Tracleer 125 mg - Film-coated tablet

Лечение на белодробна артериална хипертония (БАХ) за подобряване на физическия капацитет и симптоматиката при пациенти с функционален клас III по СЗО. С доказана ефикасност при:

• Първична (идиопатична и наследствена) белодробна артериална хипертония

• Белодробна артериална хипертония, вторична на склеродермия, без значимо интерстициално белодробно заболяване

• Белодробна артериална хипертония, свързана с вродени системно-белодробни шънтове и физиология на Айзенменгер.

  Доказано е и известно подобрение при пациенти с белодробна артериална хипертония функционален клас II по СЗО (вж. точка 5.1).

  Tracleer е показан също и за намаляване на броя на новопоявили се дигитални улцерации по върха на пръстите при пациенти със системна склероза и съществуващи улцерации по върха на пръстите (виж точка 5.1).

Начин на приложение

Таблетките трябва да се приемат през устата сутрин и вечер, със или без храна. Филмираните таблетки трябва да се погълнат с вода.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не поглъщат десиканта, който се намира в белите бутилки от полиетилен с висока плътност.

Дозировка

Белодробна артериална хипертония

Лечението трябва да бъде назначавано и проследявано само от лекар с опит в лечението на БАХ.

В опаковката е включена Сигнална карта на пациента, предоставяща важна информация за безопасност, с която пациентите трябва да са запознати преди и по време на лечение с Tracleer.

Възрастни

При възрастни пациенти лечението с Tracleer трябва да започва с доза от 62,5 mg два пъти дневно за 4 седмици, която след това се повишава до поддържащата доза от 125 mg два пъти дневно. Същите препоръки се отнасят за повторното включване на Tracleer след прекъсване на лечението (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Педиатрични фармакокинетични данни показват, че средните плазмени концентрации на бозентан при деца с БАХ на възраст от 1 до 15 години са по-ниски, отколкото при възрастни пациенти и не се повишават при повишаване на дозата на Tracleer над 2 mg/kg телесно тегло или при повишаване на честотата на прилагане от два пъти дневно на три пъти дневно (вж. точка 5.2). Повишаването на дозата или честотта на прилагане вероятно няма да доведе до допълнителна клинична полза.

Въз основа на тези фармакокинетични резултати, когато се използва при деца с БАХ , на възраст от 1 година нагоре, препоръчителната начална и поддържаща доза е 2 mg/kg сутрин и вечер.

При новородени с персистираща белодробна хипертония на новороденото (ПБХН), ползата от бозентан не е била доказана при стандартното лечение. Препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени (вж точки 5.1 и 5.2).

Лечение в случай на клинично влошаване на БАХ

В случай на клинично влошаване (например, намаляване на разстоянието поне с 10% при 6- минутния тест с ходене, в сравнение с изследването преди лечението), въпреки поне 8- седмичното лечение с Tracleer (таргетна доза най-малко 4 седмици), трябва да се мисли за алтернативна терапия. Все пак, някои пациенти, които след 8-седмично лечение с Tracleer не са показали отговор, могат да се повлияят благоприятно след още 4 до 8 седмици лечение.

В случай на късно клинично влошаване, въпреки лечението с Tracleer (т.е., след няколко месечно лечение), трябва да се направи преоценка на лечението. Някои пациенти с незадоволителен отговор на 125 mg Tracleer два пъти дневно могат леко да подобрят своя физически капацитет при повишаване на дозата до 250 mg два пъти дневно. Трябва да се направи внимателна оценка на полза/риск, като се има предвид, че чернодробната токсичност е дозозависима (вж. точки 4.4 и 5.1).

Спиране на лечението

Опитът с рязкото спиране на Tracleer при пациенти с БАХ е ограничен. Не са наблюдавани доказателства за остър ребаунд. Все пак, за да се предотврати възможната поява на увреждащо клинично влошаване поради потенциалния ребаунд ефект, трябва да се мисли за постепенно намаляване на дозата (намаляване дозата наполовина за 3 до 7 дни). За периода на спиране на лечението се препоръчва интензивно проследяване. Ако е взето решение да се прекрати лечението с Tracleer, това трябва да стане постепенно, докато се въвежда алтернативната терапия.

Системна склероза в хода на дигитална язвена болест

Лечението може да бъде започнато и наблюдавано само от лекар притежаващ опит в лечението на системна склероза.

В опаковката е включена Сигнална карта на пациента, предоставяща важна информация за безопасност, с която пациентите трябва да са запознати преди и по време на лечение с Tracleer.

Възрастни

Лечението с Tracleer трябва да започне с доза от по 62,5 mg два пъти дневно в продължение на 4 седмици, като след това дозата се увеличи до достигане на поддържащата доза от по 125 mg два пъти дневно. Същите препоръки се отнасят за повторното включване на Tracleer след прекъсване на лечението (вж. точка 4.4).

