Viramune 200 mg - Tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Viramune 200 mg
Viramune е показан в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти за лечение на HIV-1 инфектирани възрастни, юноши и деца във всички възрастови групи (вж. точка 4.2).
Повечето от наблюденията с Viramune са направени, когато той е приложен в комбинация с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ). Изборът на последваща терапия, след лечение с Viramune, трябва да се базира на клиничен опит и тестове за резистентност (вж. точка 5.1).
Viramune трябва да бъде предписван от лекари, които имат опит в лечението на HIV-инфекции. Дозировка
Пациенти на и над 16 години
Препоръчителната доза Viramune е 1 таблетка от 200 mg дневно през първите 14 дни (този период на постепенно натоварване трябва да бъде спазен поради факта, че с това се намалява честотата на обривите), последвана от 1 таблетка от 200 mg 2 пъти дневно в комбинация с най-малко две допълнителни антиретровирусни средства.
Ако пациентът установи, че е пропуснал доза до 8 часа, след като е трябвало да бъде приета, той трябва да приеме пропуснатата доза колкото се може по-скоро. Ако е пропусната доза и са минали повече от 8 часа, след като е трябвало да бъде приета, пациентът трябва да приема следващата доза в обичайното време.
Съображения за определяне на подходяща дозировка
При пациенти, при които се появи обрив по време на 14-дневния период на натоварване с
200 mg/ден, не трябва да се повишава дозата Viramune, докато обривът не премине. Обривът трябва да бъде внимателно наблюдаван (вж. точка 4.4). Схемата на прилагане 200 mg веднъж дневно не трябва да се продължава повече от 28 дни, като своевременно трябва да се потърси алтернативно лечение, поради възможен риск от недостатъчна експозиция и резистентност.
При пациенти, при които се прекъсне приемането на невирапин за повече от 7 дни, трябва да се започне отново с препоръчителната схема на прилагане с период на натоварване две седмици.
Съществуват токсични прояви, изискващи прекъсване на терапията с Viramune (вж. точка 4.4).
Старческа възраст
Не са провеждани конкретни проучвания с невирапин при пациенти на възраст над 65 години.
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречна дисфункция, налагаща диализа, се препоръчва добавянето на 200 mg невирапин след всяка диализна сесия. Пациенти с клирънс CLcr ≥ 20 ml/min не изискват адаптиране на дозата, вижте точка 5.2.
Чернодробно увреждане
Невирапин не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане
(Child-Pugh C, вж. точка 4.3). Не е необходимо адаптиране на дозата при пациентите с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
При следване схемата на прилагане, описана по-горе, Viramune 200 mg таблетки е подходящ за по-големи деца, особено юноши под 16 годишна възраст с тегло над 50 kg или чиято телесна повърхност е повече от 1,25 m2 съгласно формулата на Mosteller. За деца от тази възрастова група с тегло под 50 kg или чиято телесна повърхност е под 1,25 m2, е подходяща пероралната суспензия, която може да бъде дозирана в зависимост от телесното тегло или телесната повърхност (вж. Кратка характеристика на продукта на Viramune перорална суспензия).
Деца на възраст под 3 години
За пациенти на възраст под 3 години, както и при тези от другите възрастови групи, продуктът се предлага под формата на перорална суспензия с незабавно освобождаване (моля, вижте съответната Кратка характеристика на продукта)
Начин на приложение
Таблетките трябва да се приемат с течност и не трябва да се разтрошават или дъвчат. Viramune може да бъде приеман със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Повторно приложение при пациенти, при които се е наложило трайно прекъсване на лечението, поради тежък обрив или обрив, придружен с клинични симптоми, реакции на свръхчувствителност или клинично изявен хепатит, дължащ се на невирапин.
Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C) или при пациенти, които преди лечението с Viramune имат ASAT или ALAT > 5 UNL, докато стойностите на ASAT/ ALAT се стабилизират до < 5 UNL.
Повторно приложение при пациенти, които са имали ASAT или ALAT > 5 UNL по време на лечение с невирапин и при които след повторно приложение на невирапин отново е настъпило влошаване на чернодробните функции (вж. точка 4.4).
Едновременно приложение с билкови продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), поради риск от понижение на плазмените концентрации и намаление на клиничните ефекти на невирапин (вж. точка 4.5).
Viramune трябва да се прилага най-малко с две други антиретровирусни средства (вж. точка 5.1).
Viramune не трябва да се използва като самостоятелно активно антиретровирусно средство, тъй като монотерапията с което и да е антиретровирусно средство води до вирусна резистентност.
Първите 18 седмици от терапията с невирапин са критичен период, който изисква внимателно проследяване на пациентите, за да се открие потенциалната поява на тежки и животозастрашаващи кожни реакции (включително случаи на синдром на Stevens-Johnson (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN)) и тежък хепатит/чернодробна недостатъчност. Рискът от възникване на чернодробни и кожни нежелани реакции е най-голям през първите 6 седмици от лечението. Въпреки това, рискът от възникване на всякакъв вид чернодробни нарушения продължава и след този период и пациентите трябва да бъдат проследявани на чести интервали. Женският пол и високите стойности на CD4+ клетките (> 250/mm3 за жени и > 400/mm3 за мъже) при започване на лечението с невирапин, са свързани с по-висок риск от възникване на чернодробни нежелани реакции, ако пациентът е с установими нива на HIV-1 РНК в плазмата (т.е. концентрация
≥ 50 копия/ml) в началото на терапията с невирапин. Тъй като при контролирани и неконтролирани изпитвания се наблюдава сериозна хепатотоксичност основно при пациенти с нива на вирусния товар в плазмата 50 копия/ml и по-високи, не трябва да се започва приема на невирапин от жени със стойности на CD4+ клетките по-големи от 250 клетки/mm3 или от мъже със стойности на CD4+ клетките по-големи от
400 клетки/mm3, при които се установява HIV-1 РНК в плазмата,освен когато ползата надвишава риска от терапията.
В някои случаи чернодробните нарушения прогресират независимо, че лечението е прекъснато. Пациентите, при които се появят симптоми на хепатит, тежки кожни реакции или реакции на свръхчувствителност трябва да прекратят приема на невирапин и да се подложат незабавно на медицински преглед. Приемът на невирапин не трябва да се подновява след възникване на хепатит, тежки кожни реакции или реакции на свръхчувствителност (вж. точка 4.3).
Дозата трябва да се спазва стриктно, особено през 14-дневния период на натоварване (вж. точка 4.2).
Кожни реакции
При пациенти, лекувани с невирапин са наблюдавани тежки и животозастрашаващи кожни реакции, включително смъртни случаи, главно през първите 6 седмици от терапията.
Наблюдавани са случаи на синдрома на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза и реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с обриви, клинични симптоми и висцерални усложнения. Пациентите трябва да бъдат интензивно проследявани през първите 18 седмици на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно, ако се наблюдават изолирани обриви. Лечението с невирапин трябва да бъде трайно прекратено при всеки пациент, развиващ тежки кожни реакции или обрив, характеризиращ се с клинични прояви (повишена температура, поява на мехури, лезии в устата, конюнктивит, едем на лицето, мускулни или ставни болки или общо неразположение), включително синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза. Лечението с невирапин трябва да бъде трайно прекратено при всеки пациент, който е показал реакции на свръхчувствителност (характеризиращи се с обрив с клинични симптоми с висцерално усложнение като хепатит, еозинофилия, гранулоцитопения и бъбречна дисфункция), вж. точка 4.4.
Приложението на невирапин над препоръчителната доза може да доведе до увеличаване на честотата и сериозността на кожните реакции като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза.
Рабдомиолиза е наблюдавана при пациенти, при които са възникнали кожни и/или чернодробни реакции, свързани с употребата на невирапин.
Едновременното приложение с преднизон (40 mg/ден през първите 14 дни на лечението с Viramune) не намалява развитието на невирапин-свързаните обриви и може да е свързано с увеличаване честотата на поява и тежестта на обривите през първите 6 седмици от лечението.
