Triumeq 5 mg + 60 mg + 30 mg - Dispersible tablet

Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, антивирусни средства за лечение на HIV инфекции, комбинации. ATC код: J05AR13

Механизъм на действие

Долутегравир инхибира HIV интегразата чрез свързване с активния център на интегразата и блокиране на етапа на трансфер на веригата на ретровирусната дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), който е основен за цикъла на репликация на HIV.

Абакавир и ламивудин са мощни селективни инхибитори на HIV-1 и HIV-2. Абакавир и ламивудин се метаболизират последователно от вътреклетъчните кинази до съответните им 5'-трифосфати (ТФ), които са активните части с удължен вътреклетъчен полуживот, което подкрепя еднократно дневно прилагане (вж. точка 5.2). Ламивудин-ТФ (аналог за цитидин) и карбовир-ТФ (активната трифосфатна форма на абакавир, аналог за гуанозин) са субстрати и конкурентни инхибитори на обратната транскриптаза на HIV. Тяхното основно антивирусно

действие е чрез включване на монофосфатната форма във вирусната ДНК верига, което води до нейното прекъсване. Трифосфатите на абакавир и ламивудин проявяват значително по-слаб афинитет към ДНК полимеразите на клетката-гостоприемник.

Фармакодинамични ефекти

Антивирусна активност in vitro

Долутегравир, абакавир и ламивудин са показали, че инхибират репликацията на лабораторни щамове и клинични изолати на HIV в различни типове клетки, включително трансформирани Т-клетъчни линии, клетъчни линии на моноцити/макрофаги и първични култури от активирани

мононуклеарни клетки от периферна кръв и моноцити/макрофаги. Необходимата концентрация на активното вещество за повлияване на вирусната репликация с 50% (IC50 - половината от максималната инхибиторна концентрация) е различна в зависимост от типа вирус и от типа на клетката гостоприемник.

IC50 за долутегравир при различни лабораторни щамове, при използване на мононуклеарни клетки от периферна кръв е 0,5 nM, а при използване на MT-4 клетки е в граници 0,7-2 nM. Сходни IC50 са наблюдавани за клинични изолати без някаква значима разлика между отделните подтипове. В панел от 24 HIV-1 изолата на монофилетични групи A, B, C, D, E, F и G и група O, средната стойност на IC50 е 0,2 nM (граници 0,02-2,14). Средната IC50 за 3 HIV-2 изолата е 0,18 nM (граници 0,09-0,61).

Средната IC50 стойност за абакавир срещу лабораторни щамове на HIV-1IIIB и HIV-1HXB2 е от 1,4 до 5,8 ^µM. Медианата или средните стойности на IC50 за ламивудин срещу лабораторни щамове на HIV-1 са в границите от 0,007 до 2,3 ^µM. Средната IC50 срещу лабораторни щамове на HIV-2 (LAV2 и EHO) е в границите от 1,57 до 7,5 µM за абакавир и от 0,16 до 0,51 µM за ламивудин.

^{Стойностите на IC}50 ^{на абакавир срещу HIV-1 група M подтипове (A-G) са в границите от 0,002} до 1,179 µM, срещу група O са от 0,022 до 1,21 µM, а срещу HIV-2 изолати са от 0,024 до

0,49 ^µM. В мононуклеарни клетки от периферна кръв стойностите на IC50 на ламивудин срещу

HIV-1 подтипове (A-G) са в границите от 0,001 до 0,170 µM, срещу група O от 0,030 до

0,160 µM и срещу HIV-2 изолати от 0,002 до 0,20 µM.

HIV-1 изолати (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; и подтип C или CRF_AC, n=13) от 37 нелекувани пациенти в Африка и Азия са били чувствителни на абакавир (промяна на IC50 <2,5 пъти) и ламивудин (промяна на IC50 <3,0 пъти), с изключение на два CRF02_AG

изолата с промяна от 2,9 и 3,4 пъти за абакавир. Изолати група O от пациенти, които не са лекувани с антиретровирусни средства, изследвани за активността на ламивудин, са били високо чувствителни.

Комбинацията на абакавир с ламивудин показва антивирусна активност при клетъчни култури срещу изолати, които не са подтип В и HIV-2 изолати, която е била еквивалентна на антивирусната активност срещу изолати подтип В.

Антивирусна активност в комбинация с други антивирусни средства

Не са наблюдавани антагонистични ефекти in vitro с долутегравир и други проучвани антиретровирусни средства (ставудин, абакавир, ефавиренц, невирапин, лопинавир, ампренавир, енфувиртид, маравирок, адефовир и ралтегравир). В допълнение, рибавирин не показва забележим ефект върху активността на долутегравир.

Антивирусната активност на абакавир в клетъчна култура не се антагонизира в комбинация с нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs) диданозин, емтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, залцитабин или зидовудин, ненуклеозидния инхибитор на обратната транскриптаза (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) невирапин или протеазния инхибитор (PI) ампренавир.

Не са наблюдавани антагонистични ефекти in vitro с ламивудин и други проучвани антиретровирусни средства (абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).

