Samsca 7.5 mg - Tablet

Samsca е показан при възрастни за лечение на вторична хипонатриемия, възникнала в резултат на синдром на несъответна секреция на антидиуретичен хормон (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH).

Поради необходимостта от фаза на титриране на дозата с внимателно мониториране на серумния натрий и обемния статус (вж. точка 4.4), лечението със Samsca трябва да започне в болница.

Дозировка

Толваптан трябва да се започне с доза от 15 mg веднъж дневно. Дозата може да се увеличи до максимум 60 mg веднъж дневно, според поносимостта, за достигане на желаното ниво на серумния натрий.

При пациенти с риск от прекомерно бързо коригиране на натрий, напр. пациенти с онкологични заболявания, много нисък серумен натрий на изходно ниво, такива, приемащи диуретици или добавки с натрий, трябва да се обмисли доза 7,5 mg (вж. точка 4.4).

По време на титриране пациентите задължително трябва да се мониторират по отношение на серумния натрий и обемния статус (вж. точка 4.4). В случай на недостатъчно подобряване на нивата на серумния натрий трябва да се вземат предвид други терапевтични опции вместо или в допълнение към толваптан. Приложението на толваптан в комбинация с други опции може да увеличи риска от твърде бързо коригиране на серумния натрий (вж. точки 4.4 и 4.5). При пациентите с достатъчно повишаване на серумния натрий, подлежащото заболяване и нивата на серумния натрий задължително трябва да се мониторират на редовни интервали за оценка на допълнителната нужда от лечение с толваптан. В случай на хипонатриемия продължителността на лечението се определя от подлежащото заболяване и неговото лечение. Очаква се лечението с толваптан да продължи докато подлежащото заболяване е съответно излекувано или докато хипонатриемията вече не представлява клиничен проблем.

Samsca не трябва да се приема със сок от грейпфрут (вж. точка 4.5). Специални популации

Бъбречно увреждане

Толваптан е противопоказан при пациенти с анурия (вж. точка 4.3). Толваптан не е проучен при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност. Ефикасността и безопасността при тази популация не са добре установени.

Въз основа на наличните данни не се изисква коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Няма налична информация при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C). При тези пациенти приложението трябва да става с особено внимание, а електролитният и обемният статус задължително трябва да се мониторират (вж. точка 4.4). Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A и B).

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на толваптан при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Не се препоръчва употребата на Samsca в педиатричната възрастова група.

Начин на приложение

Перорално приложение.

За предпочитане е приложението да е сутрин, без оглед на храненето. Таблетките задължително трябва да се гълтат без дъвчене, с чаша вода.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 или към бензазепин, или производни на бензазепин (вж. точка 4.4)

• Анурия

• Намаление на обема

• Хиповолемична хипонатриемия

• Хипернатриемия

• Пациенти, които не могат да усещат жажда

• Бременност (вж. точка 4.6)

• Кърмене (вж. точка 4.6)

Спешна нужда от активно повишаване на серумния натрий

Толваптан не е проучен в условия на спешна нужда от активно повишаване на серумния натрий. При такива пациенти трябва да се обсъди алтернативно лечение.

Достъп до вода

Толваптан може да предизвика нежелани реакции, свързани със загуба на вода, като жажда, сухота в устата и дехидратация (вж. точка 4.8). Следователно пациентите задължително трябва да имат достъп до вода и да могат да пият достатъчни количества вода. Ако пациенти, при които се прилага ограничаване на течностите, се лекуват с толваптан, трябва да се положи особено внимание, за да се гарантира, че пациентите не са прекалено дехидратирани.

Дехидратация

Обемният статус задължително трябва да се проследява при пациентите, приемащи толваптан, тъй като лечението с толваптан може да предизвика тежка дехидратация, което представлява рисков фактор за бъбречна дисфункция. В случай на поява на дехидратация, предприемете подходящи действия, което може да включва необходимост от прекъсване или намаляване на дозата на толваптан и увеличаване на приема на течности.

Обструкция на оттока на урина

Трябва да се осигури отделяне на урината. Пациентите с частична обструкция на оттока на урината, например пациенти с хипертрофия на простатата или затруднено уриниране, са с повишен риск от развиване на остро задържане на урина.

Водно-електролитен баланс

Водно-електролитният баланс трябва да се следи при всички пациенти и особено при пациентите с бъбречно и чернодробно увреждане. Приложението на толваптан може да предизвика твърде бързо повишаване на серумния натрий (≥ 12 mmol/l на 24 часа, вж. по-долу); поради това проследяването на серумния натрий при всички пациенти задължително трябва да започне не по-късно от 4 до 6 часа след започване на лечението. През първите 1-2 дена и до стабилизирането на дозата на толваптан серумният натрий и обемният статус задължително трябва да се проследяват поне на всеки 6 часа.

