Nplate 125 µg - Powder for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Nplate 125 µg
Възрастни:
Nplate е показан за лечение на първична имунна тромбоцитопения (ИТП) при възрастни пациенти, които не се повлияват от друго лечение (напр. кортикостероиди, имуноглобулини) (вж. точки 4.2 и 5.1).
Педиатрия:
Nplate е показан за лечение на хронична първична имунна тромбоцитопения (ИТП) при педиатрични пациенти на възраст една година и по-големи, които не се повлияват от друго лечение (напр. кортикостероиди, имуноглобулини) (вж. точки 4.2 и 5.1).
Лечението трябва да се наблюдава от лекар с опит в лечението на хематологични заболявания. Дозировка
Nplate трябва да се прилага веднъж седмично като подкожна инжекция.
Начална доза
Началната доза ромиплостим е 1 µg/kg въз основа на действителното телесно тегло.
Изчисление на дозата
Обемът на ромиплостим, който се прилага, се изчислява на базата на телесното тегло, необходимата доза и концентрацията на продукта.
Таблица 1. Указания за изчисляване на индивидуалната доза за пациента и обем ромиплостим, който трябва да се приложи
| Индивидуална доза за пациента (µg) | Индивидуална доза за пациента (µg) = тегло (kg) x доза в µg/kgКогато се изчислява началната доза, трябва винаги да се използва действителното телесно тегло при започване на лечението. |
| Ако индивидуалната доза за пациента е≥ 23 µg | Реконституирайте лиофилизирания продукт, както е описано в точка 6.6. Получената концентрация е 500 µg/ml.Обем за прилагане (ml) = Индивидуална доза за пациента(µg) / 500 µg/ml (Закръглен обем до най-близката стотна от ml) |
| Ако индивидуалната доза за пациента е< 23 µg | Необходимо е разреждане, за да се осигури точно дозиране. Реконституирайте лиофилизирания продукт и след това разредете продукта, както е описано в точка 6.6. Получената концентрация е 125 µg/ml.Обем за прилагане (ml) = Индивидуална доза за пациента(µg) / 125 µg/ml (Закръглен обем до най-близката стотна от ml) |
| Пример | Пациент с тегло 10 kg започва лечение с 1 µg/kg ромиплостим. Индивидуална доза за пациента (µg) = 10 kg x 1 µg/kg = 10 µgТъй като дозата е < 23 µg, необходимо е разреждане, за да се осигури точно дозиране. Реконституирайте лиофилизирания продукт и след това разредете продукта, както е описано в точка 6.6. Получената концентрация е 125 µg/ml.Обем за прилагане (mL) = 10 µg / 125 µg/mL = 0,08 ml |
-
При възрастни, бъдещите корекции на дозата се базират само на промени в броя на тромбоцитите.
-
При педиатрични пациенти, бъдещите корекции на дозата се базират на промени в броя на тромбоцитите и промени в телесното тегло. Препоръчва се преоценка на телесното тегло на всеки 12 седмици.
Коригиране на дозата
Действителното телесно тегло на пациента при започване на лечението трябва да бъде използвано за изчисляване на дозата. Еднократната седмична доза на ромиплостим трябва да се увеличава всеки път с 1 µg/kg, докато пациентът достигне брой на тромбоцитите ≥ 50 x 109/l.
Броят на тромбоцитите трябва да се определя веднъж седмично до постигане на постоянен брой (≥ 50 x 109/l за най-малко 4 седмици без коригиране на дозата). След това броят на тромбоцитите трябва да се определя веднъж месечно и да се направят съответните корекции на дозата съгласно таблицата за коригиране на дозата (таблица 2), за да се поддържа броят на тромбоцитите в рамките на препоръчителните граници. Вижте таблица 2 по-долу за корекция на дозата и наблюдение. Не трябва да се надхвърля максималната еднократна седмична доза от 10 µg/kg.
Таблица 2. Указания за корекция на дозата въз основа на броя на тромбоцитите
| Брой на тромбоцитите(x 109/l) | Действие |
| < 50 | Увеличете еднократната седмична доза с 1 µg/kg |
| > 150 за две последователниседмици | Намалете еднократната седмична доза с 1 µg/kg |
| > 250 | Не прилагайте доза, продължете да определяте броя на тромбоцитите веднъж седмичноСлед като броят на тромбоцитите спадне до < 150 x 109/l, започнете отново прилагането с еднократна седмична доза, намалена с 1 µg/kg |
Поради вариабилния интериндивидуален тромбоцитен отговор, при някои пациенти броят на тромбоцитите може внезапно да спадне под 50 x 109/l след намаляване на дозата или след прекратяване на лечението. В тези случаи, ако е уместно клинично, съгласно медицинската преценка, могат да се приемат по-високи гранични нива на тромбоцитите за намаляване на дозата (200 x 109/l) и за прекратяване на терапията (400 x 109/l).
Загуба на отговор или неуспех при поддържане на тромбоцитния отговор при лечение с ромиплостим в рамките на препоръчителния дозов диапазон трябва да насочи към търсене на причинни фактори (вж. точка 4.4, загуба на отговор към ромиплостим).
Преустановяване на лечението
Лечението с ромиплостим трябва да се преустанови, ако броят на тромбоцитите не нараства до нива, достатъчни за избягване на клинично значимо кървене след четири седмици лечение с ромиплостим с най-високата седмична доза от 10 µg/kg.
Пациентите трябва периодично да се оценяват клинично и решението за продължаване на лечението трябва да се вземе от лекуващия лекар за всеки отделен случай, а при пациенти, които не са претърпели спленектомия, това трябва да включва оценка по отношение на спленектомията. При преустановяване на лечението има вероятност за повторна поява на тромбоцитопения (вж. точка 4.4).
Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)
Не са наблюдавани разлики в безопасността и ефикасността при пациенти на възраст
< 65 и ≥ 65 години (вж. точка 5.1). Въпреки че на базата на тези данни не се налага коригиране на схемата на прилагане, при по-възрастни пациенти се препоръчва наблюдение, като се има
предвид малкия брой на пациентите в старческа възраст, включени в клиничните изпитвания досега.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ромиплостим при деца на възраст под една година не е установена.
Пациенти с чернодробно увреждане
Ромиплостим не трябва да се използва при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh скор ≥ 7), освен ако очакваната полза надвишава установения риск от тромбоза на порталната вена при пациенти с тромбоцитопения, свързана с чернодробна недостатъчност, лекувана с агонисти на тромбопоетиновите (ТПО) рецептори (вж. точка 4.4).
Ако се счита, че употребата на ромиплостим е необходима, броят на тромбоцитите трябва да се следи внимателно, за да се намали рискът от тромбоемболични усложнения.
Пациенти с бъбречно увреждане
Не са провеждани официални клинични изпитвания при тези популации пациенти. Nplate трябва да се прилага с повишено внимание при тези популации.
Начин на приложение
За подкожно приложение.
След реконституиране на праха, Nplate инжекционен разтвор се прилага подкожно. Обемът за инжектиране може да бъде много малък. По време на приготвянето на Nplate се изисква повишено внимание при изчисляване на дозата и реконституиране с точния обем стерилна вода за инжекции. Ако изчислената индивидуална доза за пациента е по-малка от 23 µg, е необходимо разреждане със стерилен 9 mg/ml (0,9%) разтвор на натриев хлорид без консерванти (вж. точка 6.6). Необходимо е специално внимание, за да се гарантира, че е изтеглен подходящият обем Nplate от флакона за подкожно приложение–трябва да се използва спринцовка с деления от 0,01 ml.
Не се допуска самостоятелно приложение на Nplate при педиатрични пациенти.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 или към протеини, извлечени от E. coli.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Повторна поява на тромбоцитопения и кървене след прекратяване на лечението
Много е вероятно тромбоцитопенията да се появи отново при преустановяване на лечението с ромиплостим. Съществува повишен риск от кървене, ако лечението с ромиплостим се
преустанови при прием на антикоагуланти или антиагреганти. Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за намаление в броя на тромбоцитите и да бъдат под медицински надзор за избягване на кървене при преустановяването на лечението с ромиплостим.
Препоръчително е, ако лечението с ромиплостим се преустанови, лечението на ИТП да бъде започнато отново в съответствие с текущите указания за лечение. Допълнителното овладяване може да включва прекратяване на антикоагулантното и/или антиагрегантното лечение, коригиране на ефектите на антикоагуланта или вливане на тромбоцити.