Ефект на човешки серум

В 100% човешки серум, средното изместване за активността на долутегравир е 75 пъти, което води до коригирана стойност за протеините на IC⁹⁰ 0,064 ug/ml. Проучвания in vitro относно свързването с плазмените протеини показват, че при терапевтични концентрации абакавир се свързва само в ниска до умерена степен (~49 %) с човешките плазмени протеини. Ламивудин проявява линейна фармакокинетика в терапевтичния дозов интервал и показва слабо свързване с плазмените протеини (по-малко от 36 %).

Резистентност

Резистентност in vitro: (долутегравир)

За проучване на развитието на резистентност in vitro е използван сериен пасаж. При използване на лабораторен щам HIVIII по време на пасаж за период от 112 дни, селектираните мутации се появяват бавно със субституции на позиции S153Y и F. Тези мутации не са селектирани при пациенти, лекувани с долутегравир в клинични проучвания. При използване на щам NL432 са селектирани мутации E92Q (3-кратна промяна) и G193E (3-кратна промяна). Тези мутации са селектирани при пациенти с предшестваща резистентност към ралтегравир, които след това са лекувани с долутегравир (описани като вторични мутации за долутегравир).

В допълнителни опити за селектиране с клинични изолати на подтип B, и при петте изолата е наблюдавана мутация R263K (след 20 седмици и след това). При изолати подтип C (n=2) и A/G (n=2) е селектирана интегразна субституция R263K в един изолат и G118R в два изолата.

R263K е съобщена при двама отделни пациенти, вече лекувани с антиретровирусна терапия, но нелекувани с интегразни инхибитори, с подтип В и подтип С в клиничната програма, но без ефекти върху чувствителността към долутегравир in vitro. G118R намалява чувствителността към долутегравир при място-насочени мутантни форми (10-кратна промяна), но не е установена при пациенти, приемащи долутегравир в програмата фаза III.

Първични мутации за ралтегравир/елвитегравир (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I)

не повлияват чувствителността към долутегравир in vitro като единични мутации. Когато

мутации, определени като вторични мутации, свързани с интегразен инхибитор (за ралтегравир/елвитегравир) се включат към първични мутации (с изключение на Q148) в експерименти с място-насочени мутантни форми, чувствителността към долутегравир остава на същото или близко ниво до дивия тип. В случай на вируси с Q148 мутация, с нарастването на броя на вторичните мутации, се наблюдава повишаване на промяната в чувствителността на долутегравир. Ефектът от Q148-мутациите (H/R/K) също е в съответствие с in vitro пасажни експерименти с място-насочени мутантни форми. В сериен пасаж с щам NL432 с

място-насочени мутантни форми на N155H или E92Q, не е наблюдавано допълнително селектиране на резистентност (кратната промяна не се променя и е около 1). За разлика от това, при започване на пасажа с мутантни форми с мутация Q148H (1-кратна промяна), са наблюдавани различни вторични мутации, свързани с ралтегравир с последващо повишаване на кратната промяна до стойности >10.

Клинично приложима фенотипна гранична стойност (кратна промяна спрямо див тип вирус) не е определена. Генотипната резистентност е била по-добър прогностичен фактор за крайния изход.

Седемстотин и пет изолата, резистентни към ралтегравир, от пациенти, вече лекувани с ралтегравир, са анализирани за чувствителност към долутегравир. Долутегравир показва кратна промяна <10 срещу 94% от всичките 705 клинични изолата.

Резистентност in vivo: (долутегравир)

При пациенти без предшестващо лечение, приемащи долутегравир + 2 NRTI във фаза IIb и фаза III, не е наблюдавано развитие на резистентност към класа интегразни инхибитори или към класа на NRTI (n=876, проследяване за 48-96 седмици).

При пациенти с предшестващ неуспех от терапията, но без предшестващо лечение с интегразен инхибитор (проучване SAILING), субституции, свързани с интегразния инхибитор са наблюдавани при 4/354 пациенти (проследяване 48 седмици), лекувани с долутегравир, приеман в комбинация с избрана от изследователя основна терапевтична схема (BR). От тези четирима участници, двама са имали уникална R263K интегразна субституция с максимална промяна 1,93 пъти, един участник е имал полиморфна V151V/I интегразна субституция с максимална промяна 0,92 пъти и един участник е имал предшестващи интегразни мутации, и се предполага, че е имал експозиция на интегразен инхибитор или е инфектиран с интегразно резистентен вирус чрез трансмисия. Мутацията R263K също така е селектирана in vitro (вж.

по-горе).

Резистентност in vitro и in vivo: (абакавир и ламивудин)

Резистентни на абакавир изолати на HIV-1 са селектирани in vitro и in vivo и са свързани със специфични генотипни промени в областта на кодони за обратната транскриптаза (кодони M184V, K65R, L74V и Y115F). По време на in vitro селектиране с абакавир първо се развива ^{мутацията M184V и води до 2-кратно повишаване на IC}50^{, което е под клиничната гранична} стойност от 4,5-кратна промяна. Продължителен пасаж в повишаващи се концентрации на лекарството водят до селекция на двойни мутанти на обратната транскриптаза 65R/184V и 74V/184V или на тройни мутанти на обратната транскриптаза 74V/115Y/184V. Две мутации обуславят 7- до 8-кратна промяна в чувствителността към абакавир, а комбинации от три мутации обуславят до над 8-кратна промяна в чувствителността.