Идентифицирани са някои рискови фактори за развитието на тежки кожни реакции, които включват неспазване на началната дозировка от 200 mg дневно по време на периода на натоварване и продължителен интервал от време между началните симптоми и консултацията с лекар. При жените се забелязва по-голям риск от възникване на обрив, отколкото при мъжете, независимо дали лечението, което провеждат съдържа или не невирапин.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че основната проява на токсичност на невирапин е обривът. Те трябва да бъдат посъветвани, незабавно да съобщят на своя лекар, ако се появи обрив и без да отлагат да се консултират веднага след поява на симптомите. Повечето случаи на обриви, свързани с невирапин се наблюдават през първите 6 седмици от началото на лечението. Поради това пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно за появата на обрив по време на този период. Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че при поява на някакъв обрив по време на двуседмичния период на натоварване, дозата няма да се повишава, докато обрива не изчезне. Схемата на прилагане 200 mg веднъж дневно не трябва да се продължава повече от 28 дни, като своевременно трябва да се потърси алтернативно лечение, поради възможен риск от недостатъчна експозиция и резистентност.
Пациент, при които се наблюдава тежък обрив или обрив, свързан с клинични симптоми като повишена температура, поява на мехури, лезии в устата, конюнктивит, едем на лицето, мускулни или ставни болки или общо неразположение, трябва да прекъсне приема на лекарствения продукт и да се подложи незабавно на медицински преглед. При такива пациенти не трябва да се започва отново лечение с невирапин.
Ако при пациентите се появи обрив, за който се предполага, че е свързан с невирапин, трябва да се направят изследвания на чернодробната функция. Лечението с невирапин трябва бъде трайно преустановено при пациентите със средно до голямо увеличение на стойностите (ASAT или ALAT > 5 UNL).
При поява на реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с обрив с клинични симптоми като повишена температура, артралгия, миалгия и лимфаденопатия с висцерално усложнение като хепатит, еозинофилия, гранулоцитопения и бъбречна дисфункция, лечението с невирапин трябва да се прекъсне окончателно, без последващо подновяване (вж. точка 4.3).
Чернодробни реакции
При пациенти, лекувани с невирапин, са наблюдавани тежка и животозастрашаваща хепатотоксичност, включително фатален фулминантен хепатит. Първите 18 седмици от лечението са критичен период, който изисква внимателно проследяване. Рискът от възникване на чернодробни нежелани реакции е най-голям през първите 6 седмици от лечението. Въпреки това, съществува риск и след този период и наблюдението трябва да продължи на чести интервали през целия период на лечение.
Рабдомиолиза е наблюдавана при пациенти, при които са възникнали кожни и/или чернодробни реакции, свързани с употребата на невирапин.
Повишените нива на ASAT или ALAT ≥ 2,5 ULN и/или придружаваща инфекция с хепатит В и/или С в началото на антиретровирусно лечение се свързва с повишен риск от чернодробни нежелани реакции в периода на антиретровирусното лечение като цяло, включително лечението, което съдържа невирапин.
При пациентите от женски пол и пациентите с по-високи стойности на CD4+ клетките, които са лекувани за пръв път, началото на терапията с невирапин е свързано с по-голям риск от възникване на чернодробни нежелани реакции. При жените съществува три пъти по-голям риск от възникване на симптоматични чернодробни реакции, често свързани с обрив, отколкото при мъжете (5,8% спрямо 2,2%), докато и при двата пола пациентите с по-високи стойности на CD4+ клетките, лекувани за пръв път, при които се отчита HIV-1 РНК в плазмата, при започване на лечението с невирапин са изложени на по-голям риск от възникване на симптоматични чернодробни реакции след прилагане на невирапин. Данните от ретроспективен анализ основно при пациенти с HIV-1 вирусен товар в плазмата 50 копия/ml и по-висок, показват че при жени с брой CD4+ клетки > 250 клетки/mm3 съществува 12 пъти по-голям риск от възникване на симптоматични чернодробни нежелани реакции, в сравнение с жените с брой CD4+ клетки < 250 клетки/mm3 (11,0% спрямо 0,9%). Повишен риск се наблюдава и при мъже с установима HIV-1 РНК в плазмата и брой CD4+ клетки > 400 клетки/mm3 (6,3% спрямо 1,2% за мъжете с брой CD4+ клетки < 400 клетки/mm3). Такъв повишен риск от токсичност, базиран на броя CD4+ клетки не е бил установен при пациенти с неустановими (< 50 копия/ml) нива на плазмения вирусен товар.
Пациентите трябва да бъдат информирани, че чернодробните реакции са основна токсична проява на лечението с невирапин, изискваща внимателно проследяване през първите
18 седмици. Те трябва да бъдат информирани, че при поява на симптоми, предполагащи наличие на хепатит, трябва да прекратят приема на невирапин и да се подложат незабавно на медицински преглед, който да включва изследвания на чернодробната функция.
Чернодробно проследяване
Преди започване на терапия с невирапин и през съответни интервали по време на терапията, трябва да се провеждат клинично-химични изследвания, които включват чернодробни функционални тестове.
Има съобщения за абнормно чернодробно функциониране при лечение с невирапин, особено през първите няколко седмици.
Често се описват асимптоматични колебания в чернодробните ензими, които не са непременно противопоказание за приложението на невирапин. Асимптоматичното повишаване на GGT не е противопоказание за продължаване на лечението.
Проследяването на чернодробната функция трябва да се извършва на всеки две седмици през първите 2 месеца от лечението, на третия месец и регулярно след това. Препоръчва се също, чернодробното проследяване да се извършва, ако пациентите усетят прояви или симптоми, предполагащи хепатит и/или реакции на свръхчувствителност.
Ако ASAT или ALAT ≥ 2,5 ULN преди или в периода на лечение, чернодробните функции трябва да бъдат проследявани по-често по време на обичайните клинични визити. Невирапин не трябва да се използва при пациенти, които преди лечението с невирапин имат ASAT или ALAT > 5 UNL, докато стойностите на ASAT/ ALAT се стабилизират до < 5 UNL (вж.
точка 4.3).
Лекарите и пациентите трябва да следят за продромални симптоми или находки за хепатит, като анорексия, гадене, жълтеница, билирубинурия, ахолични изпражнения, хепатомегалия или болезненост на черния дроб. Пациентите трябва да бъдат инструктирани, ако тези симптоми се появят да потърсят незабавно медицинска помощ.
Ако ASAT или ALAT се повишат до > 5 ULN в периода на лечение, употребата на невирапин трябва незабавно да бъде преустановена. Ако стойностите на ASAT и ALAT се върнат към базовите и ако не се наблюдават клинични прояви или симптоми на хепатит, обрив, общи симптоми или находки, предполагащи органна дисфункция, може да се въведе отново невирапин според индивидуалния случай при начална доза от 200 mg/ден за 14 дни, последвани от 400 mg/ден. При тези случаи се изисква по-често проследяване на чернодробната функция. Ако се появят отново нарушения на чернодробната функция, лечението с невирапин трябва да бъде трайно преустановено.
Ако се появи клинично изявен хепатит, характеризиращ се с анорексия, гадене, повръщане, жълтеница И лабораторни находки (като средни или тежки нарушения в тестовете за чернодробна функция (с изключение на GGT), лечението с невирапин трябва да бъде окончателно преустановено. Viramune не трябва да се въвежда отново при пациенти, при които се е наложило окончателно прекъсване, поради клинично изявен хепатит, дължащ се на невирапин.
Чернодробно заболяване
Безопасността и ефикасността на Viramune при пациенти със значими предшестващи чернодробни нарушения не са установени. Viramune е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C, вж. точка 4.3). Фармакокинетичните резултати предполагат, че при пациенти с умерена чернодробна дисфункция (Child-Pugh B) невирапин трябва да се прилага с повишено внимание. При пациенти с хроничен хепатит В или С, които са подложени на комбинирана антиретровирусна терапията съществува повишен риск от възникване на тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С трябва да се има предвид съответната продуктова информация за тези лекарствени продукти.
При пациентите със съществуваща преди лечението чернодробна дисфункция, включително хроничен активен хепатит, е налице повишена честота на отклоненията в чернодробната функция в периода на прилагане на комбинираната антиретровирусна терапията и те трябва да бъдат проследявани според установената практика. Ако съществуват данни за влошена чернодробна болест, трябва да се обмисли възможността за прекъсване или прекратяване на лечението при тези пациенти.