Увеличен ретикулин в костния мозък
Счита се, че увеличеният ретикулин в костния мозък е резултат на стимулация на TПO рецепторите, водеща до увеличен брой на мегакариоцити в костния мозък, което може впоследствие да освободи цитокини. Увеличен ретикулин може да се подозира при наличие на морфологични промени в периферните кръвни клетки и може да бъде открит чрез биопсия на костния мозък. Поради това, преди и по време на лечение с ромиплостим се препоръчват изследвания за морфологични аномалии на клетките, като се използват натривки от периферна кръв и пълна кръвна картина (ПКК). За информация относно увеличението на ретикулин, наблюдавано при клинични изпитвания с ромиплостим, вижте точка 4.8.
Ако се наблюдава загуба на ефикасност и отклонения в натривките от периферна кръв при пациенти, прилагането на ромиплостим трябва да бъде преустановено, трябва да бъде извършен физикален преглед и да бъде обмислена биопсия на костен мозък с подходящо оцветяване за ретикулин. Трябва да се направи сравнение с предишна биопсия на костен мозък, ако има такава. Ако ефикасността се запазва, а при пациентите се наблюдават отклонения в натривките от периферна кръв, лекарят трябва да се придържа към подходяща клинична преценка, включваща обмисляне на костно-мозъчна биопсия и отново трябва да бъдат преценени съотношението полза/риск на ромиплостим и възможностите за алтернативно лечение на ИТП.
Тромботични/тромбоемболични усложнения
Наблюдавани са тромботични/тромбоемболични събития, включително дълбока венозна тромбоза, белодробен емболизъм и инфаркт на миокарда при употребата на ромиплостим в популацията с ИТП. Тези събития възникват независимо от броя на тромбоцитите (вж.
точка 4.8). Честотата на тромботични/тромбоемболични събития, наблюдавани при клинични изпитвания е 6,0% за ромиплостим и 3,6% за плацебо. Ромиплостим трябва да се прилага с внимание при пациенти с известен риск за тромбоемболизъм, включващ, но не ограничен само до наследствени (например Фактор V Leiden) или придобити рискови фактори (например ATIII дефицит, антифосфолипиден синдром), напреднала възраст, пациенти с продължителни периоди на имобилизация, злокачествени заболявания, контрацептиви и хормонозаместваща терапия, операция/травма, затлъстяване и тютюнопушене. Препоръчва се пациентите да се проследяват за признаци и симптоми на тромботични/тромбоемболични събития и своевременно да се лекуват съгласно указанията в ръководствата и стандартите в медицинската практика.
Съобщавани са случаи на тромбоемболични събития (ТЕС), включително тромбоза на порталната вена при пациенти с хронично чернодробно заболяване, които получават ромиплостим. Ромиплостим трябва да се прилага с внимание при тези популации. Трябва да се следват указанията за коригиране на дозата (вж. точка 4.2).
Грешки при лечението
Съобщавани са грешки при лечението, включително предозиране и недостатъчна доза при пациенти, които получават Nplate, трябва да се спазват указанията за изчисляване и коригиране на дозата. При някои педиатрични пациенти, точното дозиране се основава на допълнителна стъпка на разреждане след реконституирането, което може да повиши риска от грешки при лечението (вж. точка 4.2).
Предозирането може да доведе до прекомерно повишаване на броя на тромбоцитите, свързано с тромботични/тромбоемболични усложнения. Ако броят на тромбоцитите се повиши прекомерно, прекъснете лечението с Nplate и следете броя на тромбоцитите. Започнете отново лечението с Nplate в съответствие с препоръките за дозиране и приложение. Недостатъчната доза от лекарството може да доведе до по-нисък от очаквания брой тромбоцити и възможност за кървене. При пациенти, които получават Nplate трябва да се следи броят на тромбоцитите (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.9).
Прогресия на съществуващи миелодиспластични синдроми (МДС)
Положително съотношение полза/риск за ромиплостим е установено само за лечение на тромбоцитопения, свързана с ИТП (вж. точка 4.1) и ромиплостим не трябва да се използва при други клинични състояния, свързани с тромбоцитопения.
Диагнозата ИТП при възрастни и пациенти в старческа възраст трябва да бъде потвърдена чрез изключване на други клинични състояния, изявяващи се с тромбоцитопения, по-специално трябва да се изключи диагнозата МДС. Обикновено трябва да се направи костномозъчна аспирация и биопсия в хода на заболяването и лечението при тези със системни симптоми или абнормни признаци, като повишени периферни бластни клетки.
При клиничните проучвания на лечение с ромиплостим при възрастни пациенти с МДС са наблюдавани случаи на преходни повишавания на броя на бластните клетки и са съобщени случаи на прогресия на МДС до остра миелоидна левкемия (ОMЛ). В рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване при участници с МДС, лечението с ромиплостим е прекратено преждевременно поради числено повишаване на случаите на прогресия на заболяването до ОМЛ и повишаване на циркулиращите бласти повече от 10% при пациенти, получаващи ромиплостим. От случаите на прогресия на МДС до ОМЛ, които са наблюдавани,
пациентите с RAEB-1 класификация на МДС в началото е по-вероятно да проявят прогресия на заболяването до ОМЛ, в сравнение с МДС с по-нисък риск.
Ромиплостим не трябва да се използва за лечение на тромбоцитопения, дължаща се на МДС, или всякаква друга причина за тромбоцитопения, различна от ИТП, извън клинични изпитвания.
Загуба на отговор към ромиплостим
Загуба на отговор или неуспех при поддържане на тромбоцитния отговор при лечение с ромиплостим в рамките на препоръчителния дозов диапазон трябва да насочи към търсене на причинни фактори, включващи имуногенност (вж. точка 4.8) и увеличени нива на ретикулин в костния мозък (вж. по-горе).
Ефект на ромиплостим върху червените и белите кръвни клетки
При неклинични токсикологични проучвания (плъхове и маймуни), както и при пациенти с ИТП, е наблюдавана промяна в параметрите на червените (намаляване) и белите (увеличаване) кръвни клетки. Може да настъпи съпътстваща анемия и левкоцитоза (в рамките на прозорец от 4-седмици) при пациенти, независимо дали са претърпели спленектомия или не, но е наблюдавана по-често при пациенти, които са претърпели спленектомия. При пациенти, лекувани с ромиплостим, трябва да се обмисли наблюдение на тези параметри.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Възможните взаимодействия на ромиплостим с едновременно прилагани лекарствени продукти в резултат на свързване с плазмените протеини остават неизвестни.
Лекарствените продукти, използвани за лечение на ИТП в комбинация с ромиплостим при клинични изпитвания включват кортикостероиди, даназол, и/или азатиоприн, интравенозен имуноглобулин (i.v.Ig) и анти-D имуноглобулин. Броят на тромбоцитите трябва да се следи при комбиниране на ромиплостим с други лекарствени продукти за лечение на ИТП, за да се избегне брой на тромбоцитите извън препоръчителните граници (вж. точка 4.2).
Употребата на кортикостероиди, даназол и азатиоприн може да бъде ограничена или преустановена, когато се дават в комбинация с ромиплостим (вж. точка 5.1). Броят на тромбоцитите трябва да се следи, когато се ограничава или преустановява друго лечение на ИТП, за да се избегне брой на тромбоцитите под препоръчителните граници (вж. точка 4.2).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на ромиплостим при бременни жени.
Проучванията при животни показват, че ромиплостим преминава през плацентата и повишава броя на феталните тромбоцити. В проучванията при животни се наблюдават също постимплантационна загуба и леко повишаване на перинаталната смъртност при малките (вж. точка 5.3).
Ромиплостим не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали ромиплостим/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с ромиплостим, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма данни за фертилитета.
Nplate повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. При клиничните изпитвания някои пациенти са изпитали леки до умерени, временни пристъпи на замаяност.
Резюме на профила на безопасност
Въз основа на анализ на всички възрастни пациенти с ИТП, получаващи ромиплостим в
4 контролирани и 5 неконтролирани клинични изпитвания, общата честота на всички нежелани реакции при лекуваните с ромиплостим е била 91,5% (248/271). Средната продължителност на експозиция на ромиплостим в изпитваната популация е била 50 седмици.