Резистентността на HIV-1 към ламивудин включва развитието на M184I или M184V аминокиселинна промяна близо до активното място на вирусната обратна транскриптаза. Тези вариантни форми се появяват както in vitro, така и при HIV-1 инфектирани пациенти, лекувани с ламивудин-съдържаща антиретровирусна терапия. M184V мутантните форми

показват значително намалена чувствителност към ламивудин и намален вирусен репликативен капацитет in vitro. M184V e свързана с приблизително 2-кратно повишаване на резистентността на абакавир, но не обуславя клинична резистентност за абакавир.

Изолати, резистентни на абакавир може също така да покажат намалена чувствителност към ламивудин. Комбинацията абакавир/ламивудин показва намалена чувствителност за вируси със

субституции K65R със или без M184V/I субституция и за вируси с L74V плюс M184V/I

субституция.

Малко вероятна е кръстосана резистентност между долутегравир или абакавир или ламивудин и антиретровирусни средства от други класове, напр. протеазни инхибитори или ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.

Ефекти върху електрокардиограмата

Не са наблюдавани значими ефекти върху QTc интервала при дози долутегравир, надвишаващи клиничната доза приблизително 3 пъти. Подобни проучвания не са провеждани с абакавир или ламивудин.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на Triumeq при лица, инфектирани с HIV, без предшестваща терапия, се основава на анализ на данни от няколко изпитвания. Анализът включва две рандомизирани, международни, двойнослепи, контролирани с активно вещество проучвания SINGLE (ING114467) и SPRING-2 (ING113086), международното, отворено, контролирано с активно вещество проучване FLAMINGO (ING114915) и рандомизираното, отворено, контролирано с активно вещество, многоцентрово, неинфериорно проучване ARIA (ING117172).

Проучването STRIIVING (201147) е рандомизирано, отворено, контролирано с активно вещество, многоцентрово, неинфериорно проучване с преминаване към друго лечение при пациенти с вирусна супресия без документирана анамнеза за резистентност към някой от класовете.

В проучването SINGLЕ 833 пациенти са лекувани с долутегравир 50 mg филмирани таблетки веднъж дневно плюс фиксирани дози абакавир-ламивудин (DTG + ABC/3TC) или фиксирани дози ефавиренц-тенофовир-емтрицитабин (EFV/TDF/FTC). Медианата на възрастта на пациентите на изходно ниво е 35 години, 16% са жени, 32% не са от бялата раса, 7% са имали коинфекция с хепатит C, а 4% са CDC клас C, тези характеристики са били сходни при различните групи на лечение. Резултатите на 48-ма седмица (включително резултатите по ключови изходни ковариати) са представени в Таблица 5.

Tаблица 5: Вирусологичен отговор от рандомизирано лечение в проучването SINGLE на 48-ма седмица (Алгоритъм тип „Snapshot”)

В първичен анализ на 48-ма седмица, дялът на пациентите с вирусна супресия в рамото на долутегравир + ABC/3TC е по-високо от това в рамото на EFV/TDF/FTC, p=0,003, същата разлика в лечението е наблюдавана при участници, определени според изходно HIV РНК ниво (< или > 100 000 копия/ml). Медианата на времето до вирусна супресия е по-малка при ABC/3TC + DTG (28 спрямо 84 дни, p<0,0001). Коригираната средна промяна в броя на CD4+ Т клетките от изходно ниво е съответно 267 клетки спрямо 208 клетки/mm³ (p<0,001). Времето до вирусна супресия и промяната от изходния анализ са предварително определени и коригирани за множественост. На 96-та седмица, отговорът е съответно 80% спрямо 72%. Разликата в крайната точка остава статистически значима (p=0,006). Статистически по-високите отговори при DTG+ABC/3TC се дължат на по-висок процент на прекъсване на лечението поради нежелани реакции в рамото на EFV/TDF/FTC, независимо от нивата на вирусния товар. Общите разлики в лечението на 96-та седмица са приложими за пациенти с висок и нисък вирусен товар на изходно ниво. На 144-та седмица в отворената фаза на проучването SINGLE се поддържа вирусна супресия, рамото на DTG +ABC/3TC (71 %) показва превъзходство спрямо рамото на EFV/TDF/FTC (63 %), разликата в лечението е 8,3 % (2,0; 14,6).

В проучването SPRING-2 822 пациенти са лекувани с долутегравир 50 mg филмирани таблетки веднъж дневно или с ралтегравир 400 mg два пъти дневно (заслепено), и в двата случая с

фиксирани дози ABC/3TC (около 40%) или TDF/FTC (около 60%), прилагани отворено. Демографските данни на изходно ниво и отговорите са обобщени в Таблица 6. Долутегравир не показва превъзходство спрямо ралтегравир, включително в подгрупа от пациенти, приемащи абакавир/ламивудин като основна терапия.

