други антиретровирусни средства (вж. точка 5.1).
Като цяло профилът на безопасност при тези педиатрични пациенти е подобен на профила, наблюдаван при популацията от възрастни.
Други специални популации
Пациенти, едновременно-инфектирани с вируса на хепатит В и/или вируса на хепатит С
От 1 968 лекувани преди това пациенти, получаващи дарунавир, прилаган заедно с ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, 236 са били инфектирани едновременно и с хепатит В или С. При инфектираните и с хепатит пациенти има по-голяма вероятност за повишаване на чернодробните трансаминази в началото и по време на лечението, отколкото при пациентите без хроничен вирусен хепатит (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Опитът от остро предозиране с дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, при хора е ограничен. Единични дози до 3 200 mg дарунавир под формата на перорален разтвор самостоятелно и до 1 600 mg дарунавир под форма на таблетки в комбинация с ритонавир, са прилагани на здрави доброволци без появата на неблагоприятни симптоматични ефекти.
Няма специфичен антидот при предозиране с дарунавир. Лечението на предозиране с дарунавир се състои от общи поддържащи мерки, включително контрол на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента. Тъй като дарунавир се свързва във висока степен с протеини, е малко вероятно диализата да бъде от полза за значително отстраняване на активното вещество.
Фармакологични свойства - Darunavir 600 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, протеазни инхибитори, АТС код: J05AE10.
Механизъм на действие
Дарунавир е инхибитор на димеризацията и на каталитичната активност на HIV-1 протеазата (KD от 4,5 x 10-12M). Той селективно инхибира деленето на HIV-кодираните Gag-Pol полипротеини в инфектираните с вируса клетки, като по този начин предотвратява образуването на зрели инфекциозни вирусни частици.
In vitro антивирусна активност
Дарунавир показва активност срещу лабораторни щамове и клинични изолати на HIV-1 и лабораторни щамове на HIV-2 при остро инфектирани Т-клетъчни линии, човешки периферни мононуклеарни клетки и човешки моноцити/макрофаги при стойности на средната ефективна концентрация (ЕС50) от 1,2 до 8,5 nM (0,7 до 5,0 ng/ml). Дарунавир показва антивирусна активност in vitro срещу широк спектър от HIV-1 група М (A, B, C, D, E, F, G) и група О-първични изолати, при стойности на ЕС50 от < 0,1 до 4,3 nM.
Тези стойности на ЕС50 са доста под 50% от концентрациите за клетъчна токсичност в диапазона от 87 μМ до > 100 μМ.
Резистентност
In vitro селекцията на резистентни към дарунавир вируси от изходния HIV-1 тип е продължителна (> 3 години). Селектираните вируси не може да се развиват в присъствието на дарунавир при концентрации над 400 nM.
Вирусите, селектирани в тези условия и показващи намалена чувствителност към дарунавир (от 23 до 50 пъти), имат 2 до 4 аминокиселинни замествания в протеазния ген. Намалената чувствителност към дарунавир при новопоявилите се вируси при селекцията не може да се обясни с появата на тези протеазни мутации.
Данните от клинични проучвания при пациенти, преминали ART (проучване TITAN и сборен анализ на проучвания POWER 1, 2 и 3 и DUET 1 и 2), показват, че вирусологичният отговор към дарунавир, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, намалява, когато на изходно ниво присъстват три или повече мутации, свързани с резистентност към дарунавир (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V) или когато тези мутации се развият по време на лечението.
Увеличението на изходната многократна промяна (FC) на дарунавир в EC50 е свързано с намаляване на вирусологичния отговор. Определени са долна и горна клинична прагова стойност – 10 и 40. Изолатите с изходна FC ≤ 10 са чувствителни, изолатите с FC > 10-40 са с намалена чувствителност, а изолатите с FC > 40 са резистентни (вж. Клинични резултати).
Вируси, изолирани от пациенти на дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно с вирусологичен неуспех, получили ребаунд, които са били чувствителни към типранавир на изходната стойност, в голяма част от случаите са останали чувствителни към него и след лечението.
Най-ниските степени на развитие на резистентен HIV вирус се наблюдават при пациенти, на които досега не е прилагана ART и които за първи път се лекуват с дарунавир в комбинация с друга ART.