Други предупреждения
Профилактика след експозиция: При неинфектирани с HIV индивиди, получили многократна доза Viramune за профилактика след експозиция (PEP) (неразрешена употреба) се съобщава за случаи на сериозна хепатотоксичност, включително чернодробна недостатъчност, изискваща трансплантация. Използването на Viramune не е оценено в рамките на специално проучване за PEP, особено по отношение продължителността на лечение и по тази причина категорично не се препоръчва.
Комбинираното лечение с невирапин не е средство за излекуване на HIV-1 инфекция. Пациентите могат да продължат да боледуват от заболявания, свързани с напреднала HIV-1 инфекция, включително с изявата на опортюнистични инфекции.
Хормонални методи за контрол на раждаемостта, различни от депо-медроксипрогестерон ацетат (ДМПА) не трябва да бъдат използвани като единствен метод на контрацепция при жени, приемащи Viramune, тъй като невирапин може да понижи плазмената концентрация на тези лекарствени продукти. Поради тази причина и за намаляване риска от предаване на HIV се
препоръчва бариерна контрацепция (например кондоми). Освен това, при приложение на постменопаузална хормонална терапия по време на лечението с невирапин, нейният терапевтичен ефект трябва да бъде мониториран.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
При клинични проучвания Viramune се свързва с повишаване на HDL холестерола и цялостно подобрение в съотношението общ към HDL холестерол. Въпреки това, поради липса на конкретни проучвания, клиничната значимост на тези находки не е известна. В допълнение, не се доказва нарушение на глюкозния метаболизъм от Viramune.
Остеонекроза: Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Синдром на имунно реактивиране: При инфектирани с НІV пациенти с тежък имунен дефицит към момента на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КAРT) може да се появи възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични патогени и да причини сериозни клинични прояви или влошаване на симптомите. Обикновено, такива реакции са наблюдавани през първите няколко седмици или месеци след започване на КAРT. Съответни примери за това са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценявани и при необходимост да бъдат лекувани. В хода на имунно реактивиране се съобщават и някои автоимунни заболявания (като базедова болест и автоимунен хепатит); въпреки това, съобщаваното до началото на заболяването време варира, и тези събития могат да възникнат много месеци след започване на лечението.
Наличните фармакокинетични данни предполагат, че едновременната употреба на рифампицин и невирапин не е препоръчителна. Освен това, не се препоръчва комбинирането на следните активни вещества с Viramune: ефавиренц, кетоконазол, етравирин, рилпивирин, елвитегравир (в комбинация с кобицистат), атазанавир (в комбинация с ритонавир), фосампренавир (ако не се прилага едновременно с ниска доза ритонавир) (вж. точка 4.5).
Често със зидовудин се свързва гранулоцитопения. По тази причина при пациенти, които приемат невирапин и зидовудин едновременно и особено педиатрични пациенти, и пациенти, приемащи по-високи дози зидовудин, или пациенти с недостатъчен резерв от костен мозък, особено при онези с напреднало HIV заболяване има повишен риск от гранулоцитопения.
Хематологичните параметри при такива пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Лактоза: Viramune таблетки съдържат 636 mg лактоза в максималната препоръчвана дневна доза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Невирапин е индуктор на CYP3A и потенциално на CYP2B6, с максимална индукция, проявяваща се в рамките на 2-4 седмици след започване на терапия с многократни дози.
Съединения, използващи този метаболитен път, могат да покажат намалени плазмени концентрации при едновременно приложение с невирапин. Препоръчва се внимателно мониториране на терапевтичната ефективност на метаболизираните от P450 лекарствени продукти, когато се приемат в комбинация с невирапин.
Абсорбцията на невирапин не се повлиява от храна, антиацидни средства или лекарствени продукти, които съдържат алкални буферни агенти.
Данните за взаимодействие са представени като геометрична средна стойност с 90% доверителен интервал (95% ДИ), когато тези данни са налични. НУ = Неустановено,
↑ = Повишаване, ↓ = Понижаване, ↔ = Няма ефект
| Лекарства според терапевтичнатаобласт | Взаимодействие | Препоръки относно едновременнотоприложение |
| АНТИИНФЕКЦИОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Антиретровирусни средства | ||
| НИОТ | ||
| Диданозин | Диданозин AUC ↔ 1.8 (0,92-1,27) | Диданозин и Viramune |
| 100-150 mg два пъти | Диданозин Cmin НУ | могат да бъдат прилагани |
| дневно | Диданозин Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21) | едновременно, без да секоригира дозата. |
| Емтрицитабин | Емтрицитабин не е инхибитор на човешките CYP 450 ензими. | Viramune и емтрицитабин може да се прилагат едновременно без коригиране на дозата. |
| Абакавир | В чернодробните микрозоми при човек, абакавир не инхибира изоформите на цитохром P450. | Viramune и абакавир може да се прилагат едновременно без коригиране на дозата. |
| Ламивудин | Не се наблюдават промени в | Ламивудин и Viramune |
| 150 mg два пъти | клирънса и обема на разпределение | могат да бъдат прилагани |
| дневно | на ламивудин, което не предполага | едновременно, без да се |
| индукционен ефект на невирапин | коригира дозата. | |
| върху клирънса на ламивудин. | ||
| Ставудин30/40 mg два пъти дневно | Ставудин AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)Ставудин Cmin НУСтавудин Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)Невирапин: в сравнение с предишните контроли нивата на невирапин са непроменени. | Ставудин и Viramune могат да бъдат използвани, без да се коригира дозата. |
| Тенофовир300 mg един път дневно | Плазмените нива на тенофовир остават непроменени, когато се прилага едновременно с невирапин. | Тенофовир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да секоригира дозата. |
| Плазмените нива на невирапин не се променят при едновременното приложение на тенофовир. | ||
| Зидовудин100-200 mg три пъти дневно | Зидовудин AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Зидовудин Cmin НУЗидовудин Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04) | Зидовудин и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Невирапин: зидовудин не оказва ефект върху фармакокинетиката. | Често със зидовудин се свързва гранулоцитопения. По тази причина при пациенти, които приемат невирапин и зидовудин едновременно и особено педиатрични пациенти, и пациенти, приемащи по-високи дози зидовудин, или пациенти с недостатъчен резерв от костен мозък, особено при онези с напреднало HIV заболяване има повишен риск от гранулоцитопения.Хематологичните параметри при такива пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани. | |
| ННИОТ | ||
| Ефавиренц | Ефавиренц AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86) | Не се препоръчва да се |
| 600 mg един пътдневно | Ефавиренц Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81)Ефавиренц Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01) | прилагат едновременноефавиренц и Viramune (вж. точка 4.4) поради |
| допълнителна токсичност и | ||
| липса на полза по | ||
| отношение на ефикасността | ||
| спрямо използването на | ||
| ННИОТ самостоятелно (за | ||
| резултати от 2NN | ||
| проучване, вижте точка 5.1). | ||
| Етравирин | Едновременното приложение на етравирин и невирапин може да причини значително понижение на плазмените концентрации на етравирин и загуба на терапевтиченефект. | Не се препоръчва едновременното прилагане на Viramune и ННИОТ (вж. точка 4.4). |
| Рилпивирин | Взаимодействието не е проучено. | Не се препоръчва едновременното прилагане на Viramune и ННИОТ (вж. точка 4.4). |
| ПИ | ||
| Атазанавир/ ритонавир300/100 mg един път дневно400/100 mg един път дневно | Атазанавир/р 300/100 mg: Атазанавир/р AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71)Атазанавир/р Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)Атазанавир/р Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)Атазанавир/р 400/100 mg: Атазанавир/р AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)Атазанавир/р Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)Атазанавир/р Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (сравнен с 300/100 mg без невирапин) | Не се препоръчва да се прилагат едновременно атазанавир/ритонавир и Viramune (вж. точка 4.4). |
| Невирапин AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)Невирапин Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43)Невирапин Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25) | ||
| Дарунавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно | Дарунавир AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)Дарунавир Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)Дарунавир Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73) | Дарунавир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Невирапин AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)Невирапин Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82)Невирапин Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37) | ||