Опитът от контролирани клинични проучвания при това показание е ограничен до продължителност от 6 месеца (вж. точка 5.1).

Реакцията на повлияване на пациента от лечението и необходимостта от продължаване на терапията трябва редовно да се подлагат на преценка. Трябва да се прави внимателна оценка на съотношението полза/риск, като се отчита чернодробната токсичност на бозентана (вж.

точки 4.4 и 4.8).

Педиатрична популация

Няма данни за безопасност и ефикасност при пациенти под 18-годишна възраст. Няма информация за фармакокинетиката на Tracleer при малки деца с това заболяване.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Tracleer е противопоказан при пациенти с умерена до тежка чернодробна дисфункция (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2). При пациенти с леко чернодробно увреждане (т.е. Child-Pugh клас A) не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречно увреждане не се налага коригиране на дозата. Не се налага коригиране на дозата при пациенти, подлежащи на диализа (вж. точка 5.2).

Старческа възраст

Не се налага коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• Умерено до тежко чернодробно увреждане, т.е. Child-Pugh клас B или C (вж. точка 5.2)

• Основни стойности на чернодробните аминотрансферази, т.е., аспартат аминотрансфеза (АСАТ) и/или аланин аминотрансфераза (АЛАТ), по-високи от 3 × горната граница на нормата (ГГН; вж. точка 4.4)

• Едновременна употреба на циклоспорин A (вж. точка 4.5)

• Бременност (вж. точки 4.4 и 4.6)

• Жени с детероден потенциал, които не използват надеждни методи за контрацепция (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.6)

Ефикасността на Tracleer при пациенти с тежка БАХ не е доказана. Ако клиничното състояние се влошава (вж. точка 4.2), трябва да се обсъди преминаване към терапия, препоръчвана за тежката фаза на заболяването (например, епопростенол).

Не е установен балансът полза/риск от бозентан при пациенти с БАХ I функционален клас, според класификацията на СЗО.

Tracleer трябва да бъде започнат, само ако системното систолично кръвно налягане е по-високо от 85 mmHg.

Не е доказано, че Tracleer има благоприятен ефект върху зарастването на съществуващи дигитални язви.

Чернодробна функция

Нивата на чернодробните аминотрансферази трябва да бъдат изследвани преди започване на лечението и след това на интервали от един месец докато продължава лечението с Tracleer. Освен това, нивата на чернодробните аминотрансферази трябва да бъдат изследвани 2 седмици след всяко покачване на дозата.

Препоръки в случай на повишени АЛАТ / АСАТ

Нива на АСАТ / АЛАТ

• 3 и ≤ 5 × ГГН

• 5 и ≤ 8 × ГГН

Препоръки за лечение и проследяване

Резултатът трябва да бъде потвърден с второ чернодробно изследване; ако е потвърдено, трябва да се реши, на индивидуална база, дали да се продължи по възможност с намалена доза Tracleer или да се спре прилагането на Tracleer (вж. точка 4.2). Проследяването на нивата на аминотрансферазите трябва да продължи най-малко на всеки 2 седмици. Ако нивата на аминотрансферазите се върнат до стойностите преди лечението, трябва да се обмисли продължаването или повторното включване на Tracleer, според описаните по-долу условия.

Резултатът трябва да бъде потвърден с второ чернодробно изследване; ако е потвърдено, лечението трябва да се спре и нивата на аминотрансферазите да се проследяват най-малко на всеки 2 седмици. Ако нивата на аминотрансферазите се върнат до

Свързаното с бозентан повишаване на чернодробните аминотрансферази, т.е., аспартат и аланин аминотрансферази (АСАТ и/или АЛАТ), е дозозависимо. Промените в чернодробните ензими обикновено възникват през първите 26 седмици от лечението (вж. точка 4.8). Тези покачвания може да се дължат частично на конкурентното потискане на елиминацията на жлъчните соли от хепатоцитите, но вероятно във възникването на чернодробната дисфункция са включени и други механизми, които не са напълно установени. Не е изключена акумулацията на бозентан в хепатоцитите, водеща до цитолиза с възможно тежко увреждане на черния дроб, както и имунологичен механизъм. Рискът от чернодробна дисфункция може да се повиши и при едновременното приемане с бозентан на лекарствени продукти, които са инхибитори на експортната помпа за жлъчни соли, например, рифампицин, глибенкламид и циклоспорин A (вж. точки 4.3 и 4.5), но данните за това са ограничени.

• 8 × ГГН

стойностите преди лечението, трябва да се обмисли повторното включване на Tracleer, според описаните по-долу условия.