Твърде бързо коригиране на серумния натрий

Пациентите с много ниски изходни концентрации на серумния натрий може да са изложени на по-голям риск от твърде бързо коригиране на серумния натрий.

Твърде бързото коригиране на хипонатриемията (покачване от ≥ 12 mmol/l/24 часа) може да предизвика осмотична демиелинизация, водеща до дизартрия, мутизъм, дисфагия, летаргия,

афективни промени, спастична квадрипареза, гърчове, кома или смърт. Поради това след започване на лечението пациентите трябва да се проследяват внимателно по отношение на серумния натрий и обемния статус (вж. по-горе).

За намаляване до минимум на риска от твърде бързо коригиране на хипонатриемията, покачването на серумния натрий трябва да е по-малко от 10 mmol/l/24 часа до 12 mmol/l/24 часа и по-малко от 18 mmol/l/48 часа. Поради това през ранната терапевтична фаза са приложими

по-внимателно определени граници.

Ако коригирането на натрия превишава съответно 6 mmol/l през първите 6 часа на приложението или 8 mmol/l по време на първите 6 до 12 часа, трябва да се вземе предвид вероятността от твърде бързо коригиране на серумния натрий. Тези пациенти трябва да се проследяват по-често по отношение на серумния натрий и се препоръчва прилагането на хипотоничен разтвор. Ако серумният натрий се повиши ≥ 12 mmol/l в рамките на 24 часа

или ≥ 18 mmol/l за 48 часа, лечението с толваптан трябва да се прекъсне или преустанови като се приложи хипотоничен разтвор.

При пациентите с по-висок риск от демиелинизационни синдроми, като пациентите с хипоксия, алкохолизъм или недохранване, подходящата скорост на коригиране на натрия може да е по-ниска от тази при пациентите без рискови фактори; тези пациенти трябва да се лекуват с повишено внимание.

Пациентите, които преди започване на лечението със Samsca са получили друго лечение за хипонатриемия или лекарствени продукти, повишаващи концентрацията на серумния натрий, задължително трябва да се лекуват с повишено внимание. Тези пациенти може да са изложени на по-висок риск от бързо коригиране на серумния натрий през първите 1 до 2 дни на лечението поради потенциалните адитивни ефекти.

Съпътстващото прилагане на Samsca с други видове лечение за хипонатриемия и препарати, които повишават концентрацията на серумния натрий, не се препоръчва по време на началното лечение или при други пациенти с много ниски изходни концентрации на серумния натрий (вж. точка 4.5).

Захарен диабет

При пациенти с диабет, с повишена концентрация на глюкозата (напр. над 300 mg/dl), може да се прояви псевдохипонатриемия. Това състояние трябва да се изключи преди и по време на лечение с толваптан. Толваптан може да предизвика хипергликемия (вж. точка 4.8).

Следователно пациентите с диабет, лекувани с толваптан, трябва да се лекуват с повишено внимание. Това се отнася особено за пациенти с неадекватно контролиран диабет тип II.

Идиосинкразна чернодробна токсичност

В клинични проучвания, изследващи различно показание (автозомно-доминантна поликистозна бъбречна болест, АДПББ) с дългосрочно приложение на толваптан при дози, по-високи от дозите за одобреното показание, е наблюдавано чернодробно увреждане, индуцирано от толваптан (вж. точка 4.8.).

В постмаркетинговия опит с толваптан при АДПББ се съобщава за остра чернодробна недостатъчност, изискваща трансплантация на черен дроб (вж. точка 4.8).

При тези клинични проучвания, клинично значими повишения (над 3 × горната граница на нормата [ГГН]) на серумната аланин аминотрансфераза (ALT) и клинично значими повишения (над 2 × ГГН) на серумния общ билирубин са наблюдавани при 3-ма пациенти, лекувани с толваптан. Освен това, е наблюдавана увеличена честота на значимо повишаване на ALT при пациенти, лекувани с толваптан [4,4 % (42/958)], в сравнение с пациентите, приемали плацебо [1,0 % (5/484)]. Наблюдавано е повишение (> 3 × ULN) на серумната аспартат аминотрансфераза (AST) при 3,1 % (30/958) от пациентите на терапия с толваптан о 0,8 % (4/484) при пациенти, приемащи плацебо. Повечето от отклоненията в чернодробните ензими са наблюдавани през първите 18 месеца от лечението. Повишенията постепенно се нормализират след прекратяване на приема на толваптан. Тези находки може да предполагат,

че толваптан притежава потенциал за предизвикване на необратимо и потенциално фатално чернодробно увреждане.