Най-сериозните нежелани реакции, които могат да възникнат по време на лечението с Nplate, включват: повторна поява на тромбоцитопения и кървене след прекратяване на лечението, увеличен ретикулин в костния мозък, тромботични/тромбоемболични усложнения, грешки при лечението и прогресия на съществуващ МДС до ОМЛ. Най-често наблюдаваните нежелани реакции включват реакции на свръхчувствителност (включително случаи на обрив, уртикария и ангиоедем) и главоболие.
Табличен списък на нежеланите реакции
По честота се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10),
нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по системо-органни класове по MedDRA и по честота, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по честота.
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести | Нечести |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на горните дихателни пътища Ринит*** | Гастроентерит Фарингит*** Конюнктивит*** Ушна инфекция***Синузит***/**** Бронхит**** | Грип Локализирана инфекция Назофарингит |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл.кисти и полипи) | Множествен миелом Миелофиброза | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Нарушение на костния мозък* Тромбоцитопения* Анемия | Апластична анемия Костномозъчна недостатъчност Левкоцитоза Спленомегалия Тромбоцитемия Повишен брой на тромбоцитите Абнормен брой натромбоцитите | |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувстви- телност** | Ангиоедем | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Алкохолна непоносимост Анорексия Намален апетит ДехидратацияПодагра | ||
| Психични нарушения | Безсъние | Депресия Патологични сънища | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Замаяност Мигрена Парестезии | Клонус Дисгеузия Хипоестезия Хипогеузия Периферна невропатия Тромбоза натрансверзалния синус |
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести | Нечести |
| Нарушения на очите | Конюнктивален кръвоизлив Нарушение на акомодацията СлепотаНарушение на окото Очен пруритус Повишено сълзоотделянеОток на папилата Зрителни нарушения | ||
| Нарушения на ухотои лабиринта | Световъртеж | ||
| Сърдечни нарушения | Сърцебиене | Миокарден инфарктУскорен сърдечен ритъм | |
| Съдови нарушения | Зачервяване на лицетоДълбока венозна тромбоза | Хипотония Периферна емболия Периферна исхемия Флебит Повърхностен тромбофлебит ТромбозаЕритромелалгия | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Орофарингеална болка*** | Белодробен емболизъм* | Кашлица РинореяСухота в гърлото ДиспнеяНазална конгестия Болка при дишане |
| Стомашно-чревни нарушения | Болка в горната част на корема*** | Гадене ДиарияКоремна болка Запек Диспепсия | Повръщане Ректално кървене Лош дъх Дисфагия Гастроезофагеална рефлуксна болест Хематохезия Кървене от устата Стомашен дискомфорт СтоматитПромяна в цвета на зъбите |
| Хепатобилиарни нарушения | Тромбоза на порталната вена Повишение натрансаминазите |
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести | Нечести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Пруритус Екхимоза Обрив | Алопеция Реакция нафоточувствителност АкнеКонтактен дерматит Суха кожаЕкзема ЕритемЕксфолиативен обрив Абнормен растеж на космиПруриго Пурпура Папулозен обривПруритичен обрив Кожен възел Необичаен мирис на кожатаУртикария | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия Миалгия Мускулни спазмиБолка в крайниците Болка в гърбаБолка в костите | Напрежение в мускулите Мускулна слабост Болка в рамотоМускулно потрепване | |
| Нарушения набъбреците и пикочните пътища | Наличие на белтък в урината | ||
| Нарушения на възпроизводителнат а система и гърдата | Вагинално кървене | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора Периферен оток Грипоподобно заболяване БолкаАстения Пирексия Студени тръпкиРеакция на мястотона инжектиране Периферен оток*** | Кървене на мястото на инжектиране Гръдна болка Раздразнителност Общо неразположение Оток на лицето Усещане за горещина Нервност | |
| Изследвания | Повишено кръвно налягане Повишеналактатдехидрогеназа в кръвтаПовишена телесна температура Понижено телесно теглоПовишено телесно тегло |
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести | Чести | Нечести |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции | Контузия |
* вижте точка 4.4
** Реакции на свръхчувствителност, включително случаи на обрив, уртикария и ангиоедем
*** Допълнителни нежелани реакции, наблюдавани при педиатрични проучвания
**** Допълнителни нежелани реакции, наблюдавани при възрастни пациенти с ИТП с продължителност до 12 месеца
Популация на възрастни пациенти с ИТП с продължителност до 12 месеца
Профилът на безопасност на ромиплостим е сходен при възрастни пациенти независимо от продължителността на ИТП. По-конкретно, в интегрирания анализ на ИТП с продължителност ≤ 12 месеца (n = 311) са включени 277 възрастни пациенти с ИТП, с продължителност ≤ 12 месеца от 9 проучвания за ИТП и които са получили поне една доза ромиплостим (вж. точка 5.1). При този интегриран анализ са наблюдавани следните нежелани
реакции (най-малко 5% честота и най-малко 5% по-често при Nplate в сравнение с плацебо или стандарта за лечение) при пациентите на ромиплостим с ИТП, с продължителност до 12 месеца, но не са наблюдавани при възрастните пациенти с ИТП, с продължителност > 12 месеца: бронхит, синузит (съобщавани често (≥ 1/100 до < 1/10)).
Педиатрична популация
В педиатричните проучвания, 282 педиатрични участници с ИТП са лекувани с ромиплостим в 2 контролирани и 3 неконтролирани клинични изпитвания. Медианата на продължителност на експозицията е 65,4 седмици. Общият профил на безопасност е подобен на този при възрастни.
Нежеланите реакции при педиатрични пациенти са получени от всяка една от рандомизираните групи за безопасност при педиатрични участници с ИТП (2 контролирани клинични изпитвания) и групи за безопасност при педиатрични участници с ИТП (2 контролирани и
3 неконтролирани клинични изпитвания), където честотата на участниците е най-малко 5% по-висока в рамото на ромиплостим, в сравнение с плацебо и при най-малко 5% честота при лекуваните с ромиплостим участници.
Най-честите нежелани реакции при педиатрични пациенти с ИТП на възраст 1 година и повече са инфекция на горните дихателни пътища, ринит, кашлица, орофарингеална болка, болка в горната част на корема, диария, обрив, пирексия, контузия (съобщавани много често (≥ 1/10)) и фарингит, конюнктивит, ушна инфекция, гастроентерит, синузит, пурпура, уртикария и периферен оток (съобщавани често (≥ 1/100 до < 1/10)).
Орофарингеална болка, болка в горната част на корема, ринит, фарингит, конюнктивит, ушна инфекция, синузит и периферен оток са допълнителни нежелани реакции, наблюдавани в педиатричните изпитвания, в сравнение с тези, наблюдавани в проучванията при възрастни.
Някои от нежеланите реакции, наблюдавани при възрастни се съобщават по-често при педиатрични пациенти, например кашлица, диария, обрив, пирексия и объркване се съобщават много често (≥ 1/10) при педиатрични пациенти, а пурпура и уртикария се съобщават често
(≥ 1/100 до < 1/10) при педиатрични пациенти. Описание на избрани нежелани реакции
В допълнение, за нежеланите лекарствени реакции, изброени по-долу, се счита, че са свързани с лечението с ромиплостим.
Събития на кървене
В цялата клинична програма при възрастни с ИТП е наблюдавана обратна връзка между събитията на кървене и броят на тромбоцитите. Всички клинично значими (≥ степен 3) събития на кървене са настъпили при брой на тромбоцитите < 30 x 109/l. Всички събития на кървене
≥ степен 2 са настъпили при брой на тромбоцитите < 50 x 109/l. Не са наблюдавани статистически значими разлики в общата честота на събитията на кървене между участниците, лекувани с Nplate и плацебо.
В двете плацебо контролирани проучвания при възрастни, събитие на кървене, което се счита за сериозно, е съобщено при 9 участници (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо;
съотношение на шансовете [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% CI = (0,5, 2,31)). Събития на кървене от степен 2 или по-висока се съобщават при 15% от пациентите, лекувани с ромиплостим и 34% от пациентите, получавали плацебо (съотношение на шансовете; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% CI = (0,14, 0,85)).
В проучването при педиатрични участници фаза 3, средният (SD) брой комбинирани епизоди на кървене (вж. точка 5.1) е 1,9 (4,2) в рамото на ромиплостим и 4,0 (6,9) в рамото на плацебо.
Тромбоцитоза
Въз основа на анализ на всички възрастни участници с ИТП, получаващи ромиплостим в 4 контролирани и 5 неконтролирани клинични изпитвания, са съобщени 3 случая на тромбоцитоза, n = 271. При нито един от тримата участници не са съобщени клинични последствия във връзка с повишените нива на тромбоцити.