Лечението трябва да бъде спряно и да не се обсъжда повторно включване на Tracleer.

В случай на свързана с лечението клинична симптоматика на чернодробна увреда, т.е. гадене, повръщане, температура, болка в корема, жълтеница, необичайна отпуснатост или уморяемост, грипоподобен синдром (артралгия, миалгия, температура), лечението трябва да бъде спряно и да не се обсъжда повторно включване на Tracleer.

Повторно включване на лечението

Повторно включване на лечението с Tracleer трябва да се обсъжда, само ако потенциалните ползи от лечението с Tracleer надвишават потенциалните рискове и когато нивата на чернодробните аминотрансферази са в рамките на стойностите преди лечението.

Препоръчително е мнението на хепатолог. Повторното включване трябва да следва указанията, изброени в точка 4.2. В този случай нивата на аминотрансферазите трябва да бъдат изследвани до 3 дни след повторното включване, след това отново след още 2 седмици и по-нататък според горните препоръки.

ГГН = горна граница на нормата

Концентрация на хемоглобин

Лечението с бозентан е било свързано с дозозависимо понижение на концентрацията на хемоглобина (вж. точка 4.8). При плацебо контролирани проучвания, свързаното с бозентан понижение на концентрацията на хемоглобина не се е задълбочавало, а се е стабилизирало след първите 4–12 седмици от лечението. Препоръчва се концентрацията на хемоглобина да се изследва преди започване на лечението, всеки месец през първите 4 месеца, след което веднъж на три месеца. Ако възникне клинично значимо понижение на хемоглобиновата концентрация, трябва да се направи допълнителна оценка и изследване за установяване на причината и необходимостта от специфично лечение. В постмаркетинговия период са съобщени случаи на анемия, изискваща трансфузия на червени кръвни клетки (вж. точка 4.8).

Жени с детероден потенциал

Тъй като Tracleer може да направи хормоналните контрацептиви неефективни, освен това съществува риск от влошаване на белодробната хипертония при бременност, както и тератогенните ефекти, наблюдавани при животни:

• Лечението с Tracleer не трябва да бъде започвано при жени с детероден потенциал, освен ако те не използват надеждна контрацепция и резултатът от теста за бременност преди лечението не е отрицателен.

• Хормоналните контрацептиви не могат да бъдат единствен контрацептивен метод по време на лечение с Tracleer.

• По време на лечение се препоръчва да се правят ежемесечни тестове за бременност с цел ранно откриване на бременността.

  За допълнителна информация вижте точки 4.5 и 4.6. Белодробна венооклузивна болест

  Има съобщения за случаи на белодробен оток при употребата на вазодилататори (главно простациклини) от пациенти с белодробна венооклузивна болест. Следователно, ако при лечението с Tracleer на пациенти с БАХ се появят признаци на белодробен оток, трябва да се има предвид възможността за свързана венооклузивна болест. В постмаркетинговия период е имало редки съобщения за белодробен оток при пациенти, лекувани с Tracleer, при които е имало съмнения за белодробна венооклузивна болест.

  Пациенти с белодробна артериална хипертония и съпътстваща левокамерна недостатъчност

  Не е провеждано специфично проучване при пациенти с белодробна хипертония и съпътстваща левокамерна дисфункция. Обаче 1 611 пациенти (от които 804 са получавали бозентан и 807 са получавали плацебо) с тежка хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) са лекувани със средна продължителност от 1,5 години в плацебо-контролирано проучване (проучване AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). В това проучване има повишена честота на хоспитализациите, дължащи се на ХСН, през първите 4–8 седмици от лечението с,бозентан което може да е в резултат от задръжката на течности. В това проучване задръжката на течности се проявява с ранно наддаване на тегло, понижена концентрация на хемоглобина и по-честата поява на отоци по краката. В края на проучването не е установена разлика в честотата на хоспитализации във връзка със сърдечната недостатъчност, нито в смъртността между пациентите, лекувани с бозентан или плацебо. Следователно, препоръчва се пациентите да бъдат проследявани за признаци за задръжка на течности (например наддаване на тегло), особено ако страдат от съпътстваща тежка систолна дисфункция. Ако такива признаци се появят, се препоръчва да се започне лечение с диуретици или да се повиши дозата на приеманите диуретици. При пациенти с данни за задръжка на течности, лечението с диуретици трябва да се обсъди преди започване на лечението с Tracleer.