В таблицата по-долу са показани развитието на HIV-1 протеазни мутации и загубата на чувствителност към протеазни инхибитори (PI) в случаите на вирусологичен неуспех в крайна точка на проучвания ARTEMIS, ODIN и TITAN.
| ARTEMISСедмица 192 | ODINСедмица 48 | TITANСедмица 48 | ||
| Дарунавир/ ритонавир 800/100 mg веднъж дневноN=343 | Дарунавир/ ритонавир800/100 mg веднъж дневноN=294 | Дарунавир/ ритонавир 600/100 mg два пъти дневноN=296 | Дарунавир/ ритонавир 600/100 mg два пъти дневноN=298 | |
| Общ брой случаи на Вирусологичен неуспехa, n (%)Пациенти с ребаунд Пациенти безсупресия | 55 (16,0%) | 65 (22,1%) | 54 (18,2%) | 31 (10,4%) |
| 39 (11,4%) | 11 (3,7%) | 11 (3,7%) | 16 (5,4%) | |
| 16 (4,7%) | 54 (18,4%) | 43 (14,5%) | 15 (5,0%) | |
| Брой пациенти с вирусологичен неуспех и сдвоен генотип изходна стойност/крайна точка, развили мутацииб като крайна точка, n/N | ||||
| Основни (главни) мутации, свързани с протеазнитеинхибитори Мутации, свързанис резистентност | 0/43 | 1/60 | 0/42 | 6/28 |
| 4/43 | 7/60 | 4/42 | 10/28 | |
| ARTEMISСедмица 192 | ODINСедмица 48 | TITANСедмица 48 | ||
| Дарунавир/ ритонавир 800/100 mg веднъж дневноN=343 | Дарунавир/ ритонавир800/100 mg веднъж дневноN=294 | Дарунавир/ ритонавир 600/100 mg два пъти дневноN=296 | Дарунавир/ ритонавир 600/100 mg два пъти дневноN=298 | |
| към протеазни инхибитори (PIRAM) | ||||
| Брой пациенти с вирусологичен неуспех и сдвоен фенотип изходна стойност/крайна точка,проявили загуба на чувствителност към протеазни инхибитори като крайна точка в сравнение с изходна стойност, n/N | ||||
| Протеазен | ||||
| инхибитор | ||||
| дарунаавир | 0/39 | 1/58 | 0/41 | 3/26 |
| ампренавир | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/22 |
| атазанавир | 0/39 | 2/56 | 0/40 | 0/22 |
| индинавир | 0/39 | 2/57 | 0/40 | 1/24 |
| лопинавир | 0/39 | 1/58 | 0/40 | 0/23 |
| саквинавирr | 0/39 | 0/56 | 0/40 | 0/22 |
| типранавир | 0/39 | 0/58 | 0/41 | 1/25 |
a Цензуриран алгоритъм TLOVR (време на загуба на вирусологичен отговор) без вирусологичен неуспех на базата на HIV-1 РНК < 50 копия/ml, с изключение на TITAN (HIV-1 РНК < 400 копия/ml)
б Списъци на IAS-USA
Кръстосана резистентност
FC на дарунавир е по-малка от 10 за 90% от 3 309-те клинични изолата, резистентни към ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и/или типранавир, което показва, че вирусите, резистентни към повечето протеазни инхибитори остават чувствителни към дарунавир.
При неуспех от вирусологичното лечение в проучването ARTEMIS не е наблюдавана кръстосана резистентност с друг протеазен инхибитор.
Клинични резултати
Възрастни пациенти
За резултати от клинични проучвания при възрастни пациенти, на които не е прилагана ART,
вижте Кратка характеристика на продукта Дарунавир Viatris 400 mg и 800 mg таблетки.
Ефикасност на дарунавир 600 mg два пъти дневно, прилаган едновременно със 100 mg
ритонавир два пъти дневно при пациенти, лекувани с ART
Доказателствата за ефикасност на дарунавир, прилаган едновременно с ритонавир (600/100 mg два пъти дневно), при пациенти, на които е приложена ART, са базирани на анализа на седмица 96 от Фаза III проучване TITAN при пациенти, нелекувани с лопинавир, които са били на ART, анализа на седмица 48 от Фаза III проучване ODIN при пациенти, преминали ART, без мутации, свързани с резистентност към дарунавир и анализа на седмица 96 от Фаза IIb, проучвания POWER 1 и 2 при пациенти, преминали ART, с висока степен на резистентност към протеазни инхибитори.