Тромбоцитоза при педиатрични участници се наблюдава нечесто (≥ 1/1 000 до < 1/100), с
1 случай при участниците (0,4%). При участниците има 1 случай (0,4%), както на тромбоцитоза от степен ≥ 3, така и на тежка тромбоцитоза.
Тромбоцитопения след прекратяване на лечението
Въз основа на анализ на всички възрастни участници с ИТП, получаващи ромиплостим в 4 контролирани и 5 неконтролирани клинични изпитвания, са съобщени 4 случая на тромбоцитопения след прекратяване на лечението, n = 271 (вж. точка 4.4).
Прогресия на съществуващи миелодиспластични синдроми (МДС)
При рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване при възрастни участници с МДС, лечението с ромиплостим е прекратено преждевременно поради числено повишаване на случаите на прогресия на МДС до ОМЛ и преходни повишавания на броя на бластните клетки при пациенти, лекувани с ромиплостим в сравнение с плацебо. От случаите на прогресия на МДС до ОМЛ, които са наблюдавани, пациентите с RAEB-1 класификация на МДС в началото е по-вероятно да проявят прогресия на заболяването до ОМЛ (вж. точка 4.4). Общата преживяемост е сходна с плацебо.
Увеличен ретикулин в костния мозък
При клинични изпитвания при възрастни лечението с ромиплостим е преустановено при 4 от 271 пациенти поради отлагане на ретикулин в костния мозък. Допълнително при 6 пациенти е открит ретикулин при биопсия на костния мозък (вж. точка 4.4).
В клинично изпитване при педиатрични пациенти (вж. точка 5.1), сред участниците с оценка на костно-мозъчна биопсия по време на проучването, 5 от 27 участници (18,5%) са получили увеличен ретикулин на година 1 след експозиция на ромиплостим (кохорта 1), а 17 от
36 участници (47,2%) са получили увеличен ретикулин на година 2 след експозицията на
ромиплостим (кохорта 2). Въпреки това, при нито един от участниците не са наблюдавани костно-мозъчни аномалии, които не съответстват на основната диагноза ИТП на изходно ниво или по време на лечението.
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, съществува вероятност за имуногенност. Клинични изпитвания при възрастни пациенти с ИТП изследват антителата срещу ромиплостим и ТПО. Докато 5,7% (60/1 046) и 3,2% (33/1 046) от участниците са били позитивни за развитието на свързващи антитела съответно към ромиплостим и ТПО, само 4 участници са били позитивни за неутрализиращи антитела към ромиплостим, но тези антитела не реагират кръстосано с ендогенния ТПО. От 4 участници, 2 участници са били отрицателни за неутрализиращи антитела към ромиплостим в последната времева точка за участника (преходно положителни), а 2 участници са останали положителни при последната времева точка за участника (персистиращи антитела). Честотата на съществуващи от по-рано антитела към ромиплостим и ТПО е била съответно 3,3% (35/1 046) и 3,0% (31/1 046).
В проучвания при педиатрични пациенти, честотата на свързващи антитела към ромиплостим по всяко време е 9,6% (27/282). От 27 участници, 2 участници са имали предварително наличие на свързващи не-неутрализиращи антитела към ромиплостим на изходно ниво. Освен това, 2,8% (8/282) са развили неутрализиращи антитела към ромиплостим. Общо 3,9% (11/282) участници са имали свързващи антитела към ТПО по всяко време на лечението с ромиплостим. От тези 11 участници, 2 участници са имали предварително наличие на свързващи,
не-неутрализиращи антитела към ТПО. Един участник (0,35%) е имал слабо положителен резултат за неутрализиращи антитела към ТПО след изходното ниво, докато е участвал в проучването (постоянно отрицателен за антителата към ромиплостим), с отрицателен резултат на изходното ниво. Участникът показва преходен антитяло-отговор за неутрализиращи антитела към ТПО, с отрицателен резултат от изследването в последната времева точка в рамките на периода на проучването.
В постмаркетингово проучване-регистър са включени 19 потвърдени педиатрични пациенти. Честотата на свързващи антитела след лечението е 16% (3/19) към ромиплостим, от които 5,3% (1/19) са били положителни за неутрализиращи антитела към ромиплостим. Не са открити антитела към ТПО. В това проучване са включени общо 184 потвърдени възрастни пациенти; при тези пациенти честотата на свързващи антитела към ромиплостим след лечението е 3,8% (7/184), от които 0,5% (1/184) са положителни за неутрализиращи антитела към ромиплостим. Общо 2,2% (4/184) възрастни пациенти са развили свързващи не-неутрализиращи антитела към ТПО.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не са наблюдавани нежелани ефекти при плъхове при прилагане на еднократна доза от 1 000 µg/kg или при маймуни след многократно прилагане на 500 µg/kg ромиплостим (съответно 100 или 50 пъти максималната клинична доза от 10 µg/kg).
В случай на предозиране, броят на тромбоцитите може да се увеличи прекалено и да доведе до тромботични/тромбоемболични усложнения. Ако броят на тромбоцитите нарасне прекомерно, прекъснете лечението с Nplate и следете броя на тромбоцитите. Започнете отново лечението с Nplate в съответствие с препоръките за дозиране и приложение (вж. точки 4.2 и 4.4).
Фармакологични свойства - Nplate 125 µg
Фармакотерапевтична група: Антихеморагични средства, други системни хемостатици, ATC код: B02BX04
Механизъм на действие
Ромиплостим е Fc-пептид фузионен протеин (пептидно тяло), който сигнализира и активира интрацелуларните пътища на транскрипция чрез ТПО рецептор (известен още като cMpl) за увеличаване на продукцията на тромбоцити. Молекулата на пептидното тяло се състои от човешки имуноглобулин IgG1 Fc домейн, като всяка подединица с единична верига е ковалентно свързана при С-края с пептидна верига, съдържаща 2 ТПО рецептор-свързващи домейна.
Ромиплостим няма хомоложна последователност на аминокиселините като ендогенните ТПО. При предклиничните и клинични изпитвания антителата към ромиплостим не реагират кръстосано с ендогенните ТПО.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на ромиплостим е оценена при непрекъснато лечение с продължителност до 3 години. При клинични изпитвания лечението с ромиплостим води до дозозависимо повишаване на броя на тромбоцитите. Времето за достигане на максимален ефект върху броя на тромбоцитите е приблизително 10-14 дни и не зависи от дозата. След еднократно подкожно приложение на ромиплостим в доза 1 до 10 µg/kg при пациенти с ИТП, максималният брой на тромбоцитите е бил 1,3 до 14,9 пъти по-голям от изходния брой на тромбоцитите в течение на период от 2 до 3 седмици и отговорът сред пациентите е променлив. Броят на тромбоцитите при пациенти с ИТП, които са получили 6 седмични дози ромиплостим от 1 или 3 µg/kg е бил в граници от 50 до 450 × 109/l при повечето пациенти. От 271 пациенти, които са получили ромиплостим в ИТП клинични изпитвания, 55 (20%) са били на и над
65 години и 27 (10%) са били на и над 75 години. Не са наблюдавани разлики в безопасността или ефикасността между по-възрастните и по-младите пациенти при плацебо контролираните изпитвания.
Резултати от основните плацебо контролирани изпитвания
Безопасността и ефикасността на ромиплостим е оценена в две плацебо контролирани,
двойно-слепи изпитвания при възрастни с ИТП, които са завършили поне едно лечение, преди включване в изпитването и са представителни за целия спектър от такива ИТП пациенти.
При проучване S1 (20030212) са оценявани пациенти, които са били без спленектомия и са имали неадекватен отговор или не са понесли предишните лечения. При включване в проучването пациентите са били с диагностицирана ИТП за период с медиана 2,1 години (граници 0,1 до 31,6). Пациентите са получили средно 3 лечения за ИТП (медиана, граници, 1 до 7) преди включване в проучването. Предишните лечения са включвали кортикостероиди (90% от всички пациенти), имуноглобулини (76%), ритуксимаб (29%), цитотоксични терапии (21%), даназол (11%) и азатиоприн (5%). Пациентите са имали медиана на брой на тромбоцитите 19 x 109/l при включване в изпитването.