| Фосампренавир1 400 mg два пъти дневно | Ампренавир AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)Ампренавир Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)Ампренавир Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)Невирапин AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)Невирапин Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49)Невирапин Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37) | Не се препоръчва да се прилагат едновременно фосампренавир и Viramune, ако фосампренавир не е приложен заедно с ритонавир (вж. Точка 4.4). |
| Фосампренавир/ ритонавир 700/100 mg два пъти дневно | Ампренавир AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)Ампренавир Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)Ампренавир Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)Невирапин AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)Невирапин Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)Невирапин Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24) | Фосампренавир/ритонавир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Лопинавир/ритонавир (капсули) 400/100 mg два пъти дневно | Възрастни:Лопинавир AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)Лопинавир Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)Лопинавир Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) | Препоръчва се повишаване на дозата лопинавир/ритонавир на 533/133 mg (4 капсули) или 500/125 mg (5 таблетки от 100/20 mg всяка) два пъти дневно с храна, когато се приема в комбинация с Viramune. Не се изисква коригиране на дозата, когато Viramune се прилага едновременно с лопинавир. |
| Лопинавир/ритонавир (перорален разтвор) 300/75 mg/m2 два пъти дневно | При деца:Лопинавир AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)Лопинавир Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)Лопинавир Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) | При деца трябва да се има предвид повишаване на дозата лопинавир/ритонавир на 300/75 mg/m2 два пъти дневно с храна, когато се приема в комбинация с Viramune, особено при пациенти, при които се подозира намалена чувствителност към лопинавир/ритонавир. |
| Ритонавир600 mg два пъти дневно | Ритонавир AUC ↔ 0,92 (0,79-1,07)Ритонавир Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)Ритонавир Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)Невирапин: едновременно приложение на ритонавир не води до клинично значима промяна в плазмените нива на невирапин. | Ритонавир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Саквинавир/ ритонавир | Ограничените данни, които съществуват относно саквинавир меки желатинови капсули, подсилени от ритонавир, не показват каквото и да е клинично значимо взаимодействие между саквинавир меки желатинови капсули, подсилени от ритонавир и невирапин. | Саквинавир/ритонавир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Типранавир/ ритонавир500/200 mg два пъти дневно | Не е провеждано специално проучване за взаимодействието. Ограничените данни от проучване фаза IIa при инфектирани с НІV пациенти показват клинично незначимо понижение на Cmin на TPV с 20%. | Типранавир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Инхибитори на сливането | ||
| Енфувиртид | Поради метаболитния път не се очакват клинично значими фармакокинетични взаимодействия между енфувиртид и невирапин. | Енфувиртид и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Маравирок300 mg един път дневно | Маравирок AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55) Маравирок Cmin НУМаравирок Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) в сравнение с предишните контролиКонцентрациите на невирапин не са измервани, не се очаква повлияване. | Маравироки Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Интегразни инхибитори | ||
| Елвитегравир/ кобицистат | Взаимодействието не е проучено. Кобицистат, инхибитор на цитохром P450 3A, инхибира в значителна степен чернодробните ензими, както и другите метаболитни пътища.Затова едновременното приложение е по-вероятно да доведе до изменение в плазмените концентрации на кобицистат и Viramune. | Не се препоръчва едновременно приложение на Viramune с елвитегравир в комбинация с кобицистат (вж. точка 4.4). |
| Ралтегравир 400 mg два пъти дневно | Няма клинични данни. Поради метаболитния път на ралтегравир не се очаква взаимодействие. | Ралтегравири Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Антибиотици | ||
| Кларитромицин 500 mg два пъти дневно | Кларитромицин AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)Кларитромицин Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64)Кларитромицин Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86)Метаболит 14-ОН кларитромицин AUC ↑ 1.42 (1,16-1,73)Метаболит 14-ОН кларитромицин Cmin ↔ 0 (0,68-1,49)Метаболит 14-ОН кларитромицин Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80)Невирапин AUC ↑ 1,26 Невирапин Cmin ↑ 1,28 Невирапин Cmax ↑ 1,24в сравнение с предишните контроли. | Значимо се понижава експозицията на кларитромицин, а експозицията на 14-ОН матаболита се повишава. Тъй като активният метаболит на кларитромицин има намалена активност спрямо Mycobacterium avium – интрацелуларен комплекс, общата активност спрямо този патоген може да бъде променена. Трябва да се има предвид алтернативно лечение на това с кларитромицин, като например с азитромицин.Препоръчва се внимателно проследяване за чернодробните отклонения. |
| Рифабутин150 или 300 mg един път дневно | Рифабутин AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)Рифабутин Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)Рифабутин Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51)Метаболит 25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84) Метаболит 25-O-дезацетил-рифабутин Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74) Метаболит 25-O-дезацетил-рифабутин Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68)Съобщено е клинично незначимо увеличение на привидния клирънс на невирапин (до 9%), сравнен с предишни данни. | Не са наблюдавани клинично значими промени в средните фармакокинетичните параметри на рифабутин и Viramune. Рифабутин и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. Въпреки това, поради високата вариабилност между пациентите, при някои пациенти може да се наблюдава голямо повишаване наекспозицията на рифабутин и увеличен риск от |
| токсичност на рифабутин. Следователно е необходимо повишено внимание при едновременно прилагане. | ||
| Рифампицин 600 mg един път дневно | Рифампицин AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Рифампицин Cmin НУРифампицин Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)Невирапин AUC ↓ 0,42 Невирапин Cmin ↓ 0,32 Невирапин Cmax ↓ 0,50в сравнение с предишните контроли | Не се препоръчва едновременното прилагане на рифампицин и Viramune (вж. точка 4.4). Лекарите, на които се налага да лекуват пациенти със съпътстваща туберкулоза и използват медикаментозен режим, включващ Viramune, трябва да обмислят едновременното прилагане на рифабутин вместо рифампицин. |
| Антимикотични средства | ||
| Флуконазол200 mg един път дневно | Флуконазол AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)Флуконазол Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)Флуконазол Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)Експозиция на невирапин: ↑100% в сравнение с предишни данни от самостоятелно прилагане на невирапин. | Поради риска от повишеноизлагане на Viramune при едновременното прилагане на тези два продукта е необходимо повишено внимание и редовно проследяване на пациентите. |
| Итраконазол 200 mg един път дневно | Итраконазол AUC ↓ 0,39 Итраконазол Cmin ↓ 0,13 Итраконазол Cmax ↓ 0,62Невирапин: няма значима промяна във фармакокинетичните параметри на невирапин. | Трябва да се има предвид повишаване на дозата на итраконазол при едновременното прилагане на тези два продукта. |
| Кетоконазол 400 mg един път дневно | Кетоконазол AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40) Кетоконазол Cmin НУКетоконазол Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)Плазмени нива на невирапин : ↑ 1,15-1,28 в сравнение с предишните контроли | Не се препоръчва едновременното прилагане на кетоконазол и Viramune (вж. точка 4.4). |
| АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА ЗА ХРОНИЧЕН ХЕПАТИТ B И C | ||
| Адефовир | Резултатите от проучванията in vitro показват слаб антагонизъм на адефовир към навирапин (вж.точка 5.1); това не се потвърждава от клиничните изпитвания и не се очаква понижение на ефикасността. Адефовир не повлиява нито една от изоформите на CYP, които участват в метаболизма на лекарствата при човека, и се отделя чрез бъбреците.Не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия. | Адефовир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Ентекавир | Ентекавир не е субстрат, индуктор или инхибитор на цитохром P450 (CYP450) - ензимната система.Поради метаболитния път на ентекавир, не се очаква клинично значимо лекарствено взаимодействие. | Ентекавир и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Интерферони (пегилирани интерферони алфа 2a и алфа 2b) | Интерфероните нямат известен ефект върху CYP 3A4 или 2B6. Не се очаква клинично значимо лекарствено взаимодействие. | Интерферони и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Рибавирин | Резултатите от проучванията in vitro показват слаб антагонизъм на рибавирин към невирапин (виж точка 5.1); това не се потвърждава от клиничните изпитвания и не се очаква понижение на ефикасността. Рибавирин не инхибира цитохром P450 ензимната система, и няма доказателство от изпитванията за токсичност, че рибавирин индуцира чернодробните ензими. Не се очаква клинично значимо лекарствено взаимодействие. | Рибавирин и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Телбивудин | Телбивудин не е субстрат, индуктор или инхибитор на цитохром P450 (CYP450) ензимната система. Поради метаболитния път на телбивудин не се очаква клинично значимо лекарствено взаимодействие. | Телбивудин и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| АНТИАЦИДНИ СРЕДСТВА | ||