TITAN е рандомизирано, контролирано, открито Фаза III проучване, сравняващо едновременното приложение на дарунавир/ритонавир (600/100 mg два пъти дневно), спрямо лопинавир/ритонавир (400/100 mg два пъти дневно), при HIV-1 инфектирани възрастни
пациенти, на които е приложена ART, но не са лекувани с лопинавир. И при двете групи е използван оптимален основен режим (OBR), съставен най-малко от 2 антиретровирусни средства (NRTI с или без NNRTI).
В таблицата по-долу са представени данни за ефикасността от анализ на седмица 48 от проучването TITAN.
| TITAN | |||
| Резултати | Дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно + OBRN=298 | Лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно + OBRN=297 | Разлика в лечението (95% CI от разликата) |
| HIV-1 РНК < 50копия/mlа | 70,8% (211) | 60,3% (179) | 10,5% (2,9; 18,1)б |
| Средна промяна в броя на CD4+ клетки спрямо изходнитестойности (x 106/l)в | 88 | 81 | |
а Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
б Въз основа на нормална приблизителна стойност на разликата в процента на отговорите
в NC=F
На седмица 48 не по-малка ефективност на вирусологичния отговор към лечението с дарунавир/ритонавир, изразен като процент на пациентите със стойност на HIV-1 РНК в плазмата < 400 и < 50 копия/ml е демонстрирана (в предварително определената граница от 12% не по-малка ефективност) и в двете популации – ITT и OP. Тези резултати се потвърждават и при анализа на данните на седмица 96 от лечението в проучване TITAN, където 60,4% от пациентите в групата на дарунавир/ритонавир имат стойност на HIV-1 РНК < 50 копия /ml на седмица 96 в сравнение с 55,2% в групата на лопинавир/ритонавир [разлика: 5,2%, 95% CI (-2,8;
13,1)].
ODIN е Фаза III, рандомизирано, открито проучване, сравняващо дарунавир /ритонавир 800/100 mg веднъж дневно с дарунавир /ритонавир 600/100 mg два пъти дневно при HIV-1 инфектирани пациенти, преминали ART, чиито резултати от скрининг теста за генотипна резистентност не показват мутации, свързани с резистентност към дарунавир (т.е. V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) и скринингова стойност на HIV-1 РНК >
1 000 копия/ml. Анализът на ефикасността е направен на основа на данните на седмица 48 от лечението (вж. таблицата по-долу). И при двете групи е използвана оптимална основна схема (OBR) ≥ 2 нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза (NRTI).
| ODIN | |||
| Резултати | Дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно + OBRN=294 | Дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно + OBRN=296 | Разлика в леченията(95% CI за разликата) |
| HIV-1 РНК< 50 | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1; 8,5)б |
| копия/mlа | |||
| С изходна стойност | |||
| на | |||
| HIV-1 РНК | |||
| (копия/ml) | |||
| < 100,000 | 77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3,0; 11,9) |
| ≥ 100,000 | 35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2; 7,7) |
| С изходен брой на | |||
| CD4+ клетки (x106/l) | |||
| ≥ 100 | 75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1; 10,3) |
| < 100 | 57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5; 17,8) |
| С HIV-1 субтип | |||
| Тип B | 70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4; 15,6) |
| Тип AE | 90,5% (38/42) | 91,2% (31/34) | -0,7% (-14,0; 12,6) |
| Тип C | 72,7% (32/44) | 78,8% (26/33) | -6,1% (-2,6; 13,7) |
| другв | 55,2% (16/29) | 83,3% (25/30) | -28,2% (-51,0; -5,3) |
| средна промяна в броя на CD4+ клетките спрямо изходнитестойности (x 106/l)д | 108 | 112 | -5г (-25; 16) |
a Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
б Въз основа на нормална приблизителна стойност на разликата в процента на отговорите
в Субтипове A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF и CRF06_CPX
г Разлика в средните стойности
д Приписана стойност от продължаващо последно наблюдение
На седмица 48 от лечението с дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно не е демонстрирано превъзходство на вирусологичния отговор, изразен като процент на пациентите със стойности на HIV-1 РНК в плазмата < 50 копия/ml (в предварително определена 12% граница за липса на превъзходство) в сравнение с двете популации на лечение с дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно – ITT и OP.
Дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно при пациенти, преминали ART, не трябва да се прилага при пациенти с една или повече мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM) или HIV-1 РНК ≥ 100 000 копия/ml или брой на CD4+ клетки < 100 клетки x 106/l (вж. точки 4.2 и 4.4). Няма достатъчно налични данни за пациенти с HIV-1 субтипове, различни от B.
Проучванията POWER 1 и POWER 2 са рандомизирани, контролирани проучвания, сравняващи дарунавир, прилаган едновременно с ритонавир (600/100 mg два пъти дневно) и контролна група от инфектирани с HIV-1 пациенти с неуспех в повече от една схема, съдържаща протеазен инхибитор, които приемат протеазни инхибитори със схема по избор на изследователя. И в двете проучвания е използвана оптимална основна схема (OBR), съдържаща минимум 2 нуклеозидни инхибиторa на обратната транскриптаза (NRTI) с или без енфувиртид (ENF).
В таблицата по-долу са представени данните за ефикасност от анализите на седмици 48 и 96 от комбинираните проучвания POWER 1 и POWER 2
| POWER 1 и POWER 2 сборни данни | ||||||
| Седмица 48 | Седмица 96 | |||||
| Резултати | Дарунавир/ ритонавир 600/100 mg два пъти дневноn=131 | Кон-тролна група n=124 | Разлика при лечението | Дарунавир/ ритонавир 600/100 mg два пътидневно n=131 | Кон-тролна група n=124 | Разлика при лечението |
| HIV RNA | 45,0% | 11,3% | 33,7% | 38,9% | 8,9% | 30,1% |
| < 50 копия/mla | (59) | (14) | (23,4%; | (51) | (11) | (20,1; 40,0)в |
| 44,1%)c | ||||||
| Средна промяна | 103 | 17 | 86 | 133 | 15 | 118 |
| в броя на CD4+ | (57; 114)в | (83,9; | ||||
| клетките спрямо | 153,4)c | |||||
| изходните | ||||||
| стойности | ||||||
| (x 106/l)б | ||||||
a Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма
б Според продължаване на наблюдението след получаване на последните данни
в 95% доверителни интервали
Анализите на данните до седмица 96 от лечението в проучвания POWER показва устойчива антиретровирусна ефикасност и имунологична полза.
От 59 пациенти, които отговарят на лечението с пълна супресия на вируса (< 50 копия/ml) на седмица 48, 47 пациенти (80% от тези, които отговарят на лечението на седмица 48) продължават да отговарят на лечението и на седмица 96.
Изходен генотип или фенотип и вирусологичен отговор
Изходният генотип и изходните FC на дарунавир (промяна в чувствителността спрямо нормалната) са прогностичен фактор за вирусологичния резултат.
Съотношение (%) от пациентите с отговор (HIV-1 РНК < 50 копия/ml на 24 седмица) към дарунавир, прилаган с ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, според изходния генотипаи изходните FC на дарунавир и при употреба на енфувитрид (ENF): резултат от анализа на проучванията POWER и DUET.
| Брой на изходните мутацииa | Изходна FC на дарунавирб | |||||||
| Отговор (HIV-1 RNA < 50 копия/ml на седмица 24)%, n/N | Всички граници | 0-2 | 3 | ≥ 4 | Всички граници | ≤ 10 | 10-40 | > 40 |
| Всички пациенти | 45%455/1 014 | 54%359/660 | 39%67/172 | 12%20/171 | 45%455/1,014 | 55%364/659 | 29%59/203 | 8%9/118 |
| Пациенти, които не са приемали/ лекувани предитоза с ENFв | 39%290/741 | 50%238/477 | 29%35/120 | 7%10/135 | 39%290/741 | 51%244/477 | 17%25/147 | 5%5/94 |
| Пациенти,нелекувани досега с ENFг | 60%165/273 | 66%121/183 | 62%32/52 | 28%10/36 | 60%165/273 | 66%120/182 | 61%34/56 | 17%4/24 |
a Брой на мутациите от списъка с мутации, свързани с намален отговор към дарунавир/ритонавир (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V)
б Многократна промяна в EC50
в “Пациенти, които не са приемали/лекувани преди това с ENF” са пациенти, които не са приемали ENF или такива, които приемат ENF, но не за първи път
г „Пациенти, нелекувани досега с ENF” са пациенти, които употребяват ENF за първи път
Педиатрични пациенти
За резултати от клинични проучвания при педиатрични пациенти на които не е прилагано ART, на възраст от 12 до 17 години, вижте Кратката характеристика на продукта Дарунавир Viatris 400 mg и 800 mg таблетки.