Таблица 6: Демографски характеристики и вирусологичен отговор на рандомизирано лечение в проучването SPRING-2 (алгоритъм тип „snapshot”)

В проучването FLAMINGO, 485 пациенти са лекувани с долутегравир 50 mg филмирани таблетки веднъж дневно или дарунавир/ритонавир (DRV/r) 800 mg/100 mg веднъж дневно и в двата случая с ABC/3TC (около 33%) или TDF/FTC (около 67%). Всички схеми на лечение са прилагани отворено. Основните демографски данни и отговорите са обобщени в Таблица 7.

Таблица 7: Демографски характеристики и вирусологичен отговор на 48-ма седмица на рандомизирано лечение в проучването FLAMINGO (алгоритъм тип „snapshot”)

На 96-та седмица вирусната супресия в групата на долутегравир (80 %) е по-висока спрямо групата на DRV/r (68 %), (коригирана разлика в лечението [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % CI: [4,7; 20,2]). Честотата на отговор на 96-та седмица е 82 % за DTG+ABC/3TC и 75 % за DRV/r+ABC/3TC.

В проучването ARIA (ING117172), рандомизирано, отворено, контролирано с активно вещество, многоцентрово, паралелногрупово, неинфериорно проучване, 499 възрастни жени, инфектирани с HIV-1 и нелекувани дотогава с антиретровирусна терапия, са рандомизирани 1:1 да приемат DTG/ABC/3TC FDC 50 mg/600 mg/300 mg филмирани таблетки или атазанавир

300 mg плюс ритонавир 100 mg плюс тенофовир дизопроксил / емтрицитабин 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), като всички се приемат веднъж дневно.

Таблица 8: Демографски характеристики и вирусологичен отговор на 48-ма седмица на рандомизирано лечение в проучването ARIA (алгоритъм тип „snapshot”)

STRIIVING (201147) е 48-седмично, рандомизирано, отворено, контролирано с активно вещество, многоцентрово, неинфериорно проучване при пациенти без предишни неуспешни терапии и без документирана резистентност към някой от класовете. Пациенти с вирусна супресия (HIV-1 РНК <50 c/ml) са рандомизирани (1:1) да продължат текущата си ART схема на лечение (2 NRTIs плюс PI или NNRTI, или INI) или да се прехвърлят на ABC/DTG/3TC FDC филмирани таблетки веднъж дневно (Ранно прехвърляне). Коинфекцията с хепатит В е един от главните критерии за изключване.

Пациентите са главно бели (66%) или чернокожи (28%) от мъжки пол (87%). Основните предишни пътища на предаване, са хомосексуален (73%) или хетеросексуален (29%) контакт. Процентът с положително HCV серологично изследване, е 7%. Медианата на времето от първото започване на антиретровирусна терапия, е около 4,5 години.

Таблица 9: Резултати от рандомизирано лечение в проучването STRIIVING (алгоритъм тип

„snapshot”)

Вирусната супресия (HIV-1 РНК <50 копия/ml) в групата на ABC/DTG/3TC FDC (85%) статистически не показва превъзходство спрямо групите на текуща антиретровирусна терапия (88%) на 24-та седмица. Коригираната разлика в проценти и 95% CI [ABC/DTG/3TC спрямо текущата антиретровирусна терапия] е 3,4%; 95% CI: [-9,1; 2,4]. След 24 седмици всички останали пациенти се прехвърлят на ABC/DTG/3TC FDC (Късно прехвърляне). На 48-ма седмица се поддържат сходни нива на вирусна супресия както в групата на Ранно така и в групата на Късно прехвърляне.

Резистентност de novo при пациенти с неуспешна терапия в проучванията SINGLE, SPRING-2 и

FLAMINGO

Не е установена резистентност de novo към класа интегразни инхибитори или към класа на NRTI при пациенти, лекувани с долутегравир + абакавир/ламивудин в трите споменати проучвания.

За сравнителните лекарства резистентност обикновено се установява при TDF/FTC/EFV (SINGLE; шестима с резистентност, свързана с NNRTI и един с резистентност, основно към NRTI) и при 2 NRTI + ралтегравир (SPRING-2; четирима с резистентност основно към NRTI и един с резистентност към ралтегравир), докато при пациенти, лекувани с 2 NRTI + DRV/RTV (FLAMINGO) не е установена резистентност de novo.

Педиатрична популация

В 48-седмично отворено многоцентрово клинично проучване фаза I/II за определяне на дозата (IMPAACT P1093/ING112578) фармакокинетичните параметри, безопасността, поносимостта и ефикасността на долутегравир в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти са оценени при нелекувани дотогава или вече лекувани, но нелекувани дотогава с INSTI,

инфектирани с HIV-1 участници на възраст ≥ 4 седмици до < 18 години. Участниците са стратифицирани в кохорти по възраст; участници на възраст от 12 до под 18 години са включени в кохорта I, а участници на възраст от 6 до под 12 години са включени в кохорта IIA. И в двете кохорти 67 % (16/24) от участниците, които са получили препоръчителната доза (определена на базата на теглото и възрастта), са постигнали HIV-1 РНК под 50 копия/ml на седмица 48 (Snapshot алгоритъм).