При проучване S2 (20030105) са оценявани пациенти, които са били със спленектомия и са продължавали да имат тромбоцитопения. При включване в проучването пациентите са били с диагностицирана ИТП за период с медиана 8 години (граници 0,6 до 44,8). Освен спленектомия, пациентите са получили средно 6 лечения за ИТП (медиана, граници, 3 до 10)
преди включване в проучването. Предишните лечения са включвали кортикостероиди (98% от всички пациенти), имуноглобулини (97%), ритуксимаб (71%), даназол (37%), цитотоксични терапии (68%) и азатиоприн (24%). Пациентите са имали медиана на брой на тромбоцитите
14 x 109/l при включване в изпитването.
Двете изпитвания са с подобен дизайн. Пациентите (≥ 18 години) са били рандомизирани в съотношение 2:1 да получават начална доза 1 µg/kg ромиплостим или плацебо. Пациентите са получавали еднократни седмични подкожни инжекции в продължение на 24 седмици. Дозите са били адаптирани така, че да поддържат броя на тромбоцитите (50 до 200 x 109/l). В двете изпитвания ефикасността е била определена чрез увеличение в съотношението на пациентите, постигнали траен отговор по отношение на тромбоцитите. Медианата на средната седмична доза при пациенти със спленектомия е била 3 µg/kg и 2 µg/kg при пациенти без спленектомия.
Значително по-висок процент от пациентите, получаващи ромиплостим постигат траен отговор по отношение на тромбоцитите, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо при двете изпитвания. След първите 4 седмици от проучването ромиплостим поддържа брой на тромбоцитите ≥ 50 x 109/l при 50% до 70% от пациентите, по време на 6-месечен период на лечение в плацебо контролираните проучвания. В групата на плацебо от 0% до 7% от пациентите са могли да постигнат отговор по отношение броя на тромбоцитите по време на
6-месечното лечение. Обобщение на ключовите крайни точки за ефикасност е представено по-долу.
Обобщение на ключовите резултати за ефикасност от плацебо контролирани изпитвания
| Изпитване 1пациенти без спленектомия | Изпитване 2пациенти със спленектомия | Комбинирани изпитвания 1 & 2 | ||||
| Ромиплостим(n = 41) | Плацебо(n = 21) | Ромиплостим(n = 42) | Плацебо(n = 21) | Ромиплостим(n = 83) | Плацебо(n = 42) | |
| Брой (%) пациенти с траен отговор по отношение натромбоцититеа | 25 (61%) | 1 (5%) | 16 (38%) | 0 (0%) | 41 (50%) | 1 (2%) |
| (95% CI) | (45%, 76%) | (0%, 24%) | (24%, 54%) | (0%, 16%) | (38%, 61%) | (0%, 13%) |
| p-стойност | < 0,0001 | 0,0013 | < 0,0001 | |||
| Брой (%) пациенти с общ отговор по отношение натромбоцититеб | 36 (88%) | 3 (14%) | 33 (79%) | 0 (0%) | 69 (83%) | 3 (7%) |
| (95% CI) | (74%, 96%) | (3%, 36%) | (63%, 90%) | (0%, 16%) | (73%, 91%) | (2%, 20%) |
| p-стойност | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Среден брой седмици с отговор поотношение на тромбоцититев | 15 | 1 | 12 | 0 | 14 | 1 |
| (SD) | 3,5 | 7,5 | 7,9 | 0,5 | 7,8 | 2,5 |
| p-стойност | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Изпитване 1пациенти без спленектомия | Изпитване 2пациенти със спленектомия | Комбинирани изпитвания 1 & 2 | ||||
| Ромиплостим(n = 41) | Плацебо(n = 21) | Ромиплостим(n = 42) | Плацебо(n = 21) | Ромиплостим(n = 83) | Плацебо(n = 42) | |
| Брой (%) пациенти, нуждаещи се от помощнитерапииг | 8 (20%) | 13 (62%) | 11 (26%) | 12 (57%) | 19 (23%) | 25 (60%) |
| (95% CI) | (9%, 35%) | (38%, 82%) | (14%, 42%) | (34%, 78%) | (14%, 33%) | (43%, 74%) |
| p-стойност | 0,001 | 0,0175 | < 0,0001 | |||
| Брой (%) пациенти с траен отговор по отношение на тромбоцититес постоянна дозад | 21 (51%) | 0 (0%) | 13 (31%) | 0 (0%) | 34 (41%) | 0 (0%) |
| (95% CI) | (35%, 67%) | (0%, 16%) | (18%, 47%) | (0%, 16%) | (30%, 52%) | (0%, 8%) |
| p-стойност | 0,0001 | 0,0046 | < 0,0001 | |||
а Трайният отговор по отношение на тромбоцитите се определя като седмичен брой тромбоцити
≥ 50 x 109/l за 6 или повече пъти през седмици 18-25 от изпитването при липса на животоспасяващо лечение по всяко едно време през периода на лечение.
б Общият отговор по отношение на тромбоцитите се определя като постигане на траен или временен отговор по отношение на тромбоцитите. Временният отговор по отношение на тромбоцитите се определя като седмичен брой тромбоцити ≥ 50 x 109/l за 4 или повече пъти през седмици 2-25 от изпитването, но без траен отговор по отношение на тромбоцитите. Възможно е пациентите да нямат седмичен отговор в продължение на 8 седмици след получаване на животоспасяващи лекарствени продукти.
в Брой на седмиците с отговор по отношение на тромбоцитите се определя като брой на седмиците с брой на тромбоцитите ≥ 50 x 109/l през седмици 2-25 от изпитването. Възможно е пациентите да нямат седмичен отговор в продължение на 8 седмици след получаване на животоспасяващи лекарствени продукти.
г Животоспасяваща терапия е всяка терапия, приложена за повишаване броя на тромбоцитите. Пациентите, нуждаещи се от животоспасяващи лекарствени продукти не са взети под внимание за трайния отговор по отношение на тромбоцитите. Животоспасяващите терапии, позволени в изпитването са i.v.Ig, вливане на тромбоцити, анти-D имуноглобулин и кортикостероиди.
д Постоянна доза е дозата, поддържана в рамките на ± 1 µg/kg по време на последните 8 седмици от лечението.
Резултати от проучвания при възрастни пациенти с новодиагностицирана и персистираща ИТП
Проучване S3 (20080435) е открито проучване с едно рамо при възрастни пациенти с непълен отговор (брой на тромбоцитите ≤ 30 x 109/l) към терапия от първа линия. В проучването са включени 75 пациенти, сред които медианата на възрастта е 39 години (граници 19 до 85) и 59% са жени.
Медианата на времето от диагностицирането на ИТП до включване в проучването е 2,2 месеца (граници 0,1 до 6,6). Шестдесет процента от пациентите (n = 45) са с продължителност на ИТП
< 3 месеца, а 40% (n = 30) са с продължителност на ИТП ≥ 3 месеца. Медианата на броя на тромбоцитите при скрининг е 20 x 109/l. Предходните лечения за ИТП включват кортикостероиди, имуноглобулини и анти-D имуноглобулини. На пациентите, които вече получават лекарствени терапии за ИТП в постоянна дозова схема, е разрешено да продължат да получават тези лекарствени терапии в хода на проучванията. Спасителни терапии (т.е. кортикостероиди, i.v.Ig, вливане на тромбоцити, анти-D имуноглобулин, дапсон, даназол и азатиоприн) са разрешени.
Пациентите получават еднократни седмични s.c. инжекции с ромиплостим в продължение на 12-месечен лечебен период с индивидуални корекции на дозата за поддържане на броя на тромбоцитите (50 x 109/l до 200 x 109/l). По време на проучването медианата на седмичната доза на ромиплостим е 3 µg/kg (25-ти - 75-ти персентил: 2-4 µg/kg).
От 75 пациенти, включени в проучване 20080435, 70 (93%) са отговорили с брой на тромбоцитите ≥ 50 x 109/l по време на 12-месечния лечебен период. Средният брой месеци с тромбоцитен отговор по време на 12-месечния лечебен период е 9,2 (95% CI: 8,3, 10,1) месеца; медианата е 11 (95% CI: 10, 11) месеца. Изчислената по Kaplan-Meier медиана на времето до първия тромбоцитен отговор е 2,1 седмици (95% CI: 1,1, 3,0). Двадесет и четири (32%) пациента имат постоянна ремисия без лечение, както е определена от поддържане на броя на тромбоцитите ≥ 50 x 109/l при всяко изследване в рамките на най-малко 6 месеца при отсъствие на ромиплостим и други лекарства за ИТП (съпътстващи или спасителни); медианата на времето до започване поддържането на броя на тромбоцитите ≥ 50 x 109/l при всяко изследване в рамките на най-малко 6 месеца е 27 седмици (граници 6 до 57).