Педиатрични пациенти, получавали ART, на възраст от 6 до < 18 години и с минимално тегло
20 kg
DELPHI е открито Фаза II проучване, оценяващо фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на дарунавир с ниска доза ритонавир при 80 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция на възраст от 6 до 17 години и с минимално тегло 20 kg, получили ART. Тези пациенти са получавали дарунавир/ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни продукти (вж. точка 4.2 за препоръчителни дози в зависимост от теглото).
Вирусологичният отговор е определен като намалено вирусно натоварване на HIV-1 РНК в плазмата с минимум 1,0 log10 спрямо изходните стойности.
В това проучване на пациентите с риск от прекратяване на терапията поради непоносимост към ритонавир перорален разтвор (напр. нетърпимост към вкуса) е било разрешено да преминат към прием на капсули. От 44 пациенти, приемащи ритонавир перорален разтвор, 27 са преминали към прием на капсула 100 mg и са надвишили дозата ритонавир спрямо теглото, но без промени в наблюдаваната безопасност.
| DELPHI | |
| Резултати на седмица 48 | Дарунавир/ритонавирN=80 |
| HIV-1 RNA < 50 копия/mla | 47,5% (38) |
| Средна промяна в броя на CD4+ клетките спрямо изходните стойностиб | 147 |
a Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма.
b При незавършване се отбелязва неуспех: пациентите, които са прекъснали по-рано, се отбелязват с промяна, равна на 0
Съгласно цензурирания алгоритъм TLOVR 24 (30,0%) пациенти са имали вирусологичен неуспех, от които 17 (21,3%) са с рецидив, а 7 (8,8%) – с липсващ предшестващ отговор.
Педиатрични пациенти на възраст от 3 до < 6 години, които са получавали ART
Фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на дарунавир/ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни продукти, при 21 инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти, получавали ART, на възраст от 3 до < 6 години и тегло от 10 kg до
< 20 kg, са оценени в отворено Фаза II проучване ARIEL. Пациентите са подложени на базирана на теглото терапевтична схема с два приема дневно, пациентите с тегло от 10 kg до < 15 kg приемат доза дарунавир/ритонавир 25/3 mg/kg два пъти дневно, а тези с тегло от 15 kg до
< 20 kg - 375/50 mg два пъти дневно. На седмица 48 вирусологичния отговор, дефиниран като процент от пациентите с доказан плазмен вирусен товар < 50 HIV-1 РНК копия/ml, е бил оценен при 16 педиатрични пациенти с тегло от 15 kg до < 20 kg и 5 педиатрични пациенти с тегло от 10 kg до < 15 kg, получавали дарунавир/ритонавир в комбинация с други антиретровирусни продукти (вж. точка 4.2 препоръки за дозиране на съобразно телесно тегло).
| ARIEL | ||
| Резултати на седмица 48 | Дарунавир/ритонавир | |
| 10 kg до < 15 kg N=5 | 15 kg до < 20 kg N=16 | |
| HIV-1 RNA < 50 копия/mla | 80,0% (4) | 81,3% (13) |
| Промяна в процента CD4+спрямо изходните стойности б | 4 | 4 |
| Средна промяна в брой на CD4+ клетките спрямо изходните стойностиб | 16 | 241 |
a Приписана стойност съгласно TLOVR алгоритъма.
б NC=F
Данните за ефикасност при педиатричните пациенти под 15 kg са ограничени и не може да се правят препоръки за дозировката.
Бременност и след раждане
Дарунавир/ритонавир (600/100 mg два пъти дневно или 800/100 mg веднъж дневно) в комбинация с основна схема, са оценени в клинично проучване при 36 бременни жени (18 във всяка група) по време на втория и третия триместър и след раждането. Вирусологичният отговор е запазен през целия период на проучването в двете рамена. Няма настъпило предаване от майка на дете, при децата, родени от 31 пациентки, които са останали на антиретровирусното лечение до раждането. Няма нови клинично значими находки за безопасността в сравнение с познатия профил на безопасност на дарунавир/ритонавир при възрастни инфектирани с HIV-1 (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2).