| Циметидин | Циметидин: не са наблюдавани клинично значими промени във фармакокинетичните параметри на циметидин.Невирапин Cmin ↑ 1,07 | Циметидин и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| АНТИТРОМБОТИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Варфарин | Взаимодействието между невирапин и антитромботичното средство варфарин е сложно, с потенциал както за повишаване, така и за понижаване на времето на съсирванепри едновременна употреба. | Налага се внимателно проследяване на нивото на антикоагулация. |
| КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Депо-медроксипрогестерон ацетат (ДМПА)150 mg всеки 3 месеца | ДМПА AUC ↔ДМПА Cmin ↔ДМПА Cmax ↔Невирапин AUC ↑ 1,20 Невирапин Cmax ↑1,20 | Едновременното прилагане на Viramune не променя ефектите на ДМПА върху потискане на овулацията. ДМПА и Viramune могат да бъдат прилагани едновременно, без да се коригира дозата. |
| Етинилестрадиол (EE) 0,035 mg | EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)EE Cmin НУEE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) | Пероралните хормонални контрацептивине трябва да бъдат използвани като единствен метод на контрацепция при жени, приемащи Viramune (вж. точка 4.4).По отношение на безопасност и ефикасност не са установени подходящи дози хормонални контрацептиви (перорални или други форми на приложение), различни от ДМПА, в комбинация с Viramune. |
| Норетиндрон (НЕТ) 1,0 mg един път дневно | НЕТ AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)НЕТ Cmin НУНЕТ Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) | |
| БОЛКОУСПОКОЯВАЩИ СРЕДСТВА/ОПИОИДИ | ||
| Метадон индивидуално дозиране | Метадон AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)Метадон Cmin ↓ НУМетадон Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67) | Лекуваните с метадон пациенти, започващи терапия с Viramune, трябва да бъдат проследени за абстиненция и дозата на метадон трябва да бъде съответно променена. |
| РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ | ||
| Жълт кантарион | Серумните нива на невирапин може | Не трябва да се прилагат |
| да спаднат при едновременна | едновременно билкови | |
| употреба с билковия продукт жълт | препарати, съдържащи жълт | |
| кантарион (Hypericum perforatum). | кантарион, и Viramune (вж. | |
| Това се дължи на индукция на | точка 4.3). Ако пациентът | |
| метаболизиращите лекарствения | вече взема жълт кантарион, | |
| продукт ензими и/или транспортните | проверете нивата на | |
| протеини от жълтия кантарион. | невирапин и по възможност | |
| вирусните нива и спрете | ||
| жълтия кантарион. Нивата | ||
| на невирапин може да | ||
| нараснат при спиране на | ||
| жълтия кантарион. Може да | ||
| се наложи адаптиране на | ||
| дозата Viramune. | ||
| Индуциращият ефект може | ||
| да продължи до 2 седмици | ||
| след спиране на лечението с | ||
| жълт кантарион. | ||
Друга информация:
Метаболити на невирапин: Проучвания, при които се използват човешки чернодробни микрозоми показват, че образуването на хидроксилирани метаболити на невирапин не е повлияно от наличието на дапсон, рифабутин, рифампицин и триметоприм/сулфаметоксазол. Кетоконазол и еритромицин инхибират значимо формирането на невирапин хидроксилирани метаболити.
Жени с детероден потенциал / Контрацепция при мъже и жени
Жени с детероден потенциал не трябва да използват пероралните контрацептиви като единствен метод за контрол на раждаемостта, тъй като невирапин може да понижи плазмените концентрации на тези лекарства (вж. точка 4.4 и 4.5).
Бременност
Наличните данни при бременни жени не показват малформации или фетална/неонатална токсичност. До момента няма други значими епидемиологични данни. При проучвания на репродуктивността, проведени при бременни плъхове и зайци не е наблюдавана изразена тератогенност (вж. точка 5.3). Няма проведени адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Трябва с особено внимание да се предписва невирапин на бременни жени (вж. точка 4.4). Тъй като при пациенти от женски пол със стойности на CD4+ клетките над
250 клетки/mm3 и установима HIV-1 РНК в плазмата (50 и повече копия/ml) по-често се появява хепатотоксичност, това състояние трябва да се има предвид, когато се взема решение за лечението (вж. точка 4.4). Няма достатъчно данни за да се потвърди, че липсата на повишен риск от поява на токсичност в началото на терапията с невирапин при предварително лекувани жени с неустановим вирусен товар (по-малък от 50 копия/ml на HIV-1 в плазмата) и стойности на CD4+ клетките над 250 клетки/mm3 се отнася и за бременни жени. Всички рандомизирани изпитвания, които имат за цел решаването на този проблем изключват бременни жени, като те са слабо представени в кохортните изпитвания, както и в мета-анализите.
Кърмене
Препоръчва се жени, инфектирани с HIV, да не кърмят, за да се избегне предаване на HIV на кърмачето.
Фертилитет
При токсикологични изпитвания върху репродуктивността данни за увреждане на фертилитета се наблюдават при плъхове.
Няма специфични проучвания относно способността за шофиране и работата с машини. Въпреки това, пациентите трябва да бъдат информирани за това, че могат да се появят нежелани реакции, като умора, по време на лечението с Viramune. Затова се препоръчва шофирането и работата с машини да стават с повишено внимание . Ако пациентите изпитат умора, те трябва да избягват потенциално опасни дейности, като шофиране и работа с машини.
Обобщениe на профила на безопасност
При всички клинични проучвания най-често наблюдаваните нежелани реакции, свързани с лечението с Viramune са обрив, алергични реакции, хепатит, отклонения в резултатите на чернодробните функционални тестове, гадене, повръщане, диария, коремна болка, умора, повишена температура, главоболие и миалгия.
Постмаркетинговите наблюдения показват, че най-сериозните нежелани реакции са синдром на Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза и сериозно чернодробно заболяване/чернодробна недостатъчност и нежелана лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми, характеризиращи се с клинични прояви като повишена температура, артралгия, миалгия и лимфаденопатия заедно с висцерално усложнение, като хепатит, еозинофилия, гранулоцитопения и бъбречна дисфункция. Първите 18 седмици от лечението са критични, което налага строго наблюдение (вж. точка 4.4).
Обобщениe в табличен вид на нежеланите реакции
Съобщавани са следните нежелани реакции, които могат да бъдат причинно свързани с приложението на Viramune. Честотите се основават на събраните от клинични проучвания данни за нежелани реакции, които се считат свързани с лечението с Viramune.
Честотата е определена като е използвана следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести
(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000).
Нарушения на кръвта и лимфната система
Чести: гранулоцитопения
Нечести: анемия
Нарушения на имунната система
Чести: свръхчувствителност (вкл. анафилактична реакция, ангиоедем, уртикария) Нечести: анафилактична реакция
Редки нежелана лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми
Нарушения на нервната система
Чести: главоболие
Стомашно-чревни нарушения
Чести: гадене, повръщане, коремна болка, диария
Хепатобилиарни нарушения
Чести: хепатит (включително тежка и животозастрашаваща хепатотоксичност (1,9%))
Нечести: жълтеница
Редки: фулминантен хепатит (който може да бъде фатален)
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести: обрив (12,5%)
Нечести: синдром на Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза (която може да бъде фатална) (0,2%), ангиоедем, уртикария
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Нечести: артралгия, миалгия
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: повишена температура, умора
Изследвания
Чести отклонения в показателите при чернодробни функционални тестове (повишени нива на аланинаминотрансферазата, трансаминазите, аспартат аминотрансферазата, гама-глутамилтрансферазата, чернодробните ензими; наличие на хипертрансаминаземия)
Нечести намалено съдържание на фосфора в кръвта; повишено кръвно налягане
Описание на избрани нежелани реакции
В проучване 1100.1090, от което са получени повечето данни за нежелани лекарствени реакции (n = 28), пациентите на плацебо са с по-висок процент на гранулоцитопения (3,3%), отколкото тези на невирапин (2,5%).
По време на постмаркетинговото наблюдение е установена анафилактична реакция, която обаче не се наблюдава при рандомизирани контролирани клинични проучвания. Категорията на честотата е определена посредством статистическо изчисление, базирано на общия брой пациенти, с експозиция на невирапин в рандомизираните контролирани клинични проучвания (n = 2 718).