В постмаркетингово проучване за безопасност на толваптан при вторична хипонатриемия, възникнала в резултат на SIADH, са наблюдавани няколко случая на чернодробни нарушения и повишени трансаминази (вж. точка 4.8).

Незабавно и задължително трябва да се извършват изследвания на чернодробната функция при пациентите, получаващи толваптан, които съобщят за симптоми, показателни за чернодробно увреждане, включително умора, анорексия, дискомфорт в горната дясна коремна област, потъмняване на урината или жълтеница. При подозрение за чернодробно уреждане приемът на толваптан задължително трябва своевременно да се спре, да се приложи подходящо лечение и да се направят изследвания за определяне на възможната причина. При тези пациенти лечението с толваптан не трябва да се започва отново, освен ако категорично не е установено, че причината за наблюдаваното чернодробно увреждане не е свързана с лечението с толваптан.

Анафилаксия

В постмаркетинговия опит има много редки съобщения за анафилаксия (включително анафилактичен шок и генерализиран обрив) след приложение на толваптан. Пациентите трябва да се наблюдават с повишено внимание по време на лечението. При пациентите с известни реакции на свръхчувствителност към бензазепин или производни на бензазепин (напр. беназеприл, кониваптан, фенолдопам мезилат или миртазапин) може да има риск от реакция на свръхчувствителност към толваптан (вж. точка 4.3 „Противопоказания“).

Ако възникне анафилактична реакция или друга сериозна алергична реакция, приложението на толваптан трябва незабавно да се прекрати и да се започне подходяща терапия. Тъй като свръхчувствителността е противопоказание (вж. точка 4.3), лечението никога не трябва да се подновява след анафилактична реакция или други сериозни алергични реакции.

Лактоза

Samsca съдържа лактоза като помощно вещество. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Едновременно прилагане с други лечения за хипонатриемия и лекарствени продукти, повишаващи концентрацията на серумния натрий

Липсва опит от контролирани клинични проучвания със съпътстваща употреба на Samsca и други лечения за хипонатриемия, като хипертоничен разтвор на натриев хлорид, перорални натриеви препарати, както и лекарствени продукти, които повишават концентрацията на серумния натрий. Лекарствените продукти с високо съдържание на натрий, като ефервесцентни аналгетични препарати и някои натрий-съдържащи препарати за лечение на диспепсия, също може да повишат концентрацията на серумния натрий. Съпътстващото прилагане на Samsca с други лечения за хипонатриемия или други лекарствени продукти, повишаващи концентрацията на серумния натрий, може да доведе до по-висок риск от бързо коригиране на серумния натрий (вж. точка 4.4) и следователно не се препоръчва по време на първоначалното лечение или при други пациенти с много ниски изходни концентрации на серумния натрий, при които бързото коригиране може да представлява риск за осмотична демиелинизация (вж.

точка 4.4).

Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на толваптан

CYP3A4 инхибитори

Плазмените концентрации на толваптан се повишават до 5,4 пъти площта под кривата време-концентрация (AUC) след прилагане на мощни CYP3A4 инхибитори. Необходимо е повишено внимание при съвместно прилагане на CYP3A4 инхибитори (напр. кетоконазол, макролидни антибиотици, дилтиазем) с толваптан.

Едновременното приемане на сок от грейпфрут и толваптан доведе до 1,8-кратно повишение на експозицията на толваптан. Пациентите, приемащи толваптан, трябва да избягват консумирането на сок от грейпфрут.

CYP3A4 индуктори

Плазмените концентрации на толваптан намаляват до 87 % (AUC) след прилагане на CYP3A4 индуктори. Необходимо е повишено внимание при съвместно прилагане на CYP3A4 индуктори (напр. рифампицин, барбитурати и жълт кантарион) с толваптан.

Ефект на толваптан върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти

CYP3A4 субстрати

При здрави доброволци толваптан, който е CYP3A4 субстрат, няма ефект върху плазмените концентрации на някои други CYP3A4 субстрати (напр. варфарин или амиодарон). Толваптан увеличава плазмените нива на ловастатин от 1,3 до 1,5 пъти. Независимо че това повишение няма клинично значение, то показва, че толваптан може потенциално да увеличи експозицията на CYP3A4 субстрати.

Субстрати на транспортери

Субстрати на Р-гликопротеин

In vitro проучвания показват, че толваптан е субстрат и конкурентен инхибитор на

P-гликопротеин (P-gp). Наблюдавано е повишаване на концентрациите на дигоксин в стационарно състояние (1,3 пъти наблюдаваната максимална плазмена концентрация [C^max] и 1,2 пъти площта под кривата концентрация-време за интервала на дозиране [AUC^τ]) при едновременно многократно приложение на толваптан 60 mg веднъж дневно. По тази причина пациентите, получаващи дигоксин или други субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс (напр. дабигатран етексилат), трябва да се лекуват с повишено внимание и оценяват за прекомерни ефекти при лечение с толваптан.