  Белодробна артериална хипертония, свързана с HIV инфекция

  Опитът от клиничните проучвания с употреба на Tracleer при пациенти с белодробна артериална хипертония, свързана с HIV инфекция, лекувани с антиретровирусни лекарствени продукти, е ограничен (вж. точка 5.1). Проучване върху взаимодействията между бозентан и лопинавир+ритoнавир при здрави индивиди показва повишени плазмени концентрации на бозентан, с максимални нива през първите 4 дни на лечение ( вж. точка 4.5). При започване на лечение с Tracleer при пациенти, които се нуждаят от ритoнавир-активирани протеазни инхибитори, поносимостта на пациента към Tracleer трябва внимателно да се следи, като се обърне особено внимание, в началото на въвеждащата фаза, на риска от хипотония и на чернодробните функционални тестове. Повишен дългосрочен риск от чернодробна токсичност и хематологични нежелани ефекти не могат да бъдат изключени при комбинирана употреба на бозентан с антиретровирусни лекарствени продукти. Поради потенциала за такива взаимодействия, свързани с индуциращия ефект на бозентана върху CYP450 (вж. точка 4.5), който може да окаже ефект върху ефикасността на антиретровирусната терапия, тези пациенти също трябва да бъдат проследявани внимателно по отношение на HIV инфекцията.

  Белодробна артериална хипертония вследствие на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)

  Безопасността и поносимостта на бозентан са проучени при експлораторно, неконтролирано 12-седмично проучване при 11 пациенти с белодробна хипертония вследствие на тежка ХОББ (III степен по класификацията GOLD). Наблюдавани са повишена минутна вентилация и понижено кислородно насищане, като най-честото нежелано събитие е била диспнея, която е отзвучавала след спирането на бозентан.

  Едновременна употреба с други лекарствени продукти

  Едновременната употреба на Tracleer и циклоспорин А е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.5).

  Едновременната употреба на Tracleer с глибенкламид, флуконазол и рифампицин не се препоръчва. За повече подробности вж. точка 4.5.

  Едновременното прилагане на Tracleer, както с инхибитор на CYP3A4, така и с инхибитор на CYP2C9 трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Бозентан е индуктор на цитохром P450 (CYP) изоензимите CYP2C9 и CYP3A4. Данните ин витро предполагат и индукция на CYP2C19. Следователно, плазмените концентрации на веществата, които се метаболизират от тези изоензими, ще бъдат понижени при едновременното прилагане на Tracleer. Трябва да се има предвид възможността да се промени ефективността на лекарствените продукти, които се метаболизират от тези изоензими. Може да се наложи коригиране на дозата на тези продукти след започване, промяна на дозата или спиране на съпътстващото лечение с Tracleer.

Бозентан се метаболизира от CYP2C9 и CYP3A4. Потискането на тези изоензими може да повиши плазмената концентрация на бозентан (вижте кетоконазол). Не е проучено влиянието на инхибиторите на CYP2C9 върху концентрациите на бозентан. Комбинацията трябва да бъде използвана с повишено внимание.

Флуконазол и други инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4: едновременното прилагане с флуконазол, който потиска главно CYP2C9, но до известна степен и CYP3A4, може да доведе до голямо повишаване на плазмените концентрации на бозентан. Комбинацията не се препоръчва. По същата причина не се препоръчва едновременното прилагане на Tracleer както с мощен инхибитор на CYP3A4 (като кетоконазол, итраконазол или ритонавир), така и с инхибитор на CYP2C9 (като вориконазол).

Cyclosporine A: едновременното прилагане на Tracleer с циклоспорин A (инхибитор на калциневрин) е противопоказано (вж. точка 4.3). При едновременното прилагане, началните плазмени концентрации на бозентан са приблизително 30-пъти по-високи от тези, измерени след бозентан, приложен самостоятелно. При стационарно състояние, плазмените концентрации на бозентан са 3- дo 4-пъти по-високи от тези, измерени след бозентан, приложен самостоятелно. Механизмът на това взаимодействие е най-вероятно инхибиране от страна на циклоспорина на медиираното от транспортните протеини поемане на бозентан от хепатоцитите. Концентрациите на циклоспорин A (субстрат на CYP3A4) в кръвта намаляват приблизително с 50%. Tова най-вероятно се дължи на индукцията на CYP3A4 от страна на бозентан.

Такролимус, сиролимус: едновременното прилагане на такролимус или сиролимус с Tracleer не е изследвано при хора, но по аналогия с едновременното прилагане с циклоспорин А, едновременното прилагане на такролимус или сиролимус с Tracleer може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на бозентан. Съпътстващото лечение с Tracleer може да намали плазмените концентрации на такролимус и сиролимус. Поради това, едновременната употреба на Tracleer и такролимус или сиролимус не се препоръчва. Пациентите, при които комбинацията е наложителна, трябва да бъдат проследявани внимателно за нежелани реакции, свързани с Tracleer, и за плазмените концентрации на такролимус и сиролимус.