При едновременното приложение с тенофовир/емтрицитабин се наблюдават повишено кръвно налягане и понижени нива на фосфор в кръвта.
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
Съобщавани са също следните нежелани реакции при приложение на невирапин в комбинация с други антиретровирусни агенти: панкреатит, периферна невропатия и тромбоцитопения. Тези нежелани реакции са свързани предимно с други антиретровирусни агенти и може да се очаква да се появят при приложение на невирапин в комбинация с други средства, въпреки че е малко вероятно тези нежелани реакции да се дължат на лечението с невирапин. Рядко са съобщавани синдроми на чернодробно-бъбречна недостатъчност.
В периода на започване на комбинирано антиретровирусно лечение (КAРT) при HIV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит може да се появи възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични патогени. В хода на имунно реактивиране се съобщават и някои автоимунни заболявания (като базедова болест и автоимунен хепатит); въпреки това, съобщаваното до началото на заболяването време варира, и тези събития могат да възникнат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Основната клинично значима проява на токсичност на невирапин е появата на обрив, като свързаният с Viramune обрив се наблюдава при 12,5% от пациентите в режим на комбинирано лечение в контролирани проучвания.
Обривите са обикновено леки до умерени, макулопапуларни еритематозни кожни обриви с или без пруритус, локализирани върху торса, лицето и крайниците. Съобщавана е свръхчувствителност (анафилаксия, ангиоедем, уртикария). Обривите се наблюдават самостоятелно или като нежелана лекарствена реакция, придружени с еозинофилия и системни симптоми, характеризиращи се с клинични прояви като повишена температура, артралгия, миалгия и лимфаденопатия заедно с висцерално усложнение, като хепатит, еозинофилия, гранулоцитопения и бъбречна дисфункция.
Тежки и животозастрашаващи кожни реакции са наблюдавани при пациенти, третирани с невирапин, включително синдром на Stevens-Johnson (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN). Съобщени са случаи на SJS, TEN и нежелани лекарствени реакции с еозинофилия и системни симптоми с фатален изход. Повечето от тежките обриви се появяват през първите
6 седмици от лечението, като някои изискват хоспитализация, а един пациент е подложен на хирургическа интервенция (вж. точка 4.4).
Хепатобилиарни нарушения
Най–честите отклонения в лабораторните тестове са колебания в стойностите на чернодробните функции, включително ALAT, ASAT, GGT, тотален билирубин и алкална фосфатаза. Най-чести са асимптоматичните повишения на нивата на GGT. Съобщени са случаи на жълтеница. При пациенти, лекувани с невирапин, са наблюдавани случаи на хепатит (тежка и животозастрашаваща хепатотоксичност, включително фулминантен хепатит с фатален изход). Най-добрият критерий за сериозно чернодробно усложнение са повишените стойности при тестове на чернодробна функция. Първите 18 седмици са критичен период, който изисква строго мониториране (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Базирайки се на данните от клинично проучване с 361 деца, повечето, от които са подложени на комбинирано лечение с зидовудин или/и диданозин, може да се заключи, че най-честите нежелани лекарствени реакции, свързвани с невирапин са сходни с тези при възрастни.
Гранулоцитопенията е по-често наблюдавана при деца. При отворено клинично проучване (ACTG 180) гранулоцитопения, оценена като свързана с лекарствен продукт, се наблюдава при 5/37 (13,5%) от пациентите. В двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване ACTG 245 честотата на възникване на сериозна гранулоцитопения, свързана с лекарствения продукт е 5/305 (1,6%). В тази популация са наблюдавани изолирани случаи на синдром на Stevens-Johnson или синдром на преход Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не е известен антидот при предозиране с невирапин. Съобщени са случаи на предозиране с Viramune, при дози вариращи от 800 mg до 6 000 mg дневно, в продължение на 15 дни. При пациентите е наблюдаван едем, нодозна еритема, умора, треска, главоболие, безсъние, гадене, белодробни инфилтрати, обрив, вертиго, повръщане, повишение на трансаминазите и загуба на
тегло. Всички тези нежелани лекарствени реакции са наложили прекъсване на лечението с невирапин.
Педиатрична популация
Съобщава се за един случай на случайно предозиране при новородено. Погълнатата доза е била 40 пъти по-висока от препоръчителната доза 2 mg/kg/ден. Наблюдавана е умерена неутропения и хиперлактатемия, като симптомите спонтанно отшумяли след седмица, без да има никакви клинични усложнения. Година по-късно, развитието на детето е било нормално.
Фармакологични свойства - Viramune 200 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, ННИОТ (ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза), ATC код: J05AG01.
Механизъм на действие
Невирапин е ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (ННИОТ) на HIV-1. Невирапин е неконкурентен инхибитор на обратната транскриптаза на HIV-1, но няма биологично значим инхибиращ ефект върху HIV-2 обратната транскриптаза или върху ДНК полимеразите α,β,γ или ᵝ при еукариоти.
Антивирусна активност in vitro
Невирапин има медиана на стойността на ЕС50 (50% инхибиторна концентрация) 63 nM спрямо панел от HIV-1 група M изолати, съдържащи обвивка A, C, D, F, G и H и циркулиращи рекомбинантни форми (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF, реплициращи в човешки 293 клетки от ембрионален бъбрек. В панел от 2 923 предимно подтип В HIV-1 клинични изолати средната стойност на ЕС50 е 90 nM. Сходни стойности на ЕС50 се наблюдават при измерване на антивирусна активност на невирапин в мононуклеарни клетки от периферна кръв, макрофаги, произхождащи от моноцити или лимфобластоидна клетъчна линия. Невирапин няма антивирусна активност в клетъчна култура спрямо изолати от група О HIV-1 и HIV-2.
Невирапин в комбинация с ефавиренц показва in vitro силно антагонистична анти-HIV-1 активност (вж. точка 4.5), която се засилва в комбинация с протеазния инхибитор ритонавир или фузионния инхибитор енфувиртид. Невирапин показва адитивна до синергична анти-HIV-1 активност в комбинация с протеазните инхибитори ампренавир,атазанавир, индинавир, лопинавир, саквинавир и типранавир и с нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза абакавир, диданозин, емтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин. Анти-HВV лекарственият продукт адефовир и анти-HСV лекарственият продукт рибавирин противодействат на анти-HIV-1 активността на невирапин.
Резистентност
В клетъчна култура се появяват HIV-1 изолати с редуцирана чувствителност към невирапин (100-250 пъти). Генотипният анализ показва мутации в HIV-1 RT ген Y181C и/или V106A в зависимост от използвания вирусен щам и клетъчна линия. Времето до поява на резистентност към невирапин в клетъчна култура е непроменено, когато избора включва невирапин в комбинация с някои ННИОТ.
Генотипният анализ на изолати от антиретровирусно нелекувани преди това пациенти, имащи вирусологичен неуспех (n = 71), приемащи невирапин един път дневно (n = 25) или два пъти дневно (n = 46) в комбинация с ламивудин и ставудин за 48 седмици показва, че изолати съответно от 8/25 и 23/46 пациенти, съдържат едно или повече от следните замествания, свързани с ННИОТ резистентност:
Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L и M230L.
Кръстосана резистентност
In vitro е наблюдавана бърза поява на HIV-щамове с кръстосана резистентност към ННИОТ. Очаква се кръстосана резистентност към ефавиренц след вирусологичен неуспех с невирапин. В зависимост от резултатите от изследванията за резистентност, след това може да се използва лечение, включващо етравирин. Кръстосана резистентност между невирапин и HIV протеазни инхибитори, HIV интегразни инхибитори или HIV инхибитори на сливането е малко вероятна поради това, че участващите таргетни ензими са различни. Подобно, възможността за кръстосана резистентност между невирапин и НИОТ е малка, поради това, че молекулите имат различни свързващи центрове за обратната транскриптаза.
Клинични резултати
Viramune е оценен при лечение на нелекувани и вече лекувани болни. Проучвания при нелекувани пациенти
2NN проучване
Двойното не-нуклеозидно проучване 2 NN е рандомизирано, открито, многоцентрово проспективно проучване, сравняващо ННИОТ невирапин, ефавиренц и двата лекарствени продукта, приемани заедно.