BCRP и OCT1

Едновременното приложение на толваптан (90 mg) с розувастатин (5 mg), BCRP субстрат, повишава C^max и AUC^t на розувастатин съответно с 54 % и 69 %. Ако BCRP субстрати (напр. сулфазалазин) се прилагат едновременно с толваптан, пациентите трябва да се лекуват с повишено внимание и оценяват за прекомерни ефекти на тези лекарствени продукти.

Ако субстрати на ОСТ1 (напр. метформин) се прилагат едновременно с толваптан, пациентите трябва да се лекуват с повишено внимание и оценяват за прекомерни ефекти на тези лекарствени продукти.

Диуретици

Независимо че не изглежда да има синергичен или адитивен ефект при съпътстващата употреба на толваптан с бримкови и тиазидни диуретици, всеки от тези класове лекарства притежава потенциал да предизвика тежка дехидратация, което представлява рисков фактор за бъбречна дисфункция. В случай на поява на дехидратация или бъбречна дисфункция, предприемете подходящи действия, което може да включва необходимост от прекъсване или намаляване на

дозите на толваптан и/или диуретиците, увеличаване на приема на течности, оценка и отстраняване на други потенциални причини за бъбречна дисфункция или дехидратация.

Едновременно прилагане с вазопресинови аналози

В допълнение към бъбречния акваретичен ефект, толваптан може да блокира васкуларните вазопресинови V2 рецептори, участващи в освобождаването на коагулационни фактори (напр. фактор на von Willebrand) от ендотелните клетки. Следователно, ефектът на вазопресиновите аналози, като десмопресин, може да бъде намален при пациенти, използващи такива аналози за превенция или контрол на кръвоизливи, когато се прилагат съвместно с толваптан.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на толваптан при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Samsca е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с толваптан.

Кърмене

Не е известно дали толваптан се екскретира в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на толваптан в млякото (за подробности вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Samsca е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Проучванията при животни показват въздействие върху фертилитета (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора е неизвестен.

Samsca не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при шофиране или работата с машини трябва да се има предвид, че понякога може да се получат замайване, астения или синкоп.

Резюме на профила за безопасност

Профилът на толваптан по отношение на нежеланите реакции при SIADH се основава на база данни от клинични проучвания с 3 294 пациенти, лекувани с толваптан, и съответства на фармакологията на активното вещество. Предвижданите от фармакодинамична гледна точка и най-често съобщаваните нежелани реакции са жажда, сухота в устата и полакиурия, които се получават при около 18 %, 9 % и 6 % от пациентите.

Табличен списък на нежеланите реакции

Честотите на нежеланите реакции от клиничните проучвания съответстват на категориите много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Честотата на нежеланите реакции, съобщени по време на постмаркетинговата употреба, не може да бъде определена, тъй като те са получени от спонтанни съобщения. Следователно честотата на тези нежелани реакции се определя като „с неизвестна честота“.

1 наблюдавано в клинични проучвания, изследващи други показания

2 от постмаркетинговото проучване за безопасност при хипонатриемия, в резултат на SIADH

3 наблюдава се при постмаркетинговия опит с толваптан при АДПББ. Чернодробната трансплантация е наложителна.

Описание на избрани нежелани реакции

Бързо коригиране на хипонатриемия

В постмаркетингово проучване за безопасност на толваптан при вторична хипонатриемия, възникнала в резултат на SIADH, включващо висок процент пациенти с тумори (особено дребноклетъчен рак на белия дроб), пациенти с ниско изходно ниво на серумния натрий, както и пациенти със съпътстваща употреба на диуретици и/или разтвор на натриев хлорид, е установено, че честота на бързо коригиране на хипонатриемия е по-висока от тази при клинични проучвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Единични дози до 480 mg и многократни дози до 300 mg на ден за 5 дни се понасят добре при клинични проучвания със здрави доброволци. Няма специфичен антидот при интоксикация с толваптан. Признаците и симптомите на остро предозиране може да се очаква да са като тези на прекалено силен фармакологичен ефект: повишение на серумната концентрация на натрий, полиурия, жажда и дехидратация/хиповолемия (обилна и продължителна аквареза).

При пациенти със съмнение за предозиране на толваптан е препоръчително да се изследват жизнените показатели, концентрациите на електролити, ЕКГ и баланса на течностите.

Подходящо заместване на водата и/или електролитите трябва да продължат до отслабване на акварезата. Диализата може да не е ефективна за отстраняване на толваптан поради високия му афинитет за свързване с човешките плазмени протеини (> 98 %).