Фармакокинетичните свойства на дарунавир, прилаган едновременно с ритонавир, са оценени при здрави възрастни доброволци и при пациенти, инфектирани с HIV-1. Експозицията на дарунавир е по-висока при пациенти, инфектирани с HIV-1, отколкото при здравите индивиди. Повишената експозиция на дарунавир при пациенти, инфектирани с HIV-1, в сравнение със здравите индивиди, може да бъде обяснена с по-високите концентрации на α1-кисел гликопротеин (AAG) при пациентите, инфектирани с HIV-1, което води до по-голямо свързване на дарунавир с плазмения α1-кисел гликопротеин и следователно до по-високи концентрации в плазмата.
Дарунавир се метаболизира основно от цитохром CYP3A. Ритонавир инхибира CYP3A и по този начин значително увеличава концентрациите на дарунавир в плазмата.
Абсорбция
Дарунавир се абсорбира бързо след перорално приложение. Максималните концентрации на дарунавир в плазмата в присъствието на ниска доза ритонавир като цяло се достигат в рамките на 2,5-4,0 часа.
Абсолютната бионаличност при перорално приложение на единична доза от 600 mg дарунавир, приложен самостоятелно, е приблизително 37% и се увеличава приблизително до 82% в присъствието на 100 mg ритонавир два пъти дневно. Общият ефект на фармакокинетично усилване от ритонавир е приблизително 14 пъти повишение на системната експозиция на дарунавир, когато единична доза от 600 mg дарунавир е приложена перорално в комбинация със 100 mg ритонавир два пъти дневно (вж. точка 4.4).
Когато се прилага без храна, относителната бионаличност на дарунавир в присъствието на ниска доза ритонавир е 30% по-ниска в сравнение с приема с храна. Следователно, дарунавир таблетки трябва бъде приеман с ритонавир и с храна. Видът на храната не се отразява на експозицията на дарунавир.
Разпределение
Дарунавир се свързва приблизително 95% с плазмените протеини. Дарунавир се свързва главно с плазмения α1-кисел гликопротеин (AAG).
След интравенозно приложение, обемът на разпределение на самостоятелно приложен дарунавир е 88,1 ± 59,0 l (средни стойности ± стандартно отклонение) и се увеличава до 131 ± 49,9 l (средни стойности ± стандартно отклонение) в присъствието на 100 mg ритонавир, приеман два пъти дневно.
Биотрансформация
In vitro експериментални изследвания с човешки чернодробни микрозоми (HLM) показват, че дарунавир се подлага основно на оксидативен метаболизъм. Дарунавир се метаболизира в значителна степен от чернодробната CYP-система и почти изключително от изозима CYP3A4. Едно проучване с 14C-дарунавир при здрави доброволци показва, че основна част от радиоактивността в плазмата след единична доза дарунавир/ритонавир 400/100 mg се дължи на основното активно вещество. Най-малко три оксидативни метаболита на дарунавир са идентифицирани при хора, като всички показват активност, която е поне 10 пъти по-малка от активността на дарунавир срещу изходната форма на HIV (див тип вирус).
Елиминиране
След приема на единична доза 14С-дарунавир с ритонавир 400/100 mg, приблизително 79,5% и 13,9% от приложената доза 14С-дарунавир може да бъде намерена съответно в изпражненията и урината. Непромененият дарунавир представлява около 41,2% и 7,7% от приложената доза съответно в изпражненията и урината. Терминалният елиминационен полуживот на дарунавир е приблизително 15 часа, когато е комбиниран с ритонавир.
Клирънсът на дарунавир при интравенозно приложение, приложен самостоятелно (150 mg) и в присъствието на ниска доза ритонавир, е съответно 32,8 l/h и 5,9 l/h.
Специални популации
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на дарунавир в комбинация с ритонавир два пъти дневно при
74 педиатрични пациенти, на които е прилагано лечение, на възраст 6-17 години и с минимално тегло 20 kg показва, че резултатът от приложените дози дарунавир/ритонавир в зависимост от теглото води до експозиция на дарунавир, подобна на тази при възрастни пациенти, приемащи дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).
Фармакокинетиката на дарунавир в комбинация с ритонавир два пъти дневно при
14 педиатрични пациенти, на които вече е прилагано лечение, на възраст 3 до < 6 години и с минимално тегло от 15 kg до < 20 kg показва, че приложените дози дарунавир/ритонавир в зависимост от теглото води до експозиция на дарунавир, подобна на тази при възрастни пациенти, приемащи дарунавир /ритонавир 600/100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).