Глибенкламид: едновременното прилагане с бозентан 125 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни понижава плазмените концентрации на глибенкламид (субстрат на CYP3A4) с 40%, с възможно значително намаляване на хипогликемичния ефект. Плазмените концентрации на бозентан също се понижават с 29%. Освен това при пациентите, получаващи комбинирана терапия, се наблюдава по-голяма честота на повишаване на аминотрансферазите. Както глибенкламидът, така и бозентанът потискат експортната помпа на жлъчните соли, което би могло да обясни повишените аминотрансферази. Тази комбинация не трябва да се използва.

Няма налични данни за лекарствените взаимодействия с другите сулфанилурейни препарати.

Рифампицин: при 9 здрави пациента едновременното прилагане в продължение на 7 дни на бозентан 125 mg два пъти дневно с рифампицин, мощен индуктор на CYP2C9 и CYP3A4, понижава плазмените концентрации на бозентан с 58%, като в отделен случай това понижаване би могло да достигне почти 90%. В резултат на това се очаква значително намален ефект на бозентан при едновременното му прилагане с рифампицин. Едновременното прилагане на рифампицин и Tracleer не се препоръчва. Липсват данни за другите индуктори на CYP3A4,

например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и жълт кантарион, но тяхното едновременно прилагане се очаква да доведе до намаляване на системната експозиция на бозентан. Не може да бъде изключено клинично значимо намаляване на ефикасността.

Лoпинавир + ритoнавир (и други ритoнавир-подсилени протеазни инхибитори): едновременното прилагане на бозентан 125 mg два пъти дневно и лoпинавир + ритoнавир 400 + 100 mg два пъти дневно за 9,5 дни при здрави доброволци води до начални плазмени концентрации на бозентан, които са приблизително 48-пъти по-високи от измерените след самостоятелно приложение на бозентан. В ден 9, плазмените концентрации на бозентан са приблизително 5 пъти по-високи от тези при самостоятелно приложение на бозентан.

Инхибирането от страна на ритонавир на медиираното от транспортните протеини проникване на бозентан в хепатоцитите и на CYP3A4, водещо до редуциране на клирънса на бозентан,

най-вероятно причинява това взаимодействие. Когато се прилага едновременно с лoпинавир + ритoнавир или други ритoнавир-подсилени протеазни инхибитори, поносимостта на пациента към Tracleer трябва да се следи.

След едновременното прилагане на бозентан за 9,5 дни плазмените експозиции на лoпинавир и ритoнавир намаляват до клинично незначима степен (с приблизително 14% и 17%, съответно). Независимо от това пълна индукция на бозентан може да не бъде достигната и последващо понижаване на протеазните инхибитори не може да се изключи. Препоръчва се подходящо проследяване на HIV терапията. Подобни ефекти могат да се очакват и при други

ритoнавир-подсилени протеазни инхибитори (вж. точка 4.4).

Други aнтиретровирусни лекарства: не могат да се направят специфични препоръки по отношение на други налични aнтиретровирусни лекарства, поради липса на данни. Поради подчертаната хепатотoксичност на нeвирапин, която може да се акумулира с хепатотoксичността на бозентан, тази комбинация не се препоръчва.

Хормонални контрацептиви: едновременното прилагане на бозентан 125 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни с единична доза перорален контрацептив, съдържащ норетистерон 1 mg

+ етинил естрадиол 35 µg, намалява площта под кривата (AUC – Area Under the Curve) на норетистерон и етинил естрадиол, съответно с 14% и 31%. Но намаляването на експозицията при отделните пациенти е съответно до 56% и 66%. Следователно, самостоятелно приложени контрацептиви на основата на хормони, независимо от пътя им на въвеждане (т.е. перорални, инжекционни, трансдермални или имплантируеми лекарствени форми), не се считат за надеждни методи за контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.6).

Варфарин: едновременното прилагане с бозентан 500 mg два пъти дневно в продължение на 6 дни понижава плазмените концентрации както на S-варфарин (субстрат на CYP2C9), така и на R-варфарин (субстрат на CYP3A4), съответно с 29% и с 38%. Клиничният опит с

комбинираното прилагане на бозентан и варфарин при пациенти с БАХ не е довел до клинично значими промени в Международно нормализирано съотношение (INR - International Normalized Ratio) или в дозата на варфарина (изходно ниво спрямо края на клиничните проучвания). Освен това, честотата на промените в дозата на варфарина по време на проучванията, дължаща се на промени в INR или на нежелани реакции, е сходна при пациентите, получаващи бозентан или плацебо. Не се налага корекция на дозата на варфарина или на други подобни орални антикоагулантни средства при започване на лечение с бозентан, но се препоръчва интензивно проследяване на INR, особено в началото на лечението и в периода на покачване на дозата.