При интегрирания анализ на ефикасността са включени 277 възрастни пациенти с ИТП с продължителност ≤ 12 месеца от 9 проучвания за ИТП и които са получили поне една доза ромиплостим (включително проучване S3) (вж. точка 5.1). От 277-те пациенти, лекувани с ромиплостим, 140 пациенти са с новодиагностицирана ИТП (продължителност на ИТП
< 3 месеца) и 137 пациенти имат персистираща ИТП (ИТП с продължителност ≥ 3 до
≤ 12 месеца). Процентът на пациентите, постигащи траен тромбоцитен отговор, определен като най-малко 6 случая на стойности на броя на тромбоцитите ≥ 50 x 109/l на седмична база през седмиците 18-та до 25-а от лечението, е 50% (95% CI: 41,4% до 58,6%) за 140-те пациенти с новодиагностицирана ИТП и 55% (95% CI: 46,7% до 64,0%) за 137-те пациенти с персистираща ИТП. Медианата (Q1, Q3) на процента време с отговор като брой тромбоцити ≥ 50 x 109/l е съответно 100,0% (70,3%, 100,0%) за пациентите с новодиагностицирана ИТП и 93,5% (72,2%, 100,0%) за пациентите с персистираща ИТП. Също така, процентът на пациентите, изискващи спасителни лекарства, е 47,4% за пациентите с новодиагностицирана ИТП и 44,9% за пациентите с персистираща ИТП.
Резултати от проучванията спрямо стандартите за лечение (SOC) при пациенти без спленектомия
Проучване S4 (20060131) е открито, рандомизирано 52-седмично изпитване при възрастни участници, които са получавали ромиплостим или лечение, съгласно медицинските стандарти за лечение (standard of care, SOC). При включване в проучването пациентите са били с диагностицирана ИТП за период с медиана 2 години (граници 0,01 до 44,2). Това проучване оценява пациенти без спленектомия с ИТП и брой на тромбоцитите < 50 x 109/l. Ромиплостим е прилаган при 157 участници чрез подкожна (s.c.) инжекция веднъж седмично, в начална доза
3 µg/kg, която е коригирана по време на проучването в диапазона от 1-10 µg/kg, за да се поддържа брой на тромбоцитите между 50 и 200 x 109/l, 77 участници са получавали терапия според стандартите за лечение, съгласно стандартната практика на лечебните заведения или терапевтичните ръководства.
Общата честота на спленектомия при пациентите е 8,9% (14 от 157 участници) в групата на ромиплостим, в сравнение с 36,4% (28 от 77 участници) в групата на SOC при съотношение на шансовете (ромиплостим спрямо SOC) 0,17 (95% CI: 0,08, 0,35).
Общата честота на неуспех от лечението е 11,5% (18 от 157 участници) в групата на ромиплостим, в сравнение с 29,9% (23 от 77 участници) в групата на SOC, при съотношение на шансовете (ромиплостим спрямо SOC) 0,31 (95% CI: 0,15, 0,61).
От 157-те участници, рандомизирани в групата на ромиплостим, трима не получават ромиплостим. От 154-те участници, получавали ромиплостим, общата медиана на експозиция
на ромиплостим е 52,0 седмици, в диапазона от 2 до 53 седмици. Най-често използваната седмична доза е между 3-5 µg/kg (съответно 25-ти-75-ти персентил; медиана 3 µg/kg).
От 77-те участници, рандомизирани в групата на SOC, двама не получават SOC. От 75-те участници, които са получили поне една доза SOC, общата медиана на експозиция на SOC е 51 седмици и е в диапазона от 0,4 до 52 седмици.
Редуциране на разрешените съпътстващи ИТП лечения
При двете плацебо контролирани двойно-слепи изпитвания при възрастни, пациентите, вече получаващи ИТП лечение по постоянна схема на прилагане са били допуснати да продължат получаването на това лечение през цялото изпитване (кортикостероиди, даназол и/или азатиоприн). Двадесет и един пациенти без спленектомия и 18 пациенти със спленектомия са получавали към изпитваната терапия ИТП лечение (главно кортикостероиди) в началото на изпитването. Всички (100%) пациенти със спленектомия, които са получавали ромиплостим, са могли да намалят дозата с повече от 25% или да прекъснат съпътстващото ИТП лечение до края на периода на лечение, в сравнение със 17% от пациентите, третирани с плацебо.
Седемдесет и три процента от пациентите без спленектомия, получаващи ромиплостим са могли да намалят дозата с повече от 25% или да прекъснат съпътстващото ИТП лечение до края на изпитването, в сравнение с 50% от пациентите, третирани с плацебо (вж. точка 4.5).
Събития на кървене
В цялата клинична програма при възрастни с ИТП е наблюдавана обратна връзка между събитията на кървене и броя на тромбоцитите. Всички клинично значими (≥ степен 3) събития на кървене се появяват при брой на тромбоцитите < 30 x 109/l. Всички събития на кървене
≥ степен 2 се появяват при брой на тромбоцитите < 50 x 109/l. Не са наблюдавани статистически значими разлики в общата честота на събитията на кървене между пациентите, лекувани с ромиплостим и пациентите, третирани с плацебо.
При двете плацебо контролирани изпитвания при възрастни, 9 от пациентите съобщават за събитие на кървене, което е счетено за сериозно (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо); съотношение на шансовете [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% CI = (0,15, 2,31). Случаи на кървене, които са степен 2 или по-висока са съобщавани от 15% от пациентите, лекувани с ромиплостим и 34% от пациентите, третирани с плацебо (съотношение на шансовете; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% CI = (0,14, 0,85)).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на данни за деца на възраст < 1 година.
Безопасността и ефикасността на ромиплостим са оценени в две плацебо контролирани, двойно-слепи проучвания. Проучване S5 (20080279) е фаза 3 проучване с 24-седмично лечение с ромиплостим, а проучване S6 (20060195) е фаза 1/2 проучване с 12-седмично лечение с ромиплостим (до 16 седмици за подходящите респонденти, които влизат в 4-седмичен период на фармакокинетична оценка).
И двете проучвания включват педиатрични участници (на възраст (≥ 1 година до < 18 години) с тромбоцитопения (определена със средно 2 стойности на броя на тромбоцитите ≤ 30 x 109/l, като нито една от двете не е била > 35 x 109/l и в двете проучвания) с ИТП независимо от състоянието на спленектомия.
В проучване S5, 62 участници са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават ромиплостим (n = 42) или плацебо (n = 20) и са разпределени в 1 от 3 възрастови кохорти. Началната доза ромиплостим е 1 µg/kg и дозите се коригират, за да поддържат (50 до 200 x 109/l) брой на тромбоцитите. Най-често използваната седмична доза е 3-10 µg/kg, а максималната позволена
доза в проучването е 10 µg/kg. Пациентите са получавали единични подкожни седмични инжекции в продължение на 24 седмици. От тези 62 участници, 48 участници са имали ИТП с продължителност > 12 месеца (32 участници са получавали ромиплостим, а 16 участници са получавали плацебо).
Първичната крайна точка е честотата на траен отговор, определена като постигане на най-малко 6 стойности на броя на тромбоцитите ≥ 50 x 109/l на седмична база през седмиците 18 до 25 от лечението. Като цяло, значително по-голяма част от участниците в
рамото на ромиплостим са постигнали първичната крайна точка, в сравнение с участниците в рамото на плацебо (p = 0,0018). Общо 22 участници (52%) са имали траен отговор на тромбоцитите в рамото на ромиплостим, в сравнение с 2 участници (10%) в плацебо рамото:
≥ 1 до < 6 години 38% спрямо 25%; ≥ 6 до < 12 години 56% спрямо 11%; ≥ 12 до < 18 години
56% спрямо 0.
В подгрупата участници с ИТП с продължителност > 12 месеца, честотата на траен отговор също е значително по-голяма в рамото на ромиплостим, в сравнение с рамото на плацебо
(p = 0,0022). Общо 17 участници (53,1%) са имали траен отговор на тромбоцитите в рамото на ромиплостим, в сравнение с 1 участник (6,3%) в плацебо рамото: ≥ 1 до < 6 години 28,6% спрямо 25%; ≥ 6 до < 12 години 63,6% спрямо 0%; ≥ 12 до < 18 години 57,1% спрямо 0%.