Фармакокинетиката на дарунавир в комбинация с ритонавир, приеман веднъж дневно при 12 педиатрични пациенти, на които не е прилагана ART, на възраст от 12 до < 18 години и с минимално тегло 40 kg, показва че дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно води до
експозиция на дарунавир сравнима с тази, постигната при възрастни пациенти, получаващи дарунавир /ритонавир 800/100 mg веднъж дневно. Затова същата доза веднъж дневно може да се използва и при юноши, които са получавали лечение, на възраст от 12 до < 18 години и с минимално тегло 40 kg без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM)* и със стойности на HIV-1 РНК в плазмата < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетките ≥ 100 клетки x 106/l (вж. точка 4.2).
* Мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V
Фармакокинетиката на дарунавир в комбинация с ритонавир, приеман веднъж дневно при 10 педиатрични пациенти, на които е прилагано лечение, на възраст от 3 до < 6 години и с минимално тегло от 14 до < 20 kg, показва, че дозите в зависимост от теглото водят до експозиция на дарунавир, сравнима с тази, постигната при възрастни пациенти, получаващи дарунавир /ритонавир 800/100 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2). В допълнение,
фармакокинетичното моделиране и симулация на експозициите на дарунавир при педиатрични пациенти, на възраст от 3 до < 18 години потвърждават, че експозициите на дарунавир са наблюдавани в клинични проучвания и позволяват идентифицирането на дозата в зависимост от теглото при схеми на прилагане веднъж дневно на дарунавир/ритонавир при педиатрични пациенти, с минимално тегло 15 kg, независимо дали са лекувани или не с ART, без DRV-RAM* и със стойности на HIV-1 РНК в плазмата < 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетките
≥ 100 клетки x 106/l (вж. точка 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V
Старческа възраст
Популационният фармакокинетичен анализ при инфектирани с HIV пациенти показва, че фармакокинетиката на дарунавир не се различава значително при изследваната възрастова група (18 до 75 години) пациенти, инфектирани с HIV (n=12, възраст ≥ 65) (вж. точка 4.4). Все пак при пациентите над 65 години са налице само ограничени данни.
Пол
Популационният фармакокинетичен анализ показва малко по-голяма експозиция на дарунавир (16,8%) при жените, инфектирани с HIV в сравнение с мъжете. Тази разлика няма клинична значимост.
Бъбречно увреждане
Резултатите от едно проучване на масовия баланс с 14C-дарунавир с ритонавир показва, че приблизително 7,7% от приложената доза дарунавир се екскретира в урината непроменена.
Въпреки че дарунавир не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане, популационният фармакокинетичен анализ показва, че фармакокинетиката на дарунавир не се повлиява значително при инфектирани с HIV пациенти с умерено бъбречно нарушение (CrCl между 30-60 ml/min, n=20) (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Дарунавир се метаболизира и елиминира основно в черния дроб. Едно изпитване при многократно приложение на дарунавир, прилаган едновременно с ритонавир (600/100 mg) два пъти дневно, показва, че общите концентрации на дарунавир в плазмата при индивиди с леко (Клас А по класификацията на Child-Pugh, n=8) и умерено (Клас В по класификацията на Child-Pugh, n=8) чернодробно увреждане, са сравними с тези при здрави индивиди. Същевременно концентрациите на несвързания дарунавир са съответно приблизително 55% (Клас А по класификацията на Child-Pugh) и 100% (Клас B по класификацията на Child-Pugh) по-високи. Клиничното значение на това повишение не е известно, следователно дарунавир трябва да се използва внимателно при такива пациенти. Ефектът на тежкото чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на дарунавир все още не е проучен (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).
Бременност и раждане
Експозицията на общия дарунавир и ритонавир, след прием на дарунавир/ритонавир
600/100 mg два пъти дневно и дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, като част от антиретровирусна схема като цяло е по-ниска по време на бременност в сравнение с тази след раждането. Въпреки това, за несвързания (т.е. активен) дарунавир, фармакокинетичните параметри намаляват по-слабо по време на бременност в сравнение с тези след раждането, поради повишение на несвързаната фракция на дарунавир по време на бременност в сравнение с тази след раждането.