Симвастатин: едновременното прилагане с бозентан 125 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни понижава плазмените концентрации на симвастатин (субстрат на CYP3A4) и на неговия активен метаболит β-хидрокси киселина, съответно с 34% и с 46%. Плазмените концентрации на бозентан не се повлияват от съпътстващото лечение със симвастатин. Трябва да се има предвид проследяване на нивата на холестерола и последващо коригиране на дозата.

Кетоконазол: едновременното прилагане в продължение на 6 дни на бозентан 62,5 mg два пъти дневно с кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, повишава плазмените концентрации на

бозентан приблизително 2 пъти. Не се счита, че е необходимо да се коригира дозата на Tracleer. Въпреки че не е доказано с проучвания ин виво, подобно повишаване на плазмените концентрации на бозентан се очаква и с другите мощни инхибитори на CYP3A4 (като итраконазол или ритонавир). Но когато се комбинира с инхибитор на CYP3A4, при пациентите, слаби метаболизатори на CYP2C9, има риск от повишаване на плазмените концентрации на бозентан в по-висока степен, което да доведе до възможни вредни нежелани реакции.

Епопростенол: ограничените данни, получени от проучване (AC-052-356 [BREATHE-3]), при което 10 педиатрични пациенти са приемали комбинацията от бозентан и епопростенол сочат, че както след прием на единична, така и на много дози, стойностите на максималната концентрация (Cmax) и на площта под кривата (AUC – Area Under the Curve) за бозентан са подобни при пациентите със или без постоянно вливане на епопростенол (вж. точка 5.1).

Силденафил: едновременното прилагане на бозентан 125 mg два пъти дневно (стационарно плазмено ниво) и силденафил 80 mg три пъти дневно (при стационарно плазмено ниво), прилагани едновременно в продължение на 6 дни при здрави доброволци, води до 63% намаляване на AUC при силденафил и 50% увеличение на AUC при бозентан. При едновременното им прилагане се препоръчва повишено внимание.

Тадалафил: бозентан (125 mg два пъти дневно) понижава системната експозиция на тадалафил (40 mg веднъж дневно) с 42% и Cmax с 27% след многократно едновременно прилагане.

Тадалафил не повлиява експозицията (AUC и Cmax) на бозентан или метаболитите му.

Дигоксин: едновременното прилагане на дигоксин с бозентан 500 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни намалява площта под кривата (AUC – Area Under the Curve), максималната (Cmax) и минималната (Cmin) концентрация на дигоксина, съответно до 12%, 9% и 23%. Механизмът на това взаимодействие може да бъде индукция на P-гликопротеина. Няма вероятност това взаимодействие да бъде от клинична значимост.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Бременност

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (тератогенност, ембриотоксичност; вж. точка 5.3). Няма надеждна информация за употребата на Tracleer при бременни жени. Потенциалният риск при хората все още не е известен. Tracleer е противопоказен при бременност (вж. точка 4.3).

Жени с детероден потенциал

Преди започване на лечение с Tracleer при жени със запазен детероден потенциал трябва да се провери, че не е налице бременност, трябва да се дадат подходящи съвети относно надеждни методи за контрацепция, като трябва да се започне и прилагането на подходяща контрацепция. Пациентите и лекарите, предписващи лечението, трябва да знаят, че поради възможни фармакокинетични взаимодействия, Tracleer може да направи неефективни хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.5). Поради това, жените с детероден потенциал не трябва да използват хормоналните контрацептиви (в това число перорални, инжекционни, трансдермални или под формата на имплантати) като единствен метод на контрацепция, а да използват допълнителен или алтернативен надежден метод на контрацепция. Ако съществува съмнение относно това, какъв съвет да се даде на конкретен пациент, трябва да му се препоръча консултация с гинеколог. Поради съществуващата вероятност от неуспех от прилагането на хормонална контрацепция по време на лечение с Tracleer и като се има предвид рискът от тежко влошаване на белодробната хипертония при бременност, по време на лечението с

Tracleer се препоръчва да се правят ежемесечни тестове за бременност с цел ранно откриване на бременността.

Кърмене

Данни от съобщение на случай описват наличие на бозентан в кърмата с ниска концентрация. Има недостатъчна информация за ефектите на бозентан при кърмачета. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Не се препоръчва да се кърми по време на лечение с Tracleer.