Комбинираният епизод на кървене се определя като клинично значими събития на кървене или използване на спасително лекарство за предотвратяване на клинично значимо събитие на кървене през седмици 2 до 25 от периода на лечение. Клинично значимо събитие на кървене се определя като събитие на кървене от степен ≥ 2 според Общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) версия 3.0.
Средният (SD) брой на комбинирани епизоди на кървене е 1,9 (4,2) за рамото на ромиплостим и 4,0 (6,9) за плацебо рамото, с медианен (Q1, Q3) брой на събития на кървене 0,0 (0, 2) за рамото на ромиплостим и 0,5 (0, 4,5) в плацебо рамото. В подгрупата участници с ИТП с продължителност > 12 месеца, средният (SD) брой на комбинирани епизоди на кървене е
2,1 (4,7) за групата на ромиплостим и 4,2 (7,5) за плацебо групата, с медианен (Q1, Q3) брой на събития на кървене 0,0 (0, 2) за рамото на ромиплостим и 0,0 (0, 4) в плацебо рамото. Тъй като статистическото тестване за честотата на употреба на спасителни лекарства не е значимо, не е направен статистически тест за броя на комбинирани епизоди на кървене като крайна точка.
В проучване S6, 22 участници са рандомизирани в съотношение 3:1 да получават ромиплостим (n = 17) или плацебо (n = 5). Дозите се повишават с увеличения 2 µg/kg на всеки 2 седмици и таргетният брой на тромбоцитите е ≥ 50 x 109/l. Лечението с ромиплостим води до статистически значимо по-голяма честота на тромбоцитен отговор в сравнение с плацебо
(p = 0,0008). От тези 22 участници, 17 участници са имали ИТП с продължителност > 12 месеца (14 участници са получавали ромиплостим, а 3 участници са получавали плацебо). Лечението с ромиплостим води до статистически значимо по-голяма честота на тромбоцитен отговор в сравнение с плацебо (p = 0,0147).
Педиатричните участници, които са завършили предишно проучване с ромиплостим (включително проучване S5) са допуснати да участват в проучване S7 (20090340), открито разширено проучване, оценяващо безопасността и ефикасността на дългосрочното приложение на ромиплостим при тромбоцитопенични педиатрични участници с ИТП.
Общо 66 участници са включени в това проучване, включително 54 участници (82%), които са завършили проучване S5. От тях, 65 участници (98,5%) са получили поне 1 доза ромиплостим. Медианата (Q1, Q3) на продължителността на лечение е 135,0 седмици (95,0 седмици,
184,0 седмици). Медианата (Q1, Q3) на средната седмична доза е 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg, 8,79 µg/kg). Медианата (Q1, Q3) на най-честата доза, получена от участниците по време на периода на лечение е 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg, 10,0 µg/kg). От 66-мата пациенти, включени в проучването, 63 пациенти са имали ИТП с продължителност > 12 месеца. Всичките
63 участници са получили поне 1 доза ромиплостим. Медианата (Q1, Q3) на продължителността на лечение е 138,0 седмици (91,1 седмици, 186,0 седмици). Медианата (Q1,
Q3) на средната седмична доза е 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg, 8,79 µg/kg). Медианата (Q1, Q3) на най-честата доза, получена от участниците по време на периода на лечение е 5,0 µg/kg
(1,0 µg/kg, 10,0 µg/kg).
В хода на проучването, общата честота на тромбоцитен отговор при участниците (1 или повече стойности на броя на тромбоцитите ≥ 50 x 109/l при липса на спасително лечение) е 93,8%
(n = 61) и е сходна при отделните възрастови групи. При всички участнци, медианният (Q1, Q3) брой месеци с тромбоцитен отговор е 30,0 месеца (13,0 месеца, 43,0 месеца), а медианното (Q1, Q3) време в проучването е 34,0 месеци (24,0 месеца, 46,0 месеца). При всички участници, медианният (Q1, Q3) процент месеци с тромбоцитен отговор е 93,33% (67,57%, 100,00%) и е сходен при отделните възрастови групи.
При подгрупата участници с ИТП с продължителност > 12 месеца, общата честота на тромбоцитен отговор при участниците е 93,7% (n = 59) и е сходна при отделните възрастови групи. При всички участници, медианният (Q1, Q3) брой месеци с тромбоцитен отговор е 30,0 месеца (13,0 месеца, 43,0 месеца), а медианното (Q1, Q3) време в проучването е
35,0 месеца (23,0 месеца, 47,0 месеца). При всички участници, медианният (Q1, Q3) процент месеци с тромбоцитен отговор е 93,33% (67,57%, 100,00%) и е сходен при отделните възрастови групи.
Общо 31 участници (47,7%) са използвали съпътстващо лечение за ИТП по време на проучването, включително 23 участници (35,4%), които са използвали спасително лечение и 5 участници (7,7%), които са използвали съпътстващо лечение за ИТП на изходно ниво.
Честотата на употреба на съпътстващо лечение за ИТП при участниците показва тенденция към намаляване в хода на проучването: от 30,8% (седмици 1 до 12) до < 20,0% (седмици 13 до 240), и след това 0% от седмица 240 до края на проучването.
При подгрупата пациенти с ИТП с продължителност > 12 месеца, 29 участници (46,0%) са използвали съпътстващо лечение за ИТП по време на проучването, включително 21 участници (33,3%), които са използвали спасително лечение и 5 участници (7,9%), които са използвали съпътстващо лечение за ИТП на изходно ниво. Честотата на употреба на съпътстващо лечение за ИТП при участниците показва тенденция към намаляване в хода на проучването: от 31,7% (седмици 1 до 12) до < 20,0% (седмици 13 до 240), и след това 0% от седмица 240 до края на проучването.
Честотата на употреба на спасително лечение сред участниците показва тенденция към намаляване в хода на проучването: от 24,6% (седмици 1 до 12) до < 13,0% (седмици 13 до 216), след това 0% след седмица 216 до края на проучването. Подобно намаляване на честотата на спасително лечение в хода на проучването при участниците е наблюдавано при подгрупа участници с ИТП с продължителност > 12 месеца: от 25,4% (седмици 1 до 12) до ≤ 13,1% (седмици 13 до 216), след това 0% след седмица 216 до края на проучването.
Проучване S8 (20101221) е фаза 3, дългосрочно, открито, многоцентрово проучване с едно рамо, проведено при 203 педиатрични пациенти с ИТП, диагностицирана за поне 6 месеца и които са получили поне 1 предходна терапия за ИТП (с изключение на ромиплостим), или не са били подходящи за други терапии за ИТП. Ромиплостим е прилаган седмично чрез подкожни инжекции, като се започне с доза от 1 µg/kg със седмични увеличения на дозата до максимална доза 10 µg/kg до достигане на таргетен брой на тромбоцитите между 50 x 109/l и 200 x 109/l.
Медианата на възрастта на пациентите е 10 години (граници 1 до 17 години), а медианата на продължителността на лечението е 155,9 (граници 8,0 до 163,0) седмици.
Средният (SD) процент и медианата на процента на времето с тромбоцитен отговор (брой на тромбоцитите ≥ 50 x 109/l) в рамките на първите 6 месеца от започване на ромиплостим без употреба на спасително лекарство за последните 4 седмици е съответно 50,57% (37,01) и 50,0%. Общо шестдесет (29,6%) участници получават спасителни лекарства. Спасителни лекарства (т.е. кортикостероиди, вливания на тромбоцити, i.v.Ig, азатиоприн, анти-D имуноглобулин и даназол) са разрешени.
Проучване S8 също оценява образуването на ретикулин и колаген в костния мозък, както и аномалии при педиатрични пациенти с ИТП, получаващи лечение с ромиплостим.
Модифицираната скала за стадиране на Bauermeister е използвана за оценки на ретикулин и колаген, докато цитогенетика и флуоресценция при хибридизация in situ (FISH) са използвани за доказване на аномалии в костния мозък. Въз основа на кохортното разпределение при включването в проучването пациентите са оценени за ретикулин и колаген в костния мозък на година 1 (кохорта 1) или година 2 (кохорта 2) в сравнение с изходния костен мозък в началото на проучването. От общо 79 пациенти, включени в 2-те кохорти, 27 от 30 (90%) пациенти в кохорта 1 и 36 от 49 (73,5%) пациенти в кохорта 2 са имали оценяеми в проучването биопсии на костния мозък. Съобщава се за повишено образуване на ретикулинови фибри при
18,5% (5 от 27) от пациентите в кохорта 1 и 47,2% (17 от 36) от пациентите в кохорта 2. Няма пациенти в двете кохорти, които са развили колагенна фиброза или аномалии в костния мозък, което не е в съответствие с подлежащата диагноза на ИТП.