DTG/ABC/3TC FDC филмирани таблетки и диспергиращи се таблетки са оценени при нелекувани дотогава или вече лекувани инфектирани с HIV-1 участници на възраст < 12 години с тегло ≥ 6 kg до < 40 kg в отворено многоцентрово клинично изпитване (IMPAACT 2019).

57 участници с тегло най-малко 6 kg, които са получавали препоръчителната доза и лекарствена форма (определени въз основа на подгрупата по телесно тегло), са обхванати в анализите за ефикасност на седмица 48. На седмица 48 общо 79% (45/57) и 95% (54/57) от участниците с телесно тегло най-малко 6 kg са постигнали съответно HIV-1 РНК под

50 копия/ml и под 200 копия/ml (Snapshot алгоритъм).

Абакавир и ламивудин веднъж дневно, в комбинация с трети антиретровирусен лекарствен продукт, са оценени в рандомизирано многоцентрово изпитване (ARROW) при HIV-1-инфектирани нелекувани преди това участници. Участници, рандомизирани на приложение веднъж дневно (n = 331) и с тегло най-малко 25 kg, са получавали абакавир 600 mg и ламивудин 300 mg под формата на отделни дозови единици или като FDC. На седмица 96, 69 % от участниците, получаващи абакавир и ламивудин веднъж дневно в комбинация с трети антиретровирусен лекарствен продукт, са имали HIV-1 РНК под 80 копия/ml.

Triumeq филмирана таблетка показва биоеквивалентност с филмирана таблетка, съдържаща само долутегравир, и комбинирана таблетка с фиксирани дози абакавир/ламивудин (ABC/3TC FDC), приложени поотделно. Това е доказано в двойно кръстосано проучване за биоеквивалентност с единични дози Triumeq (на гладно) спрямо 1 х 50 mg долутегравир таблетка, плюс 1 х 600 mg абакавир/300 mg ламивудин таблетка (на гладно) при здрави участници (n=66).

Относителната бионаличност на абакавир и ламивудин, приложени под формата на диспергиращи се таблетки, е сравнима с тази на филмираните таблетки. Относителната бионаличност на долутегравир, приложен под формата на диспергираща се таблетка, е приблизително 1,7 пъти по-висока в сравнение с филмираните таблетки. Затова Triumeq диспергиращи се таблетки не са директно взаимозаменяеми с Triumeq филмирани таблетки (вж. точка 4.2).

Фармакокинетичните свойства на долутегравир, ламивудин и абакавир са описани по-долу. Абсорбция

Долутегравир, абакавир и ламивудин се абсорбират бързо след перорално приложение. Абсолютната бионаличност на долутегравир не е установена. Абсолютната бионаличност на абакавир и ламивудин, приети перорално при възрастни е съответно около 83% и 80-85%.

Средното време до достигане на максимална серумна концентрация (tmax) e съответно около

2 до 3 часа (след приложение на дозата за таблетната лекарствена форма), 1,5 часа и 1,0 час за долутегравир, абакавир и ламивудин.

В повечето случаи експозицията на долутегравир е сходна при здрави и при инфектирани с HIV-1 лица. След приложение на долутегравир 50 mg филмирани таблетки веднъж дневно при инфектирани с HIV-1 възрастни лица, фармакокинетичните параметри в стационарно състояние (средна геометрична [%CV]) въз основа на популационен фармакокинетичен анализ са AUC(0-24) = 53,6 (27) ^µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) ^µg/ml и Cmin = 1,11 (46) ^µg/ml. След единична доза от 600 mg абакавир, средната (CV) Cmax е 4,26 µg/ml (28%) и средната (CV) AUC∞ ^е

11,95 µg.h/ml (21%). След многократно перорално прилагане на ламивудин 300 mg веднъж дневно за седем дни, средната (CV) Cmax в стационарно състояние е 2,04 µg/ml (26%) и средната (CV) AUC24 е 8,87 µg.h/ml (21%).

Ефектът на храна с високо съдържание на мазнини върху Triumeq диспергираща се таблетка е оценен в кръстосано проучване с единични дози с 2 кохорти. След приложение на Triumeq диспергиращи се таблетки с храна с високо съдържание на мазнини стойностите на Cmax в плазмата са понижени за долутегравир (29%), абакавир (55%) и ламивудин (36%). AUC за никой от 3-те компонента не се повлиява от храната. Тези резултати показват, че Triumeq диспергиращи се таблетки може да се приема със или без храна.

Разпределение

Привидният обем на разпределение на долутегравир (след перорално приложение на лекарствена форма суспензия, Vd/F) се изчислява на 12,5 l. Проучвания с интравенозно приложение на абакавир и ламивудин показват, че средният привиден обем на разпределение е съответно 0,8 и 1,3 l/kg.

Въз основа на in vitro данни, долутегравир се свързва във висока степен (>99%) с човешките плазмени протеини. Свързването на долутегравир с плазмените протеини не зависи от концентрацията на долутегравир. Общите съотношения на кръвните и плазмени

лекарство-свързани радиоактивни концентрации са средно между 0,441 до 0,535, което показва минимална връзка на радиоактивността с кръвните клетъчни компоненти. Несвързаната фракция на долутегравир в плазмата е повишена при ниски нива на серумния албумин (<35 g/l), както се вижда при лица с умерена степен на чернодробно увреждане. Проучвания in vitro относно свързването с плазмените протеини показват, че при терапевтични концентрации абакавир се свързва в ниска до умерена степен (~49%) с човешките плазмени протеини.