Фертилитет

Проучванията при животни са показали тестикуларни ефекти (вж. точка 5.3). При клинично проучване, изследващо ефектите на бозентан върху тестикуларната функция при пациенти от мъжки пол с БАХ, шестима от 24 участници (25%) са имали намалена концентрация на сперматозоиди с поне 50% от изходното ниво след 6-месечно лечение с бозентан. Въз основа на тези находки и предклиничните данни, не може да се изключи, че бозентан може да има увреждащ ефект върху сперматогенезата при мъжете. Не може да се изключи дългосрочно влияние върху фертилитета след лечение с бозентан при деца от мъжки пол.

Не са провеждани специфични проучвания за оценка на прекия ефект на Tracleer върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, Tracleer може да причини хипотония, със замаяност, замъглено зрение или синкоп, които биха могли да повлияят способността за шофиране или работа с машини.

При 20 плацебо контролирани проучвания, проведени при различни терапевтични показания, общо 2 486 пациенти са приемали бозентан в дневна доза от 100 mg до 2 000 mg и 1 838 пациенти са приемали плацебо. Средната продължителност на лечението е била 45 седмици. Нежеланите лекарствени реакции се дефинират като събития, които възникват при най-малко 1% от приемащите бозентан пациенти и с честота поне 0,5% по-голяма от тази на приемащите плацебо пациенти. Най-честите нежелани лекарствени реакции са главоболие (11,5%), оток/задръжка на течности (13,2%), абнормни изследвания за чернодробна функция (10,9%) и анемия/понижен хемоглобин (9,9%).

Лечението с бозентан е било свързано с дозозависимо повишаване на чернодробните аминотрансферази и понижаване на концентрацията на хемоглобина (вж. точка 4.4).

Нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани в 20 плацебо контролирани проучвания и при постмаркетинговия опит с бозентан са степенувани по честота като се използва следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 дo < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 дo < 1/100); редки (≥ 1/10 000 дo < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Във всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Не са наблюдавани клинично значими разлики в нежеланите лекарствени реакции между общата база данни и одобрените показания.

1 Данни, получени от постмаркетинговия опит, честотите се основават на статистическото моделиране на плацебо-контролирани данни от клинично проучване.

2 Реакции на свръхчувствителност са съобщени при 9,9% oт пациентите с бозентан и при 9,1% oт пациентите с плацебо.

3 Главоболие е съобщено при 11,5% oт пациентите с бозентан и при 9,8% oт пациентите с плацебо.

4 Тези видове реакции също може да са свързани с подлежащо заболяване.

5 Oток или задръжка на течности е съобщен при 13,2% oт пациентите с бозентан и при 10,9% oт пациентите с плацебо.

По време на пост-маркетинговия период са съобщени редки случаи на необяснима цироза на черния дроб след продължително лечение с Tracleer при пациенти с множество придружаващи заболавания и терапии с лекарствени средства. Има също редки съобщения за чернодробна недостатъчност. Тези съобщения подсилват значението на стриктното спазване на ежемесечното проследяване на чернодробните функции, докато трае лечението с Tracleer (вж. точка 4.4)

Педиатрична популация

Неконтролирани клинични проучвания при педиатрични пациенти

Профилът на безопасност при първото отворено неконтролирано педиатрично проучване проведено с филмирани таблетки (BREATHE-3: n = 19, медиана на възрастта 10 години [диапазон 3-15 години], бозентан 2 mg/kg два пъти дневно; продължителност на лечение

12 седмици) е подобен на този, наблюдаван при основни проучвания при възрастни пациенти с БAХ. При BREATHE-3, най-честите нежелани реакции са зачервяване (21%), главоболие и абнормни чернодробни функционални тестове (16% всяка).

Сборен анализ на неконтролирани педиатрични проучвания, проведени при БАХ с бозентан 32 mg диспергиращи се таблетки (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Продължение) включва общо 100 деца лекувани с бозентан 2 mg/kg два пъти дневно (n = 33), 2 mg/kg три пъти дневно

(n = 31), или 4 mg/kg два пъти дневно (n = 36). При включването, шестима пациенти са били на възраст между 3 месеца и 1 година, 15 деца са били на възраст между 1 и под 2 години и 79 са били на възраст между 2 и 12 години. Медианата на продължителност на лечение е била

71,8 седмици (диапазон 0,4–258 седмици).

Профилът на безопасност при този сборен анализ на неконтролирани педиатрични проучвания е подобен на този, наблюдаван при основните изпитвания при възрастни пациенти с БАХ, с изключение на инфекциите, които са съобщени по-често, отколкото при възрастните (69,0% спрямо 41,3%). Разликата в честотата на инфекциите може отчасти да се дължи на по-голямата медиана на продължителност на експозицията в педиатричната група (медиана 71,8 седмици) в сравнение с възрастните (медиана 17,4 седмици). Най-честите нежелани събития са инфекции на горните дихателни пътища (25%), белодробна (артериална) хипертония (20%), назофарингит (17%), пирексия (15%), повръщане (13%), бронхит (10%), коремна болка (10%) и диария (10%). Няма значима разлика в честотата на нежеланите събития при пациентите над и под 2 годишна възраст; това обаче се базира само на 21 деца под 2 години, включително 6 пациенти между 3 месеца и 1 година. Нежелани събития на чернодробни нарушения и анемия/намален хемоглобин са настъпили съответно при 9% и 5% от пациентите.