1 216 антиретровирусно нелекувани пациенти с изходна плазмена HIV-1 РНК > 5 000 копия/ml приемат Viramune 400 mg веднъж дневно, Viramune 200 mg два пъти дневно, ефавиренц 600 mg веднъж дневно или Viramune (400 mg) и ефавиренц (800 mg) веднъж дневно плюс ставудин и ламивудин в продължение на 48 седмици.
Първичната крайна точка, терапевтичен неуспех, е определена като по-малко от 1 log10 намаление в плазмената HIV-1 РНК през първите 12 седмици или две последователни измервания на повече от 50 копия/ml след седмица 24 или прогресия на заболяването.
Медианата на възрастта е 34 години и около 64% са пациенти от мъжки пол, медианата на броя на CD4+ клетките е 170 и 190 клетки в mm3 съответно в групите на Viramune два пъти дневно и ефавиренц. Няма значими разлики в демографските и изходните характеристики между групите, получаващи лечение.
Предварително определената първична крайна точка за ефикасност е сравнение между групите, получаващи лечение с Viramune два пъти дневно и ефавиренц.
Лечението с невирапин два пъти дневно и лечението с ефавиренц не се различават значимо (p = 0,091) по отношение на ефикасност, която е измерена посредством показателя
терапевтичен неуспех или който и да е от параметрите на терапевтичен неуспех, включително вирусологичен неуспех.
Едновременната употреба на невирапин (400 mg) плюс ефавиренц (800 mg) се свързва с най-високата честота на нежелани клинични събития и с най-висока степен на терапевтичен неуспех (53,1%). Тъй като лечението с невирапин плюс ефавиренц не показва допълнителна ефикасност и причинява повече нежелани събития, отколкото всеки лекарствен продукт поотделно, това лечение не се препоръчва.
Двадесет процента от пациентите, разпределени на невирапин два пъти дневно и 18% от пациентите, разпределени на ефавиренц имат поне едно нежелано клинично събитие от степен 3 или 4. Клиничен хепатит, съобщен като нежелано клинично събитие се проявява при 10 (2,6%) и 2 (0,5%) от пациентите съответно в групите на невирапин два пъти дневно и ефавиренц. Съотношението на пациенти с поне една лабораторно установена токсичност, свързана с черния дроб, от степен 3 или 4, е 8,3% за невирапин два пъти дневно и 4,5% за ефавиренц. От пациентите с лабораторно установена токсичност, свързана с черния дроб, от
степен 3 или 4, съотношението на коинфектираните с вируса на хепатит В или С е 6,7% и 20,0% в групата на невирапин два пъти дневно, 5,6% и 11,1% в групата на ефавиренц.
Тригодишно проследяващо проучване на 2NN
Това е ретроспективно многоцентрово проучване, сравняващо три годишната антивирусна ефикасност на Viramune и ефавиренц в комбинация със ставудин и ламивудин при 2NN пациенти от седмица 49 до седмица 144. Пациенти, които участват в 2NN проучването и са все още на активно проследяване към седмица 48, когато приключва проучването и все още са на лечение в изследователския център са поканени да участват в това проследяване. Първичните крайни точки (процента пациенти с терапевтичен неуспех) и вторичните крайни точки на проучването, както и основното лечение са сходни с първоначалното 2NN проучване.
При това проучване е доказано дълготрайно повлияване от Viramune за поне 3 години, като между Viramune 200 mg два пъти дневно и ефавиренц се доказва еквивалентност в рамките на граници от 10% по отношение на терапевтичен неуспех. Както първичните (p = 0,92), така и вторичните крайни точки не показват статистически значими разлики между ефавиренц и Viramune 200 mg два пъти дневно.
Проучвания при лекувани преди това пациенти
NEFA проучване
Проучването NEFA е контролирано проспективно рандомизирано проучване, което оценява възможностите за лечение при пациенти с неустановимо натоварване, които са преминали от лечение, включващо протеазен инхибитор (ПИ) към Viramune, ефавиренц или абакавир.
При проучването са рандомизирани 460 възрастни, които приемат два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза и поне един ПИ и тези, чиито плазмени HIV-1 РНК нива са под
200 копия/ml през поне последните шест месеца преминават от ПИ на Viramune (155 пациенти), ефавиренц (156) или абакавир (149).
Първичната крайна точка е смърт, прогресия до синдром на придобита имунна недостатъчност или увеличение на HIV-1 РНК нивата до 200 копия на милилитър или повече.
Оценките по Kaplan–Meier за вероятността за достигане на крайната точка на 12-ти месец са 10% за групата на Viramune, 6% за групата на ефавиренц и 13% за групата на абакавир (p = 0,10 според intention-to-treat анализа).
Общата честота на нежелани събития е значимо по-ниска (61 пациенти или 41%) в групата на абакавир в сравнение с групата на невирапин (83 пациента или 54%) или групата на ефавиренц (89 пациенти или 57%). Значимо по-малко пациенти в групата на абакавир (9 пациенти или 6%) в сравнение с групата на невирапин (26 пациенти или 17%) или групата на ефавиренц
(27 пациенти или 17%) прекратяват приема на лекарствения продукт поради нежелани събития. Перинатална трансмисия
Проведени са няколко проучвания върху употребата на Viramune по отношение на перинатална трансмисия, и по-специално HIVNET 012. Това проучване е показало значимо редуциране на преминаването при приложение на единична доза невирапин (13.1% (n = 310) в групата на Viramune, спрямо 25,1% (n = 308) в групата с много кратък курс зидовудин
(p = 0.00063)). Монотерапията с Viramune е свързана с развиване на резистентност към ННИОТ. Еднократна доза невирапин, приложена при майки или кърмачета, може да доведе до редуциране на ефикасността, ако по-късно, в рамките на 6 месеца или по-малко, се назначи схема за лечение на HIV с невирапин. Комбинацията на други антиретровирусни средства с еднократна доза невирапин намалява развитието на резистентност към невирапин. Когато са достъпни други антиретровирусни средства, еднократната доза Viramune трябва да се комбинира с допълнителни антиретровирусни лекарствени продукти с доказана ефикасност (съгласно препоръките на международно утвърдените ръководства).
Клиничната значимост на тези данни за европейските популации, все още не е установена. Освен това, в този случай Viramune е използван като еднократна доза за предпазване от вертикално предаване на HIV-1 инфекцията, но рискът от хепатотоксичност за майката и детето не може да бъде изключен.
Педиатрична популация
Резултатите от 48-седмичния анализ на проучването в Южна Африка BI 1100.1368 потвърждават, че дозата в групите на невирапин 4/7 mg/kg и 150 mg/m2 е с добра поносимост и ефективна при лечението на нелекувани с антиретровирусни средства педиатрични пациенти. Наблюдава се значимо процентно подобрение на CD4+ клетките през 48-та седмица и при двете дозови групи. Също така, и двете схеми на прилагане са ефективни за намаляване на вирусния товар. В това 48-седмично проучване не са наблюдавани неочаквани находки по отношение на безопасността и при двете дозови групи.
Viramune таблетки и перорална суспензия показват сравнима бионаличност и взаимозаменяемост при дози до 200 mg.
Абсорбция: Невирапин се абсорбира бързо (> 90%) след перорално приложение при здрави доброволци и при възрастни с HIV-1 инфекция. Абсолютната бионаличност при 12 здрави възрастни доброволци след прилагане на единична доза е 93 ± 9% (средно SD) за таблетка от 50 mg и 91 ± 8% за разтвор за перорално приложение. Пиковите плазмени концентрации на невирапин от 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) са достигнати след 4 часа от приемането на единична доза от 200 mg. След многократни дозировки пиковите концентрации на невирапин се повишават линейно за дозите от 200 до 400 mg/дневно. Данните, съобщени в литературата за 20 заразени с HIV пациенти показват стационарни плазмени концентрации Cmax 5,74 µg/ml (5,00-7,44) и Cmin 3,73 µg/ml (3,20-5,08) с AUC 109,0 h*µg/ml (96,0-143,5) при пациенти, приемащи 200 mg невирапин два пъти дневно. Други публикувани данни потвърждават тези заключения.
Дългосрочна ефикасност е най-вероятно да се постигне при пациенти, чийто нива на невирапин надвишават 3,5 µg/m в края на дозовия интервал.