Ламивудин показва линейни зависимости на фармакокинетичните показатели в терапевтичния дозов интервал и се свързва in vitro в ограничена степен с плазмените протеини (< 36%).

Долутегравир, абакавир и ламивудин се откриват в цереброспиналната течност (ЦСТ).

При 13 участници без предшестваща терапия на стабилна схема на лечение с долутегравир плюс абакавир/ламивудин, концентрацията на долутегравир в ЦСТ е средно 18 ng/ml (което е сравнимо с плазмена концентрация на свободното вещество и е над IC⁵⁰). Проучвания с абакавир показват съотношение на AUC в ЦСТ и плазма между 30 и 44%. Наблюдаваните ^{стойности на пиковите концентрации са 9 пъти по-големи от IC}50 ^{на абакавир, която е}

0,08 µg/ml или 0,26 µM, когато абакавир се прилага по 600 mg два пъти дневно. Средното съотношение ЦСТ/серумна концентрация за ламивудин 2-4 часа след пероралното му приложение е около 12%. Действителната степен на преминаване на ламивудин в ЦНС и връзката с клиничната му ефикасност не е известна.

Долутегравир се открива в мъжките и женски полови пътища. AUC в цервиковагиналната течност, цервикалната тъкан и вагиналната тъкан е 6-10% от съответните стойности в плазмата в стационарно състояние. AUC в семенната течност е 7% и в ректалната тъкан 17% от съответните стойности в плазмата в стационарно състояние.

Биотрансформация

Долутегравир се метаболизира главно чрез UGT1A1 с минимална CYP3A компонента (9,7% от общата доза, приложена при хора в проучване на метаболитния баланс). Долутегравир е преобладаващото циркулиращо съединение в плазмата. Бъбречното елиминиране на непроменено активно вещество е в ниска степен (< 1% от дозата). Петдесет и три процента от общата перорална доза се екскретират непроменени във фецеса. Не е известно дали цялото или част от това количество се дължи на неабсорбирано активно вещество или билиарна екскреция на глюкуронирания конюгат, който може да се разгража допълнително в лумена на червата до основното вещество. Тридесет и два процента от общата перорална доза се екскретира в

урината под формата на етер глюкуронид на долутегравир (18,9% от общата доза), метаболит от N-деалкилиране (3,6% от общата доза) и метаболит, образуван от окислението на бензиловия въглероден атом (3,0% от общата доза).

Абакавир се метаболизира главно в черния дроб, като около 2 % от приложената доза се екскретира чрез урината в непроменен вид. Основните пътища на метаболизиране при човека са чрез алкохолдехидрогеназа и глюкурониране, при което се образуват 5’-карбоксилна киселина и 5’-глюкуронид, представляващи 66% от приложената доза. Тези метаболити се екскретират в урината.

Малка част от ламивудин се елиминира чрез метаболизиране. Ламивудин се елиминира предимно чрез бъбречна екскреция в непроменен вид. Вероятността за метаболитни лекарствени взаимодействия с ламивудин е ниска, поради ниската степен на метаболизиране в черния дроб (5-10%).

Лекарствени взаимодействия

In vitro долутегравир не показва директно или слабо инхибиране (IC50>50 μM) на ензимите цитохром P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,

UGT1A1 или UGT2B7, или на транспортерите Pgp, BCRP, BSEP, полипептид, транспортиращ органични аниони 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, МАТЕ2-К, протеин 2, свързан с мултилекарствена резистентност (MRP2) или MRP4. In vitro долутегравир не индуцира CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Въз основа на тези данни, не се очаква долутегравир да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, които са субстрати на основни ензими или транспортери (вж. точка 4.5).

In vitro долутегравир не е субстрат на човешките OATP 1B1, OATP 1B3 или OCT 1.

In vitro абакавир не инхибира и не индуцира CYP ензими (различни от CY1A1 и CYP3A4 [ограничен потенциал], вж. точка 4.5) и не показва или показва слабо инхибиране на OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP и P-gp или MATE2-K. Поради това не се очаква абакавир да повлиява плазмените концентрации на лекарствени продукти, които са субстрати на тези ензими или транспортери.

Абакавир не се метаболизира в значителна степен от CYP ензимите. In vitro абакавир не е субстрат на OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 или MRP4,

поради което лекарствени продукти, които модулират тези транспортери, не се очаква да повлияват плазмените концентрации на абакавир.

In vitro ламивудин не инхибира и не индуцира CYP ензими (като CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и не показва или показва слабо инхибиране на OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP,

P-gp, MATE1 или MATE2-K. Поради това не се очаква ламивудин да повлиява плазмените концентрации на лекарствени продукти, които са субстрати на тези ензими или транспортери.

Ламивудин не се метаболизира в значителна степен от CYP ензимите. Елиминиране

Долутегравир има терминален полуживот ~14 часа. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, привидният перорален клирънс (CL/F), е приблизително 1 l/час при пациенти, инфектирани с HIV.