| Фармакокинетични резултати на общия дарунавир след приложение на дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, като част от антиретровирусна схема, по време на втория триместър на бременността, на третия триместър на бременността ислед раждането | |||
| Фармакокинетика на общия дарунавир(средно ± SD) | Втори триместър на бременността(n=12)a | Трети триместър на бременността(n=12) | След раждане (6-12седмици) (n=12) |
| Cmax, ng/ml | 4 668 ± 1 0974 | 5 328 ± 1 631 | 6 659 ± 2 364 |
| AUC12h, ng.h/ml | 39 370 ± 9 597 | 45 880 ± 17 360 | 56 890 ± 26 340 |
| Cmin, ng/mlб | 1 922 ± 825 | 2 661 ± 1 269 | 2 851 ± 2 216 |
a n=11 за AUC12h
б с изключение на Cmin стойността под LLOQ, n=10 за контрола
| Фармакокинетични резултати на общия дарунавир след приложение на дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, като част от антиретровирусна схема, по време на втория триместър на бременността, на третия триместър на бременността ислед раждането | |||
| Фармакокинетика на общия дарунавир (средно ± SD) | Втори триместър на Бременността(n=17) | Трети триместър на бременността (n=15) | След раждане (6-12 седмици) (n=16) |
| Cmax, ng/ml | 4 964 ± 1 505 | 5 132 ± 1 198 | 7 310 ± 1 704 |
| AUC24h, ng.h/ml | 62 289 ± 16 234 | 61 112 ± 13 7906 | 92 116 ± 29 241 |
| Cmin, ng/mla | 1 248 ± 542 | 1 075 ± 594 | 1 473 ± 1 141 |
a n=12 след раждане, n=15 по време на втория триместър и n=14 по време на третия триместър
При жени, приемащи дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно по време на втория триместър на бременността, средните интра-индивидуални стойности на общия дарунавир Cmax, AUC12h и Cmin са съответно 28%, 26% и 26% по-ниски, в сравнение с тези след раждането; по време на третия триместър на бременността, стойностите на общия дарунавир Cmax, AUC12h и Cmin са съответно 18%, 16% по-ниски и 2% по-високи, в сравнение с тези след раждането.
При жени, приемащи дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно по време на втория триместър на бременността, средните интра-индивидуални стойности на общия дарунавир Cmax, AUC24h и Cmin са съответно 33%, 31% и 30% по-ниски, в сравнение с тези след раждането; по време на третия триместър на бременността, стойностите на общия дарунавир Cmax, AUC24h и Cmin са съответно 29%, 32% и 50% по-ниски, в сравнение с тези след раждането.
Фармацевтични данни - Darunavir 600 mg
Ядро на таблетката
Силициев диоксид, колоиден безводен Целулоза, микрокристална Кросповидон
Натриев нишестен гликолат Хипромелоза
Магнезиев стеарат Филмово покритие
Поливинилов алкохол - частично хидролизиран Титанов диоксид (Е171)
Макрогол Талк
Дарунавир Viatris 75 mg филмирани таблетки
Блистер от PVC/PE/PVDC-Al, съдържащ 480 таблетки и 480 x1 таблетки.
Блистер от студено формован PVC/Al/OPA-Al съдържащ 480 таблетки и 480 x1 таблетки. Бутилка от HDPE с капачка на винт от полипропилен, съдържаща 480 таблетки
Дарунавир Viatris 150 mg филмирани таблетки
Блистер от PVC/PE/PVDC-Al, съдържащ 240 таблетки и 240 x1 таблетки.
Блистер от студено формован PVC/Al/OPA-Al съдържащ 240 таблетки и 240 x1 таблетки. Бутилка от HDPE с капачка на винт от полипропилен, съдържаща 60 и 240 таблетки
Дарунавир Viatris 300 mg филмирани таблетки
Блистер от PVC/PE/PVDC-Al, съдържащ 30, 60 и 120 таблетки и 120 x1 таблетки. Блистер от студено формован PVC/Al/OPA-Al съдържащ 30, 60 и 120 таблетки и 120 x1 таблетки.
Бутилка от HDPE с капачка на винт от полипропилен, съдържаща 30 и 120 таблетки Дарунавир Viatris 600 mg филмирани таблетки
Блистер от PVC/PE/PVDC-Al, съдържащ 30 и 60 таблетки и 60 x1 таблетки.
Блистер от студено формован PVC/Al/OPA-Al съдържащ 30 и 60 таблетки и 60 x1 таблетки. Бутилка от HDPE с капачка на винт от полипропилен, съдържащ 30, 60 и 90 таблетки
Не всички видове опаковки може да бъдат пуснати в продажба.