Разпределение: Невирапин е липофилен и напълно нейонизиран, при физиологично рН. След интравенозно приложение на здрави възрастни, обемът на разпределение на невирапин е 1,21 ± 0,09 L/kg, което предполага, че при хора невирапин е широко разпределен. Невирапин бързо преминава през плацентата и се открива в майчиното мляко. В около 60% невирапин е свързан с плазмените протеини в плазмени концентрации от 1-10 µg/ml. Концентрациите на невирапин в човешката цереброспинална течност (n = 6) са 45% (± 5%) от концентрациите в плазмата. Това съотношение е приблизително еднакво с фракцията, която не е свързана с плазмените протеини.
Биотрансформация и елиминиране: In vivo проучвания при хора и in vitro проучвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че невирапин се биотрансформира чрез цитохромен Р450 (оксидативен) метаболизъм до няколко хидроксилирани метаболити. In vitro изпитвания с човешки чернодробни микрозоми предполагат, че оксидативният метаболизъм на невирапин е медииран най-напред от цитохромни Р450 изозими от семейството на CYP3A, въпреки, че други изозими могат да имат вторична роля. В пълно изследване на наличност/екскреция при 8 здрави мъже доброволци, дозирани до достигане на стационарно състояние с невирапин
200 mg, даден 2 пъти дневно, последвано от единична доза от 50 mg от 14С-невирапин, приблизително 91,4 ± 10,5% от радиобелязаното количество е възстановено, с урината (81,3 ± 11,1%), което представя първичния път на екскреция, в сравнение с фекалиите
(10,1 ± 1,5%). Повече от 80% от радиоактивността в урината е създадена от глюкуронидните конюгати на хидроксилираните метаболити. Следователно цитохромния Р450 метаболизъм, глюкуронидната конюгация и екскрецията чрез урината на глукуронидните метаболити представлява първичния път на биотрансформацията на невирапин и елиминирането при хора. Само малка фракция (< 5%) от радиоактивността в урината (представляваща < 3% от общата
доза) е в резултат от основното съединение. Поради това, бъбречната екскреция играе слаба роля в елиминирането на сродни съединения.
Невирапин показва, че е индуктор на чернодробните цитохром Р450 метаболитни ензими. Фармакокинетиката на автоиндукцията е характеризирана с около 1,5 до 2 пъти повишаване на установения орален клирънс на невирапин при лечение, започващо с единична доза, за
2-4 седмици при дозиране с 200-400 mg/ден. Автоиндукцията се изразява в съответстващо понижаване в терминалната фаза на полуживот на невирапин в плазмата от около 45 часа (единична доза) до около 25-30 часа след многократно дозиране с 200-400 mg/ден.
Бъбречно увреждане: Фармакокинетиката при еднократно дозиране на невирапин е сравнена при 23 пациенти с лека (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), умерена (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) или тежка (CLcr < 30 ml/min) бъбречна дисфункция, бъбречна недостатъчност или бъбречно заболяване в краен стадий, изискващо диализа, спрямо 8 пациенти с нормална бъбречна функция
(CLcr > 30 ml/min). Бъбречната недостатъчност (лека, умерено тежка и тежка) не води до значителни промени във фармакокинетиката на невирапин. Въпреки това, пациентите с бъбречно заболяване в краен стадий, което налага диализа, имат 43,5% намаление на областта под кривата на невирапин след едноседмичен прием. Наблюдава се също акумулация на невирапин хидрокси-метаболити в плазмата. Резултатите говорят, че добавянето на още 200 mg Viramune, към вече провежданото лечение с невирапин, след всяка диализа ще помогне да се избегнат ефектите на диализата върху клирънса на невирапин. Във всички останали случаи пациентите с CLcr < 50 ml/min не се нуждаят от промяна в дозата невирапин.
Чернодробно увреждане: Проведено е проучване на стационарните състояния, сравняващо 46 пациенти с
лека (n = 17, степен по Ishak 1-2),
умерено тежка (n = 20, степен по Ishak 3-4)
или тежка (n = 9, степен по Ishak 5-6, Child-Pugh A при 8 пациенти, не е приложимо за 1 Child-Pugh резултат) чернодробна фиброза като степен на чернодробно увреждане.
Проучваните пациенти са подложени на антиретровирусна терапия, съдържаща Viramune 200 mg два пъти дневно, за период от най-малко 6 седмици преди фармакокинетичното измерване, с медиана на продължителност на лечението 3,4 години. В това проучване фармакокинетичното разпределение на многократна доза невирапин и петте оксидативни метаболита не е променено.
Въпреки това, приблизително 15% от тези пациенти с чернодробна фиброза имат стойност на концентрация на невирапин в края на дозовия интервал над 9 000 ng/ml (два пъти обичайната средна стойност). Пациентите с чернодробно увреждане трябва да бъдат внимателно мониторирани за признаци на индуцирана от лекарствения продукт токсичност.
Във фармакокинетично проучване на 200 mg еднократна доза невирапин при HIV-негативни пациенти с леко и умерено тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4) е наблюдавано значимо покачване на AUC при един пациент с Child-Pugh В и с асцит, което предполага, че пациентите с влошаваща се чернодробна функция и асцит може да са изложени на риск от кумулиране на невирапин в системното кръвообращение. Тъй като при многократно дозиране невирапин индуцира собствения си метаболизъм, това проучване на еднократна доза може да не отразява влиянието на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на многократната доза.(вж. точка 4.4).
Пол и старческа възраст
В мултинационално 2NN проучване е проведено популационно фармакокинетично подпроучване при 1 077 пациенти, 391 от които са от женски пол. Пациентите от женски пол показват 13,8% по-нисък клирънс на невирапин, отколкото пациентите от мъжки пол. Тази разлика не се счита за клинично свързана. Тъй като нито телесното тегло, нито индексът на телесна маса (ИТМ) оказват влияние върху клирънса на невирапин, резултата от полово обусловените разлики не може да бъде обяснен с телесния размер. Фармакокинетиката на невирапин при HIV-1-заразени възрастни не показва промени с възрастта (19-68 години) или
расата (чернокожи, латиноамериканци или хора от европеидната раса). Невирапин не е изследван при пациенти над 65 годишна възраст.
Педиатрична популация
Данните, отнасящи се до фармакокинетиката на невирапин са получени от два основни източника: едно 48 седмично педиатрично проучване в Южна Африка (BI 1100.1368), включващо 123 HIV-1 положителни, антиретровируснo необременени пациенти на възраст от 3 месеца до 16 години и един обобщен анализ от протоколите на пет педиатрични групи в клинични проучвания за СПИН, обхващащи 495 пациенти на възраст от 14 до 19 години.
Фармакокинетичните данни от 33 пациенти (на възраст между 0,77-13,7 години ) в интензивните опитни групи показват, че клирънса на невирапин се повишава с покачване на възрастта по начин, свързан с повишаване на телесната повърхност. Доза от 150 mg/m2 два пъти дневно (след две седмици период на натоварване с 150 mg/m2 един път дневно) показва средна геометрична стойност или средна стойност на концентрация на невирапин в края на дозовия интервал между 4-6 µg/ml (както е заложено в данните при възрастни.) Също така, наблюдаваните концентрации на невирапин в края на дозовия интервал са сравними за двата метода.
Обобщените анализи от протоколи 245, 356, 366, 377 и 403 на пет педиатрични групи в клинични проучвания за СПИН позволяват оценяването на педиатрични пациенти на възраст по-малка от 3 месеца (n = 17), включени в тези проучвания. Наблюдаваните плазмени концентрации на невирапин са в обхвата, наблюдаван при възрастни и при останалата педиатрична популация, но са по-вариабилни сред пациентите, особено през втория възрастов месец.
Фармацевтични данни - Viramune 200 mg
Микрокристална целулоза Лактоза (като монохидрат) Повидон К25
Натриев нишестен глюколат Колоиден силициев диоксид Магнезиев стеарат
Опаковка за начално лечение
Опаковка от поливинил хлорид (PVC)/алуминиево фолио блистерни ленти от 7 таблетки. Опаковките съдържат 2 блистерни ленти (14 таблетки).
Опаковки за поддържащо лечение
Опаковка от поливинил хлорид (PVC)/алуминиево фолио блистерни ленти от 10 таблетки. Опаковките съдържат 6 или 12 блистерни ленти (60 или 120 таблетки).
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.