Средният полуживот на абакавир е около 1,5 часа. Средногеометричният терминален полуживот на вътреклетъчната активна част карбовиртрифосфат (ТФ) в стационарно състояние е 20,6 часа. Не се установява значимо кумулиране след многократен перорален прием на

300 mg абакавир два пъти дневно. Елиминирането на абакавир се осъществява чрез метаболизиране в черния дроб и последваща екскреция на метаболитите предимно с урината.

Метаболитите и непроменения абакавир в урината представляват около 83% от приложената доза абакавир. Останалото количество се отделя чрез фецеса.

Наблюдаваният елиминационен полуживот на ламивудин е 18 до 19 часа. За пациенти, приемащи ламивудин 300 mg веднъж дневно, терминалният вътреклетъчен полуживот на ламивудин-ТФ е 16 до 19 часа. Средният системен клирънс на ламивудин е около 0,32 L/h/kg, дължащ се основно на бъбречен клирънс (> 70%) посредством системата за транспорт на органични катиони. Проучвания при пациенти с бъбречно увреждане показват, че елиминирането на ламивудин се повлиява от бъбречна дисфункция. При пациенти с креатининов клирънс < 30 ml/min е необходимо редуциране на дозата (вж. точка 4.2)

Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика

В рандомизирано изпитване с вариращи дози, участниците, инфектирани с HIV-1, лекувани с монотерапия с долутегравир (ING111521), са показали бърза и дозозависима антивирусна активност със средно понижаване на HIV-1 РНК с 2,5 log10 на ден 11 за доза от 50 mg. Този антивирусен отговор е поддържан в продължение на 3 до 4 дни след прием на последната доза в групата, приемаща 50 mg.

Вътреклетъчна фармакокинетика

Средногеометричният терминален полуживот на вътреклетъчния карбовир-ТФ в стационарно състояние е 20,6 часа в сравнение със средногеометричния плазмен полуживот на абакавир от 2,6 часа. Терминалният вътреклетъчен полуживот на ламивудин-ТФ е удължен до 16-19 часа, което подкрепя приложение на ABC и 3TC веднъж дневно.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Съществуват фармакокинетични данни за долутегравир, абакавир и ламивудин самостоятелно.

Долутегравир се метаболизира и елиминира главно чрез черния дроб. Единична доза от 50 mg

долутегравир е приложена на 8 участници с чернодробно увреждане в умерена степен

(Child-Pugh клас B) и на 8 съответстващи здрави възрастни контроли. Макар че общата концентрация на долутегравир в плазмата е подобна, 1,5 до 2 пъти повишаване на експозицията на свободен долутегравир е наблюдавано при участниците с чернодробно увреждане в умерена степен в сравнение със здравите контроли. Не се счита, че е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане в лека до умерена степен. Ефектът на чернодробно увреждане в тежка степен върху фармакокинетиката на долутегравир не е проучен.

Абакавир се метаболизира главно в черния дроб. Фармакокинетиката на абакавир е проучена при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh резултат 5-6), приемали единична доза от 600 mg. Резултатите показват, че е налице средно увеличение от 1,89 пъти [1,32; 2,70] на AUC на абакавир и 1,58 пъти [1,22; 2,04] на елиминационния полуживот. Не е възможно да се направи препоръка за намаляване на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане поради значителната вариабилност на експозицията на абаквир.

Данните, получени при пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане показват, че фармакокинетиката на ламивудин не се повлиява значително при чернодробно нарушение.

Въз основа на данните, получени за абакавир, Triumeq не се препоръчва при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане.

Бъбречно увреждане

Съществуват фармакокинетични данни за долутегравир, абакавир и ламивудин самостоятелно.

Бъбречният клирънс на непроменено активно вещество е второстепенен път на елиминиране на долутегравир. Проучване за фармакокинетиката на долутегравир е проведено при лица с бъбречно увреждане в тежка степен (CrCl <30 ml/min). Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични разлики между лица с бъбречно увреждане в тежка степен (CrCl

<30 ml/min) и съответни здрави участници. Долутегравир не е проучван при пациенти на диализа, макар че не се очакват разлики в експозицията.

Абакавир се метаболизира главно в черния дроб, като около 2% се екскретира в урината в непроменен вид. Фармакокинетиката на абакавир при пациенти в терминален стадий на бъбречно заболяване е подобна на тази при пациенти с нормална бъбречна функция.

Проучванията с ламивудин показват, че плазмените концентрации (AUC) се повишават при пациенти с бъбречно увреждане поради намаления клирънс.

Въз основа на данните за ламивудин Triumeq диспергиращи се таблетки не се препоръчва при пациенти с креатининов клирънс < 50 ml/min (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Популационният фармакокинетичен анализ на долутегравир с данни от инфектирани с HIV-1 възрастни е показал, че няма клинично значим ефект на възрастта върху експозицията на долутегравир.