При рандомизирано плацебо-контролирано проучване, проведено при пациенти с ПБХН (FUTURE-4), общо 13 новородени са били лекувани с диспергиращи се таблетки бозентан с доза 2 mg/kg два пъти дневно (8 пациенти са били на плацебо). Медианата на продължителност на лечение с бозетан и плацебо е била, съответно, 4,5 дни (диапазон 0,5–10,0 дни) и 4,0 дни (диапазон 2,5–6,5 дни). Най-честите нежелани събития при пациенти, лекувани с бозентан и плацебо, са били съответно анемия или намален хемоглобин (7 и 2 пациенти), генерализиран едем (3 и 0 пациенти) и повръщане (2 и 0 пациенти).

Лабораторни отклонения

Отклонения в чернодробните изследвания

По време на клиничната програма, дозозависимите повишения на чернодробните аминотрансферази обикновено са възниквали през първите 26 седмици от лечението, обикновено са се развивали постепенно и са били главно асимптомни. По време на пост- маркетинговия период са съобщени редки случаи на цироза и недостатъчност на черния дроб

Механизмът на този страничен ефект не е ясен. Това повишаване на аминотрансферазите може да се преодолее спонтанно, като лечението продължава с поддържаща доза Tracleer, или след намаляване на дозата, но може да бъде необходимо прекъсване или спиране на лечението (вж. точка 4.4).

При 20-те обединени плацебо контролирани проучвания, повишаването на чернодробните аминотрансферази ≥ 3 × ГГН е наблюдавано при 11,2% от приемащите бозентан пациенти, в

сравнение с 2,4% от приемащите плацебо пациенти. Повишаване до ≥ 8 x ГГН е наблюдавано при 3,6% от пациентите, лекувани с бозентан и 0,4% от приемащите плацебо пациенти.

Повишаването на аминотрансферазите е било свързано с повишаване на билирубина

(≥ 2 × ГГН) без данни за билиарна обструкция при 0,2% (5 пациенти) приемащи бозентан и 0,3% (6 пациенти) приемащи плацебо.

При сборния анализ на 100 деца с БАХ от неконтролираните педиатрични проучвания FUTURE 1/2 и FUTURE 3/Продължение са наблюдавани повишени чернодробни аминотрансферази ≥ 3 × ГГН при 2% oт пациентите.

При проучването FUTURE-4, включващо 13 новородени с ПБХН, лекувани с бозентан 2 mg/kg два пъти дневно за по-малко от 10 дни (диапазон 0,5–10,0 дни), няма случаи на чернодробни аминотрансферази ≥ 3 × ГГН по време на лечението, но един случай на хепатит е настъпил 3 дни след края на лечението с бозентан.

Хемоглобин

При плацебо-контролирани проучвания при възрастни, понижаване на концентрацията на хемоглобина под 10 g/dl от началото на проучването e съобщено при 8,0% от приемащите бозентан пациенти и при 3,9% от приемащите плацебо пациенти (вж. точка 4.4).

При сборния анализ на 100 деца с БАХ от неконтролираните педиатрични проучвания FUTURE 1/2 и FUTURE 3/Продължение, е съобщено понижаване на концентрацията на хемоглобина на изходно ниво до под 10 g/dl при 10,0% oт пациентите. Не е имало понижаване под 8 g/dl.

При проучването FUTURE-4, 6 от 13 лекувани с бозентан новородени с ПБХН са получили понижаване на хемоглобина от референтния диапазон на изходно ниво до под долната граница на нормата по време на лечението.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Бозентан е прилаган в единична доза до 2 400 mg при здрави индивиди и до 2 000 mg на ден в продължение на 2 месеца при пациенти със заболяване, различно от белодробна хипертония. Най-честата нежелана лекарствена реакция е била главоболие с лека до умерена интензивност.

Голямото предозиране може да доведе до силно изразена хипотония, изискваща активна подкрепа на сърдечносъдовата система. В периода след пускане на пазара, се съобщава за един случай на предозиране с 10 000 mg Tracleer, приет от един юноша. Той е имал симптоми на гадене, повръщане, хипотония, виене на свят, потене, замъглено виждане. Възстановил се е напълно след 24 часа с мерки за поддържане на кръвното налягане. Забележка: бозентанът не се отстранява чрез хемодиализа.