Фармакокинетиката на ромиплостим включва таргетно медиирана диспозиция, която вероятно се медиира от TПO рецепторите върху тромбоцитите и другите клетки от тромбопоетичния ред, каквито са мегакариоцитите.
Абсорбция
След подкожно приложение на 3 до 15 µg/kg ромиплостим, максималните серумни нива на ромиплостим при пациенти с ИТП са били получени след 7-50 часа (медиана 14 часа).
Серумните концентрации варират при пациентите и не корелират с приложената доза. Серумните нива на ромиплостим се явяват обратно пропорционално свързани с броя на тромбоцитите.
Разпределение
След интравенозно приложение на ромиплостим на здрави доброволци, обемът на разпределение на ромиплостим намалява нелинейно от 122, 78,8, до 48,2 ml/kg за интравенозни дози от съответно 0,3, 1,0 и 10 µg/kg. Това нелинейно намаление на обема на разпределение съответства на таргетно медиираното (мегакариоцити и тромбоцити) свързване на ромиплостим, което може да бъде наситено при прилагане на по-високи дози.
Елиминиране
Елиминационният полуживот на ромиплостим при пациенти с ИТП варира от 1 до 34 дни (медиана 3,5 дни).
Елиминирането на серумния ромиплостим е отчасти зависимо от ТПО рецепторите върху тромбоцитите. Като резултат за дадена доза пациентите с висок брой на тромбоцитите се асоциират с ниска серумна концентрация и обратно. При друго ИТП клинично изпитване, не е наблюдавано кумулиране при серумни концентрации след 6 седмични дози ромиплостим
(3 µg/kg).
Специални популации
Фармакокинетиката на ромиплостим при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане не е изследвана. Фармакокинетиката на ромиплостим изглежда не се повлиява в клинично значима степен от възраст, тегло и пол.
Педиатрична популация
Фармакокинетичните данни на ромиплостим са събрани от две проучвания при 21 педиатрични участници с ИТП. В проучване S6 (20060195), концентрациите на ромиплостим са получени от 17 участници в дози, вариращи от 1 до 10 µg/kg. В проучване S7 (20090340), интензивни концентрации на ромиплостим са налични от 4-ма участници (2 при 7 µg/kg и 2 при 9 µg/kg).
Серумните концентрации на ромиплостим при педиатрични пациенти с ИТП са в границите, наблюдавани при възрастни участници с ИТП, получаващи ромиплостим в същия дозов диапазон. Подобно на възрастните с ИТП, фармакокинетиката на ромиплостим при педиатрични участници с ИТП е силно вариабилна и не е надеждна и предсказуема. Данните обаче са недостатъчни, за да се направи смислено заключение, свързано с въздействието на дозата и възрастта върху фармакокинетиката на ромиплостим.
Фармацевтични данни - Nplate 125 µg
Манитол (E421) Захароза
L-хистидин
Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Полисорбат 20
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
5 години.
След реконституиране: Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване за 24 часа при 25°C и за 24 часа при 2°C – 8°C, при съхранение на защитено от светлина място и в оригиналния флакон.
От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да се използва веднага. В случай, че не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 25°C или 24 часа в хладилник (2°C – 8°C), на защитено от светлина място.
След разреждане: Химическата и физическата стабилност при употреба е доказана в продължение на 4 часа при 25°C, когато разреденият продукт се съхранява в спринцовка за еднократна употреба, или за 4 часа в хладилник (2°C – 8°C), когато разреденият продукт се съхранява в оригиналния флакон.
От микробиологична гледна точка разреденият лекарствен продукт трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 4 часа при 25°C в спринцовки за еднократна употреба, или 4 часа в хладилник (2°C – 8°C) в оригиналните флакони, защитени от светлина.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
Може да бъде изваден от хладилника за период от 30 дни при стайна температура (до 25°C),
когато се съхранява в оригиналната картонена опаковка.
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Еднодозов флакон (безцветно стъкло тип 1) със запушалка (хлоробутилова гума), обкатка (алуминий) и отчупващо се капаче (полипропилен). Капачето на флакона от 125 µg е бежово, капачето на флакона от 250 µg е червено, а капачето на флакона от 500 µg е синьо.
Картонена опаковка, съдържаща 1 или 4 флакона ромиплостим. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Реконституиране
Nplate е стерилен лекарствен продукт, но не съдържа консерванти и е предназначен само за еднократна употреба. Nplate трябва да се реконституира в съответствие с добрата асептична практика.
Nplate 125 микрограма прах за инжекционен разтвор
Nplate 125 микрограма прах за инжекционен разтвор трябва да се реконституира с 0,44 ml стерилна вода за инжекции, като се получава 0,25 ml обем за доставяне. Към всеки флакон е добавен излишък, който да осигури доставянето на 125 µg ромиплостим (вж. таблицата за съдържание на флакона по-долу).
Nplate 250 микрограма прах за инжекционен разтвор
Nplate 250 микрограма прах за инжекционен разтвор трябва да се реконституира с 0,72 ml стерилна вода за инжекции, като се получава 0,5 ml обем за доставяне. Към всеки флакон е добавен излишък, който да осигури доставянето на 250 µg ромиплостим (вж. таблицата за съдържание на флакона по-долу).
Nplate 500 микрограма прах за инжекционен разтвор
Nplate 500 микрограма прах за инжекционен разтвор трябва да се реконституира с 1,2 ml стерилна вода за инжекции, като се получава 1 ml обем за доставяне. Към всеки флакон е добавен излишък, който да осигури доставянето на 500 µg ромиплостим (вж. таблицата за съдържание на флакона по-долу).
Съдържание на флакона:
| Nplate флакон за еднократнаупотреба | Общосъдържание на ромиплостимвъв флакона | Обем стерилна вода заинжекции | Продукт за доставяне и обем | Крайна концентрация | ||
| 125 µg | 230 µg | + | 0.44 ml | = | 125 µg в 0,25 ml | 500 µg/ml |
| 250 µg | 375 µg | + | 0,72 ml | = | 250 µg в 0,50 ml | 500 µg/ml |
| 500 µg | 625 µg | + | 1,2 ml | = | 500 µg в 1,00 ml | 500 µg/ml |
За реконституиране на лекарствения продукт трябва да се използва само стерилна вода за инжекции. Разтвори на натриев хлорид или бактериостатична вода не трябва да се използват за реконституиране на лекарствения продукт.
Във флакона трябва да се инжектира вода за инжекции. Съдържанието на флакона може внимателно да се завърта и обръща по време на реконституирането. Флаконът не трябва да се разклаща или да се размесва енергично. Обикновено реконституирането на Nplate отнема
по-малко от 2 минути. Преди приложение, проверете визуално разтвора за наличие на частици
и промяна в цвета. Приготвеният разтвор трябва да бъде бистър и безцветен и не трябва да се прилага, ако се наблюдават частици и/или промяна в цвета.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Разреждане (необходимо е, когато изчислената индивидуална доза за пациента е по-малка от
23 µg)
Първоначалното реконституиране на ромиплостим с определените обеми стерилна вода за инжекции води до концентрация 500 µg/ml при всички размери на флакона. Ако изчислената индивидуална доза за пациента е по-малка от 23 µg (вж. точка 4.2), е необходима допълнителна стъпка за разреждане до 125 µg/ml със стерилен 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор на натриев хлорид без консерванти, за да се гарантира точен обем (вж. таблицата по-долу).
Указания за разреждане:
| Nplate флакон за еднократна употреба | Добавете този обем стерилен 9 mg/ml(0,9%) инжекционен разтвор на натриев хлорид без консерванти къмреконституирания флакон | Концентрация след разреждане |
| 125 µg | 1,38 ml | 125 µg/ml |
| 250 µg | 2,25 ml | 125 µg/ml |
| 500 µg | 3,75 ml | 125 µg/ml |
За разреждане трябва да се използва само стерилен 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор на натриев хлорид без консерванти. Декстроза (5%) във вода или стерилна вода за инжекции не трябва да се използват за разреждане. Други разредители не са били изпитвани.
За условията на съхранение след разреждане на реконституирания лекарствен продукт вижте точка 6.3.