Фармакокинетичните данни за долутегравир, абакавир и ламивудин при лица на възраст

>65 години са ограничени.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на долутегравир филмирани и диспергиращи се таблетки при инфектирани с HIV-1 кърмачета, деца и юноши на възраст ≥ 4 седмици до < 18 години е оценена в две текущи проучвания (IMPAACT P1093/ING112578 и ODYSSEY/201296). Средните AUC^0-24h и C24h на долутегравир при HIV-1-инфектирани педиатрични пациенти с тегло най-малко 6 kg са сравними с тези при възрастни след прием на 50 mg веднъж дневно или на 50 mg два пъти дневно. Средната Cmax е по-висока при педиатричните пациенти, но увеличението не се счита за клинично значимо, тъй като профилите на безопасност са сходни при педиатрични и възрастни пациенти.

Фармакокинетиката на Triumeq филмирани и диспергиращи се таблетки при инфектирани с HIV-1 нелекувани дотогава или вече лекувани деца на възраст < 12 години е оценена в едно проучване (IMPAACT 2019). Средните AUC0-24h, C24h и Cmax на долутегравир, абакавир и ламивудин при препоръчителните дози Triumeq филмирани и диспергиращи се таблетки при инфектирани с HIV-1 участници в педиатричното проучване, с телесно тегло най-малко 6 kg до по-малко от 40 kg, са в диапазона на експозиция, наблюдаван при препоръчителните дози на същите активни вещества, когато те се прилагат като отделни лекарствени продукти, при възрастни и деца.

Налични са фармакокинетични данни за абакавир и ламивудин при деца и юноши, получаващи препоръчителните схеми на прилагане на перорален разтвор и таблетни форми.

Фармакокинетичните параметри са сравними с тези, съобщавани при възрастни. При деца и юноши с тегло от 6 kg до под 25 kg при препоръчителните дози прогнозните експозиции (AUC0-24h) за абакавир и ламивудин при Triumeq диспергиращи се таблетки са в рамките на прогнозирания диапазон на експозиция на отделните компоненти въз основа на популационно фармакокинетично моделиране и симулация.

Полиморфизъм при лекарство-метаболизиращите ензими

Няма данни, че обичайният полиморфизъм при лекарство-метаболизиращите ензими променя фармакокинетиката на долутегравир в клинично значима степен. В мета-анализ с използване на фармакогеномни проби, събрани в клинични изпитвания при здрави участници, участниците с UGT1A1 (n=7) генотип, обуславящ слабо метаболизиране на долутегравир, са имали 32%

по-нисък клирънс на долутегравир и 46% по-висока стойност на AUC в сравнение с лица с генотип, асоцииран с нормален метаболизъм чрез UGT1A1 (n=41).

Пол

Популационните фармакокинетични анализи, използващи сборни фармакокинетични данни от изпитвания Фаза IIb и Фаза III при възрастни, не са показали клинично значим ефект на пола върху експозицията на долутегравир. Няма данни, че е необходимо коригиране на дозата на долутегравир, абакавир или ламивудин, въз основа на ефектите на пола върху фармакокинетичните параметри.

Раса

Популационните фармакокинетични анализи, използващи сборни фармакокинетични данни от изпитвания Фаза IIb и Фаза III при възрастни, не са показали клинично значим ефект на расата върху експозицията на долутегравир. Фармакокинетиката на долутегравир след перорално приложение на единична доза при участници от японски произход е сходна с наблюдаваните параметри при участници от западното полукълбо (САЩ). Няма данни, че е необходимо коригиране на дозата на долутегравир, абакавир или ламивудин, въз основа на ефектите на расата върху фармакокинетичните параметри.

Коинфекция с хепатит B или C

Популационният фармакокинетичен анализ е показал, че коинфекция с вируса на хепатит С не е имала клинично значим ефект върху експозицията на долутегравир. Фармакокинетичните данни за лица с коинфекция с хепатит В са ограничени (вж. точка 4.4).

Ядро на таблетката Ацесулфам калий Кросповидон Манитол (E421)

Микрокристална целулоза Повидон

Силицифицирана микрокристална целулоза (целулоза, микрокристална; силициев диоксид, колоиден безводен)

Натриев нишестен гликолат Натриев стеарилфумарат Аромат на сметана с ягоди Сукралоза

Таблетна обвивка

Железен оксид, жълт (E172)

Макрогол

Поли(винилов алкохол) – частично хидролизиран Талк

Титанов диоксид (E171)

Неприложимо

4 години

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена. Не отстранявайте сушителя. Не гълтайте сушителя.

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.

Непрозрачни бели бутилки от HDPE (полиетилен с висока плътност), затворени със защитени от деца полипропиленови запушалки с индукционно запечатано фолио с полиетиленово покритие.

Всяка бутилка съдържа 90 диспергиращи се таблетки и сушител.

Опаковката съдържа и пластмасова дозираща чашка, градуирана с деления през 5 ml, между

15 ml и 40 ml.

Диспергиращата се таблетка трябва да се диспергира в питейна вода. Преди поглъщане таблетката(ите) трябва да се диспергира(т) напълно в 20 ml питейна вода (ако се използват 4, 5 или 6 таблетки) или 15 ml питейна вода (ако се използват 3 таблетки) в предоставената дозираща чашка и трябва да се приемат до 30 минути след приготвянето (вж. точка 4.2 и

„Указания за употреба стъпка по стъпка“).

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.